CN112074458B - 用于填充容器的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
讨论了用于分配填充流体的系统和方法。更特别地，一种示例性填充系统可包括保持用于分配的填充流体的储存器。所述填充系统还可包括流体地联接到所述储存器的泵和填充喷嘴。处理器执行填充模块，所述填充模块在执行时接收所述填充流体的至少一个输入流体性质并且至少部分地基于所述流体性质而生成用于在填充操作期间控制所述泵的操作的至少一组操作参数。所生成的所述一组操作参数使得能够控制所述泵以通过所述填充喷嘴分配所述填充流体，使得在从所述填充喷嘴分配所述填充流体之后，具有稳定的静止轮廓的流体界面形成于所述填充喷嘴中的所述填充流体中与喷嘴开口相邻之处。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年1月13日提交的美国临时申请号62/791,850和于2018年4月27日提交的美国临时申请号62/663,927的优先权，所述申请两者的内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于填充诸如预填充注射器的容器的系统和方法。
背景技术
填充系统通常用于用来自相对大的储存器的流体填充大量相对小的容器，诸如预填充注射器。填充系统包括泵，所述泵流体地联接到储存器和一个或多个填充喷嘴。在大型填充系统中，泵可连接到数十个，或甚至数百个填充喷嘴，以用来自储存器的流体同时填充大量单独的容器。泵可由控制器自动地控制，以通过一个或多个填充喷嘴将流体从储存器分配到单独的容器。
发明内容
本发明的实施方案提供了考虑某些流体动力学行为以便以提高填充准确度并防止阻塞的方式通过填充喷嘴将填充流体分配到容器的系统和方法。更特别地，各实施方案以避免对容器过度填充和填充不足，同时还考虑到流体动力学行为以避免填充流体在填充喷嘴内的可能会导致阻塞或污染的不希望的变干的方式分配填充流体。本文的系统和方法可用于重复、准确、高吞吐量地制造含组合药物产品，诸如药用液体的递送装置。
在本文公开的一个示例性实施方案中，一种填充系统包括：储存器，所述储存器保持用于分配的填充流体；至少一个填充喷嘴，所述至少一个填充喷嘴流体地联接到所述储存器以通过喷嘴开口来分配所述填充流体；泵，所述泵流体地联接到所述储存器和至少一个填充喷嘴，所述泵被配置为通过所述填充喷嘴和所述喷嘴开口来分配所述填充流体；以及至少一个处理器，所述至少一个处理器可操作地联接到所述泵和存储器，所述存储器中存储有填充模块。所述至少一个处理器被配置为执行所述填充模块以进行以下操作：接收所述填充流体的至少一个流体性质；至少部分地基于所述至少一个流体性质而生成用于通过所述喷嘴开口分配所述填充流体的至少一组操作参数，使得在从所述至少一个填充喷嘴分配所述填充流体之后，具有稳定的静止轮廓的流体界面形成于所述填充喷嘴中的所述填充流体中与所述喷嘴开口相邻之处；以及输出所述至少一组操作参数。所述至少一组操作参数使得能够控制所述泵以在填充程序期间通过所述喷嘴开口来分配所述填充流体。
在本文公开的另一个示例性实施方案中，一种填充系统包括：储存器，所述储存器保持用于分配的填充流体；以及至少一个填充喷嘴，所述至少一个填充喷嘴流体地联接到所述储存器以通过限定喷嘴半径(r)的喷嘴开口来分配所述填充流体。在从所述至少一个填充喷嘴分配所述填充流体之后，稳定的流体界面形成于所述填充流体中与所述喷嘴开口相邻之处。所述稳定的流体界面具有静态界面和/或受控制的堵塞物体积。
在另一个实施方案中，公开了一种使用流体地连接到保持填充流体的储存器的至少一个泵和至少一个填充喷嘴将所述填充流体从所述储存器分配到容器的处理器实现的方法。所述至少一个填充喷嘴包括喷嘴开口并且被配置为通过所述喷嘴开口将所述填充流体递送到容器。所述方法包括：经由输入机构接收指定所述填充流体的至少一个流体性质的输入；至少部分地基于所述至少一个流体性质而生成用于在填充程序期间控制所述泵以通过所述喷嘴开口分配所述填充流体的至少一组操作参数，使得在从所述至少一个填充喷嘴分配所述填充流体之后，具有稳定的静止轮廓的流体界面形成于所述填充喷嘴中的所述填充流体中与所述喷嘴开口相邻之处；以及输出所述至少一组操作参数。所述至少一组操作参数使得能够控制所述泵以在填充程序期间通过所述喷嘴开口来分配所述填充流体。
附图说明
在连同附图一起阅读时从以下描述中将更全面地理解示例性实施方案的前述以及其他目的、特征和优点，在附图中：
图1是填充系统的示例性实施方案的局部示意图；
图2是用填充流体填充容器的示例性泵和填充喷嘴的横截面图；
图3是示出图2所示的填充喷嘴在填充程序期间的各个点处的移动的示意图；
图4A是示出液体滴落物的诸如填充喷嘴的毛细管的侧视图；
图4B是示出形成于管中的液体堵塞物的诸如填充喷嘴的毛细管的侧视图；
图4C是在一个示例性实施方案中的示出具有稳定的液体界面以抑制滴落和堵塞物形成的所形成的气泡的填充喷嘴的侧视图；
图5是包含具有稳定的静止轮廓的所形成的气泡的移液管的侧视图；
图6是包含具有不稳定的静止轮廓的所形成的气泡的移液管的侧视图；
图7是示出在一个示例性实施方案中的用于操作填充系统的示例性步骤序列的流程图；
图8是示出在一个示例性实施方案中的用于操作填充系统的另一个示例性步骤序列的流程图；
图9是示出在一个示例性实施方案中的用于操作填充系统的另一步骤序列的流程图；
图10A示出了从不同直径的填充喷嘴的开口流动的流体柱的视图，以展示由不同的填充喷嘴直径引起的流动轮廓；
图10B示出了从填充喷嘴的开口流动的流体柱的视图，以展示由不同的填充速度引起的流动轮廓；
图11是示出在一个示例性实施方案中的用于设计填充系统的示例性步骤序列的流程图；
图12是示出在一个示例性实施方案中的用于设计填充系统的另一个示例性步骤序列的流程图；
图13A和图13B是示出在示例性实施方案中在填充容器时对两种变化的测试的图表；并且
图14示出了适用于实施方案中的示例性计算装置。
具体实施方式
本发明的实施方案提供了用于以提高填充准确度并防止材料阻塞的方式通过填充喷嘴用填充流体填充容器的系统和方法。更特别地，各实施方案抑制填充流体流流向填充喷嘴的底部，在所述底部处，流体可能会因为过度填充，或会导致填充不足的来自喷嘴的滴落物而影响填充准确度。另外地，在喷嘴的端部处的流体可能会在填充喷嘴内变干，从而引起阻塞。填充流体限定密度(ρ)、流体表面张力(γ)和净加速度(a)。因此，在一些实施方案中，填充系统具有处理器和保持填充模块的存储器，所述填充模块在由处理器执行时基于填充流体的至少一个输入流体性质而生成一组或多组操作参数。一组或多组操作参数使得能够控制泵，以便通过填充喷嘴来分配填充流体，其方式使得在从填充喷嘴分配填充流体之后在填充喷嘴内形成具有稳定的静止轮廓的流体界面。
