JP2021522121A - 容器を充填するためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

充填液を分配するためのシステムおよび方法が論じられている。より具体的には、例示的な充填システムは、分配のために充填液を保持するリザーバを含み得る。充填システムはまた、リザーバに流体結合されたポンプおよび充填ノズルを含み得る。プロセッサは、実行されると、充填液の少なくとも１つの入力流体特性を受信し、流体特性に少なくとも部分的に基づいて、充填動作中のポンプの動作を制御するための動作パラメータの少なくとも１つのセットを生成する充填モジュールを実行する。生成された動作パラメータのセットにより、ポンプの制御が可能になり、充填液が充填ノズルを通して分配され、充填液が充填ノズルから分配された後、安定した静止プロファイルを有する流体界面が、ノズル開口部に隣接する充填ノズル内の充填液に形成される。
【選択図】図８

Description

本開示は、プレフィルドシリンジなどの容器を充填するためのシステム及び方法に関する。

充填システムは、プレフィルドシリンジなどの比較的小さな多数の容器に、比較的大きなリザーバからの流体を充填するためによく使用される。充填システムは、リザーバ及び１つまたは複数の充填ノズルに流体結合されたポンプを含む。大規模な充填システムでは、ポンプは数十または数百さえもの充填ノズルに接続して、多数の個々の容器にリザーバからの流体を同時に充填する場合がある。ポンプは、充填ノズル（複数可）を介してリザーバから個々の容器に流体を分配するために、コントローラによって自動的に制御され得る。

関連特許出願の相互参照
本願は、２０１９年１月１３日出願の米国仮出願第６２／７９１，８５０号及び２０１８年４月２７日出願の米国仮出願第６２／６６３，９２７号に対する利益を主張するものであり、これらの両方の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の実施形態は、充填の精度を高め、閉塞を防止するように、充填ノズルを介して容器に充填液を分配するために、特定の流体動的挙動を説明するシステム及び方法を提供する。より具体的には、実施形態は、閉塞または汚染につながる可能性のある充填ノズルの内部の充填液の望ましくない乾燥を回避するために流体の動的挙動も考慮しながら、容器の過充填及び充填不足を回避するように、充填液を分配する。本明細書のシステム及び方法は、送達デバイス内の医薬用液などの併用する製剤の反復的で正確なハイスループット製造に使用することができる。

本明細書に開示されている例示的な一実施形態において、充填システムは、分配用の充填液を保持するリザーバ、リザーバに流体結合され、ノズル開口部を通して充填液を分配する少なくとも１つの充填ノズル、リザーバ及び少なくとも１つの充填ノズルに流体結合され、充填液を充填ノズル及びノズル開口部を通して分配するように構成されたポンプ、及びポンプに動作可能に結合された少なくとも１つのプロセッサと、中に充填モジュールを格納するメモリを含む。少なくとも１つのプロセッサは、充填液の少なくとも１つの流体特性を受信すること、少なくとも１つの流体特性に少なくとも部分的に基づいて、充填液が少なくとも１つの充填ノズルから分配された後にノズル開口部に隣接する充填ノズル内の充填液に、安定した静止プロファイルの流体界面が形成されるように、ノズル開口部を通して充填液を分配するための少なくとも１セットの動作パラメータを生成すること、及び少なくとも１セットの動作パラメータを出力することを充填モジュールに実行させるように構成されている。少なくとも１セットの動作パラメータは、充填の処置中にノズル開口部を通して充填液を分配するためのポンプの制御を可能にする。

本明細書に開示される別の例示的な実施形態では、充填システムは、分配用の充填液を保持するリザーバ、及びリザーバに流体結合されて、ノズル半径（ｒ）を画定するノズル開口部を通して充填液を分配するための少なくとも１つの充填ノズルを含む。充填液が少なくとも１つの充填ノズルから分配された後、ノズル開口部に隣接する充填液に安定した流体界面を形成する。安定した流体界面は、静的界面及び／または制御されたプラグ量を有する。

別の実施形態では、充填液を保持しているリザーバから容器に充填液を分配するプロセッサ実装の方法であって、リザーバに流体結合された少なくとも１つのポンプと少なくとも１つの充填ノズルを使用する方法が開示されている。少なくとも１つの充填ノズルはノズル開口部を含み、充填液をノズル開口部を通して容器に送達するように構成される。この方法は、入力機構を介して、充填液の少なくとも１つの流体特性を指定する入力を受信すること、少なくとも１つの流体特性に少なくとも部分的に基づいて、充填液が少なくとも１つの充填ノズルから分配された後にノズル開口部に隣接する充填液に、安定した静止プロファイルの流体界面が充填液に形成されるように、ノズル開口部を通して充填液を分配するため充填の処置の間にポンプを制御する少なくとも１セットの動作パラメータを生成すること、及び少なくとも１セットの動作パラメータを出力することを含む。少なくとも１セットの動作パラメータは、充填の処置中にノズル開口部を通して充填液を分配するポンプの制御を可能にする。

例示的な実施形態の前述及び他の目的、特徴、及び利点は、添付の図面と一緒に読まれた場合、以下の説明からより十分に理解されるであろう。

充填システムの例示的な実施形態の部分的な概略図である。 容器を充填液で充填する例示的なポンプ及び充填ノズルの断面図である。 充填の処置の最中の様々な時点の、図２に示す充填ノズルの動きを示す概略図である。 液体の滴りを示す、充填ノズルなどの毛細管の側面図である。 充填ノズルなどの毛細管の側面図であり、管に形成される液体プラグを示している。 例示的な実施形態において、滴下及びプラグ形成を阻害するための安定した液体界面を有する形成された気泡を示す充填ノズルの側面図である。 安定した静止プロファイルを有する形成された気泡を含むピペットの側面図である。 不安定な静止プロファイルを有する形成された気泡を含むピペットの側面図である。 例示的な実施形態において充填システムを動作するための例示的な一連のステップを示す流れ図である。 例示的な実施形態において充填システムを動作するための別の例示的な一連のステップを示す流れ図である。 例示的な実施形態において充填システムを動作するためのさらなる一連のステップを示す流れ図である。 異なる充填ノズルの直径により生じる流れのプロファイルを実証するために、異なる直径の充填ノズルの開口部から流れる流体のカラムの図を示す。 異なる充填速度から生じる流れのプロファイルを実証するために、充填ノズルの開口部から流れる流体のカラムの図を示す。 例示的な実施形態において充填システムを設計するための例示的な一連のステップを示す流れ図である。 例示的な実施形態において充填システムを設計するための別の例示的な一連のステップを示す流れ図である。 Ａ及びＢは、例示的な実施形態において容器を充填したときの２つの変形例の試験を示すチャートである。 実施形態での使用に適した例示的なコンピューティングデバイスを示している。

本発明の実施形態は、充填の精度を高め、材料の閉塞を防止するように、充填ノズルを通して充填液で容器を充填するためのシステム及び方法を提供する。より具体的には、実施形態は、流体が過剰充填によって充填の精度に影響を与えるか、ノズルから滴り落ちて充填不足をもたらす可能性がある、充填ノズルの底部に向かう充填液の流れを阻害する。さらに、ノズルの端にある流体は、充填ノズル内で乾燥し、閉塞を引き起こす可能性がある。充填液は、密度（ρ）、流体の表面張力（γ）、及び正味の加速度（ａ）を規定する。したがって、いくつかの実施形態では、充填システムは、プロセッサと、プロセッサによる実行時に、充填液の少なくとも１つの入力される流体の特性に基づいて１つまたは複数のセットの動作パラメータを生成する充填モジュールを保持するメモリとを有する。１つまたは複数のセットの動作パラメータは、充填液が充填ノズルから分配された後、充填ノズル内で安定した静止プロファイルを有する流体界面を形成するように、充填液を充填ノズルを通して分配するポンプの制御を可能にする。

これより、図面、より具体的には図１及び図２を参照すると、充填システム１００の例示的な実施形態が示されている。充填システム１００は、バイアル、カートリッジ、シリンジ、及びプレフィルドシリンジなどであるがこれらに限定されない容器に分配するための充填液を保持する、ブレークタンクとして示されるリザーバ１１０を含む。充填針として示される少なくとも１つの充填ノズル１２０は、充填ノズル１２０に形成されるノズル開口部２２１（図２に示す）を通して充填液を分配するためにリザーバ１１０に流体結合されている。ポンプ１３０は、リザーバ１１０及び充填ノズル１２０に流体結合されて、充填液をリザーバ１１０からノズル開口部２２１を通るように強い、充填液をノズル開口部２２１を介して分配する。いくつかの実施形態では、充填ノズル１２０は、Ｙコネクタとして示される、ポンプ１３０の第１のコネクタ１３１に流体結合されたノズルチュービング１２２を介して、ポンプ１３０を通してリザーバ１１０に流体結合する。ポンプ１３０は、リザーバ１１０を４方向分配器として示される分配器１４０に結合する第１のチュービング１２３、及び同様にＹコネクタとして示されているポンプ１３０の第２のコネクタ１３２に分配器１４０を流体結合する第２のチュービング１２４を介して、リザーバ１１０に流体結合し得る。システム１００内のチュービング１２２、１２３、１２４は、シリコーンまたは他の材料を含み得、分配される充填液及び所望の充填率に応じて、可変のチュービング直径を有し得る。

