JP2021525085A - メタクリル酸エステルの産生の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
メタクリル酸エステルを産生させ、微生物に対してメタクリル酸エステルへの耐性を与え、メタクリル酸エステル耐性微生物を成長させる方法
第1の態様において、本発明は、メタクリル酸エステルの産生の方法であって、
a)発酵培地中において、野生型微生物と比較してC3〜C12メタクリル酸エステルに対して増加した耐性を有する遺伝子改変微生物を提供することと、
b)C3〜C12メタクリル酸エステルが産生される条件下で微生物を成長させることと
を含む方法に関する。
用語「耐性」又は「抵抗性」及び「耐性の」又は「抵抗性の」は、本明細書において互換的に使用される。本明細書に記載のような遺伝子改変生物は、遺伝子改変を含まない野生型微生物と比較してメタクリル酸エステル、特にC3〜C12メタクリル酸エステルに対して増加した「耐性」又は「抵抗性」によって特性決定される。
微生物という用語は、本明細書において使用する場合、原核細胞又は真核細胞を指す。一実施形態では、微生物は、原核細胞である。一実施形態では、微生物は、細菌である。
一実施形態では、本発明の範囲内の適切な細菌の例は、エシェリシア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、パンテア属(Pantoea)、クレブシエラ属(Klebsiella)、セラチア属(Serratia)、エルウィニア属(Erwinia)、サルモネラ属(Salmonella)、モルガネラ属(Morganella)などのプロテオバクテリアに属する腸内細菌、ブレビバクテリウム属(Brevibacterium)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)又はミクロバクテリウム属(Microbacterium)に属するいわゆるコリネ型細菌及びアリシクロバチルス属(Alicyclobacillus)、バチルス属(Bacillus)、ハイドロゲノバクター属(Hydrogenobacter)、メタノコッカス属(Methanococcus)、アセトバクター属(Acetobacter)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、アグロバクテリウム属(Agrobacterium)、アゾリゾビウム属(Azorhizobium)、アゾトバクター属(Azotobacter)、アナプラズマ属(Anaplasma)、バクテロイデス属(Bacteroides)、バルトネラ属(Bartonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ボレリア属(Borrelia)、ブルセラ属(Brucella)、バークホルデリア属(Burkholderia)、カリマトバクテリウム属(Calymmatobacterium)、カンピロバクター属(Campylobacter)、クラミジア属(Chlamydia)、クラミドフィラ属(Chlamydophila)、クロストリジウム属(Clostridium)、コクシエラ属(Coxiella)、カプリアビダス属(Cupriavidus)、エーリキア属(Ehrlichia)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、フランシセラ属(Francisella)、フゾバクテリウム属(Fusobacterium)、ガードネレラ属(Gardnerella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、クレブシエラ属(Klebsiella)、メタノバクテリウム属(Methanobacterium)、ミクロコッカス属(Micrococcus)、モラクセラ属(Moraxella)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、ナイセリア属(Neisseria)、パスツレラ属(Pasteurella)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)、プレボテラ属(Prevotella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、リゾビウム属(Rhizobium)、リケッチア属(Rickettsia)、ロシャリメア属(Rochalimaea)、ロチア属(Rothia)、赤痢菌属(Shigella)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)、トレポネーマ属(Treponema)、ビブリオ属(Vibrio)、ウォルバキア属(Wolbachia)、エルシニア属(Yersinia)などに属する細菌を含む。
本明細書において使用する場合、「変異した」は、野生型微生物と比較して、本発明の様々な態様の微生物において改変された核酸又はタンパク質を指す。核酸配列又はアミノ酸配列における変異は、1つ又は複数の残基の欠失、挿入又は置換であり得る。核酸配列における変異は、ミスセンス変異をもたらし、タンパク質における単一のアミノ酸の置換を引き起こし得る。代わりに、核酸配列における変異によって未熟な終止コドンが導入され、短縮されたタンパク質又はそれに続くアミノ酸配列における変化をもたらし得る。ノックアウト変異は、タンパク質の機能を無効にする変異である。
本明細書において使用する場合、単語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド」、「核酸分子」又は「ポリヌクレオチド」は、DNA分子(例えば、cDNA又はゲノムDNA)、RNA分子(例えば、mRNA)、天然に存在する、変異した、合成のDNA又はRNA分子及びヌクレオチド類似体を使用して生じさせたDNA又はRNAの類似体を含むことを意図する。これは、一本鎖又は二本鎖であり得る。このような核酸又はポリヌクレオチドには、これらに限定されないが、構造遺伝子のコード配列、アンチセンス配列及びmRNA又はタンパク質産物をコードしない非コード制御配列が含まれる。これらの用語は、遺伝子も包含する。用語「遺伝子」又は「遺伝子配列」は、広範に使用されて、生物学的機能と関連するDNA核酸を指す。このように、遺伝子は、ゲノム配列におけるようにイントロン及びエクソンを含み得るか、又はcDNAにおけるようにコード配列のみを含み得るか、且つ/又は制御配列と組み合わせたcDNAを含み得る。
本発明の様々な態様による変異した又は改変された遺伝子における変異は、酸化ストレス応答系及び細菌多剤抵抗性系のタンパク質成分又はレギュレーター及びそのレギュレーター、例えばAcrAB TolC排出ポンプ又はタンパク質のAraCファミリーのメンバーの成分又はレギュレーターをコードする遺伝子において存在し得る。例えば、本発明の様々な態様による変異した又は改変された遺伝子における変異は、転写レギュレーターのAraCファミリーのタンパク質をコードする遺伝子において存在し得る。特に、変異は、変異SoxRタンパク質をもたらすsoxR核酸配列、変異AcrRタンパク質をもたらすacrR核酸配列、変異Robタンパク質をもたらすrob核酸配列及び/若しくは変異MarRタンパク質をもたらすmarR核酸配列又はこれらの組合せにおいて存在し得る。特に、アクリフラビン抵抗性レギュレーター(acrR)の変異体は、特にmarR、soxR又はrobから選択されるグローバルレギュレーターの1つと合わせたとき、メタクリル酸エステルへの耐性を与えることを本発明者らは示してきた。
酸化還元感受性転写活性化因子(soxR)