现参考附图，且更具体地参考图1至图2，示出了填充系统100的示例性实施方案。填充系统100包括被示出为断流箱(break tank)的储存器110，所述储存器110保持填充流体以分配到容器，诸如但不限于小瓶、药筒、注射器和预填充注射器。被示出为填充针的至少一个填充喷嘴120流体地联接到储存器110，以通过形成于填充喷嘴120中的喷嘴开口221(示出于图2中)来分配填充流体。泵130流体地联接到储存器110和填充喷嘴120，以迫使填充流体从储存器110通过喷嘴开口221，并且通过喷嘴开口221来分配填充流体。在一些实施方案中，填充喷嘴120通过泵130经由喷嘴管道122流体地联接到储存器110，所述喷嘴管道122流体地联接到泵130的被示出为Y形连接器的第一连接器131。泵130可经由以下项流体地联接到储存器110：第一管道123，所述第一管道123将储存器110联接到分配器140(被示出为四路分配器)；以及第二管道124，所述第二管道124将分配器140流体地联接到泵130的也被示出为Y形连接器的第二连接器132。系统100中的管道122、123、124可包含硅树脂或其他材料，并且具有可变的管道直径，这取决于被分配的填充流体和期望的填充率。
填充系统100包括可操作地联接到泵130和存储器160的处理器150。存储器160中存储有填充模块，所述填充模块由处理器150执行并且另外在本文进行描述。填充模块可包括一个或多个软件部件、程序、应用程序、或具有被配置为由包括处理器150的一个或多个处理器执行的代码库或指令的其他单元。在一些实施方案中，处理器150和存储器160是计算装置170的一部分，所述计算装置170还包括用于将数据输入到填充模块的输入端171，诸如键盘、触摸屏等。在一些实施方案中，如本文将进一步描述的，计算装置170包括显示器172，所述显示器172可操作地联接到处理器150以显示图形来控制填充系统100的功能。处理器150可通过无线或有线连接，直接或间接地经由网络来可操作地联接到泵130。在一些实施方案中，处理器150通过路由器或类似元件可操作地联接到多个泵以同时控制多个泵。在一些实施方案中，泵130包括泵存储器133，所述泵存储器133存储源自例如处理器150的泵操作指令。
现确切地参考图2，更详细地示出了泵130和填充喷嘴120。泵130被示出为蠕动泵，所述蠕动泵旋转来通过泵管道134分配填充流体，所述泵管道134流体地联接到第一连接器131和第二连接器132两者以将填充流体泵送到填充喷嘴120以用于填充容器220(被示出为注射器储存器)。在一些实施方案中，泵130被配置为在示出为箭头R的一个方向上旋转，以通过填充喷嘴120分配填充流体，并且在示出为箭头O的相反的方向上旋转，以将填充流体抽回到填充喷嘴120中。这种特征通常被称为反向流或“倒吸”特征以将诸如微滴232的填充流体的微滴抽回到填充喷嘴120中，并且将另外在本文进行描述。虽然泵130被示出为蠕动泵，但是诸如旋转泵的其他类型的泵也可被包括在填充系统100中。
在一个示例性实施方案中，用于蠕动泵的示例性泵头具有60mm的直径，并且每个流体路径由三个均匀间隔开的10mm凸轮构成。泵管道随泵头移动130°至140°。围绕泵头的旋转角度与管道ID(其指示管内径)的组合决定了所分配的流体的量。管道ID因此决定了在单次旋转中的体积。ID越大，每次旋转就分配越多流体。因此，当使用不同的管道直径时，相同的泵参数可能会导致不同的流速。在下表中概括了可被编程的示例性参数。
泵头参数
应了解，这些参数在填充喷嘴/针处的流体影响还会随以下项而变化：指示填充喷嘴/针直径的填充喷嘴/针ID内径(ID越大，每次旋转的流体速度越慢)、泵管道ID和流体路径的数量/泵头，并且仅出于说明目的添加了所描述的泵参数。本发明的实施方案不限于所描述的参数和泵，并且其他操作特性应被视为在本发明的范围内。
在一些实施方案中，且现参考图3，填充喷嘴120在填充期间由喷嘴致动器310移动到容器220内的不同位置，所述喷嘴致动器310还可操作地联接到处理器150。喷嘴致动器310可例如开始于在容器220上方的初始填充位置311。当填充程序开始时，喷嘴致动器310使填充喷嘴120移动到容器220内的初始填充点312，所述初始填充点312是填充喷嘴120在填充容器220时将抵达的最靠近容器220的封闭端321的点。随着来自储存器110的填充流体通过填充喷嘴120填充容器220，喷嘴致动器310使填充喷嘴120相对于容器220的封闭端321升高。喷嘴致动器310使填充喷嘴120在容器220内升高到容器220内的最终填充点313。一旦填充程序结束并且容器220填充满填充流体，喷嘴致动器310就使喷嘴致动器310移回到在容器220上方的初始填充位置311，从而允许空容器取代现已装满的容器220以供填充系统100填充。
处理器150可执行存储在存储器160中的填充模块来操作填充系统100的各种元件，诸如泵130和喷嘴致动器310，以根据如本文所述的所识别的操作参数，用来自储存器110的填充流体自动地填充空容器。在一些实施方案中，填充模块可操作地联接到诸如容器传送器的其他元件，所述其他元件在开始填充程序之前使供填充的容器移动到在填充喷嘴120和喷嘴致动器310下方的填充位置。一旦容器处于填充位置，填充模块就向喷嘴致动器310输出一个或多个信号以将填充喷嘴120下放到容器220中，并且向泵130输出一个或多个信号来旋转，因此填充流体从喷嘴开口221分配到所述容器中。如前所述，在填充程序期间，填充模块还可对喷嘴致动器310发信号以升高填充喷嘴120。
在容器220填充满流体之后，填充模块可对泵130发信号来执行倒吸功能，以将喷嘴开口221中的任何剩余填充流体抽回到填充喷嘴120中，以便防止从喷嘴开口221产生滴落物。填充模块还可对喷嘴致动器310发信号以返回到初始填充位置311，并且对容器传送器发信号以使新的容器在重新开始填充程序之前移动到填充位置。可根据需要在循环中重复所述填充程序，直到例如，储存器110变空或者期望数量的容器已填充满填充流体为止。
常规的填充系统的各种操作参数会导致填充流体的浪费以及填充程序期间对容器的不一致的填充。例如，填充流体有时会从填充喷嘴120滴落，并且会在已充满的容器离开填充位置与新的容器移动到填充位置之间的时段期间发生浪费。
在图4A中示出了在填充喷嘴120的端部处的液滴401。虽然这种滴落物浪费对于廉价的填充流体来说可能是能够容忍的，但是诸如基于生物制剂的药物产品的某些填充流体会变得相当昂贵，以至于来自填充系统100中的多个填充喷嘴120的滴落物浪费加起来会是重大收入损失。另外，在填充流体离开填充喷嘴120时填充流体在容器中的飞溅可能会导致容器填充不足。当填充流体是进入预填充注射器的药物产品时，即使是预填充注射器的相对低程度的填充不足都会成为预填充注射器被拒绝分销的理由，这例如归因于向患者提供低剂量的风险。