充填システム１００は、ポンプ１３０に動作可能に結合されたプロセッサ１５０及びメモリ１６０を含む。メモリ１６０は、その中に格納された充填モジュールを有し、これは、プロセッサ１５０によって実行され、本明細書でさらに説明される。充填モジュールは、１つまたは複数のソフトウェアコンポーネント、プログラム、アプリケーション、または他のコードベースのユニット、またはプロセッサ１５０を含む１つまたは複数のプロセッサによって実行されるように構成された命令を含み得る。いくつかの実施形態では、プロセッサ１５０及びメモリ１６０は、充填モジュールにデータを入力するためのキーボード、タッチスクリーンなどの入力１７１も含むコンピューティングデバイス１７０の一部である。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイス１７０は、本明細書でさらに説明するように、充填システム１００の機能を制御するためのグラフィックスを表示するためにプロセッサ１５０に動作可能に結合されたディスプレイ１７２を含む。プロセッサ１５０は、ネットワークを介して直接的または間接的に、無線または有線接続によってポンプ１３０に動作可能に結合することができる。いくつかの実施形態では、プロセッサ１５０は、ルータまたは同様の要素を介して複数のポンプに動作可能に結合して、複数のポンプを同時に制御する。いくつかの実施形態において、ポンプ１３０は、例えば、プロセッサ１５０に由来するポンプ動作命令を格納する、ポンプメモリ１３３を含む。

これより特に図２を参照すると、ポンプ１３０及び充填ノズル１２０がより詳細に示されている。ポンプ１３０は、回転して、第１のコネクタ１３１及び第２のコネクタ１３２の両方に流体結合されたポンプチュービング１３４を通して充填液を分配して、シリンジリザーバとして示される、容器２２０を充填するために充填ノズル１２０に充填液を圧送する蠕動ポンプとして示されている。いくつかの実施形態では、ポンプ１３０は、矢印Ｒとして示される一方向に回転して、充填ノズル１２０を通して充填液を分配し、矢印Ｏとして示される反対方向に回転して、充填液を充填ノズル１２０に引き戻すように構成される。このような機能は、一般に、液滴２３２などの充填液の液滴を充填ノズル１２０に引き戻すための逆流または「サックバック」機能として知られており、本明細書でさらに説明する。ポンプ１３０は蠕動ポンプとして示されているが、ロータリーポンプなどの他のタイプのポンプもまた、充填システム１００に含まれ得る。

１つの例示的な実施形態では、蠕動ポンプの例示的なポンプヘッドは、直径６０ｍｍを有し、流体経路ごとに３つの等間隔の１０ｍｍカムからなる。ポンプチュービングは、ポンプヘッドに１３０〜１４０°で追従する。ポンプヘッドの周りの回転角度とチュービングＩＤ（管の内径を示す）の組み合わせにより、分配される液体の量が決まる。したがって、チュービングＩＤは１回転での体積を決める。ＩＤが大きいほど、１回転あたりより多くの液体が分配される。その結果、同じポンプパラメータでは、異なるチュービング直径が使用される場合に流量が異なることになり得る。プログラム可能な例示的なパラメータは、以下の表に概説されている。
ポンプヘッドパラメータ

充填ノズル／針におけるこれらのパラメータの流体への影響はまた、充填ノズル／針の直径を示す充填ノズル／針ＩＤ内径（ＩＤが大きいほど、１回転あたりの流体速度は遅くなる）、ポンプチュービングＩＤ、及び流体経路／ポンプヘッドの数の関数であること、ならびに説明されているポンプのパラメータは説明のみを目的として追加されていることを理解されたい。本発明の実施形態は、記載されたパラメータに限定されず、ポンプ及び他の動作特性は、本発明の範囲内であると見なされるべきである。

いくつかの実施形態では、これより図３を参照すると、充填ノズル１２０は、充填中に、同じくプロセッサ１５０に動作可能に結合されるノズルアクチュエータ３１０によって、容器２２０内の異なる位置に移動される。ノズルアクチュエータ３１０は、例えば、容器２２０の上方の初期充填位置３１１で開始することができる。充填の処置が開始すると、ノズルアクチュエータ３１０は、充填ノズル１２０を、容器２２０の充填中に充填ノズル１２０が到達する容器２２０の閉端３２１に最も近い点である、容器２２０内部の初期充填点３１２に移動させる。リザーバ１１０からの充填液が充填ノズル１２０を通して容器２２０を充填すると、ノズルアクチュエータ３１０は、容器２２０の閉端３２１に対して充填ノズル１２０を上昇させる。ノズルアクチュエータ３１０は、容器２２０内部の充填ノズル１２０を、容器２２０内の最終的な充填点３１３まで上昇させる。充填の処置が終了し、容器２２０が充填液で満たされると、ノズルアクチュエータ３１０は、ノズルアクチュエータ３１０を容器２２０の上方の初期充填位置３１１に戻し、空の容器が、充填システム１００による充填のため、既に満杯の容器２２０に置き換えられる。

プロセッサ１５０は、メモリ１６０に格納された充填モジュールを実行して、ポンプ１３０及びノズルアクチュエータ３１０などの充填システム１００の様々な要素を動作させて、本明細書に記載されるような特定される動作パラメータに従って、空の容器をリザーバ１１０からの充填液で自動的に充填することができる。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、充填の処置を開始する前に、充填用の容器を充填ノズル１２０及びノズルアクチュエータ３１０の下の充填位置に移動させる容器コンベヤなどの他の要素に動作可能に結合される。容器が充填位置にくると、充填モジュールは、１つまたは複数の信号をノズルアクチュエータ３１０に出力して、充填ノズル１２０を容器２２０内に下げ、ポンプ１３０を回転させ、そのため充填液がノズル開口部２２１から容器に分配される。充填の処置の間、充填モジュールはまた、前述のように、ノズルアクチュエータ３１０に信号を送り、充填ノズル１２０を上昇させることができる。

容器２２０が流体で満たされた後、充填モジュールは、ポンプ１３０に信号を送り、サックバック機能を実行して、全ての残りの充填液をノズル開口部２２１から充填ノズル１２０に引き戻し、ノズル開口部２２１からの滴りを防ぐことができる。充填モジュールはまた、充填の処置を再開する前に、ノズルアクチュエータ３１０に信号を送って初期充填位置３１１に戻らせ、容器コンベヤに新しい容器を充填位置に移動させることができる。充填の処置は、例えば、リザーバ１１０が空になる、または所望の数の容器が充填液で満たされるまで、必要に応じてループで繰り返すことができる。

従来の充填システムの様々な動作パラメータは、充填液の無駄と、充填の処置中の容器の一貫性のない充填に至る。例えば、充填液は、時に充填ノズル１２０から滴り落ち、充填された容器が充填位置を離れてから新しい容器が充填位置に移動するまでの期間、無駄になる。

充填ノズル１２０の端部の液滴４０１が図４Ａに示されている。この滴りの無駄は、安価な充填液に対しては許容できる場合があるが、生物学的製剤などの特定の充填液は非常に高額になっているため、充填システム１００の複数の充填ノズル１２０からの滴りの無駄は、総計が重大な収益の損失に達する。さらに、充填液が充填ノズル１２０を出るときの容器の充填液の飛沫は、容器の充填不足につながる可能性がある。充填液が、プレフィルドシリンジに入る製剤である場合、プレフィルドシリンジの比較的少量の充填不足は、患者に低用量をもたらすリスクなどに起因して、プレフィルドシリンジが分配の際に拒まれる理由となり得る。

滴りの無駄に対処するために、前述のサックバック機能は、新しい容器が充填位置に移動する間で、充填の処置の最後に実行できる。サックバック機能は、ノズル開口部２２１で形成され得る液滴を充填ノズル１２０に引き戻し、滴りの無駄を低減する。サックバック機能は滴りの無駄な使用を削減するが、滴りの無駄を排除するのに完全に有効というわけではない。

サックバック機能の使用にも欠点がある。図４Ｂに示すように、サックバック機能を使用した場合、空気が充填ノズル１２０に入り、充填ノズル１２０の内部に気泡４０２を形成することがある。気泡４０２は、充填ノズル１２０の内部の液体を、気泡４０２の一方の側の第１の部分４０３Ａと、ノズル開口部２２１に隣接する気泡４０２の反対側の第２の部分４０３Ｂとに分離する。

第２の部分４０３Ｂは、容器が充填されるときに容器に分配される些細ではない量の充填液であり得るが、充填システム１００の動作が２分間の短さで中断されるとき、より大きな問題が生じる。図４Ｂから理解できるように、充填液の第２の部分４０３Ｂは、充填ノズル１２０の外側の環境に曝されている。従来のシステムで起こり得るように、充填液の第２の部分４０３Ｂが充填ノズル１２０の内部に２分以上留まると、充填液の第２の部分４０３Ｂは、特に充填液がキャリア流体において１つまたは複数のタンパク質などのかなりの量の溶解した固体の有効成分を含む場合に、充填ノズル１２０の内部で乾燥し、固体のプラグを形成し得る。充填システム１００が容器の充填を再開しようとするとき、形成された固体材料のプラグが充填ノズル１２０を詰まらせ、充填システム１００の動作を妨害し、充填システムのさらなる停止につながる可能性がある。

あるいは、従来のシステムにはさらなる問題が存在する。充填ノズル１２０から分配される充填液の第１の部分４０３Ａが、形成された膜を溶解して、充填される容器に固体有効成分を運び得るためである。これにより、容器に分配される有効成分の量が大幅に増加する可能性がある。製剤の用量は、宣伝されている用量と比較される充填の精度に関して厳しい規制の対象となるため、プレフィルドシリンジの有効成分の量が増加することはまた、分配の際プレフィルドシリンジを拒む理由であり、著しい製品の無駄を表す。