一実施形態では、遺伝子改変微生物は、soxR核酸配列において変異を含む。このように、遺伝子改変微生物は、野生型soxR核酸配列と比較して変異soxR核酸配列を含む。変異soxR核酸配列は、変異SoxRタンパク質をコードする。
soxR核酸配列又はSoxRアミノ酸配列のホモログは、それぞれ配列番号1及び配列番号2によって表される野生型核酸配列又はアミノ酸配列に対して少なくとも25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の全体的配列同一性を有する。好ましくは、全体的配列同一性は、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%である。全体的配列同一性は、当技術分野において公知のグローバルアラインメントアルゴリズム、例えばプログラムGAP(GCG Wisconsin Package、Accelrys)におけるNeedleman Wunschアルゴリズムを使用して決定される。
一実施形態では、微生物は、DNA結合ドメイン(残基1〜80)又はFE−Sクラスタードメイン(残基119〜154)において変異を有する変異SoxRタンパク質をコードする変異soxR核酸配列を含む。
アクリフラビン抵抗性レギュレーター(acrR)
一実施形態では、遺伝子改変微生物は、acrR核酸配列において変異を含む。このように、遺伝子改変微生物は、野生型acrR配列と比較して変異acrR核酸配列を含む。変異acrR核酸配列は、変異AcrRタンパク質をコードする。
acrR核酸配列又はAcrRアミノ酸配列のホモログは、それぞれ配列番号3及び配列番号4によって表される野生型核酸配列又はアミノ酸配列に対して少なくとも25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の全体的配列同一性を有する。好ましくは、全体的配列同一性は、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%である。全体的配列同一性は、当技術分野において公知のグローバルアラインメントアルゴリズム、例えばプログラムGAP(GCG Wisconsin Package、Accelrys)におけるNeedleman Wunschアルゴリズムを使用して決定される。
右起点結合(rob)
一実施形態では、遺伝子改変微生物は、rob核酸配列において変異を含む。このように、遺伝子改変微生物は、野生型rob配列と比較して変異rob核酸配列を含む。変異rob核酸配列は、変異Robタンパク質をコードする。
rob核酸配列又はRobアミノ酸配列のホモログは、それぞれ配列番号5及び配列番号6によって表される野生型核酸配列又はアミノ酸配列に対して少なくとも25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の全体的配列同一性を有する。好ましくは、全体的配列同一性は、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%である。全体的配列同一性は、当技術分野において公知のグローバルアラインメントアルゴリズム、例えばプログラムGAP(GCG Wisconsin Package、Accelrys)におけるNeedleman Wunschアルゴリズムを使用して決定される。
多剤抗生物質抵抗性タンパク質(marR)
一実施形態では、遺伝子改変微生物は、marR核酸配列における変異を含む。このように、遺伝子改変微生物は、野生型marR配列と比較して変異marR核酸配列を含む。変異marR核酸配列は、変異MarRタンパク質をコードする。
marR核酸配列又はMarRアミノ酸配列のホモログは、それぞれ配列番号7及び配列番号8によって表される野生型核酸配列又はアミノ酸配列に対して少なくとも25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の全体的配列同一性を有する。好ましくは、全体的配列同一性は、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%である。全体的配列同一性は、当技術分野において公知のグローバルアラインメントアルゴリズム、例えばプログラムGAP(GCG Wisconsin Package、Accelrys)におけるNeedleman Wunschアルゴリズムを使用して決定される。
・acrR(V29)及びSoxR(R20L)
・acrR(Y49fs)及びSoxR(R20L)
・acrR(A191fs)及びSoxR(R20L)
・acrR(T32fs)及びSoxR(R20L)
・acrR(V29)及びSoxR(R20H)
・acrR(Y49fs)及びSoxR(R20H)
・acrR(A191fs)及びSoxR(R20H)
・acrR(T32fs)及びSoxR(R20H)
・acrR(V29)及びSoxR(146del)
・acrR(Y49fs)及びSoxR(146del)
・acrR(A191fs)及びSoxR(146del)
・acrR(T32fs)及びSoxR(146del)
・acrR(V29)及びSoxR(Leu139X)
・acrR(Y49fs)及びSoxR(Leu139X)
・acrR(A191fs)及びSoxR(Leu139X)
・acrR(T32fs)及びSoxR(Leu139X)
一実施形態では、微生物は、配列番号8に関連して、別のアミノ酸によるV84の置換から選択されるmarRにおける変異と組み合わせた、配列番号4に関連して、別のアミノ酸によるV29の置換、Y49におけるフレームシフト変異、A191におけるフレームシフト変異又はT32におけるフレームシフト変異の1つを含むDNA結合ドメイン(残基7〜51)又はリガンド結合ドメイン(残基55〜204)において変異を有する変異AcrRタンパク質をコードするacrR核酸配列において変異を含み得る。一実施形態では、V84の置換は、Gによるものである。例えば、微生物は、変異の下記の組合せの1つを含む核酸配列を含み得る。
・acrR(V29)及びmarR(V84G)・acrR(Y49fs)及びmarR(V84G)
・acrR(A191fs)及びmarR(V84G)
・acrR(T32fs)及びmarR(V84G)
一実施形態では、微生物は、下記のいずれかの1つから選択されるrobにおける変異:配列番号6に関連して、Robにおける、別のアミノ酸によるA70の置換又はR156の置換と組み合わせた、配列番号4に関連して、別のアミノ酸によるV29の置換、Y49におけるフレームシフト変異、A191におけるフレームシフト変異又はT32におけるフレームシフト変異の1つを含むDNA結合ドメイン(残基7〜51)又はリガンド結合ドメイン(残基55〜204)において変異を有する変異AcrRタンパク質をコードするacrR核酸配列において変異を含み得る。一実施形態では、A70の置換は、V又はTによるものである。一実施形態では、R156の置換は、Hによるものである。例えば、微生物は、変異の下記の組合せの1つを含む核酸配列を含み得る。
・acrR(V29)及びrob(156H)
・acrR(Y49fs)及びrob(156H)
・acrR(A191fs)及びrob(156H)
・acrR(T32fs)及びrob(156H)
・acrR(V29)及びrob(A70T)
・acrR(Y49fs)及びrob(A70T)
・acrR(A191fs)及びrob(A70T)
・acrR(T32fs)及びrob(A70T)
・acrR(V29)及びrob(A70V)
・acrR(Y49fs)及びrob(A70V)
・acrR(A191fs)及びrob(A70V)
・acrR(T32fs)及びrob(A70V)