为了解决滴落物浪费，可在填充程序的结束处，在新的容器移动到填充位置的同时执行前文描述的倒吸功能。倒吸功能将可能形成于喷嘴开口221处的液滴抽回到填充喷嘴120中以减少滴落物浪费。虽然倒吸功能减少了滴落物浪费，但是并不能完全有效消除滴落物浪费。
使用倒吸功能还可能会具有缺点。当使用倒吸功能时，如图4B所示，空气可能会进入填充喷嘴120并且在填充喷嘴120内形成气泡402。气泡402将填充喷嘴120内的液体分为在气泡402的一侧上的第一部分403A，以及在气泡402的与喷嘴开口221相邻的相对侧上的第二部分403B。
虽然第二部分403B可以是在填充容器时会被分配到容器中的相当数量的填充流体，但是在填充系统100的操作被中断至少两分钟的情况下会出现更大的问题。如从图4B可了解到，填充流体的第二部分403B被暴露于填充喷嘴120外部的环境。在填充流体的第二部分403B像在常规系统中可能发生的那样在填充喷嘴120中停留两分钟或更长时间时，尤其是在填充流体在载液中具有大量溶解的固体活性成分，诸如一种或多种蛋白质的情况下，填充流体的第二部分403B可能会变干并且在填充喷嘴120内形成固体堵塞物。当填充系统100试图重新开始填充容器时，所形成的固体材料的堵塞物可能会阻塞填充喷嘴120并且中断填充系统100的操作，从而导致填充系统的进一步停止。
可选地，在常规系统中会出现另外的问题，因为从填充喷嘴120分配的填充流体的第一部分403A可能会溶解所形成的膜以将固体活性成分携带到被填充的容器中。这可能会显著增加分配到容器中的活性成分的量。由于与宣传剂量相比较，药物产品剂量会受制于有关填充准确度的严格规定，因此在预填充注射器中具有增加量的活性成分也会成为拒绝对预填充注射器进行分销的理由并且代表着重大产品浪费。
解决前文描述的问题的尝试已聚焦于试错测试，以找出填充系统的合适的操作参数。虽然试错测试已对填充系统的操作产生了一些改进，但是这种测试并不会解决特定问题的根本原因。因此，每当要从填充系统分配新的填充流体时，都需要进行广泛的试错测试来确定填充系统的可接受的操作参数。试错测试同样很耗时而且昂贵。试错测试不仅需要大量时间来确定可接受的操作参数，而且具有会增加费用的其他要求，诸如配制替代流体、填充系统“测试设置”等。
为了解决填充程序期间的废弃滴落物和不一致的填充体积的问题，且现参考图1和图4C，本文公开的填充系统100被配置为考虑引起滴落物和不一致填充的流体动力学行为。尤其参考图4C，已发现，与填充喷嘴120的喷嘴开口221相邻的具有稳定的静止轮廓的流体界面(其可为气泡411)的形成提供了稳定的流体界面412，所述流体界面412如图4A所示抑制了填充喷嘴120外部的填充流体的微滴形成，并且如图4B所示还抑制了填充喷嘴内固体堵塞物的形成。在一些实施方案中，稳定的流体界面412可为完全形成，即封闭的气泡，或部分形成，即通向大气的气泡的一部分。实质上，气泡411具有足够的长度以防止填充流体从喷嘴开口221滴落，同时不具有过长的长度，所述过长的长度会导致在喷嘴开口221处在填充喷嘴120内形成显著的液体堵塞物。因此，当在与喷嘴开口221相邻之处形成具有稳定的静止轮廓的气泡411时，填充喷嘴120内的填充流体会对在填充喷嘴120内变干以及从喷嘴开口221滴落产生抵抗，因为填充流体被稳定地保持在填充喷嘴120内并且抵抗流体组分的蒸发。在一个实施方案中，填充流体通过产生已从填充针的开口缩回的稳定的静止轮廓而具有最小化因对流干燥所致的质量损失的流体轮廓。在一个实施方案中，缩回量取决于周围环境流体，例如空气、在填充喷嘴周围的流。
为了形成具有稳定的静止轮廓的气泡411，已发现，可控制填充流体的各种流体性质和填充系统100的操作参数。在填充喷嘴120中的填充流体的邦德数(Bo)小于值0.842的情况下，可实现具有稳定的静止轮廓的气泡411(即使气泡不是完全形成的气泡)。应了解，填充喷嘴中的填充流体的0.842的邦德数表示理论限值，在所述理论限值以上，轮廓是不稳定的，但是仅略微超过0.842的邦德值在一些情况下仍可提供有用的气泡。
填充系统100的用于保持邦德数(其有时也被称为
数))(重力与表面张力之比)小于临界值的操作参数可通过公式
来确定，其中ρ是填充流体相对于周围环境流体(例如，空气、惰性气体、油、醇)的密度差，g是流体的净加速度(在填充喷嘴120不移动时等于重力加速度)，r是填充喷嘴120的半径(示出于图4C中)，并且γ是填充流体相对于周围环境流体的流体表面张力。为了便于描述，在本文假设周围环境流体是对填充流体的密度差和流体表面张力具有可忽略不计的影响的空气。在填充程序发生在周围环境流体对填充流体的密度差和流体表面张力具有不可忽略的影响的环境中的某些情境下，可能需要考虑周围环境流体的影响。
由于特定填充流体的密度差(ρ)不管填充系统100的操作参数如何通常都是常数，因此填充流体的净加速度、填充喷嘴120的半径r和在填充流体与填充喷嘴120之间的流体表面张力可代表用于实现小于0.842的邦德数值的可控制的参数。可例如通过调整包围填充喷嘴的流体，即如前所述会影响填充流体的流体表面张力的周围环境流体120来改变填充流体的流体表面张力。在一些示例性实施方案中，可例如假设填充喷嘴120的材料不会改变，即填充流体的流体表面张力也是常数来控制填充流体的流体表面张力。在一些实施方案中，填充喷嘴120可包含诸如不锈钢的金属材料。如本文所使用，填充流体的密度和流体表面张力各自可被称为填充流体的“流体性质”并且可根据本领域已知的方法来提供或测量。填充流体的其他流体性质可包括但不限于粘度、可压缩性等。
当将流体表面张力假设为常数时，要控制的仅有的变量是填充流体的净加速度和填充喷嘴120的半径r，所述变量可被称为不同于填充流体的流体性质的填充系统100的操作参数。在一些示例性实施方案中，可控制填充流体的净加速度和填充喷嘴120的半径r以满足公式(g*r2)<(0.842*γ/ρ)。填充流体的净加速度可为例如作为以下项的结果的净加速度：重力作用于填充流体，以及因泵120的反向流/倒吸功能、填充喷嘴120和填充流体通过喷嘴致动器310进行的移动、或那些力的任何组合所致的反向加速度。在一些示例性实施方案中，可能为不锈钢或塑料的填充喷嘴120的材料也可为填充系统100的操作参数，因为填充喷嘴或在其上的涂层的组成都可能会影响流体速度。
为了操作填充系统100，且现参考图7，处理器150被配置为执行存储在存储器160中的填充模块以执行方法700，所述方法700包括步骤701、702和703以及在一些实施方案中的步骤704、705和706。步骤701包括将填充流体的至少一个流体性质输入到填充系统100中。在一些实施方案中，至少一个流体性质是如前所述的填充流体的密度，并且通过可能为键盘的输入端171输入到计算装置170中。在一些实施方案中，流体性质不是由用户直接输入到填充模块中，而是由填充模块从数据库接收，所述数据库可存储在存储器160中或从另一个元件传送到填充模块。例如，用户可选择显示器172上所示的对应于特定流体的图形，然后填充模块查询存储器160以从存储在存储器160中的数据库提取所选择的流体的一个或多个流体性质，以便输入到填充模块中。
