JP2021523896A - クリックケミストリー反応を通じてフィラー又は薬物伝達体として用いるための注射剤型組成物 - Google Patents
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(1)3次蒸溜水10mLにヒアルロン酸(HA)(分子量:1,000,000Da)100mgを投入した後、25℃で24時間の間撹拌してヒアルロン酸溶液を製造し、これをバイアルに5mLずつ分けた。
50mL丸底フラスコでIR783(80mg、0.11mmol)及び4−メルカプト安息香酸(4−mercaptobenzoic acid、51mg、0.33mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、室温で24時間の間撹拌した。反応させた溶液から未反応物質及び不純物を除去するためにエタノールとジエチルエーテル(diethyl ether)の混合溶媒(v/v=1/19)30mLに沈澱させて濾過した。濾過物で得られた緑色固体を真空乾燥してIR783−COOHを製造した。
前記実施例1で製造された第1クリックケミストリー作用基が導入されたHA−Tet(2mg)と第2クリックケミストリー作用基が導入されたHA−TCO(2mg)をそれぞれ2%生理食塩水にとかして100μL溶液で製造し、それぞれの溶液に抗癌剤0.2mgのドキソルビシン(Dox)を添加した。1時間の間撹拌した後、それぞれ撹拌された混合液をデュアルシリンジを通じて混合して、ドキソルビシン(0.4mg)が含有された特異的架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル(Cx−HA−Dox)を最終的に収得した。
前記実施例1で製造された第1クリックケミストリー作用基が導入されたHA−Tet(2mg)と第2クリックケミストリー作用基が導入されたHA−TCO(2mg)をそれぞれ2%生理食塩水にとかして100μL溶液で製造し、それぞれの溶液にインスリン31.5IUを添加した。1時間の間撹拌した後、それぞれ撹拌された混合液をデュアルシリンジを通じて混合して、インスリン(63IU)が含有された特異的架橋ヒアルロン酸ヒドロゲル(Insulin−Cx−HA)を最終的に収得した。
ヒアルロン酸を2%生理食塩水にとかした後、ヒアルロン酸ヒドロゲル(HA)を最終製造した。
ヒアルロン酸を2%生理食塩水にとかしたバイアルに縮合剤として4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(4−(4,6−Dimethoxy−1,3,5−triazin−2−yl)4−methylmorpholinium chloride)(DMTMM)3.3mgを投入した後、前記実施例4で製造されたIR783−COOH 10.5mg含む3次蒸溜水5Mlにゆっくり滴下しながら、25℃で24時間の間撹拌して反応させ、3日間透析した後、−80℃で凍結乾燥させて、IR783が導入されたNIR−HAを製造した。
比較例1で製造されたヒアルロン酸ヒドロゲル(4mg)を2%生理食塩水にとかして200μL溶液で製造し、シリンジを通じて抗癌剤ドキソルビシン(0.4mg)が含有されたヒアルロン酸ヒドロゲル(HA−Dox)を最終的に収得した。
比較例1で製造されたヒアルロン酸ヒドロゲル(4mg)を2%生理食塩水にとかして200μL溶液で製造し、シリンジを通じてインスリン(63IU)が含有されたヒアルロン酸ヒドロゲル(Insulin−Dox)を最終的に収得した。
前記実施例1でクリックケミストリー反応を通じた特異的架橋結合を通じて製造されたヒアルロン酸ヒドロゲルを対象として、凍結粉砕機(6700、SPEX Inc.,USA)を用いて液体窒素内でpre−cooling 50秒/grinding(60Hz)240秒/cooling 50秒で3cycle条件で凍結粉砕した(Pulverized−HA)。
前記実施例1でクリックケミストリー反応を通じた特異的架橋結合を通じて製造されたヒアルロン酸ヒドロゲル及び比較例1で製造されたヒアルロン酸ヒドロゲルの有変学的特性を評価するために、Modular Compact Rheometer(MCR 102、Anton Paar、Austria)を用いてもモジュラス及び粘度を測定した。このとき、用いた平行板(parallel plate)は、直径が25mmであり、底面との間隔は、0.3mmであり、25℃でstrain 2%、1Hz条件で実行し、その結果は、図3に示した。
