JP2021526654A - タンパク質と細胞のグリカン分析 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月1日に出願された米国特許仮出願第62/679,202号明細書の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明は、米国国立がん研究所(National Cancer Institute、NCI)によって提供された助成金番号R21CA225474の下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
ブロッキング溶液中で前記基板をインキュベートする工程、
少なくとも1つの試料で前記基板をインキュベートする工程、
前記基板に酵素放出溶液を噴霧する工程、及び
質量分析によって前記基板をスキャンして、グリカンの存在を検出及び識別する工程、を含む、前記方法を提供する。
質量分析によって前記基板をスキャンして、グリカンの存在を検出及び識別する工程、を含む、前記方法を提供する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料を本発明の試験の実施に使用することができるが、例示的な材料及び方法が本明細書に記載されている。本発明を説明及び特許請求する際に、以下の用語が使用される。
本発明は、複合混合物中に見られる何百及び何千の個々のタンパク質及び細胞のグリカン分析を可能にする新規の方法及び装置に部分的に基づいている。前記方法は、抗体アレイを使用した特定のタンパク質の捕捉、捕捉されたタンパク質の高活性組換えPNGase Fによる処理、及び質量分析によるスポットごとの特定の捕捉タンパク質のグリカン分析に関する。前記方法はまた、抗体アレイを使用した細胞の捕捉又は基板への細胞の沈着、細胞の固定及び処理、並びに質量分析による細胞のグリカン分析にも関する。特定の場合において、これらの方法は、様々な疾患又は障害に関連するバイオマーカーを検出するための診断プラットフォームとして有用である。したがって、本発明は、癌などの疾患の検出、診断、及び予後のためのグリカン分析用の組成物及び方法を提供する。
本発明は、何百もの個々の糖タンパク質標的についての構造的グリカン情報の生成を可能にする抗体アレイを部分的に提供する。前記抗体アレイは、特定のタンパク質の捕捉、捕捉されたタンパク質の高活性組換えPNGase Fによる処理、及び質量分析によるスポットごとの特定の捕捉タンパク質のグリカン分析を可能にする効率的なワークフローを利用する。本発明はまた、抗体アレイ上に捕捉され得る多くのタンパク質から構造的グリカン情報を決定するためのプラットフォームを提供する。
本発明はまた、少なくとも1つの細胞集団からの構造的グリカン情報の生成を可能にする方法を部分的に提供する。いくつかの実施形態では、前記少なくとも1つの細胞集団は、本明細書の他の場所に記載されている抗体アレイを介して選択的に捕捉される。いくつかの実施形態において、前記少なくとも1つの細胞集団は、基板に付着している。様々な実施形態において、前記方法は、少なくとも1つの細胞集団を固定及び脱脂し、前記少なくとも1つの細胞集団を高活性組換えPNGase Fで処理し、質量分析によってスポットごとに前記少なくとも1つの細胞集団に対してグリカン分析を実施する効率的なワークフローを利用する。
N結合型グリカンの分析には、ほとんどの場合、精製された個々のタンパク質又はタンパク質の複合混合物の分析が含まれる。グリカンは多くの生物学的プロセスで多面的な役割を果たし、異常なグリコシル化は多くの病気に関連している。グリカンは、その他の機能において、細胞増殖、細胞質分裂、分化、転写調節、シグナル伝達、リガンド−受容体結合、細胞と他の細胞との相互作用、細胞外マトリックス、細菌及びウイルス感染などの機能に関与するタンパク質の翻訳後修飾である。グリカンの誤制御及び構造変化は、ヒトに影響を与えるほとんどの病気で発生する。
グリコシル化の変化は、多くの病気に関連している。通常、これらの変化は、タンパク複合混合物のグリカン分析を通じて、又はいくつかの特定の個々のタンパク質の分析を通じて観察される。様々な実施形態において、本発明はまた、その存在又はレベル(絶対的又は相対的)が特定の病状(特定の疾患に対する感受性を含む)及び/又はそのようなグリカンの濃度の経時変化と相関している可能性がある1又は複数の特定のグリカンを検出することによって、病状若しくは障害状態又は病状若しくは障害状態の進行を診断するための方法を提供する。