步骤702包括至少部分地基于至少一个流体性质而生成用于通过喷嘴开口221分配填充流体的至少一组操作参数，使得在从填充喷嘴120分配填充流体之后，具有稳定的静止轮廓的气泡形成于填充喷嘴120中的填充流体中与喷嘴开口221相邻之处。在一些实施方案中，所述一组操作参数可被生成来建立如前所述的低于临界值0.842的邦德数。例如，生成一组或多组操作参数可以是基于一个或多个流体性质的输入以识别泵的范围，以及建立小于0.842的邦德数所需的其他操作参数。在一些实施方案中，填充模块被配置为间接地从某些流体性质或操作参数建立邦德数。例如，可将填充流体的质量和体积输入到填充模块，所述填充模块之后作为建立低于临界值的邦德数的一部分可确定流体的密度。在另一个实施方案中，可将填充流体的密度直接输入到填充模块。
在一些实施方案中，也可将一个或多个操作参数输入到填充模块，以减少可调整的可变操作参数的数量。例如，填充喷嘴120的半径r可作为常数输入，填充模块之后基于半径r保持恒定而生成一组或多组操作参数。在这种情境下，一组或多组操作参数可包括可能使用(以控制流体表面张力)的填充喷嘴120的可能的材料，诸如但不限于塑料、不锈钢、或所述填充喷嘴上的涂层或构造，以及影响填充流体的净加速度的操作参数。在一些实施方案中，至少一组操作参数可能仅包括单个变量，诸如泵130的反向流速度(其可被称为“倒吸速度”)，以建立低于临界值0.842的邦德数。因此，应了解，生成至少一组操作参数可以许多不同的方式发生改变，这取决于输入到填充系统100中的至少一个流体性质以及保持恒定的一个或多个操作参数(如果有的话)。例如，当将表面张力作为流体性质输入时，所述系统使用邦德数关系来确定密度，然后从这两个值计算设计空间。
步骤703包括输出至少一组操作参数。当在诸如前文描述的填充程序的填充程序期间通过喷嘴开口120分配填充流体时，该组一个或多个输出操作参数使得能够控制泵130。在一些示例性实施方案中，所述一组操作参数至少包括关于泵130的泵操作参数，包括例如前向旋转速度、关于倒吸功能的倒吸速度、加速度(前向/反向)、减速度(前向/反向)、用于激活泵130的定时参数等。在一些实施方案中，一组或多组操作参数包括关于喷嘴致动器310的喷嘴移动参数，包括例如喷嘴致动器310携载填充喷嘴120的移动速度、用于激活喷嘴致动器310的定时参数、潜针运动等。可被控制的其他操作参数包括填充喷嘴120的直径、填充喷嘴组成等。因此，应了解，可输出所输出的一组或多组操作参数以使得能够自动控制填充系统100的一些或所有部件以填充容器，使得在分配填充流体之后，在例如填充程序存在中断的情况下，具有稳定的静止轮廓的气泡形成于填充流体中。可选地，可向用户显示输出的一组或多组操作参数以手动控制填充系统100的一些或所有部件。
在一些示例性实施方案中，输出所生成的一组或多组操作参数以协助选择填充系统100的操作参数。例如，可将一组或多组操作参数输出到计算元件170的显示器172，以显示表示所生成的操作参数的视觉元素。例如，当填充系统100具有由填充模块控制的某些参数，诸如泵130和喷嘴致动器310的参数，以及必须手动地调整的其他参数，诸如可通过手动地更换填充喷嘴120来调整的填充喷嘴120的半径r和组成时，可能需要这种输出。在一些实施方案中，填充模块仅生成和输出至少一组操作参数，而不控制填充系统的其他功能。例如，填充模块可经由网络将一组或多组操作参数输出到在远程位置处的另一计算装置，或者另外使得能够控制填充系统的非现场泵或其他部件。因此，应了解，填充系统100可包括多个处理器。
步骤704包括处理器150执行填充模块以根据至少一组操作参数来控制泵130，并且用填充流体填充至少一个容器，诸如容器220。在一些实施方案中，填充模块在填充程序期间连续地控制泵130。在一些实施方案中，填充模块将一组或多组操作参数的一部分或全部输出到泵130，所述泵之后根据操作参数自动地操作，直到另外受到填充模块的指示为止。类似地，填充模块可将一组或多组操作参数的一部分或全部输出到喷嘴致动器310，所述喷嘴致动器可由填充模块连续地控制或者根据操作参数自动地操作，直到另外受到填充模块的指示为止。虽然泵130和喷嘴致动器310被描述为接收操作参数并且由填充模块控制，但是应了解，填充系统150的诸如容器传送器的其他部件也可由填充模块以类似方式进行控制。
步骤705包括接收至少一个附加系统参数，并且至少部分地基于至少一个附加系统参数而生成至少一组操作参数。在一些实施方案中，至少一个附加系统参数是填充系统100的一个或多个操作参数，诸如填充喷嘴120的半径r、填充喷嘴120的组成、填充喷嘴120和填充流体在填充程序期间的净加速度等。在一些实施方案中，至少一个附加系统参数是会影响填充系统100的操作的不同的参数，诸如泵130的型号和/或管道122、123、124中的一个或多个管道的组成等。例如，泵130的型号可能会影响在操作期间可由填充系统100实现的可能的倒吸速度并且会影响系统的其他操作参数。因此，应了解，至少一个附加系统参数虽然不会直接影响填充流体中的流体运动但是会对可被生成的可能的操作参数具有影响。应进一步了解，可接收许多不同的附加系统参数来用于生成至少一组操作参数。
如前所述，在填充喷嘴中的填充流体中形成具有稳定的静止轮廓的气泡411抑制了填充流体从喷嘴开口221滴落以及填充流体在填充喷嘴120内变干。然而，形成具有稳定的静止轮廓的气泡411仅用于防止液体堵塞物在停歇期间，诸如在填充系统100不操作时膨胀。由于气泡411(或稳定的流体界面412)在倒吸期间比填充流体略快地升高，因此液体堵塞物仍可能会在倒吸功能期间形成于填充喷嘴120中。气泡相较于填充流体的升高速度的这种差异会导致一些填充流体逃离气泡411并且在填充喷嘴120的壁上形成膜，所述膜可能会变干并且形成相对小的液体堵塞物。
图8描述了用于操作填充系统100以最小化膜的厚度的方法800。方法800包括方法700的步骤701、702和703，并且在一些实施方案中包括步骤704和705，并且还包括附加步骤806。步骤806包括将倒吸速度选择作为至少一组操作参数中的操作参数的满足修正泰勒法则公式
的一个操作参数，使得h/r小于预定最大值，其中