上記の実施形態について、特定の変異が参照される。本明細書において説明するように、これらは、記述した遺伝子/タンパク質の大腸菌(E.coli)タンパク質配列における位置を指す(タンパク質配列についてそれぞれ配列番号2、4、6及び8を参照されたい)。
一実施形態では、微生物は、表1aにおいて示したものから選択される1つ又は複数の遺伝子変異を含み得る。
− rob(R156H)rpoC(L361R)ilvN(C41Y)ygbK(A294E)lpxM(168_185del);
− rob(R156H)ilvN(C41Y)phoP(L11F)acrB(V448L);
− soxR(Leu139X)580116(G>T);
− ssoxR(A146del));
− rob(A70V);
− rob(R156H)rpoB(T1037P)torY(A87T)acrR(49Yfs);
− rob(A70T)yohJ(L109R)dnaK(V377G)927777(C>T)acrR(A191fs);
− marR(V84G)rpoC(R1075C)ompR(R15S)acrB(T379I);
− marR(V84G)rpoC(R1075C)ompR(R15S);
− marR(V84G)rpoC(R1075C)rpoC(A787V)ompR(R15S)acrB(V901l);
− rob(R156H)rpoB(T1037P)groL(P279L)acrR(49Yfs)1197659(C>A)、又は
− soxR(R20L)rpoC(r1075C)2133236(T>A)3915915(T>G)。
一実施形態では、変異体は、BMAによる選択圧を加えることにより、微生物の集団からの抵抗性変異体の選択によって単離される。微生物の集団は、自発的に生じる変異体を低頻度(106で<1)で含有することが公知であり、選択圧を加えることは、最も適した変異体の過成長をもたらす。例えば、選択圧は、BMAの濃度を徐々に増加させることにより、又は最初から高濃度(10〜30%)のBMAを加えることにより加えられる。選択圧は、(a)成長が観察されるまでのバッチ培養;(b)2回以上の移動のための逐次バッチ培養;(c)増加する濃度のBMA及び増加する希釈率を伴うケモスタット培養物中での成長;(d)増加する濃度のBMAを伴うpH−オーキソスタット又はタービドスタット培養物中での成長を含むことができる。
C3〜C12メタクリル酸エステル
用語C3〜C12メタクリル酸エステルは、その構造異性体を含めたC3〜C12アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキルアリール又はアルケニルアリール基を含むメタクリル酸エステルを一般に意味する。C3〜C12基は、環状、非環状又は部分環状、直鎖状又は分岐状の脂肪族、芳香族又は部分芳香族/脂肪族であり得る。好ましくは、本発明のC3〜C12メタクリル酸エステルは、例えば、メタクリル酸n−プロピル、メタクリル酸イソプロピル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸n−ブチル、メタクリル酸t−ブチル、メタクリル酸イソペンチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸アリル又はメタクリル酸シンナミルを含み得る。
実施形態では、C3〜C12メタクリル酸エステルは、C3〜C12アルケニルアリールメタクリレート、例えばメタクリル酸シンナミルである。
MMAの産生のために、本明細書に記載の方法は、c)発酵培地からC3〜C12メタクリル酸エステルを取り出し、且つ取り出されたC3〜C12メタクリル酸エステルをメタノールでエステル交換してメタクリル酸メチルを産生させるさらなるステップを含み得る。
・イソブチリル−CoAに対して活性がある内因性CoAデヒドロゲナーゼ及びその付随する電子伝達系を発現する宿主微生物、例えばシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)の場合など;
・異種CoAデヒドロゲナーゼと同じ生物からの電子伝達系のタンパク質を付随して異種CoAデヒドロゲナーゼ酵素を発現する宿主微生物。例えば、全て大腸菌(Escherichia coli)(又は別の宿主生物)で発現される、ホモ・サピエンス(Homo sapiens)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、パラコッカス・デニトリフィカンス(Paracoccus denitrificans)由来又はアラビドプシス・タリアナ(Arabidopsis thaliana)由来のCoAデヒドロゲナーゼ及び電子伝達系構成成分;又は
・同様に異なる微生物由来の電子伝達系構成成分を付随する、異種CoAデヒドロゲナーゼ酵素を発現する宿主微生物、それによりこれらの構成成分は、互いに且つCoAデヒドロゲナーゼと適合性である。例えば、ホモ・サピエンス(Homo sapiens)由来のCoAデヒドロゲナーゼは、サス・スクロファ(Sus scrofa)の電子移動フラボタンパク質と適合性であり、これは、ロドバクター・スフェロイデス(Rhodobacter sphaeroides)由来の電子移動フラボタンパク質ユビキノンオキシドレダクターゼとも適合性である。代わりに、A.タリアナ(A.thaliana)のETF−ユビキノンオキシドレダクターゼがR.スファエロイデス(R.sphaeroides)のETF−ユビキノンオキシドレダクターゼと良好な配列相同性を有するため、A.タリアナ(A.thaliana)のイソバレリル−CoAデヒドロゲナーゼ及びETFは、イソブチリル−CoAの酸化のために、R.スファエロイデス(R.sphaeroides)由来のETF−ユビキノンオキシドレダクターゼと共に機能的な系を形成し得る。最後に、パラコッカス・デニトリフィカンス(Paracoccus denitrificans)由来のETF及びETF−ユビキノンオキシドレダクターゼは、P.デニトリフィカンス(P.denitrificans)ETFがヒト及びブタETFと類似性があるため、H.サピエンス(H.sapiens)のもの又は異なる生物由来の相同体など、別の起源由来のイソブチリル−CoAデヒドロゲナーゼと適合性であると予測される。
好ましくは、アルコールアシルトランスフェラーゼは、植物起源由来であり、より好ましくは、この植物は、ジンギベラレス(Zingiberales)、ロサレス(Rosales)、エリカレス(Ericales)、ククルビタレス(Cucurbitales)、ブラシカレス(Brassicales)及びラウラレス(Laurales)からなる群から選択されるいずれかの目に属し;さらにより好ましくは、この植物は、ムサセアエ(Musaceae)、ロサセアエ(Rosaceae)、エリカセアエ(Ericaceae)、アクチニジアセアエ(Actinidiaceae)、ククルビタセアエ(Cucurbitaceae)、カリカセアエ(Caricaceae)及びラウラセアエ(Lauraceae)からなる群から選択されるいずれかの科に属し;さらにより好ましくは、この植物は、ムサ(Musa)、フラガリア(Fragaria)、マルス(Malus)、プルヌス(Prunus)、ピルス(Pyrus)、ワクシニウム(Vaccinium)、アクチニジア(Actinidia)、ククミス(Cucumis)、カリカ(Carica)及びペルセア(Persea)からなる群から選択されるいずれかの属に属し;さらにより好ましくは、この植物は、バナナ、イチゴ、リンゴ、プルヌス・ムメ(Prunus mume)、ピルス・コミュニス(Pyrus communis)、ブルーベリー、キウイ、メロン、パパイヤ及びアボカドからなる群から選択されるいずれか1つである。最も好ましくは、アルコールアシルトランスフェラーゼは、リンゴ、メロン又はトマト起源などの果実起源由来であり、適切にはリンゴ起源である。