前述の問題に対処する試みから、充填システムの適切な動作パラメータを見つけるための試行錯誤の試験に焦点を合わせてきた。試行錯誤の試験により、充填システムの動作にいくつかの改善がもたらされたが、そのような試験は、特定の問題の根本的な原因に対処していない。したがって、新しい充填液が充填システムから分配されるたびに、充填システムの許容可能な動作パラメータを判定するべく、広範な試行錯誤の試験が必要であった。また、試行錯誤の試験は時間も費用もかかる。試行錯誤の試験は、許容可能な動作パラメータを判定するためにかなりの時間を必要とするだけでなく、代理の流体、充填システムの「試験セットアップ」の処方などの費用に追加する他の要件もある。

充填の処置をする間の無駄な滴り及び一貫性のない充填量という問題に対処するために、これより図１及び図４Ｃに示すように、本明細書に開示される充填システム１００は、滴り及び一貫性のない充填を引き起こす流体の動的挙動を説明するように構成される。特に図４Ｃを参照すると、充填ノズル１２０のノズル開口部２２１に隣接する安定した静止プロファイルを有する、気泡４１１であり得る流体界面の形成が、図４Ａに示されるような充填ノズル１２０の外側の充填液の液滴形成を阻害する安定した流体界面４１２をもたらし、また、図４Ｂに示されるような充填ノズル１２０の内側の固体プラグの形成を阻害することが発見された。いくつかの実施形態では、安定した流体界面４１２は、完全に形成された、すなわち閉じた気泡、または部分的に形成された、すなわち大気に開放された気泡の一部であり得る。本質的に、気泡４１１は、充填液がノズル開口部２２１から滴り落ちるのを防ぐのに十分な長さを有する一方で、ノズル開口部２２１において充填ノズル１２０の内部に重大な液体プラグの形成をもたらす過度の長さを備えていない。したがって、安定した静止プロファイルを有する気泡４１１がノズル開口部２２１に隣接して形成される場合、充填液が安定して充填ノズル１２０の内部に保持され、流体成分の蒸発に抗うため、充填ノズル１２０の内部の充填液は、充填ノズル１２０の内部での乾燥及びノズル開口部２２１からの滴りに抗う。一実施形態では、充填液は、充填針の開口部から退いた安定した静止プロファイルを作り出すことによって、対流乾燥に起因する質量損失を最小限に抑える流体プロファイルを備える。一実施形態では、退縮の量は、周囲環境流体、例えば、充填ノズルの周りに流れる空気による。

安定した静止プロファイルを備えた気泡４１１を形成するために、充填液の様々な流体特性及び充填システム１００の動作パラメータを制御できることが発見された。気泡が完全に形成された気泡でなくても、充填ノズル１２０の内部の充填液のボンド数（Ｂ_ｏ）が０．８４２という値未満である場合、安定した静止プロファイルを有する気泡４１１を達成することができる。充填ノズル内の充填液のボンド数０．８４２は、それを超えるとプロファイルが安定しない理論上の限界を表すが、ボンド数の値が０．８４２をわずかに超える場合でも、状況によっては有用な気泡が得られる場合があることを理解されたい。

ボンド数（時にエトヴェシュ数とも呼ばれる）（表面張力に対する重力の比）を臨界値未満に保つための充填システム１００の動作パラメータは、式ρｇｒ^２／γ＜０．８４２によって求めることができ、式中ρは周囲環境流体（空気、不活性ガス、油、アルコールなど）に対する充填液の密度差であり、ｇは流体の正味の加速度（充填ノズル１２０が移動していないときの重力の加速度に等しい）であり、ｒは充填ノズル１２０の半径であり（図４Ｃに示されている）、γは周囲環境流体に対する充填液の流体表面張力である。説明を容易にするために、本明細書では、周囲環境流体は空気であり、充填液の密度差及び流体表面張力への影響は無視できると仮定している。周囲環境流体が充填液の密度差及び流体表面張力に無視できない影響を与える環境で充填の処置が行われる特定のシナリオでは、周囲環境流体の影響を考慮する必要がある場合がある。

特定の充填液の密度差（ｐ）は、充填システム１００の動作パラメータ、充填液の正味の加速度、充填ノズル１２０の半径ｒ、及び充填液と充填ノズル１２０との間の流体表面張力に関係なく、概して一定であるため、０．８４２未満というボンド数の値を達成するための制御可能なパラメータを表すことができる。充填液の流体表面張力は、例えば、前述のように、充填ノズルの周囲の流体、すなわち周囲環境流体１２０を調整することによって変更することができ、これは、充填液の流体表面張力に影響を与える。いくつかの例示的な実施形態では、充填液の流体表面張力は、例えば、充填ノズル１２０の材料が変化しない、すなわち、充填液の流体表面張力も一定であると仮定することによって制御することができる。いくつかの実施形態では、充填ノズル１２０は、ステンレス鋼などの金属材料を含み得る。本明細書で使用される場合、充填液の密度及び流体表面張力はそれぞれ、充填液の「流体特性」と呼ばれることがあり、当技術分野で知られている方法に従って提供または測定され得る。充填液の他の流体特性には、粘度、圧縮率などが含まれ得るが、これらに限定されない。

流体表面張力が一定であると仮定される場合、制御する変数は、充填液の正味の加速度及び充填ノズル１２０の半径ｒのみであり、これらは、充填液の流体特性とは異なる充填システム１００の動作パラメータと言及され得る。いくつかの例示的な実施形態では、充填液の正味の加速度及び充填ノズル１２０の半径ｒは、方程式（ｇ＊ｒ^２）＜（０．８４２＊γ／ρ）を満たすように制御することができる。充填液の正味の加速度は、例えば、充填液に作用する重力の結果としての正味の加速度、ポンプ１２０の逆方向の流れ／サックバック機能に起因する反対の加速度、ノズルアクチュエータ３１０による充填ノズル１２０及び充填液の動き、またはこれらの力の任意の組み合わせがあり得る。いくつかの例示的な実施形態では、ステンレス鋼またはプラスチックであり得る充填ノズル１２０の材料はまた、充填ノズルまたはその上のコーティングの組成が流体の速度に影響を及ぼし得るので、充填システム１００の動作パラメータであり得る。

充填システム１００を動作するために、これより図７に示すように、プロセッサ１５０は、メモリ１６０に格納された充填モジュールを実行して、ステップ７０１、７０２、及び７０３、及びいくつかの実施形態では、ステップ７０４、７０５、及び７０６を含む方法７００を実行するように構成される。ステップ７０１は、充填液の少なくとも１つの流体特性を充填システム１００に入力することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの流体特性は、前述のように、充填液の密度であり、キーボードであり得る入力１７１を介して、コンピューティングデバイス１７０に入力される。いくつかの実施形態では、流体特性は、ユーザによって充填モジュールに直接入力されるのではなく、データベースから充填モジュールによって受信され、それは、メモリ１６０に格納されても、または別の要素から充填モジュールに通信されてもよい。例えば、ユーザは、特定の流体に対応するディスプレイ１７２に示されるグラフィックを選択することができ、充填モジュールは、次いでメモリ１６０に問い合わせて、充填モジュールへの入力のためにメモリ１６０に格納されたデータベースから、選択された流体の１つまたは複数の流体特性を引き出す。

ステップ７０２は、少なくとも１つの流体特性に少なくとも部分的に基づいて、充填液が充填ノズル１２０から分配された後に、ノズル開口部２２１に隣接する充填ノズル１２０内の充填液に、安定した静止プロファイルの気泡が形成されるように、ノズル開口部２２１を通して充填液を分配するための少なくとも１セットの動作パラメータを生成することを含む。いくつかの実施形態では、１セットの動作パラメータを生成して、前述のように、臨界値０．８４２未満のボンド数を確立することができる。例えば、１つまたは複数のセットの動作パラメータを生成することは、０．８４２未満のボンド数を確立するために必要なポンプ及び他の動作パラメータの範囲を識別するための１つまたは複数の流体特性の入力に基づくことができる。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、特定の流体特性または動作パラメータから間接的にボンド数を確立するように構成される。例えば、充填液の質量及び体積を充填モジュールに入力することができ、その後、臨界値未満のボンド数を確立する一環として、流体の密度を判定することができる。別の実施形態では、充填液の密度は、充填モジュールに直接入力することができる。

また、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の動作パラメータを充填モジュールに入力して、調整可能な可変の動作パラメータの数を減らすこともできる。例えば、充填ノズル１２０の半径ｒは、定数として入力することができ、充填モジュールはその後、半径ｒが一定に保たれていることに基づいて、１つまたは複数のセットの動作パラメータを生成する。そのようなシナリオでは、１つまたは複数のセットの動作パラメータは、（流体表面張力を制御するために）使用され得る充填ノズル１２０のプラスチック、ステンレス鋼、またはその上のコーティングまたは構造物などの可能な材料、及び充填液の正味の加速度に影響を与える動作パラメータを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、少なくとも１セットの動作パラメータは、臨界値０．８４２未満のボンド数を確立するために、ポンプ１３０の「サックバック速度」と呼ばれ得る逆流速度など、単一の変数のみを含み得る。したがって、少なくとも１セットの動作パラメータを生成することは、充填システム１００に入力された少なくとも１つの流体特性、及び、もしあれば、定数を保持している動作パラメータ（複数可）に応じて、多くの異なる方法で変動し得ることを理解されたい。例えば、表面張力が流体特性として入力されると、システムはボンド数の関係を使用して密度を判定し、次いでこれら２つの値から設計空間を計算する。