h/r是填充喷嘴120内的所形成的膜的厚度除以填充喷嘴120的半径，μ是填充流体的粘度，V是填充流体的速度，并且γ是流体表面张力。h/r的预定最大值可取决于填充程序的可接受的可变性，例如填充流体到容器中的最大允许的填充过度量或填充不足量、或者阻塞填充喷嘴120的所形成的堵塞物的最小体积。所形成的堵塞物的体积可被计算为环形空间体积，所述环形空间体积等于h/r乘以填充流体的倒吸高度的积分。在一些实施方案中，h/r的预定最大值是在0.01与0.05之间。在一些实施方案中，h/r的预定最大值小于0.10，诸如小于0.05。
在一些实施方案中，填充流体的速度是倒吸速度，并且是修正泰勒法则公式中可由填充模块调整的唯一操作参数。在一些实施方案中，填充模块输出至少一组操作参数，所述至少一组操作参数建立小于临界值0.842的邦德数(“条件1”)，而且满足修正泰勒法则公式，使得h/r小于预定最大值(“条件2”)，这对应于所形成的膜厚度是填充喷嘴120的半径r的10％或更少。应了解，说明性的10％的厚度限值不是绝对的，并且厚度限值可能会受到填充过程中的可接受的可变性(从安全性或功效的角度来看)和/或对填充过程的持续时间的限制的影响。在一些实施方案中，至少一组操作参数是一系列操作参数，所述操作参数可在范围内变化以同时满足条件1和条件2两者，从而允许填充系统100填充容器，使得在填充流体分配之后，在与喷嘴开口221相邻之处形成具有稳定的静止轮廓的气泡并且在填充喷嘴120内产生薄的膜厚度。填充模块还可如前所述接收一个或多个附加系统参数，并且至少部分地基于所接收的一个或多个流体性质和一个或多个附加系统参数而生成同时满足条件1和条件2两者的至少一组操作参数。
在一些实施方案中，填充喷嘴120可为具有第一半径和第二半径的锥形喷嘴，所述第二半径小于第一半径并且与喷嘴开口221相邻。在一些实施方案中，填充喷嘴120具有带有第二半径的缩窄部分。缩窄部分可以是在填充喷嘴120的具有第一半径的主体与也具有第一半径的喷嘴开口221之间，以便在填充喷嘴的底部在喷嘴开口上方提供较窄部分或其他收缩部。这种实施方案可使所述缩窄部分用于形成于填充喷嘴120中的空气界面，同时喷嘴开口120和填充喷嘴的主体的第一半径降低了通过修正泰勒法则公式解释的薄膜完全阻塞填充喷嘴120的风险。
在一些实施方案中，对填充喷嘴120的组成进行选择以控制在填充流体与填充喷嘴120之间的接触角θ。在接触角θ相对较高，即靠近或大于90°时，填充流体在填充喷嘴120内的行为可能会发生变化。AlexandruHerescu在由密歇根理工大学(MichiganTechnological University)于2013年出版的名称为“Two-Phase Flow inMicrochannels:Morphology and Interface Phenomena”的论文(在下文称为“Herescu”)中评述了填充流体的行为的变化，所述论文以引用的方式整体并入本文。例如，如由Herescu所说明，高接触角θ可能会诱导形成不湿润的膜，此外还会由于在高流体速度，例如高倒吸速度下流体中发生的震动而在与弯液面相邻之处形成“Bretherton膜”。如由Herescu所说明，在非常高的流体速度下，可能会在填充流体中形成多个堵塞物。因此，在一些实施方案中，填充系统100的一个受控制的参数是填充喷嘴120的组成以控制形成于填充喷嘴120与填充流体之间的接触角θ。高接触角会导致静液压跳动和较厚的膜。因此，在一些实施方案中，选择小于90°的接触角。
现参考图9，示出了在一个示例性实施方案中的操作填充系统100的方法的另一个步骤序列。方法900包括方法700的步骤701、702、703，并且在一些实施方案中包括步骤704和705，而且包括方法800的步骤806，以及附加步骤907。步骤907包括至少部分地基于至少一个流体性质而生成用于通过喷嘴开口221分配填充流体的至少一组操作参数，使得通过喷嘴开口221分配的稳定的填充流体射流在填充期间不会断裂。稳定的填充流体射流降低了填充流体在喷嘴开口221与正被填充的容器的材料，或者已经被分配到容器的流体之间形成微滴的风险，以降低填充流体飞溅的风险。降低填充流体在填充程序期间飞溅的风险降低了飞溅的填充流体在填充喷嘴120外侧，以及任何相关联的制止器设备上变干的风险。
在一些实施方案中，至少一组操作参数被生成来产生导致从喷嘴开口221分配稳定的填充流体射流的奥内佐格数(OhR)。可从公式
确定奥内佐格数，其中μ是填充流体的动态粘度，ρ是填充流体的密度，γ是填充流体的表面张力，并且R是填充喷嘴120的半径r。Driessen等人在2013年发表于“Physical Fluids”中的名称为“Stability ofviscous long liquid filaments”的论文(在下文被称为“Driessen等人”)中描述了各种奥内佐格数和相关联的临界长度，所述论文以引用的方式整体并入本文。对于表示射流保持稳定的距离的特定临界长度(Γ)(以填充针半径为单位)，在一些实施方案中可基于先前确定的稳定和不稳定的试验点而生成会导致稳定的填充流体射流的相关联的奥内佐格数。为了便于描述，从填充喷嘴120分配作为稳定射流的填充流体可被称为“条件3”。
可以了解到，填充模块可如前所述生成至少一组操作参数来满足条件1和条件2，而且同时满足条件3。当根据同时满足条件1、条件2和条件3的一组或多组操作参数来从填充系统分配填充流体时，可在存在填充流体变干和阻塞或另外不利地影响填充系统100的操作的降低的风险下实现对容器的一致填充。应了解，一组或多组操作参数仅可满足以下项中的一者：通过建立考虑到前文描述的流体动力学行为的一组或多组操作参数而获得的对容器的一致填充，以及对填充流体变干和阻塞的抑制。因此，本文描述的填充系统100和方法700、800、900可被利用来建立用于操作填充系统100的考虑到前文描述的流体动力学行为的操作参数约束。考虑到前文描述的流体动力学行为可提高填充体积一致性，减少由阻塞引起的停机时间，并且提高活性成分分配一致性。
在一些示例性实施方案中，诸如当填充流体包含容易受到剪切应力损坏的生物制剂药物产品时，可生成至少一组操作参数来避免损坏填充流体的一种或多种组分。例如，至少一组操作参数可生成有填充流体的流动速度，所述流动速度将对填充流体的流体剪切应力限制在最大可容忍的剪切值以下以限制损坏填充流体的一种或多种组分。对于不同的填充流体，最大可容忍的剪切值可能会有所变化。在一些示例性实施方案中，填充流体包含生物制剂药物产品，所述生物制剂药物产品包括但不限于以下项中的至少一者：蛋白质、抗体、糖、一种或多种核酸、一个或多个细胞和一个或多个组织。填充流体还可包含伴随生物制剂药物产品的其他物质，所述其他物质包括但不限于以下项中的至少一者：载液、一种或多种附加活性成分、表面活性剂、稳定剂、助剂、封装颗粒和缓冲溶液。
为了测试填充系统100如前所述准确地分配流体的能力，各种测试被执行来确定在各种流体中是否形成了具有稳定的静止轮廓的气泡。下表1中示出了流体以及每种流体的流体密度和表面张力。在具有各种半径的多种移液管中测试了所述流体，这将在下表2中进行描述。