前記実施例1(Cx−HA−250)と比較例2で製造されたヒドロゲルを5mlバイアルに製造し、製造直後と2日、8日、12日、28日が経過した後、Modular Compact Rheometer(MCR 102、Anton Paar、Austria)を用いて各ヒドロゲルの粘度を測定した。
前記実施例2、3及び比較例1で製造されたヒアルロン酸ヒドロゲルの内部架橋度を評価するために、それぞれのヒアルロン酸ヒドロゲルをプラズマスパッタリング装置(Plasma−sputtering apparatus、Emitech、K575、Kent、UK)を用いてコーティングした後、走査電子顕微鏡(FE−SEM;JSM−6700F、JEOL、Tokyo、Japan)でヒドロゲル内部の構造を観察した。
上記製造されたHA−Tet及びHA−TCOをデュアルシリンジにそれぞれ入れ、ラットの皮下に100μlずつ注入して皮下でヒドロゲルを形成させた。その後、1週間の間隔でラットの皮下からヒドロゲルを摘出して観察した。その結果、図6に示したように、4週間が経過した後にも安定的にゲルを形成していることが分かった。
前記実施例4で製造された第1クリックケミストリー作用基とIR783が導入されたNIR−HA−Tet及び第2クリックケミストリー作用基とIR783が導入されたNIR−HA−TCOをデュアルシリンジにそれぞれ含有してヌードマウス(male、8週齢)の皮下に1mL注射器(21G)で0.15mL注入した。比較実験のために、比較例3で製造されたNIR−HAを上記と同一の方法でヌードマウスに注入した後、各時間に応じた蛍光イメージングを観察した。
その結果、図7に示したように、実施例4で製造されたヒアルロン酸ヒドロゲルの蛍光イメージングは、40日以上維持(図7の(b))される一方、比較例3で製造注入されたヒアルロン酸ヒドロゲルの蛍光イメージングは、12時間まで維持され、1日が経過した後には、全然観察されないことが分かった(図7の(c))。
前記実施例5及び比較例3で製造された抗癌剤含有ヒドロゲルを0.5mLのPBSにとかした後、24−well Transwell plate(SPL Life Science、0.4μm pore size)のupper chamberに注入した後、37℃、100rpmのshakerで時間による薬物の放出を確認した。各時間に応じて0.5mLの溶液を採取した後、0.5mL PBS溶液をさらに注入した。ドキソルビシンの放出は、high performance liquid chromatography(HPLC) system(Agilent 1200 series、Waldbronn、Germany)を用いて測定された。ドキソルビシンの量を測定するために、479nmの波長とCAPCELL PACK C18 column(5μm、4.6×250mm、Shiseido Co.,Ltd.,Tokyo、Japan)を用いた。移動相は、50mM sodium phosphateとacetonitrileを30:70(v/v)で混合した混合溶液を用い、カラムは、0.5mL/min速度で抽出された。In vitroでドキソルビシンの放出率は、standard calibration curveと比較して計算された。
2×104個のB16F10 melanoma細胞を24−well Transwell plate(SPL Life Science、0.4μm pore size)のそれぞれのlower chamberに入れた後、37℃、5% CO2条件で一日の間インキュベーションした。その後、24−well Transwell plateのupper chamberにPBS 200μL、ドキソルビシン(Dox;0.4mg Dox/200μL)、ドキソルビシン繰り返し(Dox repeat;0.1mg Dox/200μL)、比較例1で製造されたヒドロゲル(HA;4mg、HA/200μL)、比較例3で製造された抗癌剤含有ヒドロゲル(HA−Dox;4mg HA、0.4mg Dox/200μL)、実施例1で製造された特異的架橋ヒドロゲル(Cx−HA;2mg TET−HA、2mg TCO−HA/200μL)、実施例5で製造された抗癌剤含有特異的架橋ヒドロゲル(Cx−HA−Dox;2mg TET−HA、2mg TCO−HA、0.4mg Dox/200μL)を入れた。Upper chamberを細胞があるwellで覆って37℃、5% CO2で12時間、24時間、48時間、72時間の間インキュベーションし、12時間後、初期に入れた培地を交替した。12時間、24時間、48時間、72時間以後に、in vitroでB16F10細胞に対する各剤型の細胞毒性を確認するために、MTT(3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide;Sigma−Aldrich Co.,St.Louis、MO、USA)assayを進行した。