発酵培地及び発酵
別の態様において、本発明は、野生型微生物と比較してメタクリル酸エステルに対して増加した耐性を有する単離された遺伝子改変微生物を含む発酵培地に関する。増加した耐性を伴う遺伝子改変微生物は、上記のような酸化ストレス応答系又は多剤抵抗性系のタンパク質成分又はレギュレーターの改変を含む。
本発明の様々な態様及び実施形態は、前記発酵培地中で野生型又は遺伝子改変微生物を培養することを含む。培養すること又は培養は、適切には、微生物がエネルギーを引き出し、増殖し得る炭素に基づく原料を必要とする。したがって、好ましくは、微生物は、炭素に基づく原料において培養される。
エネルギー作物バイオマス供給源としては、短期輪作雑木林又は森林、ススキなどの非木材草本、ヘンプスイッチグラス、アシ又はライムギ、砂糖などの農作物、デンプン若しくは油作物又は微細藻類若しくは大型藻類及び海藻などの水生植物が挙げられ得るが、限定されない。
食品廃棄物としては、果皮/皮、殻、殻皮、芯、種/核果、動物又は魚の食用に適さない部分、絞り汁からのパルプ及び石油抽出物、醸造由来の大麦絞り粕又はホップ、一般家庭の台所の廃棄物、ラード、又は油、又は脂肪が挙げられ得るが、限定されない。
培養プロセスは、好ましくは、工業的規模で行われる。工業的規模のプロセスは、≧0.01m3、好ましくは≧0.1m3、好ましくは≧0.5m3、好ましくは≧5m3、好ましくは≧10m3、より好ましくは≧25m3、より好ましくは≧50m3、より好ましくは≧100m3、最も好ましくは≧200m3である体積規模の1つ以上の発酵槽中での培養プロセスを包含すると理解される。
変異生物及びその使用
別の態様において、本発明は、メタクリル酸エステル、例えばC3〜C12メタクリル酸エステルの産生において使用するための、単離されたメタクリル酸エステル耐性、特にC3〜C12メタクリル酸エステル耐性の遺伝子改変微生物にも関する。さらに、本発明は、メタクリル酸エステル、例えばC3〜C12メタクリル酸エステルの産生における、単離されたメタクリル酸エステル耐性、特にC3〜C12メタクリル酸エステル耐性の遺伝子改変微生物の使用に関する。遺伝子改変微生物は、上記で詳細に説明した通りであり得る。
一実施形態では、変異soxR核酸配列は、DNA結合ドメイン(残基1〜80)又はFE−Sクラスタードメイン(残基119〜154)において変異を有する変異SoxRタンパク質をコードする。一実施形態では、SoxRにおける変異は、下記:配列番号2に関連して、別のアミノ酸によるR20の置換、別のアミノ酸によるR20の置換、残基146の欠失又は残基139におけるトランケーションの1つから選択される。一実施形態では、R20の置換は、Hによるものである。一実施形態では、R20の置換は、Lによるものである。また、本発明の範囲内であるのは、大腸菌(E.coli)以外の微生物におけるSoxRのホモログにおける同等の位置での改変である。
− rob(R156H)rpoC(L361R)ilvN(C41Y)ygbK(A294E)lpxM(168_185del);
− rob(R156H)ilvN(C41Y)phoP(L11F)acrB(V448L);
− soxR(Leu139X)580116(G>T);
− soxR(A146del);
− rob(A70V);
− rob(R156H)rpoB(T1037P)torY(A87T)acrR(49Yfs);
− rob(A70T)yohJ(L109R)dnaK(V377G)927777(C>T)acrR(A191fs);
− marR(V84G)rpoC(R1075C)ompR(R15S)acrB(T379I);
− marR(V84G)rpoC(R1075C)ompR(R15S);
− marR(V84G)rpoC(R1075C)rpoC(A787V)ompR(R15S)acrB(V901l);
− rob(R156H)rpoB(T1037P)groL(P279L)acrR(49Yfs)1197659(C>A)又は
− soxR(R20L)rpoC(r1075C)2133236(T>A)3915915(T>G)。
変異生物を作成する方法
本発明は、メタクリル酸エステル耐性微生物の単離の方法であって、
a)発酵培地中において微生物を提供することと、
b)微生物をメタクリル酸エステルと接触させることと、
c)ステップ(b)の生存可能な微生物を単離することと
を含み、生存可能な微生物は、液体培地中で約37℃において成長されたとき、少なくとも20%v/vのメタクリル酸エステルに対して耐性である、方法にも関する。
メタクリル酸エステルは、本明細書において他の場所で記載した通りである。
遺伝子及びタンパク質データベースにおける配列番号への全ての参照文献を含めた本明細書において記述した全ての文献は、全内容が参照により本明細書中に組み込まれる。配列バージョンは、他に特定しない限りバージョン1である。
大腸菌(E.coli)K12MG1655をこれらの実験において使用した。これは、一般の実験室菌株であり、この菌株の完全なゲノム配列が利用可能である(NCBI参照配列:NC_000913.3)。この菌株は、例えば、Coli Genetic Stock Center(CGSC)(菌株7636)又はATCCから得ることができる。
大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)
大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)acrR(V29G)
大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)acrR(T32fs)
それに続くスクリーニング実験において、野生型大腸菌(E.coli)MG1655及び上記のように単離した変異体(大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)、大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)acrR(V29G)、大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)acrR(T32fs))を、播種の直後に加えた20%(v/v)のBMAの非存在下又は存在下において合成培地(MSX)中で成長させた(図1)。培養物を250mLの振盪フラスコにおいて37℃及び250rpmにおいて成長させた。WT菌株は、20%(v/v)のBMAの存在下で成長することができなかったが、全ての変異体は、20%(v/v)のBMAの存在下で成長することができ、これは、変異がBMAへの抵抗性を与えることを示す。二重変異体である大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)acrR(V29G)及び大腸菌(E.coli)MG1655soxR(R20H)acrR(T32fs)は、soxR変異を有する単一の変異体より良好に成長することができたが、これは、soxR及びacrRにおける変異の組合せが相加効果を実現し、耐性表現型を増進することを示すことも本発明者らは観察した。
実施例2:適応進化によるBMA耐性変異菌株の単離及び特性決定
本発明者らは、適応進化アプローチを使用してBMA耐性菌株を同定した。要約すれば、適応進化は、所望の選択圧の影響の下での微生物菌株の拡張された増殖が関与する。増加した耐性によって増進した成長率を有する変異体は、時間経過と共に集団内で時折生じ、拡張する。したがって、増進された菌株は、これらの変異単離物の反復単離、特性決定及び配列決定によって得られる。