ステップ７０３は、少なくとも１セットの動作パラメータを出力することを含む。出力動作パラメータ（複数可）のセットは、前述の充填の処置などの充填の処置をする間に、ノズル開口部１２０を通して充填液を分配するときに、ポンプ１３０の制御を可能にする。いくつかの例示的な実施形態では、動作パラメータのセットは、少なくとも、例えば順方向の回転速度、サックバック機能のサックバック速度、加速（順方向／逆方向）、減速（順方向／逆方向）、ポンプ１３０の起動のためのタイミングパラメータなどを含むポンプ１３０のポンプ動作パラメータを含む。いくつかの実施形態では、動作パラメータのセット（複数可）は、例えば、充填ノズル１２０、ノズルアクチュエータ３１０の起動用のタイミングパラメータ、ダイブする針の動きなどを伝えるためのノズルアクチュエータ３１０の移動速度を含む、ノズルアクチュエータ３１０のノズル移動パラメータを含む。制御され得る他の動作パラメータは、充填ノズル１２０の直径、充填ノズルの組成などを含む。したがって、出力される動作パラメータのセット（複数可）が、充填システム１００の一部または全ての構成要素の自動制御を可能にして、例えば充填の処置が中断された場合に充填液を分配した後、充填液にて安定した静止プロファイルの気泡が形成されるように、容器を充填するよう出力できることを理解されたい。代替的に、出力される動作パラメータのセット（複数可）は、充填システム１００の一部または全ての構成要素の手動制御のためにユーザに表示することができる

いくつかの例示的な実施形態では、生成された動作パラメータのセット（複数可）は、充填システム１００の動作パラメータの選択を補助するために出力される。例えば、動作パラメータのセット（複数可）は、生成された動作パラメータを示す視覚要素を表示するために、コンピューティング要素１７０のディスプレイ１７２に出力され得る。そのような出力は、例えば、充填システム１００が、ポンプ１３０及びノズルアクチュエータ３１０のパラメータなどの充填モジュールによって制御される特定のパラメータ、及び充填ノズル１２０を手動で交換することによって調整することができる、半径ｒや充填ノズル１２０の組成などの、手動で調整されなければならない他のパラメータを有する場合に、必要とされ得る。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、少なくとも１セットの動作パラメータを生成及び出力するだけであり、充填システムの他の機能を制御しない。例えば、充填モジュールは、ネットワークを介して遠隔地にある別のコンピューティングデバイスに動作パラメータのセット（複数可）を出力するか、そうでなければ、オフサイトポンプまたは充填システムの他の構成要素の制御を可能にすることができる。したがって、充填システム１００は、複数のプロセッサを含み得ることを理解されたい。

ステップ７０４は、プロセッサ１５０が、少なくとも１セットの動作パラメータに応じてポンプ１３０を制御し、充填液で容器２２０などの少なくとも１つの容器を充填するための充填モジュールを実行することを含む。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、充填の処置の間、ポンプ１３０を継続的に制御する。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、動作パラメータのセット（複数可）の一部または全体をポンプ１３０に出力し、次いでそれは、充填モジュールによって別様に指示されるまで、動作パラメータに従って自動的に動作する。同様に、充填モジュールは、動作パラメータのセット（複数可）の一部または全体をノズルアクチュエータ３１０に出力することができ、充填モジュールによって継続的に制御され得るか、充填モジュールによって別様に指示されるまで動作パラメータに従って自動的に動作し得る。ポンプ１３０及びノズルアクチュエータ３１０は、動作パラメータを受信し、充填モジュールによって制御されると説明されているが、容器コンベヤなどの充填システム１５０の他の構成要素もまた、同様に充填モジュールによって制御され得ることを理解されたい。

ステップ７０５は、少なくとも１つの追加のシステムパラメータを受信し、少なくとも１つの追加のシステムパラメータに少なくとも部分的に基づいて、少なくとも１セットの動作パラメータを生成することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加のシステムパラメータは、充填ノズル１２０の半径ｒ、充填ノズル１２０の組成、充填ノズル１２０の正味の加速度、充填の処置の間の流体充填などの、充填システム１００の１つまたは複数の動作パラメータである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加のシステムパラメータは、ポンプ１３０のモデル及び／またはチュービング１２２、１２３、１２４のうちの１つまたは複数などの組成など、充填システム１００の動作に影響を与える異なるパラメータである。例えば、ポンプ１３０のモデルは、動作中に充填システム１００によって達成され得る可能なサックバック速度に影響を及ぼし、システムの他の動作パラメータに影響を及ぼし得る。したがって、少なくとも１つの追加のシステムパラメータは、充填液の流体の動きに直接影響を与えないが、生成され得る可能な動作パラメータに影響を与えることを理解されたい。少なくとも１セットの動作パラメータを生成する際に使用するために、多くの異なる追加のシステムパラメータを受信することができることをさらに理解されたい。

前述のように、充填ノズル内の充填液に安定した静止プロファイルを有する気泡４１１を形成することにより、ノズル開口部２２１からの充填液の滴下及び充填ノズル１２０内部の充填液の乾燥が抑制される。しかし、安定した静止プロファイルの気泡４１１を形成することは、充填システム１００が作動していないときなど、静止中に液体プラグが膨張するのを防ぐように作用するのみである。気泡４１１（または安定した流体界面４１２）がサックバック中に充填液よりわずかに速く上昇するため、サックバック機能中に液体プラグが依然として充填ノズル１２０に形成され得る。充填液と比較した、気泡の上昇速度におけるこの不一致から、いくらかの充填液が気泡４１１から逃れて、充填ノズル１２０の壁に膜を形成するに至り、それは乾燥して比較的小さな液体プラグを形成し得る。

図８は、膜の厚さを最小化するために充填システム１００を動作するための方法８００を説明している。方法８００は、方法７００のステップ７０１、７０２、及び７０３を含み、いくつかの実施形態では、ステップ７０４及び７０５を含み、追加のステップ８０６も含む。ステップ８０６は、ｈ／ｒが所定の最大値未満であるよう修正版（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ）テイラーの法則方程式ｈ／ｒ＝１．３４Ｃａ／（１＋１．３４＊２．５Ｃａ）を満たす少なくとも１セットの動作パラメータにおける動作パラメータの１つとして、サックバック速度を選択することを含み、式中Ｃａ＝μＶ／γ、ｈ／ｒは充填ノズル１２０の半径で、充填ノズル１２０の内部に形成されたフィルムの厚さを割ったものであり、μは充填液の粘度であり、Ｖは充填液の速度であり、γは流体表面張力である。ｈ／ｒの所定の最大値は、充填の処置の許容可能な変動性、例えば、容器への充填液の最大の許容過充填または過少充填、または充填ノズル１２０を詰まらせる形成されたプラグの最小限の体積に依存し得る。形成されたプラグの体積は環の体積として計算することができ、ｈ／ｒに充填液のサックバックの高さを掛けたものの積分に等しい。いくつかの実施形態では、ｈ／ｒの所定の最大値は０．０１〜０．０５である。いくつかの実施形態では、ｈ／ｒの所定の最大値は０．１０未満であり、例えば０．０５未満である。

いくつかの実施形態では、充填液の速度はサックバック速度であり、充填モジュールによって調整することができる修正版テイラーの法則方程式における唯一の動作パラメータである。いくつかの実施形態では、充填モジュールは、臨界値０．８４２未満のボンド数を確立し（「条件１」）、また、ｈ／ｒは、修正版テイラーの法則方程式を満たし、所定の最大値よりも小さい（「条件２」）少なくとも１セットの動作パラメータを出力し、充填ノズル１２０の半径ｒの１０％以下である形成された膜厚に対応する。例示的な１０％の厚さ制限は絶対的なものではなく、厚さ制限は、充填の許容可能な変動性（安全性または有効性の観点から）及び／または充填プロセスの期間の制限のいずれかによってもたらされることを理解されたい。いくつかの実施形態では、少なくとも１セットの動作パラメータは、条件１及び条件２の両方を同時に満たすために範囲内で変更することができる動作パラメータの範囲であり、充填システム１００は、安定した静止プロファイルの気泡がノズル開口部２２１に隣接して形成され、薄膜の厚さが、充填液の分配に続いて、充填ノズル１２０の内部において発達するように、容器を充填することを可能にする。充填モジュールはまた、前述のように、１つまたは複数の追加のシステムパラメータを受信し、受信した１つまたは複数の流体特性及び１つまたは複数の追加のシステムパラメータに少なくとも部分的に基づいて、条件１及び条件２の両方を同時に満たす少なくとも１セットの動作パラメータを生成し得る。

いくつかの実施形態では、充填ノズル１２０は、第１の半径、及び第１の半径よりも小さく、ノズル開口部２２１に隣接する第２の半径を有するテーパー状のノズルであり得る。いくつかの実施形態では、充填ノズル１２０は、第２の半径の狭い部分を有する。狭い部分は、第１の半径を有する充填ノズル１２０の本体と、ノズル開口部２２１との間にあり得、ノズル開口部はまた第１の半径を有し、その結果、ノズル開口部の上方の充填ノズルの底部に、より狭い部分または他のくびれを設ける。そのような実施形態は、充填ノズル１２０に形成された空気界面のための狭い部分を有し得、一方、ノズル開口部１２０の第１の半径及び充填ノズルの本体は、充填ノズル１２０を完全に詰まらせることから修正版テイラーの法則方程式によって説明される薄膜のリスクを低減する。