一种示例性填充流体是代表疫苗制剂/悬浮液制剂的氢氧化铝悬浮液。这在下表中被提供为由于将表面活性剂添加到制剂B而具有两种不同的流体性质。
另一种示例性填充流体包含抗体A与包括表面活性剂的非活性成分，所述填充流体具有表1中描述的性质。例如，抗体A可为特异性地结合到人α4β7整联蛋白的人源化抗体，并且也被称为“维多珠单抗(vedolizumab)”。
可使用各种方法来产生抗α4β7抗体维多珠单抗，或者具有维多珠单抗的抗原结合区的抗体。维多珠单抗也因其商品名
(Takeda Pharmaceuticals,Inc.)而为人所知。维多珠单抗是包含人IgG1框架以及来自鼠抗体Act-1的恒定区和抗原结合CDR的人源化抗体。在美国专利号7,147,851中描述了维多珠单抗CDR、可变区和突变Fc区(突变来消除Fc效应子功能)，所述专利以引用的方式整体并入本文。在美国专利号9,764,033和美国专利申请公布号20140341885中还描述了维多珠单抗的制剂，所述专利也以引用的方式整体并入本文。
应了解，虽然抗体A是表1中所列的仅有的两种生物制剂药物产品中的一者，但是其他生物制剂药物产品，诸如其他抗体、治疗性蛋白质物质、细胞悬浮液、脂质体、疫苗或核酸物质可根据本公开来填充容器。其他生物制剂药物产品可具有例如在0.8g/mL与1.2g/mL之间的密度以及在35mN/m与75mN/m之间的表面张力。例如，抗体B未用表面活性剂配制并且相较于具有表面活性剂的抗体A在更宽泛直径的填充喷嘴(或移液管)中显示出静态流体性质。类似地，氢氧化铝(疫苗制剂)样品在制剂B中存在表面活性剂的情况下会有所不同，从而导致比不具有表面活性剂的制剂A更低的表面张力，所述制剂A相较于制剂B在更宽泛直径的喷嘴中是静态的。
应了解，先前描述的值仅是示例性的，并且容器(例如，管、小瓶、药筒、注射器、小容器)可根据本公开用许多不同类型的生物制剂药物产品进行填充。所述系统和方法可用于在将液体生物制剂填充到容器中时通过提高准确度和生产线吞吐量来制造生物制剂药物产品，诸如抗体、酶、血液因子或疫苗。
表1
表2
根据表1中描述的流体的流体性质和表2中描述的移液管尺寸，如下表3所示，生成预测的邦德数值。在带阴影的单元格中显示了低于前文描述值0.842的所预测的邦德数。
表3
在预测邦德数之后，进行实验来查看在从对应的移液管分配之后在流体中是否形成了具有稳定的静止轮廓，即静态轮廓的气泡(或其他流体界面)。为了确定是否形成了具有稳定的静止轮廓的气泡，将一次性移液管附接到移液管枪。移液管枪将各种流体吸入到移液管中，之后将所述移液管放置于滴定架台中，持续五分钟的时段，以达到平衡。在五分钟平衡时段之后，进行定性观察以确定所形成的气泡是如图5所示静态的，还是如图6所示移动的。对于大于0.842的邦德数，可预测到在从对应的移液管分配之后在流体中会形成具有不稳定的静止轮廓(即，移动)的气泡。下表4中示出了这些测试的结果。
表4
可以看出，移液管中具有低于0.842的邦德数的流体在从移液管分配流体之后全部形成了具有的稳定的静止轮廓的气泡。出乎意料的是，发现某些液体(水、生理盐水、右旋糖和高NaCl)从移液管分配之后在填充流体中形成了准静态气泡。所形成的气泡是“准静态的”，其意义在于：气泡在停歇时不会移动，但是在将“震动”(诸如将流体抽离移液管开口的力，即反向流或“倒吸”力)传递给流体之后会开始移动。已注意到，在流体中形成的准静态气泡相对于移液管材料具有高接触角，这可能与填充喷嘴包含不满足操作填充系统100的其他标准的材料相关。
在一个实施方案中，使用了强调会影响流体射流破裂的三个参数(密度、半径和表面张力)的另一种方法。这种方法类似于上文讨论的奥内佐格数，但是由于假设雷诺数(惯性力与粘性力之比)是足够高的，以至于可忽略粘性力，因此并未捕获粘性力。所述方法利用了以下方程：
所述方程来自于：假设界面上存在无穷小的静脉曲张式扰动，将支配方程线性化。这之后可作为修正贝塞尔方程进行求解，并且特性破裂时间被假设为是最大增长率的求逆(当波长＝9.02*半径时，出现最快增长扰动)，这是与由来已久的流体动力学相一致的方法。在方程中，以r为喷嘴半径，ρ为由填充流体限定的密度并且γ为流体表面张力对破裂时间(t)求近似值。在一些实施方案中，此方程可用作替代控制选项，因为由于生产线中的其他设备的影响，在标称层流下填充生产线中的扰动可能会变复杂。
因此，在一个实施方案中，这种特性破裂时间方程可使用来代替使用奥内佐格数，使用高雷诺数假设以确定对于稳定的液体射流而言最小可接受的填充针半径。应了解，如果人们可设置无菌生产线上受到最大液体速度约束的填充时间以及从填充针到容器的底部的固定距离，则这种方法将会起作用。在流体的产品质量属性因为来自泵操作机制的剪切力而受到影响之前，可通过流体可承受的最大剪切力来设置最大液体速度。在所有情况下，最大值仍通过邦德数<0.842来设置。
图10A和图10B示出了瑞利-泰勒(Rayleigh-Plateau)不稳定性的众多周知的影响，并且示出了用于实现更长的稳定轮廓(即，通过使用更大的填充喷嘴直径和/或更快的流体速度设计系统来实现)的两个工程学选项。
图10A示出了从不同直径的填充喷嘴的开口流动的流体柱的视图，以展示由不同的填充喷嘴直径引起的流动轮廓。在1002处示出了直径为10毫米的填充喷嘴开口。在1004处示出了直径为5毫米的填充喷嘴开口。在1006处示出了直径为3毫米的填充喷嘴开口。在1008处示出了直径为1.6毫米的填充喷嘴开口。如图所示，较大直径的孔产生了更稳定的柱。
图10B示出了从填充喷嘴的开口流动的三个流体柱1010、1012和1014的视图，以展示由不同填充速度引起的流动轮廓。所有的柱都受到重力加速度的影响，这会使其柱直径缩小(归因于质量守恒)至其之后易受扰动影响的点。流动更快的柱在相同的持续时间内行进得更远。速度受到体积流率和填充针出口直径的影响。对于蠕动泵，体积流量受到泵RPM和泵管道直径的影响。在图10B中，左侧上的柱1010具有最小流体静压头以及因此最慢的出口速度，而右侧上的柱1014具有最高出口速度并且因此行进得更远。
图11是示出在一个示例性实施方案中的设计填充系统的方法的示例性步骤序列的流程图。在步骤1102处，所述方法涉及使用所测量的药物产品流体性质和邦德数(包括致动器加速度和安全系数)来计算最大半径。在步骤1104处，所述方法涉及在泵送之前，利用对这些属性的初始表征，从产品质量属性角度确定蛋白质可容忍的最大前向体积流量(RPM和管大小)是多少。在步骤1106处，所述方法涉及从最大半径和体积流率计算填充针出口速度以及稳定的流体流的长度。在步骤1108处，所述方法涉及：鉴于操作填充生产线的融资约束以及维持如由药物产品的介质填充所决定的无菌环境的限制，尽可能合理地减小反吸速度；以及设置大约三个填充针直径的反吸距离，诸如但不限于由Hanslip等人确定的技术(参见例如：J.Pharm Sci.108:1130-1138,(2019)。