様々な適応進化実験を使用して、BMA耐性大腸菌(E.coli)を生じさせた。第1の実験(ADE−1;図5d)において、3つの平行培養物を、それぞれの逐次移動について0.1%v/vからそれぞれ0.5%v/v、1.0%v/v、5.0%v/v、10.0%v/v及び20%v/vに増加するBMA濃度を伴う、10mLのM9最少培地を含有する50mLのFALCON(登録商標)チューブにおいて成長させた。0.15mLの一定分量を従前の培養物から使用し、より高いBMA濃度を有する新鮮な培地に移動させた。最も良好に成長している培養物を次の逐次移動のための開始培養物として使用した。
実施例3 − トランスクリプトミクスデータ
トランスクリプトーム分析を行って、標準的な方法を使用して変異微生物における転写活性を特性決定した。
RNA抽出プロトコル
材料:
・RNeasy保護細菌ミニキット(50)−Qiagen 74524
・RNase非含有DNaseセット(50)−Qiagen 79254
・RNaseZAP−Rnaseを除去するための洗浄剤−Sigma−Aldrich R2020−250ML
・RNase非含有eppenford及び15mlのfalconチューブ
・RNase非含有チップ
全ての抽出をRNase非含有「環境」において行い、全てをRNaseZAPで浄化し、必ず手袋を使用し、手袋を頻繁に交換する。
1.MSX培地
1Lを調製するために:
Vishniac微量元素
EDTAジナトリウム塩(50g)を水(800ml)と合わせ、(一度に2〜3個の)KOHペレットを加えることによって溶解する。下記の順序で化学物質を加える:ZnSO4(2.2g)、CaCl2(5.54g)、MnCl2・4H2O(5.06g)、FeSO4・7H2O(5g)、(NH4)6Mo7O24・4H2O(1.1g)、CuSO4・5H2O(1.57g)及びCoCl2・6H2O(1.61g)。1MのKOHを使用してpH6に調節し、水を使用して1Lとし、4℃において使用まで貯蔵する。
MSA
・水(700ml)中のKH2PO4(6g)及びVishniac微量元素(2ml)
1MのKOHを使用してpH7に調節する。水で760mlとする。
MSB
・水(200ml)中のNH4Cl(3g)及びMgSO4・7H2O(0.4g)。
MSA及びMSBを無菌化し、次いで混合し、40mLの12.5%グルコースのストック溶液を加える。全部で1LのMSXを作製する。
2.試料の調製
1)凍結ストックから直接新鮮なMSX寒天(15g/L)プレート上に菌株を塗り付け、37℃において一晩インキュベートする。
2)単一のコロニーを単離し、50mlの振盪フラスコを使用して前培養物をMSX中で播種する。37℃及び250rpmにおいて一晩インキュベートする。
3)24/29ネックジョインを有する250mLのpyrex振盪フラスコを使用して、0.05の最初のOD600までMSX中で培養物を播種する。37℃及び250rpmにおいてインキュベートする。4回の生物学的反復実験(配列決定のために3回の反復実験及び1回のバックアップ)を行う−菌株毎に4つのフラスコ。
4)振盪フラスコを無菌のSubaシールで密封する。ODをモニターするために、70%エタノールでSubaシールを最初にふき取った後、無菌のシリンジ及び針を使用して試料を採取する。ODをモニターする。
5)ODが0.3に達したとき、RNA抽出のための最初の試料(「前」試料)を事前冷却したfalcon中に収集する。試料を氷上に保持する。
6)直後に20%(v/v)のBMAを加える。培養物を再インキュベートする。
7)プロトコル1のステップ6までRNeasyキットのプロトコルによって試料を迅速に処理する。必ず試料を氷上に保持し、これをさらなる使用まで−80℃において貯蔵し、可能な場合、これを液体窒素中で急速凍結し、その後、貯蔵する。
8)最初の試料捕集/BMA添加の1時間後、RNA抽出のための第2の試料(「後」試料)を収集する。上記で説明した通りに進行させる。
9)培養物が24時間に達するまでODをモニターし続ける。
3.RNA抽出
RNeasyキットの説明書によって進行させる。最少培地上で成長させたグラム陰性菌についてプロトコル1及び7並びに付録B「RNase非含有DNaseセットを使用したカラム上のDNase消化」。
BMAの非存在下での野生型におけるレベルに対する、BMAの存在下及び非存在下での二重変異体及び野生型について転写を比較した。疑義を避けるために、表におけるレベルは、加えたBMAの非存在下での野生型におけるレベルに対する、BMA曝露下の菌株におけるレベルの比である。acrA及びacrBの転写のレベルはBMAの非存在下で増進されたが、これは、非常に変化するものであった。野生型菌株について、BMAへの曝露は、グローバルレギュレーターの発現レベルを実際低減させる。主要な多剤抵抗性ポンプがこれらの菌株において強く過剰発現していることをこれは示す。結果を下記の表2.6において示す。
Claims (65)
- メタクリル酸エステルの産生の方法であって、
a)発酵培地中において、野生型微生物と比較してC3〜C12メタクリル酸エステルに対して増加した耐性を有する遺伝子改変微生物を提供することと、
b)C3〜C12メタクリル酸エステルが産生される条件下で前記微生物を成長させることと
を含む方法。 - 前記微生物は、液体培地中で約37℃において成長されたとき、少なくとも20%v/vのC3〜C12メタクリル酸エステルに対して耐性である、請求項1に記載の方法。
- 前記微生物は、細菌である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記微生物は、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)のファミリーから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌は、エシェリシア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、パンテア属(Pantoea)、クレブシエラ属(Klebsiella)、セラチア属(Serratia)、エルウィニア属(Erwinia)、サルモネラ属(Salmonella)、モルガネラ属(Morganella)、ブレビバクテリウム属(Brevibacterium)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、ミクロバクテリウム属(Microbacterium)、アリシクロバチルス属(Alicyclobacillus)、バチルス属(Bacillus)、ハイドロゲノバクター属(Hydrogenobacter)、メタノコッカス属(Methanococcus)、アセトバクター属(Acetobacter)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、アグロバクテリウム属(Agrobacterium)、アゾリゾビウム属(Azorhizobium)、アゾトバクター属(Azotobacter)、アナプラズマ属(Anaplasma)、バクテロイデス属(Bacteroides)、バルトネラ属(Bartonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ボレリア属(Borrelia)、ブルセラ属(Brucella)、バークホルデリア属(Burkholderia)、カリマトバクテリウム属(Calymmatobacterium)、カンピロバクター属(Campylobacter)、クラミジア属(Chlamydia)、クラミドフィラ属(Chlamydophila)、クロストリジウム属(Clostridium)、コクシエラ属(Coxiella)、カプリアビダス属(Cupriavidus)、エーリキア属(Ehrlichia)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、フランシセラ属(Francisella)、フゾバクテリウム属(Fusobacterium)、ガードネレラ属(Gardnerella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、メタノバクテリウム属(Methanobacterium)、ミクロコッカス属(Micrococcus)、モラクセラ属(Moraxella)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、ナイセリア属(Neisseria)、パスツレラ属(Pasteurella)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)、プレボテラ属(Prevotella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、リゾビウム属(Rhizobium)、リケッチア属(Rickettsia)、ロシャリメア属(Rochalimaea)、ロチア属(Rothia)、赤痢菌属(Shigella)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)、トレポネーマ属(Treponema)、ビブリオ属(Vibrio)、ウォルバキア属(Wolbachia)、エルシニア属(Yersinia)から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌は、大腸菌(E.coli)である、請求項5に記載の方法。
- 前記遺伝子改変微生物は、酸化ストレス応答系及び細菌多剤抵抗性系をレギュレートするか、又はそれらの部分を形成するタンパク質をコードする1つ又は複数の核酸において変異を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変微生物は、下記の核酸配列:soxR核酸配列、acrR核酸配列、rob核酸配列及び/又はmarR核酸配列の1つ又は複数における変異を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記soxR核酸配列は、配列番号1又はそのホモログを含み、前記acrR核酸配列は、配列番号2又はそのホモログを含み、前記rob核酸配列は、配列番号5又はそのホモログを含み、及び前記marR核酸配列は、配列番号7又はそのホモログを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記変異soxR核酸配列は、DNA結合ドメイン又はFE−Sクラスタードメインにおいて変異を有する変異SoxRタンパク質をコードする、請求項8又は9に記載の方法。
- 前記変異は、下記:配列番号2に示されるSoxRにおける、別のアミノ酸によるR20の置換、別のアミノ酸によるR20の置換、残基146の欠失又は残基139におけるトランケーションの1つから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記変異acrR核酸配列は、DNA結合ドメイン又はリガンド結合ドメインにおいて変異を有する変異AcrRタンパク質をコードする、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異は、下記:配列番号3に示されるAcrRにおける、別のアミノ酸によるV29の置換、T32、A191又は49位におけるフレームシフト変異の1つから選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記変異rob核酸配列は、N末端DNA結合ドメイン又はC末端ドメインにおいて変異を有する変異Robタンパク質をコードする、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異は、下記:配列番号5に示されるRobにおける、別のアミノ酸によるA70の置換又はR156の置換の1つから選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記変異marR核酸配列は、DNA結合ドメインにおいて変異を有するMarRタンパク質をコードする、請求項8〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異は、配列番号7に示されるMarRにおける、別のアミノ酸によるV84の置換である、請求項16に記載の方法。
- 前記遺伝子改変微生物は、acrR核酸配列並びに下記の核酸配列:soxR核酸配列、rob核酸配列及び/又はmarR核酸配列の1つ又は複数において変異を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変生物は、例えば、表1a又は1bから選択される1つ又は複数のさらなる変異を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のさらなる変異は、前記酸化ストレス応答系及び前記細菌多剤抵抗性系をレギュレートするか、又はそれらの部分を形成するタンパク質をコードする核酸中にある、請求項19に記載の方法。
- 前記微生物は、C3〜C12メタクリル酸エステル生合成経路の酵素をコードするベクター又は構築体をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微生物は、C3〜C12メタクリル酸エステルの産生を増進するベクター又は構築体をさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C3〜C12メタクリル酸エステルを前記発酵培地から取り出すステップと、前記取り出されたC3〜C12メタクリル酸エステルをメタノールでエステル交換するステップとを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C3〜C12メタクリル酸エステルは、BMAである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- C3〜C12メタクリル酸エステルに対する微生物の耐性を増加させる方法であって、酸化ストレス応答系及び細菌多剤抵抗性系をレギュレートするか、又はそれらの部分を形成するタンパク質をコードする核酸中に変異を導入することを含む方法。
- C3〜C12メタクリル酸エステルの存在下で微生物を成長させるか又は維持する方法であって、C3〜C12メタクリル酸エステルが産生される条件下で発酵培地中において、野生型微生物と比較してC3〜C12メタクリル酸エステルに対して増加した耐性を有する遺伝子改変微生物を提供することを含む方法。
- C3〜C12メタクリル酸エステルと、野生型微生物と比較してC3〜C12メタクリル酸エステルに対して増加した耐性を有する遺伝子改変微生物とを含む発酵培地。
- C3〜C12メタクリル酸エステルを産生させるための、野生型微生物と比較してC3〜C12メタクリル酸エステルに対して増加した耐性を有する遺伝子改変微生物の使用。
- 前記微生物は、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)のファミリーから選択される、請求項28に記載の使用。