MTT tetrazolium substrate(50μg/mL)を含んでいる100μL PBS溶液を各wellに入れた後、37℃で4時間の間インキュベーションした。このとき生成された紫色のformazanをとかすために、各well当たり500μL DMSOを注入して30分間振った後溶液を96−well plateに移す。590nmの波長で溶液のoptical densityは、microplate reader(E−max、Molecular Devices、Sunnyvale、CA、USA)を用いて測定された。
癌モデルは、BALB/cマウス(6週齢、雄、20g)の腹部に約2×105B16F10 melanoma cellsを100μLに懸濁させて皮下注射して作られた。癌の体積が150−200mm3になったときを0dにし、癌が誘発された動物は、6個の実験群、(1)対照群(Control)、(2)ドキソルビシン(Dox;0.4mg Dox)、(3)ドキソルビシン繰り返し(Dox repeat;0.1mg Dox)、(4)比較例3で製造された抗癌剤含有ヒドロゲル(HA−Dox;0.4mg Dox)、(5)実施例5で製造された抗癌剤含有特異的架橋ヒドロゲル(Cx−HA−Dox;0.4mg Dox)、(6)比較例5で製造された特異的架橋ヒドロゲルの凍結粉砕物に抗癌剤(ドキソルビシン)を含有した組成物(Pulverized−HA;0.4mg Dox)に割り当てられた。癌の体積が150〜200mm3になったとき、それぞれの溶液は、1mLシリンジと21−ゲージニードルを用いて癌内部に注入された。このとき、溶液の注入速度は、周辺の組織に溶液が流入されることを阻むために10μL/sに維持した。抗腫瘍活性度は、事前に定義された日付にVernier calipersで2次元で腫瘍直径を測定して評価した。癌の体積(V)は、V=[length×(width)2]/2を用いて計算された。
薬物動力学実験を進行するために、1日、6日、12日、18日にマウスを犠牲にさせた。臓器(腫瘍、腸、肺、腎臓、肝、脾臓及び心臓)を直ちに獲得し、また写真で撮影した(図12)。そして、各臓器に残っているドキソルビシンの量を測定するために、各臓器をT 10 basic ULTRA−TURRAX Homogenizer(IKA−Werke GmbH & Co.,Staufen、Germany)を用いて0.3N HCl/70% ethanol溶液で25,000−30,000rpmの速度で均一化した後、37℃で15分間インキュベーションさせた。均一に混合された各サンプルは、同一の体積の40% ZnSO4と移動相を混合して37℃で15分間またインキュベーションさせた。インキュベーションが完了すれば、各サンプルを2000rpmの速度で10分間遠心分離した後、上層液に含まれているドキソルビシンの量をstandard calibration curveを参照して計算した。各臓器に含まれているドキソルビシンの量は、UV−visible Spectrophotometers(V−770、JASCO Inc.,Tokyo、Japan)を通じて測定された(図13)。
糖尿病疾患モデルは、streptozotocin(40mg/kg)をcirtate buffer(pH4.5)に溶解してしっぽを通じて注入し、注入後2日に380〜420の血糖を確認して糖尿病モデル製造を確認した。前記実施例6及び比較例4で製造された糖尿病疾患治療剤含有ヒドロゲルを皮下に注射で注入し、血中の血を朝(10時頃)に18日間採取し、AccuCheck Advantage meterを用いて血中の血糖を測定した。
Claims (18)
- 第1クリックケミストリー作用基が導入された第1生体高分子を含む第1液;及び
第2クリックケミストリー作用基が導入された第2生体高分子を含む第2液を含み、
前記第1クリックケミストリー作用基及び前記第2クリックケミストリー作用基が化学的に結合可能であることを特徴とする、注射剤型組成物。 - 前記第1クリックケミストリー作用基は、アルキニル基、エポキシ基、アクリロイル基及びテトラジン基のうち選択される1種以上であり、前記第2クリックケミストリー作用基は、アジド基、チオール基、アミン基及びシクロオクテン基のうち選択される1種以上であることを特徴とする、請求項1に記載の注射剤型組成物。
- 前記第1クリックケミストリー作用基及び前記第2クリックケミストリー作用基の組み合わせは、(アルキニル基、アジド基)、(アルキニル基、チオール基)、(エポキシ基、アミン基)、(エポキシ基、チオール基)、(アクリロイル基、アミン基)、(アクリロイル基、チオール基)及び(テトラジン、シクロオクテン)のうち選択される1種以上であることを特徴とする、請求項1に記載の注射剤型組成物。