いくつかの実施形態では、充填ノズル１２０の組成は、充填液と充填ノズル１２０との間の接触角θを制御するように選択される。接触角θが比較的高い場合、すなわち９０°に近いかそれよりも大きい場合、充填ノズル１２０の内部の充填液の挙動が変化する可能性がある。充填液の挙動の変化は、２０１３年にミシガン工科大学が発行した「Ｔｗｏ−Ｐｈａｓｅ Ｆｌｏｗ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌｓ： Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ」というタイトルの論文（以下「Ｈｅｒｅｓｃｕ」）でＡｌｅｘａｎｄｒｕ Ｈｅｒｅｓｃｕによって観察された。これは、全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。例えば、高い接触角θは、高速の流体速度、例えば高いサックバック速度で流体に発生する衝撃によってメニスカスに隣接して形成される「Ｂｒｅｔｈｅｒｔｏｎ膜」に加えて、Ｈｅｒｅｓｃｕによって示されるように、非湿潤の膜の形成を誘発する可能性がある。非常に高速の流体速度では、Ｈｅｒｅｓｃｕに示されているように、充填液に複数のプラグが形成される場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、充填システム１００の１つの制御されたパラメータは、充填ノズル１２０と充填液との間に形成される接触角θを制御するための充填ノズル１２０の組成である。接触角が大きいと、静水圧ジャンプと膜の厚みの増加が生じる。したがって、いくつかの実施形態では、９０度未満の接触角が選択される。

これより図９を参照すると、例示的な実施形態では、充填システム１００を動作させる方法のためのステップの別のシーケンスが示されている。方法９００は、方法７００のステップ７０１、７０２、７０３を含み、いくつかの実施形態では、ステップ７０４及び７０５、ならびに方法８００のステップ８０６、ならびに追加のステップ９０７を含む。ステップ９０７は、少なくとも部分的に少なくとも１つの流体特性に基づいて、ノズル開口部を通して分配される充填液の安定したジェットが充填中に崩れないように、ノズル開口部２２１を通して充填液を分配するための少なくとも１セットの動作パラメータを生成することを含む。充填液の安定したジェットは、充填液がノズル開口部２２１と充填される容器の材料、または既に容器に分配された流体との間に液滴を形成する充填液のリスクを低減し、充填液の飛散のリスクを低減する。充填の処置の最中に充填液が飛散するリスクを低減することにより、飛散した充填液が充填ノズル１２０の外側、及びいずれかの関連するストッパー装置で乾燥するリスクが低減される。

いくつかの実施形態では、少なくとも１セットの動作パラメータが生成されて、充填液の安定したジェットがノズル開口部２２１から分配されるに至るオーネゾルゲ数（Ｏｈ_Ｒ）を生成する。オーネゾルゲ数は、式０ｈ２／Ｒ＝２μ^２／ργＲから求められる。式中、μは充填液の動的粘度、ρは充填液の密度、γは充填液の表面張力、Ｒは充填ノズル１２０の半径ｒである。様々なオーネゾルゲ数と関連する臨界長は、Ｄｒｉｅｓｓｅｎらによって２０１３年に「Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄｓ」に掲載された「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｖｉｓｃｏｕｓ ｌｏｎｇ ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ」というタイトルの記事（以下「Ｄｒｉｅｓｓｅｎら」）で説明されている。これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ジェットが安定したままである距離（充填針の半径の単位）を表す特定の臨界長（Γ）の場合、一部の実施形態では、以前に判定された安定した及び不安定の実験ポイントに基づいて、充填液の安定したジェットをもたらす関連したオーネゾルゲ数を生成できる。説明の便宜上、安定したジェットとして充填ノズル１２０から分配される充填液は、「条件３」と呼ばれることがある。

理解できるように、充填モジュールは、前述のように、条件１及び条件２、ならびに条件３を同時に満たすために、少なくとも１セットの動作パラメータを生成することができる。条件１、条件２、及び条件３を同時に満たす１つまたは複数のセットの動作パラメータに従って充填液が充填システムから分配される場合、容器の一貫した充填は、充填液の乾燥や閉塞、または別様の充填システム１００の動作に悪影響を与えるリスクを低減することで、達成され得る。動作パラメータのセット（複数可）は、容器の一貫した充填、及び以前説明した流体力学的挙動を説明する１つまたは複数のセットの動作パラメータを確立することによって得られる充填液による乾燥及び閉塞の抑制のうちの１つのみを満たすことができることを理解されたい。したがって、本明細書に記載の充填システム１００及び方法７００、８００、９００を利用して、前述の流体力学的挙動を説明する充填システム１００を動作させるための動作パラメータの制約を確立することができる。前述の流体力学的挙動を考慮することで、充填量の一貫性を高め、閉塞により生じるダウンタイムを減らし、有効成分の分布の一貫性を高めることができる。

いくつかの例示的な実施形態において、例えば、充填液が剪断応力による損傷を受けやすい生物学的製剤を含む場合、少なくとも１セットの動作パラメータを生成して、充填液の１つ以上の成分の損傷を回避することができる。例えば、少なくとも１セットの動作パラメータは、充填液の１つまたは複数の成分の損傷を制限するために、充填液の流体剪断応力を最大許容剪断値未満に制限する充填液の流速で生成され得る。最大許容剪断値は、異なる充填液に対して変動があってよい。いくつかの例示的な実施形態において、充填液は、タンパク質、抗体、糖、１つ以上の核酸、１つ以上の細胞、及び１つ以上の組織のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない生物学的製剤を含む。充填液はまた、キャリア流体、１つまたは複数の追加の有効成分、界面活性剤、安定剤、アジュバント、カプセル化粒子、及び緩衝液の少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、生物学的製剤に付随する他の物質を含む。

前述のように流体を正確に分配する充填システム１００の能力を試験するために、様々な試験を実行して、安定した静止プロファイルを持つ気泡が様々な流体で形成されたかどうかを判断した。流体と各流体の流体密度及び表面張力を以下の表１に示す。流体は、以下の表２に記載されている、様々な半径を有する様々なピペットで試験した。

１つの例示的な充填液は、ワクチン配合物／懸濁液配合物を代表する水酸化アルミニウム懸濁液である。これは、配合物Ｂに界面活性剤が添加されているため、２つの異なる流体特性と共に以下の表に提示されている。

別の例示的な充填液は、界面活性剤を含む不活性成分を有する抗体Ａを含む。これは、表１に記載した特性を有する。例えば、抗体Ａは、ヒトα４β７インテグリンに特異的に結合し、また「ベドリズマブ」としても知られているヒト化抗体であってもよい。

抗α４β７抗体ベドリズマブ、またはベドリズマブの抗原結合領域を有する抗体を作り出すために、様々な方法を使用することができる。ベドリズマブはまた、商標ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（武田薬品工業）で知られている。ベドリズマブは、ヒトＩｇＧ１フレームワークと定常領域、及びマウス抗体Ａｃｔ−１の抗原結合ＣＤＲを含むヒト化抗体である。ベドリズマブＣＤＲ、可変領域、及び変異Ｆｃ領域（Ｆｃエフェクター機能を排除するように変異）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，１４７，８５１号に記載されている。ベドリズマブの製剤は、米国特許第９，７６４，０３３号及び米国特許出願公開第２０１４０３４１８８５号にも記載されており、これらも参照により本明細書にその全体が組み込まれる。

抗体Ａは表１に記載されているただ２つの生物学的製剤のうちの１つであるが、他の抗体、治療用のタンパク質性の物質、細胞懸濁液、リポソーム、ワクチン、または核酸材料などの他の生物学的製剤が本開示による容器を満たすことができることを理解されたい。他の生物学的製剤は、例えば、０．８ｇ／ｍＬ〜１．２ｇ／ｍＬの密度と３５ｍＮ／ｍ〜７５ｍＮ／ｍの表面張力を有し得る。例えば、抗体Ｂは界面活性剤なしで処方され、界面活性剤を含む抗体Ａよりも広い直径の充填ノズル（またはピペット）で静的な流体特性を示す。同様に、水酸化アルミニウム（ワクチン製剤）のサンプルは、製剤Ｂの界面活性剤の存在下で異なり、界面活性剤なしの製剤Ａよりも表面張力が低くなった。これは、製剤Ｂよりも広い直径のノズルで静止していた。

前述の値は単なる例示であり、本開示によれば、容器、例えば、管、バイアル、カートリッジ、シリンジ、カプセルは、多くの異なるタイプの生物学的製剤で満たされ得ることを理解されたい。このシステム及び方法は、液体生物学的製剤を容器に充填する際の精度及びラインスループットを改善することにより、抗体、酵素、血液因子またはワクチンなどの生物学的製剤の製造に使用することができる。

表１

表２

表１に記載されている流体の流体特性と、表２に記載されているピペットの寸法から、以下の表３に示すように、予測ボンド数の値が生成された。前述の値０．８４２を下回る予測ボンド数は、影付きのセルに表示されている。

表３

ボンド数を予測した後、安定した静止プロファイル、つまり静的プロファイルの気泡（または他の流体界面）が、対応するピペットから分配された後、流体に形成されるかどうかを確認するための実験が行われた。安定した静止プロファイルの気泡が形成されるかどうかを判断するために、血清学的ピペットをピペットガンに取り付けた。ピペットガンは様々な液体をピペットに吸引し、次いでそれを５分間ビュレットスタンドに置いて平衡化した。５分間の平衡化期間に続いて、定性的観察を行って、形成された気泡が、図５に示すように静的であるか、または図６に示すように移動しているかどうかを判定した。ボンド数が０．８４２を超える場合、対応するピペットから分配された後、不安定な静止プロファイル、つまり移動する気泡が流体に形成されると予測された。この試験の結果が以下の表４に示される。