本発明はさらに、タンパク質の特異的精製によって、例えば、免疫沈降などの親和性法又は配列決定によって、ペプチドの配列決定及び認識を含む糖ペプチド、したがってグリカンに結合した捕捉されたタンパク質の質量分析配列決定によって、一体型(細胞結合/膜貫通)癌組織又は細胞放出タンパク質からなど、本発明の抗体アレイによって捕捉されたタンパク質のいずれかに付着したグリカンを同定し、グリカン構造に特定の担体タンパク質を割り当てる方法に関する。
本発明は、生体試料に由来するタンパク質溶液の分析に関する。いくつかの実施形態において、目的の生体試料は、良性及び/又は悪性の癌組織又は腫瘍などの癌性組織から供給される。
一実施形態では、本発明のバイオマーカー(例えば、グリカン)を使用する診断検査は、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、及び約100%の感度及び特異性を示す。場合によっては、本発明のスクリーニングツールは、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、及び約100%の高感度を示す。
下記研究は、MALDI−IMSを使用した組織のグリカン分析のための新たな方法を提供する。この方法は、分析前の組織タンパク質の顕微解剖及び可溶化の必要性を回避する。MALDI−IMSは広く見直されており、通常マトリックス溶液(シナピン酸やジヒドロキシ安息香酸(DHB)など)を組織切片に直接沈着させ、可溶性分子を組織から抽出してマトリックスと共結晶化するスキームを採用している。マトリックスは組織切片全体に適用されるため、脱着はグリッドパターンの特定の「ポイント」を標的にしてデータをラスタライズできる。得られたスペクトルを使用して、組織切片の表面から直接、数百の分析対象の2次元分子マップを生成できる。これらの分子マップは、これらの分子の相対的な存在量及び空間分布を表示する。したがって、MALDI組織プロファイリングには、質量分析の分子詳細を分子組織学とリンクさせ、組織薄切片内の既知の位置に相関する質量スペクトルを生成する能力を有する。MALDI−IMS適用のほとんどは、タンパク質、脂質、及び薬物代謝物のプロファイリングに重点を置いているが、グリカンは重視されていない。本明細書では、組換えエンドグリコシダーゼPNGase Fの分子コーティングが、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織にスプレーされ、組織からN結合型グリカンを除去するために使用される。図4は、HCC組織及び隣接組織に対するこの方法論の例を示しており、同定されたN結合型グリカンのうち6つだけ(100超のうち)を示している。悪性組織に関連する特定のグリカンパターンが観察可能であることは明らかである。重要なことに、それらは組織内に局在化しており、組織内の特定の領域に各グリカンの局在化のレベルを付与できる。
以下の研究では、肝細胞癌(HCC)でグリコシル化が変化することから特に興味深い32のタンパク質を調べる。8×4アレイを使用すると、様々な方法で処理できる4つの象限を有する単一のスライドを作成され得る。第1象限にはPNGaseFを噴霧しないままとし、第2象限にはPNGaseFの代わりにトリプシンを噴霧してタンパク質の捕捉を確認する。スポットされた抗体の効率的な脱グリコシル化をコントロールするために、第3象限を血清なしでインキュベートする。第4象限は、完全な実験セットとして使用される。タンパク質は複合混合物(ヒト血清)から補足され、グリカンデータは補足された個々のタンパク質から生成される。N−結合型グリカン分析は、健康な血清を用いた20回の分析から得られ、複数回の分析からのピーク定量の変動は20%未満である(ピークごとに)。
白血球のグリカン分析は、主に個々の細胞株、例えばTHP−1単球に依然として限定されており、IgGプロファイリングに類似した免疫細胞のグリカンプロファイリングを可能にする方法は報告されていない。以下の研究は、Glyco−Cell Typerと称される細胞N−グリカンプロファイリングの方法を提供し、指示された抗体捕捉を用いたスライド上の特定の細胞タイプの捕捉と、確立されたワークフローを使用したグリカン放出及び分析を含む。本研究では、明確に定義されたB細胞株、T細胞株、及びマクロファージ細胞株を利用する。Ficoll(登録商標)コレクションにより血液から分離された総白血球も評価する。
