JP2021524283A - Ch3ドメインエピトープタグ - Google Patents
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Abstract
Description
実施例4.CDループのアミノ酸配列を置き換えるための市販の抗体のコグネイトエピトープの組み込み。表7は、野生型アミノ酸配列を市販の抗体によって認識される既知のエピトープタグ配列に置き換えることによって修飾されたCDループの説明を含む。
実施例7.CD−GLUの免疫原性予測。抗体配列の修飾は、異なる天然に存在するアロタイプ骨格の使用でさえ、免疫原性の速度の変化と関連付けられている。CD−GLUエピトープタグをm1、17骨格に組み込む潜在的な免疫原性リスクを評価するために、アミノ酸配列を、それぞれNetMHCconsおよびNetMHCIIpan(バージョン3.2)サーバーを使用して、MHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドの導入について計算的に分析した。分析は、強い結合ペプチドおよび弱い結合ペプチドの20万個のランダムな天然ペプチドのセットと比較して、nMの結合親和性およびランク%で与えられる予測値を提供する。NetMHCconsは、ヒトIgG1のCH1、CH2、およびCH3ドメインにまたがる組み込まれたCD−GLUエピトープタグ(配列番号73)を用いて、m1,17アロタイプFcのアミノ酸配列において1つのアミノ酸だけ登録上シフトした、321、すなわち9つのアミノ酸ペプチドを評価した。NetMHCIIpanは、重鎖配列を含有する同じCD−GLUにわたって315、すなわち15つのアミノ酸ペプチドを評価した。強力なMHCI結合ペプチドは、50nMの親和性を有し、対照ペプチドに対して上位0.5%以内のものである。弱いMHCI結合ペプチドは、500nMの親和性を有し、上位2%以内のものである。強いおよび弱いMHCII結合ペプチドは、天然に存在する対照セットと比較して、それぞれ上位2%および10%以内のものである。アルゴリズムは、3つの強MHCI結合ペプチドおよび3つの弱MHCI結合ペプチド、ならびに0個の強MHCII結合ペプチドおよび11個の弱MHCII結合ペプチドを予測した。強いMHCI結合ペプチドおよび弱いMHCI結合ペプチドの例は、それぞれペプチド133および116である。同様に、MHCIIに弱く結合すると予測されるペプチドは、ペプチド178である。予測されるペプチドの全ては、野生型Fcドメインの天然に存在する領域に位置する。CD−GLUエピトープの挿入は、MHCIもMHCII結合ペプチドも導入しない。CD−GLUエピトープの任意の部分を含有する重複ペプチドの結果を表10および11に列挙する。
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Claims (43)
- 少なくとも1つの抗体エピトープアミノ酸配列を含むCH3足場であって、少なくとも1つの抗体エピトープアミノ酸配列が、免疫グロブリンFc領域に由来するCH3ドメインの野生型アミノ酸配列の少なくとも1つの修飾を含む、CH3足場。
- 前記野生型配列の少なくとも1つの修飾が、前記CH3足場のAB、EF、またはCDループ内で生じる、請求項1に記載のCH3足場。
- 前記少なくとも1つの修飾が、アミノ酸の置換、欠失、または挿入である、請求項2に記載のCH3足場。
- 前記少なくとも1つの抗体エピトープアミノ酸配列が、前記ABループ内に位置する、請求項3に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、SIRPαまたはSIRPγに由来する配列を含む、請求項4に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、抗体の定常軽鎖に由来する配列を含む、請求項4に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、配列番号33〜57からなる群から選択される配列を含む、請求項4に記載のCH3足場。
- 前記EFおよびCDループが、野生型アミノ酸配列のみを含む、請求項4〜7のいずれか1項に記載のCH3足場。
- 前記少なくとも1つの抗体エピトープアミノ酸配列が、前記EFループ内に位置する、請求項3に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、SIRPαまたはSIRPγに由来する配列を含む、請求項9に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、抗体の定常軽鎖に由来する配列を含む、請求項9に記載のCH3足場。
- 単一抗体エピトープアミノ酸配列が、配列番号60〜67からなる群から選択される配列を含む、請求項9に記載のCH3足場。
- 前記ABおよびCDループが、前記野生型アミノ酸配列のみを含む、請求項9〜12のいずれか1項に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、前記CDループ内に位置する、請求項4に記載のCH3足場。
- 前記単一抗体エピトープアミノ酸配列が、SIRPαまたはSIRPγに由来する配列を含む、請求項14に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、抗体の定常軽鎖に由来する配列を含む、請求項14に記載のCH3足場。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、配列番号3〜30からなる群から選択される配列を含む、請求項14に記載のCH3足場。