- 前記第1生体高分子及び前記第2生体高分子は、互いに同一であるか、相異なり、それぞれ独立的にヒアルロン酸、小腸粘膜下組織、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、キトサン、プルロニック、ポリアクリルアミド、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)及びβ−グリセロホスフェートのうち選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項1に記載の注射剤型組成物。
- 前記第1液及び前記第2液に薬物をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の注射剤型組成物。
- 前記薬物は、ドキソルビシン(doxorubicin)、シスプラチン(cisplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ビンクリスチン(vincristine)、トポテカン(topotecan)、ドセタキセル(docetaxel)、5−フルオロウラシル(5−FU)、グリベック(gleevec)、カルボプラチン(carboplatin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、バルルビシン(valrubicin)、フルタミド(flutamide)及びゲムシタビン(gemcitabine)のうち選択される1種以上を含む抗癌剤;又はインスリン又はインスリン親和性(insulinotropic)ペプチドを含む糖尿病疾患治療剤を含むことを特徴とする、請求項5に記載の注射剤型組成物。
- 前記第1生体高分子1モル当たり導入された第1クリックケミストリー作用基の数;又は前記第2生体高分子1モル当たり導入された第2クリックケミストリー作用基の数は、100個〜2000個であることを特徴とする、請求項1に記載の注射剤型組成物。
- (a)第1生体高分子に第1クリックケミストリー作用基を含む物質を投入して第1液を製造するステップ;
(b)第2生体高分子に第2クリックケミストリー作用基を含む物質を投入して第2液を製造するステップ;及び
(c)前記第1液及び第2液を反応させて第1クリックケミストリー作用基及び前記第2クリックケミストリー作用基を化学的に結合させるステップを含むことを特徴とする、注射剤型ヒドロゲルの製造方法。 - 前記ステップ(a)で第1クリックケミストリー作用基を含む物質は、アミノ−PEG4−アルキニル(amino−PEG4−alkyne)、アルキニルPEG5−酸(alkyne−PEG5−acid)、アルキニルPEG−アミン(alkyne−PEG−amine)、オキシラニルアミン(oxiranylamine)、2−オキシラニル−エチルアミン(2−oxiranyl−ethylamine)、アクリルアミド(acrylamide)、アクリル酸(acrylic acid)、アクリロイルクロリド(acryloyl chloride)、メチルテトラジン−アミン(methyltetrazine−amine)、メチルテトラジン−PEG4−アミン(methyltetrazine−PEG4−amine)、メチルテトラジン−プロピルアミン(methyltetrazinepropylamine)、テトラジン−PEG5−NHSエステル(tetrazine−PEG5−NHS ester)、メチルテトラジン−PEG4−NHSエステル(methylteltrazine−PEG4−NHS ester)、メチルテトラジン−シルフォ−NHSエステル(methyltetrazine−silfo−NHS ester)、メチルテトラジン−PEG4−酸(methlytetrazine−PEG4−acid)、メチルテトラジン−PEG12−NHSエステル(methyltetrazine−PEG12−NHS ester)、メチルテトラジン−NHSエステル(methyltetrazine−NHS ester)、メチルテトラジン酸(methyltetrazine−acid)及びテトラジン酸(tetrazine−acid)のうち選択される1種以上であり、