N−グリカンプロファイルは、培養細胞の簡単な試料調製から得ることができる。初代大動脈内皮細胞(Primary Aortic Endothelial Cells、ATCC)は、細胞増殖のために8つのチャンバーを備えたスライド上で増殖させた。細胞を1mLあたり5k、10k、及び20kの密度でプレーティングした。細胞を7日間増殖させた。細胞を中性緩衝ホルマリンで固定し、顕微鏡で画像化し、脱脂も行う固定剤であるカルノア液を使用して脱脂した(図12A〜図12D)。データは、細胞が形態を破壊することなくスライド上の所定の位置に留まっていることを示している。次に、細胞をPNGase F(HTX Technologies社)の薄い分子層でコーティングし、2時間消化し、MALDImatrixの薄い皮膜でコーティングした。細胞は、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴(Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance、FT−ICR)質量分析計に結合されたMALDIによって、質量電荷比499〜5,000、過渡現象1.20秒の陽イオン広帯域モードで分析した。図12Cは、複雑なN−グリカンプロファイルが単層の細胞から得られることを示している。ほとんどのN−グリカンは溶媒ブランクに見られない(図12D)。高次空間分解能の飛行時間型計器は、培養物からの単一細胞の標的イメージングを可能にする。
次の研究では、培養又は捕捉されたHEk293、CHO、及びヒト大動脈内皮細胞を分析し、固体基板上で培養又は捕捉された最小量の細胞からグリカンプロファイルを生成する。このワークフローにより、グリカンプロファイルの作成に必要な時間を要する作業が不要になり、必要な細胞の数が大幅に削減される。全ての場合において、細胞の総数は、細胞タイプのグリカンプロファイルの迅速な決定を可能にする全てのタイプのN−グリカンからのシグナルと比較され、予備データに基づくと、最低50個のN−グリカンが検出されると予想される。細胞培養の場合、プレートに播種された細胞は1,000〜20,000細胞/mLの範囲で変化する。捕捉された細胞については、細胞スラリー、塗布、塗抹、及び細胞を固体基板に適用するためのサイトスピンなどの日常的な組織学的手法が検討される。
マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析イメージング(MALDI MSI)ワークフロー及び抗体アレイを使用した血清からのN−糖タンパク質分析のための新規プラットフォームについて説明する。血清N−糖タンパク質は、スライドガラス上の抗体によって特異的に免疫捕捉され、タンパク質特異的かつ多重化された方法でN−グリカン分析を可能にする。この技術の開発は、2つの豊富かつよく研究されたヒト血清糖タンパク質であるα1−アンチトリプシン及び免疫グロブリンGの特性評価に焦点を当てている。精製標準溶液及び1マイクロリットルのヒト血清を使用して、両方の糖タンパク質を免疫捕捉し、続いてPNGaseFによってN−グリカンを放出することができる。N−グリカンは、捕捉の特異性を維持しながら、濃度依存的にMALDIFT−ICR質量分析計で検出される。重要なことに、スライドベースの抗体捕捉によって検出されたN−グリカンは、スポットされた標準グリカンの直接分析によって決定されたものと同一であった。概念実証として、ワークフローを肝硬変患者の血清試料に適用し、IgGN−グリカンの特徴的な増加を正確に検出した。抗体アレイからのタンパク質特異的N−グリカン分析へのこの新規アプローチは、検証済みの抗体が存在する任意の糖タンパク質を含むようにさらに拡張してもよい。さらに、このプラットフォームは、抗体アレイで分析できるあらゆる生体液又は生体試料の分析に適合させ得る。
ニトロセルロースでコーティングされた顕微鏡スライド(PATHマイクロアレイスライド)及びウェルスライドモジュール(ProPlate(登録商標)Multi−Array Slide System、24ウェル)は、Grace Bio−Labs社(オレゴン州ベンド)から入手した。トリフルオロ酢酸、α−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸、オクチル−β−D−グルコピラノシド、ヒトα1−アンチトリプシン、及びストックヒト血清は、Sigma Aldrich社(ミズーリ州セントルイス)から入手した。HPLCグレードの水、HPLCグレードのアセトニトリル、ウシ血清アルブミン(BSA)、及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)は、Fisher Scientific社(ニューハンプシャー州ハンプトン)から入手した。タンパク質標識用のICGNHSエステルは、カスタムIRDye800CW誘導体としてLi−corBiosciences社(ネブラスカ州リンカーン)から入手した。ペプチド−N−グリコシダーゼF(PNGaseF)Prime(商標)は、前述のように自家クローン化、発現、及び精製した(Powers TW et al., Analytical chemistry, 2013, 85(20), 9799−9806)。