- 前記ABおよびEFループが、前記免疫グロブリン重鎖の野生型アミノ酸配列のみを含む、請求項14〜17のいずれか1項に記載のCH3足場。
- 前記CH3足場が、ヒト免疫グロブリンFc領域に由来する、請求項1〜18のいずれか1項に記載のCH3足場。
- 前記ヒト抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項19に記載のCH3足場。
- 前記ヒト抗体がIgG1である、請求項20に記載のCH3足場。
- 前記IgG1が、G1m1またはnG1m1アロタイプである、請求項21に記載のCH3足場。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のCH3足場を含む、ヒト抗体またはその一部。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項23に記載のヒト抗体またはその一部。
- 前記抗体またはその一部が、1つ以上のそのCDRおよびその抗体エピトープアミノ酸配列のうちの1つ以上を除いて、ヒト化されている、請求項23または24に記載の抗体またはその一部。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のCH3足場を含む、操作されたヒトFc領域またはその一部。
- Fc領域がヒト抗体に由来する、請求項25に記載のFc領域またはその一部。
- 前記ヒト抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項26に記載のFc領域またはその一部。
- 前記ヒト抗体がIgG1である、請求項27に記載のFc領域またはその一部。
- 前記IgG1が、G1m1またはnG1m1アロタイプである、請求項27に記載のFc領域またはその一部。
- 抗体またはその一部であって、請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体エピトープ配列に特異的である、抗体またはその一部。
- AB、EF、およびCD構造ループ領域を有するCH3足場を操作するための方法であって、前記構造ループ領域のうちの少なくとも1つが、抗体エピトープアミノ酸配列を含み、前記抗体エピトープアミノ酸配列が、前記構造ループ領域内の野生型配列の少なくとも1つの修飾を含み、
(i)AB、EF、およびCD構造ループ領域を有するCH3足場をコードする核酸分子を提供するステップと、
(ii)前記AB、EF、およびCD構造ループ領域のうちの少なくとも1つをコードする核酸配列を修飾するステップと、
(iii)修飾された前記核酸分子を発現系に移すステップと、
(iv)ステップ(ii)に従って修飾された前記核酸配列によってコードされる修飾された前記CH3足場を発現させるステップと、を含む、方法。 - 前記アミノ酸配列修飾が、アミノ酸の置換、欠失、または挿入である、請求項31に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、SIRPαまたはSIRPγに由来する配列を含む、請求項31に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、抗体の定常軽鎖に由来する配列を含む、請求項31に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、前記ABループに位置し、配列番号33〜57からなる群から選択される配列を含む、請求項31に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、前記EFループ内に位置し、配列番号60〜67からなる群から選択される配列を含む、請求項31に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記抗体エピトープアミノ酸配列が、前記CDループに位置し、配列番号3〜30からなる群から選択される配列を含む、請求項31に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記CH3足場がヒトIgG抗体に由来する、請求項31に記載のCH足場を操作するための方法。
- 前記ヒトIgG抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項31に記載のCH足場を操作するための方法。
- 前記CH3足場がIgG1に由来する、請求項39に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記IgG1がG1m1またはnG1m1アロタイプを発現する、請求項40に記載のCH3足場を操作するための方法。
- 前記発現系が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4から選択されるIgG Fc領域の核酸配列を含み、CH3足場をコードする前記核酸分子が、野生型CH3ドメインのヌクレオチド配列を完全にまたは部分的に置き換えるように前記発現系中に配置される、請求項31〜41のいずれか1項に記載のCH3足場を操作するための方法。
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