表４

見てわかるように、ボンド数が０．８４２未満のピペット内の流体はすべて、ピペットから流体を分配した後、安定した静止プロファイルの気泡を形成した。驚いたことに、特定の流体（水、生理食塩水、デキストロース、及び高ＮａＣｌ）が、ピペットから分配された後、充填液に準静的な気泡を形成することが判明した。形成された気泡は、気泡が静止して移動しないであろうという意味で、「準静的」であったが、ピペット開口部から流体が離れる引っ張る力、すなわち逆方向の流れまたは「サックバック」の力など、「ショック」が流体に送達されると、移動を開始することができる。ピペット材料に対して高い接触角を有する流体に形成された準静的な気泡は、充填システム１００を動作するための他の基準を満たさない材料を含む充填ノズルに関連し得ることに留意されたい。

一実施形態では、流体ジェットの崩れに影響を与える３つのパラメータ（密度、半径、及び表面張力）を強調する別のアプローチが使用される。このアプローチは、上記のオーネゾルゲ数に似ているが、レイノルズ（慣性力と粘性力の比）の数値が無視できるほど高いと仮定しているため、粘性力は取得されない。このアプローチは以下の方程式を利用する：

これは、界面での微小な結節状の摂動を仮定して、統治する方程式を線形化することから生じる。次に、これは修正版ベッセル方程式として解くことができ、特徴的な崩れ時間は最大成長速度の反転であると仮定され（最も速く成長する摂動は波長＝９．０２＊半径のときに発生する）、アプローチは十分確立された流体力学と一致する。式において、崩れ時間（ｔ）は、ノズルの半径ｒ、充填液によって定義された密度ρ、及び流体の表面張力γで近似される。いくつかの実施形態では、名目上の層流下での充填ラインの摂動は、ライン内の他の機器からの影響のために複雑になる可能性があるため、この方程式を代替的な制御オプションとして使用することができる。

したがって、一実施形態では、オーネゾルゲ数を使用する代わりに、この特徴的な崩れ時間方程式を使用して、安定した液体ジェットの最小の許容充填針半径を求めるために高いレイノルズ数の仮定を使用することができる。このアプローチは、最大液体速度と充填針から容器の底までの固定した距離によって制約された滅菌ラインに充填時間を設定できる場合に機能することを理解されたい。最大液体速度は、ポンプの動作のメカニズムによる剪断に起因して製品の流体の質の属性が影響を受ける前に、流体が耐えることができる最大限の剪断によって、設定することができる。すべての場合において、最大値は依然としてボンド数＜０．８４２によって設定される。

図１０Ａ及び図１０Ｂは、レイリー−プラトー不安定性の周知の影響を示し、より長い安定したプロファイルを達成するための２つの工学的オプションを、すなわち、より大きな充填ノズル直径及び／またはより速い流体速度を使用するシステムを設計することによって示す。

図１０Ａは、異なる充填ノズルの直径から生じる流れのプロファイルを実証するために、異なる直径の充填ノズルの開口部から流れる流体のカラムの図を示す。直径１０ミリメートルの充填ノズル開口部が１００２に示されている。直径５ミリメートルの充填ノズル開口部が１００４に示されている。直径３ミリメートルの充填ノズル開口部が１００６に示されている。直径１．６ミリメートルの充填ノズル開口部が１００８に示されている。示されているように、より大きな直径の穴は、より安定したカラムを生成する。

図１０Ｂは、異なる充填速度から生じる流れのプロファイルを実証するために、充填ノズルの開口部から流れる３つの流体のカラム１０１０、１０１２、１０１４の図を示す。すべてのカラムは重力加速度に曝され、カラムの直径が（質量保存により）摂動を受けやすくなるまで縮小する。より速く流れるカラムは、同じ期間にわたってさらに移動する。速度は、容積測定的流量と充填針の出口の直径の影響を受ける。蠕動ポンプの場合、容積測定的な流れはポンプのＲＰＭとポンプチュービング直径によって引き起こされる。図１０Ｂにおいて、左側のカラム１０１０は最も小さい静水ヘッドを有し、したがって最も遅い出口速度を有し、一方、右側のカラム１０１４は最も速い出口速度を有し、したがってより遠くに移動する。

図１１は、例示的な実施形態において充填システムを設計する方法の例示的な一連のステップを示す流れ図である。ステップ１１０２において、この方法は、測定された製剤の流体特性及びボンド数（アクチュエータの加速度及び安全性の因子を含む）を使用して最大半径を計算することを含む。ステップ１１０４で、この方法は、ポンピング前のこれらの属性の最初の特徴付けにより、タンパク質が製品の質の属性という観点から許容できる最大の順方向の容積流量（ＲＰＭ及び管のサイズ）を判定することを含む。ステップ１１０６において、この方法は、最大半径及び容積流量から、充填針の出口速度及び安定した流体の流れの長さを計算することを含む。ステップ１１０８において、この方法は、充填ラインを動作することの経済的な制約、及び製剤の媒体の充填によって判定される無菌環境を維持するための制限を考慮して、逆転速度をできるだけ適度に低下させ、３つ程度の充填針の直径の逆転距離を設定することを含む。例えば、Ｈａｎｓｌｉｐらによって決定された技術などであるがこれに限定されない直径（例としてＪ． Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． １０８：１１３０−１１３８，（２０１９）を参照）により決定される技術があるが、これに限定されない。

図１２は、例示的な実施形態において充填システムを設計するための方法の別の一連のステップを示す流れ図である。ステップ１２０２で、この方法は、ボンド数＜０．８４２で最大充填針半径を求めることを含む。ステップ１２０４で、この方法は、判定された半径を使用して、充填プロセス全体を通して（オーネゾルゲ数または特徴的な時間の要件のいずれかによって）安定したジェットに必要な最小の容積流量を計算することを含む。特徴的な時間は、摂動の最大成長を仮定してジェットが崩れるのに必要な時間を判定する初期の流体ジェット半径の関数として定義される。特徴的な時間は、ジェットが充填針と容器の底との間の距離を通過するのに必要な時間を超えねばならない。これは、出口速度と、重力（または任意の同様の物体の力）によるいずれかの加速の増減によって計算される。ステップ１２０６で、この方法は、最大流量で製品の質への影響がないことを確認すること、及び／または許容できる製品の質への影響を伴う最大流量を判定することを含む。ステップ１２０８において、この方法は、製品の質に対する最大流量が特徴的な時間の要件も満たすまで、充填針の半径を減少させることを含む。ステップ１２１０で、この方法は、（ａ）所定の値（例えば１０％）、または（ｂ）所定の総充填時間（例えば充填あたり５秒）のいずれかを満たす最も遅い許容速度にサックバック速度を変更することによって、ｈ／ｒを最小化することを含む。これにおいて、ｈ／ｒは、形成された膜厚をノズル開口部の半径で割ったものである。

本開示による充填液を分配するための例示的な一実施形態では、表１に記載した流体特性を有する抗体Ａを含む充填液は、７４１μＬの目標充填量である１ｍＬのロング（１ｍＬＬ）ＩＳＯのシリンジに分配した。抗体Ａはまた、２０℃で１５．７５ｃＰの粘度を有していた。前述の条件１、条件２、及び条件３を満たす動作パラメータのセットに従って分配した場合、充填量の標準偏差は、充填量のパーセンテージとして目標２．０００％を下回っていることが見出された。充填量の標準偏差は確実に１％の範囲内にあることが見出された。さらに、試験ノズルからの抗体Ａの分配は、ノズルを詰まらせることなく２０分間中断することができることが見出された。したがって、抗体Ａ、及び１つまたは複数の生物学的製剤を含む他の充填液は、充填後の流体の乾燥に抗うように、本開示による容器を高精度かつ正確に充填できると結論付けられた。

一実施形態では、充填システムは、安定した静止プロファイル、安定した退縮プロファイル、及び安定した流動プロファイルを含むように、本明細書に記載されるように設計及び動作することができる。ポンプ速度は、（様々な流体の試験結果から事前に決定された基準に基づいて）逆転が可能な限り遅くなり、これらのプロファイルの制約を満たしながら充填動作中に可能な限り速くなるように制御できる。いくつかの実施形態では、より短い充填針の半径及びより遅いサックバック速度を含むように設計された充填システムは、精度を大幅に高め（流体損失を制限する）、閉塞が発生せずに、２０分以上のより長い期間にわたって、充填ラインを中断する能力を付与する。

例示的な充填結果は、別紙Ａとして添付された開発中のポンプ／充填研究の結果に見られる。変形例＃１及び＃２は、これらの方程式により制約される充填プロセスを使用するとき針の閉塞がないことを示していること、及び変形例＃１は相対的に充填針が小さく、そのため一貫性がわずかに高くなることに留意されたい。研究では、Ｂｏｓｃｈ（商標）ポンプのポンプ／充填設定は次のとおりであった。
変形例＃１
１．６ｍｍＩＤの充填針（鋼）
１．２ｍｍＩＤのポンプの管直径
３６５ＲＰＭ
０．５加速充填
０．５減速充填
０．４加速逆転
１５逆方向／後退吸引
変形例＃２
２．５ｍｍＩＤの充填針（鋼）
１．６ｍｍＩＤのポンプの管直径
４５０ＲＰＭ
０．５加速充填
０．５減速充填
０．４加速逆転
１５逆方向／後退吸引

図１３Ａ及び図１３Ｂはそれぞれ、別々の変形例のために収集されたデータを表す。ｘ軸は、同じ充填針を使用した時系列の充填ステップを表し、ｙ軸は、目標重量に対して測定された充填重量（グラム単位）を表す。上記のように、テイラーの法則を使用した場合、１つの充填ステップから次の充填ステップへの変動は、各プロファイルの予測膜厚と厳密に一致している。振動の程度は、充填針に液体ブリッジを形成するために必要な量によって決まる。