图12是示出在一个示例性实施方案中的用于设计填充系统的方法的另一个步骤序列的流程图。在步骤1202处，所述方法涉及在邦德数<0.842的情况下确定最大填充针半径。在步骤1204处，所述方法涉及使用所确定的半径来计算贯穿填充过程实现稳定射流所需的最小体积流量(通过奥内佐格数或通过特性时间需求)。特性时间被定义为假设扰动增长最大，确定射流破裂所需的时间的初始流体射流半径的函数。特性时间必须超过如通过出口速度以及因重力(或任何类似的彻体力)所致的任何加速度增益或损失所计算的射流穿越填充针与容器的底部之间的距离所需的时间。在步骤1206处，所述方法涉及确认在最大流速下不存在产品质量影响和/或确定在存在可接受的产品质量影响下的最大流速。在步骤1208处，所述方法涉及减小填充针半径，直到针对产品质量的最大流速也满足特性时间需求为止。在步骤1210处，所述方法涉及通过将倒吸速度改变为满足(a)预定值(例如，10％)，或(b)预定的总填充持续时间(例如，每次填充5秒钟)的最慢的可接受的速度来最小化h/r，其中h/r是所形成的膜厚度除以喷嘴开口的半径。
在根据本公开的用于分配填充流体的一个示例性实施方案中，包含抗体A的具有表1中描述的流体性质的填充流体被分配到目标填充体积为741μL的1mL长(1mLL)的ISO注射器中。抗体A在20℃下还具有15.75cP的粘度。已发现，当根据满足前文描述的条件1、条件2和条件3的多组操作参数来分配时，按照填充体积的百分比来看，填充体积的标准偏差低于目标2.000％。已可靠地发现填充体积的标准偏差是在1％内。另外，已发现，可将测试喷嘴中的抗体A的分配中断20分钟，而不会阻塞所述喷嘴。因此，得出的结论是，抗体A和包含一种或多种生物制剂药物产品的其他填充流体可根据本公开以抵抗流体在填充之后变干的方式高精确度和准确度地填充容器。
在一个实施方案中，填充系统可像本文所描述那样设计和操作以包括稳定的静止轮廓、稳定的缩回轮廓和稳定的流动轮廓。可控制泵速度，使得所述泵速度在反吸时是尽可能慢的(基于从不同流体的测试结果预先确定的标准)，并且在填充操作期间是尽可能快的，同时满足这些轮廓约束。在一些实施方案中，被设计成包括较小的填充针半径和较慢的倒吸速度的填充系统显著地提高了准确度(限制流体损失)并且能够将填充生产线中断高达并超过20分钟的较长时间段，而不会发生阻塞。
在作为附件A随附在本文的泵/填充发展研究的结果中可看到示例性填充结果。应注意到，变型#1和#2证明了当使用受到这些公式约束的填充过程时不存在针阻塞，并且变型#1具有较小的填充针并因此具有略高的一致性。在研究中，BoschTM泵的泵/填充设置如下：
变型#1
1.6mm ID填充针(钢)
1.2mm ID泵管直径
365RPM
0.5加速度填充
0.5减速度填充
0.4加速度反吸
15反吸/倒吸
变型#2
2.5mm ID填充针(钢)
1.6mm ID泵管直径
450 RPM
0.5加速度填充
0.5减速度填充
0.4加速度反吸
15反吸/倒吸
图13A和图13B各自表示针对单独的变型收集的数据。x轴线表示使用同一个填充针的按时间顺序排列的填充步骤，并且y轴线表示所测量的填充重量(以克计)对比目标重量。从一个填充步骤到下一个填充步骤的变化紧密匹配如上所述当使用泰勒法则时针对每个轮廓预测的膜厚度。振荡的程度由在填充针中形成液体桥所需的体积决定。
本文描述的实施方案已描述了配备有执行填充模块的处理器的计算装置的使用。图14示出了适合供本发明的实施方案使用的示例性计算装置。图14是可用于实现本文描述的填充系统100的示例性实施方案的示例性计算装置1400的框图。计算装置1400包括用于存储用于实现示例性实施方案的一个或多个计算机可执行指令或软件的一个或多个非暂时性计算机可读介质。非暂时性计算机可读介质可包括但不限于一种或多种类型的硬件存储器、非暂时性有形介质(例如，一个或多个磁性存储盘、一个或多个光盘、一个或多个闪存驱动器)等等。例如，计算装置1400中包括的存储器1406可存储用于在实现填充系统100的示例性实施方案中使用的填充模块的计算机可读和计算机可执行指令或软件。计算装置1400还包括用于执行存储在存储器1406中的计算机可读和计算机可执行指令或软件以及用于控制系统硬件的其他程序的可配置和/或可编程的处理器1402和相关联的核1404，以及任选地一个或多个附加的可配置和/可编程的处理器1402’和一个或多个相关联的核1404’(例如，在计算机系统具有多个处理器/核的情况下)。处理器1402和一个或多个处理器1402’各自可为单核处理器或多核(1404和1404’)处理器。
可在计算装置1400中采用虚拟化，使得可以动态地分享计算装置中的基础结构和资源。虚拟机1414可被提供用来处理在多个处理器上运行的进程，使得所述进程看起来仅在使用一个计算资源，而不是多个计算资源。多个虚拟机也可与一个处理器一起使用。
存储器1406可包括计算机系统存储器或随机存取存储器，诸如DRAM、SRAM、EDORAM等等。存储器1406可同样包括其他类型的存储器，或其组合。
用户可通过虚拟显示装置1418，诸如计算机显示器来与计算装置1400交互，所述虚拟显示装置1418可显示根据示例性实施方案可提供的一个或多个图形用户界面1422。计算装置1400可包括用于从用户接收输入的其他I/O装置，例如键盘或任何合适的多点触摸界面1408、指示装置1410(例如，鼠标)、传声器1428和/或图像捕获装置1432(例如，相机或扫描仪)。多点触摸界面1408(例如，键盘、密码键盘、扫描仪、触摸屏等)和指示装置1410(例如，鼠标、手写笔等)可联接到虚拟显示装置1418。计算装置1400可包括其他合适的常规的I/O外围设备。
计算装置1400还可包括用于存储实现本文描述的填充系统100的示例性实施方案的数据和计算机可读指令和/或软件的一个或多个存储装置1424，诸如硬盘驱动器、CD-ROM或其他计算机可读介质。示例性存储装置1424还可存储用于存储实现示例性实施方案所需的任何合适的信息的一个或多个数据库。例如，示例性存储装置1424可存储一个或多个数据库1426，所述一个或多个数据库1426用于存储有关流体性质、系统性质的信息和/或将供填充系统100的实施方案使用的任何其他信息。可在任何合适的时间手动或自动地更新数据库以添加、删除和/或更新数据库中的一个或多个项。