前記ステップ(b)で第2クリックケミストリー作用基を含む物質は、アジド−PEG4−アミン(azide−PEG4−amine)、3−アミノ−1−プロパンチオール(3−amino−1−propanethiol)、11−メルカプトウンデカン酸(11−mercaptoundecanoic acid)、アミノ−メタンチオール(Amino−methanethiol)、チオールPEGアミン(thiol PEG amine)、エチレンジアミン(ethylene diamine)、PEGジアミン(PEG diamine)、(S)−3−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロピオン酸((S)−amino−2−(hydroxymethyl)propionic acid)、アミノ酢酸(amino−acetic acid)、トランス−シクロオクテン−アミン(trans−cyclooctene−amine)、トランス−シクロオクテン−NHSエステル(trans−cyclooctene−NHS ester)、トランスシクロオクテン−PEG−NHSエステル(trans cyclooctene−PEG−NHS ester)及びトランスシクロオクテン−PEG4−酸(trans cyclooctene−PEG4−acid)のうち選択される1種以上であることを特徴とする、請求項8に記載の注射剤型ヒドロゲルの製造方法。 - 前記ステップ(a)又は前記ステップ(b)で縮合剤又は薬物をさらに投入することを特徴とする、請求項8に記載の注射剤型ヒドロゲルの製造方法。
- 前記注射剤型ヒドロゲルの0.1Hz〜10Hzの周波数範囲でレオメータを用いて測定された貯蔵弾性率(G')は、2.00×102Pa〜2.00×103Paであることを特徴とする、請求項8に記載の注射剤型ヒドロゲルの製造方法。
- 前記注射剤型ヒドロゲルの25℃で複合粘度は、3.00×101Pa・s〜3.0×102Pa・sであることを特徴とする、請求項8に記載の注射剤型ヒドロゲルの製造方法。
- 前記注射剤型ヒドロゲルは、多孔形態であることを特徴とする、請求項8に記載の注射剤型ヒドロゲルの製造方法。
- 前記注射剤型ヒドロゲルの水に対する膨潤率(swelling ratio)は、2,000%〜10,000%であることを特徴とする、請求項8に記載の注射剤型ヒドロゲルの製造方法。
- 請求項8によって製造された注射剤型ヒドロゲルを含むことを特徴とする、医療用充填剤又は体内注入型支持体。
- 請求項8によって製造された注射剤型ヒドロゲル及び薬物を含むことを特徴とする、薬物伝達体。
- 前記薬物は、ドキソルビシン(doxorubicin)、シスプラチン(cisplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ビンクリスチン(vincristine)、トポテカン(topotecan)、ドセタキセル(docetaxel)、5−フルオロウラシル(5−FU)、グリベック(gleevec)、カルボプラチン(carboplatin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、バルルビシン(valrubicin)、フルタミド(flutamide)及びゲムシタビン(gemcitabine)のうち選択される1種以上を含む抗癌剤;又はインスリン又はインスリン親和性(insulinotropic)ペプチドを含む糖尿病疾患治療剤を含むことを特徴とする、請求項16に記載の薬物伝達体。
- 前記薬物伝達体は、28日間50%〜100%の累積薬物放出率を有することを特徴とする、請求項16に記載の薬物伝達体。
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US20180215934A1 (en) * | 2015-06-26 | 2018-08-02 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Two-component bioink, 3d biomaterial comprising the same and method for preparing the same |
Non-Patent Citations (2)
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BIOMACROMOLECULES, vol. 14, JPN6021038668, 2013, pages 3581 - 3588, ISSN: 0004609716 * |
CARBOHYDRATE POLYMERS, vol. 169, JPN6021038669, 2017, pages 332 - 340, ISSN: 0004609717 * |
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