本明細書に記載の実施形態は、充填モジュールを実行するプロセッサを備えたコンピューティングデバイスの使用を説明している。図１４は、本発明の実施形態による使用に適した例示的なコンピューティングデバイスを示す。図１４は、本明細書に記載の充填システム１００の例示的な実施形態を実施するために使用することができる例示的なコンピューティングデバイス１４００のブロック図である。コンピューティングデバイス１４００は、例示的な実施形態を実施するための１つまたは複数のコンピュータ実行可能命令またはソフトウェアを格納するための１つまたは複数の非一時的なコンピュータ可読媒体を含む。非一時的なコンピュータ可読媒体には、１つまたは複数のタイプのハードウェアメモリ、非一時的な有形媒体（例えば、１つまたは複数の磁気記憶ディスク、１つまたは複数の光ディスク、１つまたは複数のフラッシュドライブ）などが含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、コンピューティングデバイス１４００に含まれるメモリ１４０６は、充填システム１００の例示的な実施形態を実施する際に使用される充填モジュールのためのコンピュータ可読及びコンピュータ実行可能命令またはソフトウェアを格納することができる。コンピューティングデバイス１４００はまた、構成可能及び／またはプログラム可能なプロセッサ１４０２及び関連するコア１４０４、及び任意選択で、１つまたは複数の追加の構成可能及び／またはプログラム可能なプロセッサ（複数可）１４０２’及び関連するコア（複数可）１４０４’（例えば、複数のプロセッサ／コアを有するコンピュータシステムの場合）を含み、メモリ１４０６に格納されたコンピュータ可読及びコンピュータ実行可能命令またはソフトウェア、及びシステムハードウェアを制御するための他のプログラムを実行する。プロセッサ１４０２及びプロセッサ（複数可）１４０２’は、それぞれ、シングルコアプロセッサまたはマルチコア（１４０４及び１４０４’）プロセッサであり得る。

仮想化をコンピューティングデバイス１４００で採用して、コンピューティングデバイスのインフラストラクチャとリソースを動的に共有することができる。複数のプロセッサで実行されているプロセスを処理するために仮想マシン１４１４を設けることができ、そのためプロセスが複数のコンピューティングリソースではなく１つのコンピューティングリソースのみを使用しているように見える。１つのプロセッサで複数の仮想マシンを使用することもできる。

メモリ１４０６は、ＤＲＡＭ、ＳＲＡＭ、ＥＤＯＲＡＭなどのコンピュータシステムメモリまたはランダムアクセスメモリを含み得る。メモリ１４０６は、他のタイプのメモリ、またはそれらの組み合わせも含み得る。

ユーザは、例示的な実施形態に従って提供され得る１つまたは複数のグラフィカルユーザインターフェース１４２２を表示することができるコンピュータモニタなどの視覚的表示デバイス１４１８を介して、コンピューティングデバイス１４００と対話することができる。コンピューティングデバイス１４００は、ユーザからの入力を受信するための他のＩ／Ｏデバイス、例えば、キーボードまたは任意の適切なマルチポイントタッチインターフェース１４０８、ポインティングデバイス１４１０（例えば、マウス）、マイクロフォン１４２８、及び／または画像キャプチャデバイス１４３２（例えば、カメラまたはスキャナ）を含み得る。マルチポイントタッチインターフェース１４０８（例えば、キーボード、ピンパッド、スキャナ、タッチスクリーンなど）及びポインティングデバイス１４１０（例えば、マウス、スタイラスペンなど）は、視覚的表示デバイス１４１８に結合され得る。コンピューティングデバイス１４００は、他の適切な従来型Ｉ／Ｏ周辺機器を含み得る。

コンピューティングデバイス１４００はまた、本明細書に記載の充填システム１００の例示的な実施形態を実施する、データ及びコンピュータ可読命令及び／またはソフトウェアを格納するための、ハードドライブ、ＣＤ−ＲＯＭ、または他のコンピュータ可読媒体などの１つまたは複数の記憶装置１４２４を含むことができる。例示的な記憶装置１４２４はまた、例示的な実施形態を実施するために必要な任意の適切な情報を記憶するための１つまたは複数のデータベースを記憶することができる。例えば、例示的な記憶装置１４２４は、流体特性、システム特性及び／または充填システム１００の実施形態によって使用される任意の他の情報に関する情報を格納するための１つまたは複数のデータベース１４２６を格納することができる。データベースは、データベースの１つ以上の項目を追加、削除、及び／または更新するために、任意の適切なタイミングで手動または自動で更新できる。

コンピューティングデバイス１４００は、１つまたは複数のネットワークデバイス１４２０を介して１つまたは複数のネットワーク、例えばローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、または様々な接続を介したインターネット、例えば非限定的に、標準的な電話回線、ＬＡＮまたはＷＡＮリンク（例えば、８０２．１１、Ｔ１、Ｔ３、５６ｋｂ、Ｘ．２５）、ブロードバンド接続（例えば、ＩＳＤＮ、フレームリレー、ＡＴＭ）、ワイヤレス接続、コントローラエリアネットワーク（ＣＡＮ）、または上記のいずれかまたはすべての組み合わせを介してインターフェースするように構成されたネットワークインターフェース１４１２を含むことができる。例示的な実施形態では、コンピューティングデバイス１４００は、コンピューティングデバイス１４００とネットワークとの間の（例えば、ネットワークインターフェースを介した）無線通信を容易にするために、１つまたは複数のアンテナ１４３０を含むことができる。ネットワークインターフェース１４１２は、ビルトインネットワークアダプタ、ネットワークインターフェースカード、ＰＣＭＣＩＡネットワークカード、カードバスネットワークアダプタ、ワイヤレスネットワークアダプタ、ＵＳＢネットワークアダプタ、モデム、またはコンピューティングデバイス１４００を、通信可能な任意のタイプのネットワークにインターフェースすること、及び本明細書に記載の動作を実行することに対して適切な、他のいずれかのデバイスを含むことができる。さらに、コンピューティングデバイス１４００は、ワークステーション、デスクトップコンピュータ、サーバー、ラップトップ、ハンドヘルドコンピュータ、タブレットコンピュータ、モバイルコンピューティング、またはスマートフォンなどの通信デバイス、社内のデバイス、または通信が可能であり、本明細書に記載の動作を実行するのに十分なプロセッサの動力及びメモリ容量を有するコンピューティングまたは通信デバイスの他の形態のなどの任意のコンピュータシステムであり得る。

コンピューティングデバイス１４００は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）オペレーティングシステムのバージョン、Ｕｎｉｘ及びＬｉｎｕｘオペレーティングシステムの異なるリリース、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータ用のＭａｃＯＳ（登録商標）のバージョン、組み込みオペレーティングシステム、リアルタイムオペレーティングシステム、オープンソースオペレーティングシステム、独自のオペレーティングシステム、またはコンピューティングデバイスで実行でき、本明細書に記載の動作を実行することができる他のオペレーティングシステムなどのオペレーティングシステム１４１６を実行できる。例示的な実施形態では、オペレーティングシステム１４１６は、ネイティブモードまたはエミュレートされたモードで実行され得る。例示的な実施形態では、オペレーティングシステム１４１６は、１つまたは複数のクラウドマシンインスタンス上で実行され得る。

例示的な実施形態の説明では、明確にするために、特定の用語が採用される。説明の目的で、各特定の用語は、少なくとも、同様の目的を達成するために同様の方法で動作するすべての技術的及び機能的同等物を含むことを意図している。さらに、特定の例示的な実施形態が複数のシステムの要素または方法ステップを含むいくつかの例では、それらの要素またはステップは、単一の要素またはステップで置き換えることができる。同様に、単一の要素またはステップは、同じ目的を果たす複数の要素またはステップで置き換えることができる。さらに、例示的な実施形態のために様々な特性のパラメータが本明細書で指定される場合、それらのパラメータは、特に指定のない限り、１／２０、１／１０、１／５、１／３、１／２など、またはそれらの四捨五入による近似によって上下に調整され得る。さらに、例示的な実施形態は、その特定の実施形態を参照して示され、説明されてきたが、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な置換及び変更を行うことができることを理解する。さらに、他の態様、機能及び利点もまた、本発明の範囲内にある。

図８は、膜の厚さを最小化するために充填システム１００を動作するための方法８００を説明している。方法８００は、方法７００のステップ７０１、７０２、及び７０３を含み、いくつかの実施形態では、ステップ７０４及び７０５を含み、追加のステップ８０６も含む。ステップ８０６は、ｈ／ｒが所定の最大値未満であるよう修正版（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ）テイラーの法則方程式ｈ／ｒ＝１．３４＊Ｃａ ^２／３ ／（１＋１．３４＊２．５Ｃａ ^２／３ ）を満たす少なくとも１セットの動作パラメータにおける動作パラメータの１つとして、サックバック速度を選択することを含み、式中Ｃａ＝μＶ／γ、ｈ／ｒは充填ノズル１２０の半径で、充填ノズル１２０の内部に形成されたフィルムの厚さを割ったものであり、μは充填液の粘度であり、Ｖは充填液の速度であり、γは流体表面張力である。ｈ／ｒの所定の最大値は、充填の処置の許容可能な変動性、例えば、容器への充填液の最大の許容過充填または過少充填、または充填ノズル１２０を詰まらせる形成されたプラグの最小限の体積に依存し得る。形成されたプラグの体積は環の体積として計算することができ、ｈ／ｒに充填液のサックバックの高さを掛けたものの積分に等しい。いくつかの実施形態では、ｈ／ｒの所定の最大値は０．０１〜０．０５である。いくつかの実施形態では、ｈ／ｒの所定の最大値は０．１０未満であり、例えば０．０５未満である。

Claims (37)