- 細菌は、エシェリシア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、パンテア属(Pantoea)、クレブシエラ属(Klebsiella)、セラチア属(Serratia)、エルウィニア属(Erwinia)、サルモネラ属(Salmonella)、モルガネラ属(Morganella)、ブレビバクテリウム属(Brevibacterium)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、ミクロバクテリウム属(Microbacterium)、アリシクロバチルス属(Alicyclobacillus)、バチルス属(Bacillus)、ハイドロゲノバクター属(Hydrogenobacter)、メタノコッカス属(Methanococcus)、アセトバクター属(Acetobacter)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、アグロバクテリウム属(Agrobacterium)、アゾリゾビウム属(Azorhizobium)、アゾトバクター属(Azotobacter)、アナプラズマ属(Anaplasma)、バクテロイデス属(Bacteroides)、バルトネラ属(Bartonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ボレリア属(Borrelia)、ブルセラ属(Brucella)、バークホルデリア属(Burkholderia)、カリマトバクテリウム属(Calymmatobacterium)、カンピロバクター属(Campylobacter)、クラミジア属(Chlamydia)、クラミドフィラ属(Chlamydophila)、クロストリジウム属(Clostridium)、コクシエラ属(Coxiella)、カプリアビダス属(Cupriavidus)、エーリキア属(Ehrlichia)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、フランシセラ属(Francisella)、フゾバクテリウム属(Fusobacterium)、ガードネレラ属(Gardnerella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、メタノバクテリウム属(Methanobacterium)、ミクロコッカス属(Micrococcus)、モラクセラ属(Moraxella)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、ナイセリア属(Neisseria)、パスツレラ属(Pasteurella)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)、プレボテラ属(Prevotella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、リゾビウム属(Rhizobium)、リケッチア属(Rickettsia)、ロシャリメア属(Rochalimaea)、ロチア属(Rothia)、赤痢菌属(Shigella)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)、トレポネーマ属(Treponema)、ビブリオ属(Vibrio)、ウォルバキア属(Wolbachia)、エルシニア属(Yersinia)から選択される、請求項28又は29に記載の使用。
- 前記細菌は、大腸菌(E.coli)である、請求項30に記載の使用。
- 遺伝子改変微生物は、酸化ストレス応答系及び細菌多剤抵抗性系をレギュレートするか、又はそれらの部分を形成するタンパク質をコードする1つ又は複数の核酸において変異を含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記遺伝子改変微生物は、soxR核酸配列、acrR核酸配列、rob核酸配列及び/又はmarR核酸配列において変異を含む、請求項28〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記soxR核酸配列は、配列番号1又はそのホモログを含み、前記acrR核酸配列は、配列番号2又はそのホモログを含み、前記rob核酸配列は、配列番号5又はそのホモログを含み、及び前記marR核酸配列は、配列番号7又はそのホモログを含む、請求項33に記載の使用。
- 前記変異soxR核酸配列は、DNA結合ドメイン又はFE−Sクラスタードメインにおいて変異を有する変異SoxRタンパク質をコードする、請求項34に記載の使用。
- 前記変異は、下記:配列番号2に示されるSoxRにおける、別のアミノ酸によるR20の置換、別のアミノ酸によるR20の置換、残基146の欠失又は残基139におけるトランケーションの1つから選択される、請求項35に記載の使用。
- 前記変異acrR核酸配列は、DNA結合ドメイン又はリガンド結合ドメインにおいて変異を有する変異AcrRタンパク質をコードする、請求項33〜36のいずれか一項に記載の使用。
- 前記変異は、下記:配列番号3に示されるAcrRにおける、別のアミノ酸によるV29の置換、T32、A191又は49位におけるフレームシフト変異の1つから選択される、請求項37に記載の使用。
- 前記変異rob核酸配列は、N末端DNA結合ドメイン又はC末端ドメインにおいて変異を有する変異Robタンパク質をコードする、請求項33〜38のいずれか一項に記載の使用。
- 前記変異は、配列番号5に示されるRobにおける、別のアミノ酸によるA70の置換又はR156の置換である、請求項39に記載の使用。
- 前記変異marR核酸配列は、DNA結合ドメインにおいて変異を有するMarRタンパク質をコードする、請求項33〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記変異は、配列番号7に示されるMarRにおける、別のアミノ酸によるV84の置換である、請求項41に記載の使用。
- 前記遺伝子改変生物は、1つ又は複数のさらなる変異を含む、請求項28〜42のいずれか一項に記載の使用。
- 前記1つ又は複数のさらなる変異は、前記酸化ストレス応答系及び前記細菌多剤抵抗性系をレギュレートするか、又はそれらの部分を形成するタンパク質をコードする核酸中にある、請求項43に記載の使用。
- 下記の変異:a)変異タンパク質であって、V84は、別のアミノ酸で置換されている、変異タンパク質をコードするmarR核酸配列における変異;b)変異タンパク質であって、A70若しくはR156は、別のアミノ酸で置換されている、変異タンパク質をコードするRob核酸配列における変異;c)変異タンパク質であって、R20は、別のアミノ酸で置換されているか、残基146は、欠失されているか、若しくは前記タンパク質は、残基139において短縮されている、変異タンパク質をコードするsoxR核酸配列における変異、又はd)AcrR中のT32、A191若しくは49位におけるフレームシフト変異を有する変異タンパク質をコードするacrR核酸配列における変異、或いはe)下記:soxR、acrR、marR及び/若しくはrob核酸又はそのホモログから選択される2つ以上の核酸における変異であって、前記核酸は、変異タンパク質をコードする、変異の1つを含む、遺伝子改変微生物。
- 腸内細菌科(Enterobacteriaceae)のファミリーから選択される、請求項45に記載の遺伝子改変微生物。