抗ヒトA1ATはGenwayBiotech社(カリフォルニア州サンディエゴ)から入手した。ヒト免疫グロブリンGはJackson ImmunoResearch社(ペンシルベニア州ウェスト・グローブ)から、抗ヒトIgGはBethyl Laboratories社(Montgomery、TX)から入手した。肝硬変患者の血清は、Amit Singal博士(テキサス大学サウスウエスタンメディカルセンター(University of Texas Southwestern Medical Center、TX)、テキサス州ダラス)から入手した。血清試料は、UTSW治験審査委員会によって承認された研究プロトコルを介して取得され、各被験者から書面によるインフォームドコンセントが得られた。肝硬変の診断は、肝臓の組織学又は臨床、検査、及び肝代償不全又は門脈圧亢進症の画像によるエビデンスに基づくものであった。各患者は正常な超音波検査を受け、血清AFPが上昇した場合、CT又はMRIは肝腫瘤を示さなかった。これらの試料に関する患者の詳細は、Wang M et al., Journal of immunological methods, 2018, 462, 59−64に記載されている。
ニトロセルロースでコーティングされた顕微鏡スライドが得られ、24ウェルスライドモジュールをスライドにクリップしてウェルを作成した。抗体は、1.5μLスポットあたり200ngでウェルに手動でスポットした。次に、ワイプオール(Wypall X60)ペーパータオル及び蒸留水で飽和させた2巻のキムワイプ(KimWipe)で裏打ちした12×9×3.5cmのウエスタンブロットインキュベーションボックスから作られた湿度チャンバー内で、スポットを4°Cで一晩接着させた。次に、スライドを室温で風乾し、1×PBS(以下「PBS−OGS」)中の0.1%オクチル−β−D−グルコピラノシドでリンスして、スライドから未結合のタンパク質を全て除去した。
スライドを1%BSA(PBS−OGSで調製)で1時間穏やかに振とうしながらブロックした。次に、スライドをPBS浴(3分間×2回)及び再蒸留水浴(1分間×1回)で洗浄し、空気乾燥させた。乾燥した時点で、試料をウェルに加え、穏やかに振とうしながら湿度チャンバー内で室温で2時間インキュベートした。全ての試料をPBSで希釈し、100μLの試料量をウェルに加えた。次に、スライドをPBS−OGS浴(1分間×1回)、PBS浴(3分間×2回)、及び再蒸留水浴(1分間×1回)で洗浄し、空気乾燥させた。スライドからウェルモジュールを取り外した後、追加のリンスを水で行って、残留塩を全て除去した。捕捉されたタンパク質からN−グリカンを切断するため、PNGaseF Prime(商標)(0.1μg/μL、HPLCグレードの水で調製)を自動噴霧器(M3 TM−Sprayer、HTX Technologies社、ノースカロライナ州チャペルヒル)を使用して適用し、45°C、10psi、流速25μL/分、速度1200mm/分で15パスの噴霧パラメーターで局在化を維持した。次に、スライドを、細胞培養皿で作られた湿度チャンバー内で、ワイプオール(Wypall X60)ペーパータオル及び蒸留水で飽和させた2巻のキムワイプ(KimWipe)を使用して37℃で一晩インキュベートした。
MALDIマトリックスα−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(CHCA、50%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸中7mg/mL)を、同じ自動噴霧器(M3 TM−Sprayer、HTX Technologies社、ノースカロライナ州チャペルヒル)を使用してスライドに適用した。アプリケーションパラメーターは、77°C、10psi、速度1300mm/分、流量100μL/分で2パスであった。スライドは、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)ソースを備えたsolariX Legacy(商標)7T FT−ICR(Bruker Daltonics社)質量分析計で画像化した。サンプリングは、25μmのレーザースポットサイズで2000Hzで動作するSmartBeamII(商標)レーザーを使用して行った。画像は、ピクセルあたり200のレーザーショットで250μMラスターのスマートウォークパターンを使用して収集した。試料は、500〜5000のm/z範囲内の512kwordの時間領域を使用して、陽イオンブロードバンドモードで分析した。m/z=1501で58,000のオンスライド分解能が計算された。
N−グリカンの局在及び強度の画像は、FlexImaging v4.1(Bruker Daltonics社)を使用して視覚化され、FlexImagingにインポートされたデータは0.98ICR低減ノイズ閾値値に低減された。画像は総イオン電流に対して正規化され、N−グリカンのピークは理論上の質量値に基づいて手動で選択した。次に、データをSCiLS Labソフトウェア2017a(Bruker Daltonics社)にインポートして、個々のスポットのピークを定量化した。各スポットは一意の領域に指定され、目的の質量のピーク値下領域が各領域からMicrosoftExcelにエクスポートされた。
放出された標識N−グリカンのHPLC分析は、前述のようにWaters AllianceHPLCシステムを使用して実行した(Comunale MA et al., PloS one, 2010, 5(8), e12419)。
Claims (31)
- 少なくとも1つの試料のグリカン分析ための方法であって、
複数の抗体がスポットされた表面を有する基板を提供する工程、
ブロッキング溶液中で前記基板をインキュベートする工程、
少なくとも1つの試料で前記基板をインキュベートする工程、
前記基板に酵素放出溶液を噴霧する工程、及び
質量分析によって前記基板をスキャンして、グリカンの存在を検出及び識別する工程、
を含む、方法。 - 前記少なくとも1つの試料が、少なくとも1つのタンパク質溶液を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの試料が、少なくとも1つの細胞集団を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの細胞集団が、前記基板に酵素放出溶液を噴霧する工程の前に、固定剤及びリンス剤中でインキュベートされる、請求項3に記載の方法。
- 前記固定剤及びリンス剤が、ホルマリン、カルノア液、パラホルムアルデヒド、エタノール系固定剤、及びポリエチレングリコール系固定剤からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記基板がガラス又はプラスチックの顕微鏡スライド又はマルチウェルプレートである、請求項1に記載の方法。
- 前記ブロッキング溶液が血清である、請求項1に記載の方法。
- 前記血清が、PBS及び洗浄剤中の1%BSAである、請求項7に記載の方法。
- 前記ブロッキング溶液が、3×PBS浴及び1×水浴を含む洗浄工程で除去される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの試料が、湿度チャンバー内で室温で2時間インキュベートされる、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素放出溶液がPNGaseFを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記質量分析は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化イメージングフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴(MALDI−FTICR)質量分析、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型(MALDI−TOF)質量分析、走査型マイクロプローブMALDI(SMALDI)質量分析、赤外線マトリックス支援レーザー脱離エレクトロスプレーイオン化(MALD−ESI)質量分析、表面支援レーザー脱離イオン化(SALDI)質量分析、脱離エレクトロスプレーイオン化(DESI)質量分析、二次イオン質量分析(SIMS)、及びイージーアンビエントソニックスプレーイオン化(EASI)質量分析からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記スキャンする工程は、前記基板にMALDIマトリックス材料を噴霧する工程が先行する、請求項12に記載の方法。
- 前記MALDIマトリックス溶液が、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、α−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸、シナピン酸、1,5−ジアミノナフタレン、及び9−アミノアクリジンからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記複数の抗体が、A1AT、フェチュイン−A、ヘモペキシン、Apo−J、LMWキニノーゲン、HMWキニノーゲン、apo−H、トランスフェリン、IgG、IgM、IgA、フィブロネクチン、ラミニン、セルロプラスミン、フィブリン、アンギオテンシノーゲン、フィブリリン−1、TIMP1、トロンボスポンジン1、ガレクチン−3結合タンパク質、補体C1R、クラステリン、ガレクチン1、α−2−マクログロブリン、ビタミンD結合タンパク質、ヒスチジンリッチ糖タンパク質、ヒスチジンリッチ糖タンパク質、CD109、CEA、カテプシン、AFP、GP731、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質に特異的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が肝細胞癌の存在を検出するのに有用である、請求項14に記載の方法。