1. 充填システムであって、
   分配用の充填液を保持するリザーバ、
   前記リザーバに流体結合され、ノズル開口部を通して前記充填液を分配するように構成された少なくとも１つの充填ノズル、
   前記リザーバ及び前記少なくとも１つの充填ノズルに流体結合され、前記充填液を前記少なくとも１つの充填ノズルに、前記ノズル開口部を通して分配するように構成されたポンプ、及び
   前記ポンプに動作可能に結合された少なくとも１つのプロセッサと、中に充填モジュールを格納するメモリを備え、前記少なくとも１つのプロセッサが前記充填モジュールに、
   前記充填液の少なくとも１つの流体特性を受信すること、
   前記少なくとも１つの流体特性に少なくとも部分的に基づいて、前記充填液が前記少なくとも１つの充填ノズルから分配された後に前記ノズル開口部に隣接する前記充填ノズル内の前記充填液に、安定した静止プロファイルの流体界面が形成されるように、前記ノズル開口部を通して前記充填液を分配するための少なくとも１セットの動作パラメータを生成すること、及び
   前記少なくとも１セットの動作パラメータが、充填の処置中に前記ノズル開口部を通して前記充填液を分配するための前記ポンプの制御を可能にする、前記少なくとも１セットの動作パラメータを出力すること、
   を実行させるように構成されている、
   前記充填システム。
2. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが、前記ポンプの逆流速度を含む、請求項１に記載の充填システム。
3. 逆流速度が修正版テイラーの法則方程式
   

   

   を満たすように選択され、ｈ／ｒは所定の最大値未満であり、ｈ／ｒは形成された膜厚を前記ノズル開口部の半径で割ったもので、Ｃａは（前記充填液の流体粘度＊逆流速度）／周囲環境流体に対する前記充填液の流体表面張力に等しい、請求項１または２に記載の充填システム。
4. 前記充填モジュールは、さらに実行されると、
   少なくとも部分的に前記少なくとも１つの流体特性に基づいて、前記ノズル開口部を通して分配される充填液の安定したジェットが充填中に崩れないように、前記ノズル開口部を通して前記充填液を分配するための前記少なくとも１セットの動作パラメータを生成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の充填システム。
5. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが生成されて、充填液の前記安定したジェットが前記ノズル開口部を通して、下に、充填容器の底部へと分配されるに至るオーネゾルゲ数を生成する、請求項４に記載の充填システム。
6. 前記少なくとも１セットの動作パラメータは、前記充填液で少なくとも１つの容器を充填するために前記ポンプの制御を可能にする、請求項５に記載の充填システム。
7. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが、動作パラメータの範囲を含む、請求項５に記載の充填システム。
8. 前記充填モジュールを実行すると、前記充填モジュールが、少なくとも１つの追加のシステムパラメータを受信し、前記少なくとも１つの追加のシステムパラメータに少なくとも部分的に基づいて、前記少なくとも１セットの動作パラメータを生成する、請求項５から７のいずれか一項に記載の充填システム。
9. 前記少なくとも１つの追加のシステムパラメータは、
   前記少なくとも１つのノズルのノズル半径、
   前記少なくとも１つのノズルのノズル材料、
   前記少なくとも１つのノズルと前記充填液との間の接触角、及び
   前記充填液の正味の加速度、
   のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載の充填システム。
10. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが０．８４２未満のボンド数を確立するように生成される、請求項１から９のいずれか一項に記載の充填システム。
11. 前記少なくとも１つの流体パラメータが、前記充填液の組成、密度及び表面張力のうちの少なくとも１つを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の充填システム。
12. 前記充填モジュールは、前記動作プロセッサ及び前記メモリのうちの少なくとも１つに動作可能に結合され、前記少なくとも１つの流体特性の入力を受信するように構成された入力デバイスを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の充填システム。
13. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが、充填動作を実行するための時間パラメータを満たす、請求項１から９のいずれか一項に記載の充填システム。
14. 充填システムであって、
    分配用の充填液を保持するリザーバ、及び
    前記リザーバに流体結合されて、ノズル半径（ｒ）を画定するノズル開口部を通して前記充填液を分配するための少なくとも１つの充填ノズルであって、前記充填液が密度差（ρ）、流体表面張力の差（γ）、及び正味の加速度（ａ）を定義し、前記充填液が前記少なくとも１つの充填ノズルから分配された後、前記ノズル開口部に隣接する前記充填液に安定した流体界面を形成し、前記安定した流体界面が静的界面及び／または制御されたプラグ量を有する、前記少なくとも１つの充填ノズルを含む、前記充填システム。
15. 前記ノズル半径、前記充填液、前記密度差、前記流体表面張力の差、及び前記正味の加速度は、式（（ρ＊ａ＊ｒ^２）／γ）＜０．８４２を満たすように定義される、請求項１４に記載のシステム。
16. 前記安定した流体界面を形成する際に、前記充填液が前記少なくとも１つの充填ノズル内の対流乾燥に起因する質量損失を最小化する流体プロファイルを有する、請求項１４または１５に記載のシステム。
17. 前記正味の加速度が重力加速度である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載のシステム。
18. 前記少なくとも１つの充填ノズルが充填針である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載のシステム。
19. 前記充填針がステンレス鋼を含む、請求項１８に記載のシステム。
20. 前記ノズル開口部を通して前記充填液を分配する、前記リザーバに流体結合されたポンプをさらに含む、請求項１４に記載のシステム。
21. 前記ポンプに動作可能に結合され、前記ポンプの少なくとも１つのポンプパラメータを調整することにより、安定した静止プロファイルで流体界面を維持するように構成されたコントローラをさらに含む、請求項２０に記載のシステム。
22. 前記少なくとも１つの充填ノズルに結合され、前記コントローラに動作可能に結合されたノズルアクチュエータであって、前記コントローラが、前記ノズルアクチュエータの少なくとも１つのアクチュエータのパラメータを調整することにより、前記安定した静止プロファイルで前記流体界面を維持するように構成されている、前記ノズルアクチュエータをさらに含む、請求項２１に記載のシステム。
23. 前記少なくとも１つの充填ノズルが、第１の半径と、前記第１の半径よりも小さい第２の半径を画定し、前記少なくとも１つの充填ノズルが前記ノズル開口部と前記少なくとも１つの充填ノズルの本体との間に形成される前記第２の半径を有する狭い部分を有し、前記少なくとも１つの充填ノズルの前記本体及び前記ノズル開口部が前記第１の半径を有する、請求項１４に記載のシステム。
24. 前記充填液を保持しているリザーバから容器に充填液を分配するプロセッサ実装の方法であって、前記リザーバに流体結合された少なくとも１つのポンプと少なくとも１つの充填ノズルを使用し、前記少なくとも１つのポンプは前記充填液を前記少なくとも１つの充填ノズルに分配するように構成され、前記少なくとも１つの充填ノズルは前記充填液を前記容器に送達するように構成されたノズル開口部を含み、
    入力機構を介して、前記充填液の少なくとも１つの流体特性を指定する入力を受信すること、
    前記少なくとも１つの流体特性に少なくとも部分的に基づいて、前記充填液が前記少なくとも１つの充填ノズルから分配された後に前記ノズル開口部に隣接する前記充填液に、安定した静止プロファイルの流体界面が形成されるように、前記ノズル開口部を通して前記充填液を分配するため充填の処置の間に前記ポンプを制御する少なくとも１セットの動作パラメータを生成すること、及び
    前記少なくとも１セットの動作パラメータを出力すること、を含む、前記方法。
25. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが、前記ポンプの逆流速度を含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記逆流速度が修正版テイラーの法則方程式
    

    

    を満たすように選択され、ｈ／ｒは所定の最大値未満であり、ｈ／ｒは形成された膜厚を前記ノズル開口部の半径で割ったもので、Ｃａは（前記充填液の流体粘度＊前記逆流速度）／前記充填液の流体表面張力に等しい、請求項２５に記載の方法。
27. 少なくとも部分的に前記少なくとも１つの流体特性に基づいて、前記ノズル開口部を通して分配される充填液の安定したジェットが充填中に崩れないように、前記ノズル開口部を通して前記充填液を分配するための前記少なくとも１セットの動作パラメータを生成すること、をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが生成されて、充填液の前記安定したジェットが前記ノズル開口部を通して、充填される容器の底部に分配されるオーネゾルゲ数を生成する、請求項２７に記載の方法。
29. 前記少なくとも１セットの動作パラメータに従って前記ポンプを制御すること、及び
    少なくとも１つの容器に前記充填液を充填すること、
    をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
30. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが、動作パラメータの範囲を含む、請求項２９に記載の方法。
31. 少なくとも１つの追加のシステムパラメータを受信することであって、前記少なくとも１セットの動作パラメータが、少なくとも部分的に前記少なくとも１つの追加のシステムパラメータに基づいて生成される、前記受信すること、
    をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
32. 前記少なくとも１つの追加のシステムパラメータが、
    前記少なくとも１つのノズルのノズル半径、
    前記少なくとも１つのノズルのノズル材料、
    前記少なくとも１つのノズルと前記充填液との間の接触角、及び
    前記充填液の正味の加速度、
    のうちの少なくとも１つを含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが０．８４２未満のボンド数を確立するように生成される、請求項２７に記載の方法。
34. 前記少なくとも１つの流体パラメータが、前記充填液の組成、密度及び表面張力のうちの少なくとも１つを含む、請求項２４から３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記少なくとも１セットの動作パラメータが、充填動作を実行するための時間パラメータを満たす、請求項２４から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 抗体Ａの液剤の製造に使用するための請求項１から２３のいずれか一項に記載のシステム。
37. 請求項２４から３５のいずれか一項に記載の方法を含む、抗体Ａの液剤で容器を充填する方法。
    

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