- 細菌は、エシェリシア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、パンテア属(Pantoea)、クレブシエラ属(Klebsiella)、セラチア属(Serratia)、エルウィニア属(Erwinia)、サルモネラ属(Salmonella)、モルガネラ属(Morganella)、ブレビバクテリウム属(Brevibacterium)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、ミクロバクテリウム属(Microbacterium)、アリシクロバチルス属(Alicyclobacillus)、バチルス属(Bacillus)、ハイドロゲノバクター属(Hydrogenobacter)、メタノコッカス属(Methanococcus)、アセトバクター属(Acetobacter)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、アグロバクテリウム属(Agrobacterium)、アゾリゾビウム属(Azorhizobium)、アゾトバクター属(Azotobacter)、アナプラズマ属(Anaplasma)、バクテロイデス属(Bacteroides)、バルトネラ属(Bartonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ボレリア属(Borrelia)、ブルセラ属(Brucella)、バークホルデリア属(Burkholderia)、カリマトバクテリウム属(Calymmatobacterium)、カンピロバクター属(Campylobacter)、クラミジア属(Chlamydia)、クラミドフィラ属(Chlamydophila)、クロストリジウム属(Clostridium)、コクシエラ属(Coxiella)、カプリアビダス属(Cupriavidus)、エーリキア属(Ehrlichia)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、フランシセラ属(Francisella)、フゾバクテリウム属(Fusobacterium)、ガードネレラ属(Gardnerella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、メタノバクテリウム属(Methanobacterium)、ミクロコッカス属(Micrococcus)、モラクセラ属(Moraxella)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、ナイセリア属(Neisseria)、パスツレラ属(Pasteurella)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)、プレボテラ属(Prevotella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、リゾビウム属(Rhizobium)、リケッチア属(Rickettsia)、ロシャリメア属(Rochalimaea)、ロチア属(Rothia)、赤痢菌属(Shigella)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、ストレプトコッカス属(Streptococcus)、トレポネーマ属(Treponema)、ビブリオ属(Vibrio)、ウォルバキア属(Wolbachia)、エルシニア属(Yersinia)から選択される、請求項45又は46に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記細菌は、大腸菌(E.coli)である、請求項47に記載の遺伝子改変微生物。
- 酸化ストレス応答系及び細菌多剤抵抗性系をレギュレートするか、又はそれらの部分を形成するタンパク質をコードする1つ又は複数の核酸において変異を含む、請求項45〜48のいずれか一項に記載の遺伝子改変微生物。
- soxR核酸配列、acrR核酸配列、rob核酸配列及び/又はmarR核酸配列において変異を含む、請求項45〜49のいずれか一項に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記soxR核酸配列は、配列番号1又はそのホモログを含み、前記acrR核酸配列は、配列番号2又はそのホモログを含み、前記rob核酸配列は、配列番号5又はそのホモログを含み、及び前記marR核酸配列は、配列番号7又はそのホモログを含む、請求項50に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異soxR核酸配列は、DNA結合ドメイン又はFE−Sクラスタードメインにおいて変異を有する変異SoxRタンパク質をコードする、請求項50又は51に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異は、下記:配列番号2に示されるSoxRにおける、別のアミノ酸によるR20の置換、別のアミノ酸によるR20の置換、残基146の欠失又は残基139におけるトランケーションの1つから選択される、請求項52に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異acrR核酸配列は、DNA結合ドメイン又はリガンド結合ドメインにおいて変異を有する変異AcrRタンパク質をコードする、請求項50〜53のいずれか一項に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異は、下記:配列番号3に示されるAcrRにおける、別のアミノ酸によるV29の置換、T32、A191又は49位におけるフレームシフト変異の1つから選択される、請求項54に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異rob核酸配列は、N末端DNA結合ドメイン又はC末端ドメインにおいて変異を有する変異Robタンパク質をコードする、請求項50〜55のいずれか一項に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異は、配列番号5に示されるRobにおける、別のアミノ酸によるA70の置換又はR156の置換である、請求項56に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異marR核酸配列は、DNA結合ドメインにおいて変異を有するMarRタンパク質をコードする、請求項50〜57のいずれか一項に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記変異は、配列番号7に示されるMarRにおける、別のアミノ酸によるV84の置換である、請求項58に記載の遺伝子改変微生物。
- 表1a又は1bから選択される1つ又は複数の変異を含む、請求項45〜59のいずれか一項に記載の遺伝子改変微生物。
- 前記1つ又は複数のさらなる変異は、前記酸化ストレス応答系及び前記細菌多剤抵抗性系をレギュレートするか、又はそれらの部分を形成するタンパク質をコードする核酸中にある、請求項60に記載の遺伝子改変微生物。
- C3〜C12メタクリル酸エステルの産生を増進する遺伝子構築体又はベクターをさらに含む、請求項45〜61のいずれか一項に記載の遺伝子改変微生物。
- C3〜C12メタクリル酸エステルを産生させるための、請求項45〜62のいずれか一項に記載の単離された遺伝子改変微生物の使用。
- メタクリル酸エステル耐性微生物の単離の方法であって、
a)発酵培地中において微生物を提供することと、
b)前記微生物をメタクリル酸エステルと接触させることと、
c)ステップ(b)の前記生存可能な微生物を単離することと
を含み、前記生存可能な微生物は、液体培地中で約37℃において成長されたとき、少なくとも20%v/vのメタクリル酸エステルに対して耐性である、方法。 - 請求項64に記載の方法によって得られるか又は得ることが可能であるメタクリル酸エステル耐性微生物。
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