- 少なくとも1つの細胞集団のグリカン分析ための方法であって、
少なくとも1つの細胞集団を基板の表面に付着させる工程、
前記少なくとも1つの細胞集団を固定及びリンスする工程、
前記基板に酵素放出溶液を噴霧する工程、及び
質量分析によって前記基板をスキャンして、グリカンの存在を検出及び識別する工程、
を含む、方法。 - 前記少なくとも1つの細胞集団が、培養、沈着、塗布、塗抹、又は遠心分離によって接着される、請求項17に記載の方法。
- 前記固定剤及びリンス剤が、ホルマリン、カルノア液、パラホルムアルデヒド、エタノール系固定剤、及びポリエチレングリコール系固定剤からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記基板がガラス又はプラスチックの顕微鏡スライド又はマルチウェルプレートである、請求項17に記載の方法。
- 前記基板表面が、インジウムスズオキシドコーティング、ゼラチンコーティング、コラーゲンコーティング、ポリ−L−リジンコーティング、ポリ−オルニチンコーティング、細胞外マトリックスコーティング、タンパク質コーティング、及び表面イオン化の1又は複数を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記酵素放出溶液がPNGaseFを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記質量分析は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化イメージングフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴(MALDI−FTICR)質量分析、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型(MALDI−TOF)質量分析、走査型マイクロプローブMALDI(SMALDI)質量分析、赤外線マトリックス支援レーザー脱離エレクトロスプレーイオン化(MALD−ESI)質量分析、表面支援レーザー脱離イオン化(SALDI)質量分析、脱離エレクトロスプレーイオン化(DESI)質量分析、二次イオン質量分析(SIMS)、及びイージーアンビエントソニックスプレーイオン化(EASI)質量分析からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記スキャンする工程は、前記基板にMALDIマトリックス材料を噴霧する工程が先行する、請求項23に記載の方法。
- 前記MALDIマトリックス溶液が、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、α−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸、シナピン酸、1,5−ジアミノナフタレン、及び9−アミノアクリジンからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- タンパク質試料のグリカン分析用キットであって、
少なくとも1つの基板であって、各基板が複数の抗体がスポットされた表面を有する、少なくとも1つの基板、
少なくとも1つのブロッキング溶液、
少なくとも1つの酵素放出溶液、及び
少なくとも1つのMALDIマトリックス材料、
を含む、キット。 - 前記基板がガラス又はプラスチックの顕微鏡スライド又はマルチウェルプレートである、請求項24に記載のキット。
- 前記ブロッキング溶液が血清である、請求項24に記載のキット。
- 前記血清が、PBS及び洗浄剤中の1%BSAである、請求項24に記載のキット。
- 前記酵素放出溶液がPNGaseFを含む、請求項24に記載のキット。
- 前記MALDIマトリックス溶液がα−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸である、請求項24に記載のキット。
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