计算装置1400可包括网络接口1412，所述网络接口1412被配置为经由一个或多个网络装置1420通过各种连接与一个或多个网络对接，例如，局域网(LAN)、广域网(WAN)或互联网，所述各种连接包括但不限于标准电话线、LAN或WAN链路(例如，802.11、T1、T3、56kb、X.25)、宽带连接(例如，ISDN、帧中继、ATM)、无线连接、控制器局域网(CAN)或以上各项的任一者或所有的某一组合。在示例性实施方案中，计算装置1400可包括(例如，经由网络接口)有助于计算装置1400与网络之间的无线通信的一个或多个天线1430。网络接口1412可包括内置网络适配器、网络接口卡、PCMCIA网络卡、卡总线网络适配器、无线网络适配器、USB网络适配器、调制解调器或适合于将计算装置1400对接到能够通信并执行本文描述的操作的任何类型网络的任何其他装置。此外，计算装置1400可为任何计算机系统，诸如工作站、台式计算机、服务器、膝上型计算机、手持式计算机、平板计算机、移动计算或通信装置(诸如智能手机)、企业内部装置、或能够通信并且具有足够的处理器能力和存储器容量以执行本文描述的操作的其他形式的计算或电信装置。
计算装置1400可运行操作系统1416，诸如
操作系统版本、Unix和Linux操作系统的不同发行版本、用于麦金塔(Macintosh)计算机的
的版本、嵌入式操作系统、实时操作系统、开源操作系统、专用操作系统、或能够在计算装置上运行并执行本文描述的操作的其他操作系统。在示例性实施方案中，操作系统1416可在本机模式或模拟模式下运行。在一个示例性实施方案中，操作系统1416可在一个或多个云机器实例上运行。
在描述示例性实施方案的过程中，为了清楚起见使用了特定术语。出于描述目的，每个特定术语意图至少包括以类似方式操作来达到类似目的的所有技术和功能等效物。另外，在特定示例性实施方案包括多个系统元件或方法步骤的一些实例中，所述元件或步骤可用单个元件或步骤代替。同样，单个元件或步骤可用用于相同目的的多个元件或步骤代替。另外，在本文针对示例性实施方案指定了各种性质的参数的情况下，除非另外指明，否则可将所述参数上调或下调1/20、1/10、1/5、1/3、1/2等等，或取其四舍五入近似值。此外，尽管已示出了示例性实施方案并且参考其特定实施方案进行了描述，但是本领域的普通技术人员将理解，可在不脱离本发明的范围的情况下对其进行形式和细节上的各种替代和变更。更进一步地，其他方面、功能和优点也在本发明的范围内。
填充标准偏差
Claims (27)
1.一种填充系统，所述填充系统包括：
储存器，所述储存器保持用于分配的填充流体；
至少一个填充喷嘴，所述至少一个填充喷嘴流体地联接到所述储存器并且被配置为通过喷嘴开口来分配所述填充流体；
泵，所述泵流体地联接到所述储存器和所述至少一个填充喷嘴，并且被配置为将所述填充流体分配到所述至少一个填充喷嘴并通过所述喷嘴开口来分配所述填充流体；以及
至少一个处理器，所述至少一个处理器可操作地联接到所述泵和存储器，所述存储器中存储有填充模块，所述至少一个处理器被配置为执行所述填充模块以进行以下操作：
接收所述填充流体的至少一个流体性质，其中所述至少一个流体性质包括流体粘度；
至少部分地基于所述至少一个流体性质而生成用于通过所述喷嘴开口分配所述填充流体的至少一组操作参数，使得在从所述至少一个填充喷嘴分配所述填充流体之后，具有稳定的静止轮廓的流体界面形成于所述填充喷嘴中的所述填充流体中与所述喷嘴开口相邻之处；以及
输出所述至少一组操作参数，所述至少一组操作参数使得能够控制所述泵以在填充程序期间通过所述喷嘴开口来分配所述填充流体。
2.如权利要求1所述的填充系统，其中所述至少一组操作参数包括所述泵的反向流速度。
3.如权利要求2所述的填充系统，其中反向流速度被选择为满足修正泰勒法则公式
使得h/r小于预定最大值，其中h/r是所形成的膜厚度除以所述喷嘴开口的半径，并且Ca等于(所述填充流体的所述流体粘度*所述反向流速度)/所述填充流体相对于周围环境流体的流体表面张力。
4.如权利要求1或2所述的填充系统，其中所述填充模块在执行时进一步：
至少部分地基于所述至少一个流体性质而生成用于通过所述喷嘴开口分配所述填充流体的所述至少一组操作参数，使得通过所述喷嘴开口分配的稳定的填充流体射流在填充期间不会断裂。
5.如权利要求4所述的填充系统，其中所述至少一组操作参数被生成来产生导致所述稳定的填充流体射流通过所述喷嘴开口分配并向下分配到填充器皿的底部的奥内佐格数。
6.如权利要求5所述的填充系统，其中所述至少一组操作参数使得能够控制所述泵以用所述填充流体填充至少一个容器。
7.如权利要求5所述的填充系统，其中所述至少一组操作参数包括一系列操作参数。
8.如权利要求4所述的填充系统，其中在执行所述填充模块时，所述填充模块接收至少一个附加系统参数并且至少部分地基于所述至少一个附加系统参数而生成所述至少一组操作参数。
9.如权利要求8所述的填充系统，其中所述至少一个附加系统参数包括以下项中的至少一者：
所述至少一个喷嘴的喷嘴半径；
所述至少一个喷嘴的喷嘴材料；
在所述至少一个喷嘴与所述填充流体之间的接触角；以及
所述填充流体的净加速度。
10.如权利要求1或2所述的填充系统，其中所述至少一组操作参数被生成来建立小于0.842的邦德数。
11.如权利要求1或2所述的填充系统，其中所述至少一个流体性质还包括所述填充流体的组成、密度和表面张力中的至少一者。
12.如权利要求1或2所述的填充系统，其中所述填充模块包括输入装置，所述输入装置可操作地联接到所述处理器和所述存储器中的至少一者并且被配置为接收所述至少一个流体性质的输入。
13.如权利要求1或2所述的填充系统，其中所述至少一组操作参数满足用于执行填充操作的时间参数。
14.一种使用流体地联接到保持填充流体的储存器的至少一个泵和至少一个填充喷嘴将所述填充流体从所述储存器分配到容器的处理器实现的方法，所述至少一个泵被配置为将所述填充流体分配到所述至少一个填充喷嘴，所述至少一个填充喷嘴包括喷嘴开口，所述喷嘴开口被配置为将所述填充流体递送到所述容器，所述方法包括：
经由输入机构接收指定所述填充流体的至少一个流体性质的输入，其中所述至少一个流体性质包括流体粘度；
至少部分地基于所述至少一个流体性质而生成用于在填充程序期间控制所述泵以通过所述喷嘴开口分配所述填充流体的至少一组操作参数，使得在从所述至少一个填充喷嘴分配所述填充流体之后，具有稳定的静止轮廓的流体界面形成于所述填充流体中与所述喷嘴开口相邻之处；以及
输出所述至少一组操作参数。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述至少一组操作参数包括所述泵的反向流速度。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述反向流速度被选择为满足修正泰勒法则公式
使得h/r小于预定最大值，其中h/r是所形成的膜厚度除以所述喷嘴开口的半径，并且Ca等于(所述填充流体的所述流体粘度*所述反向流速度)/所述填充流体的流体表面张力。
17.如权利要求16所述的方法，所述方法还包括：
至少部分地基于所述至少一个流体性质而生成用于通过所述喷嘴开口分配所述填充流体的所述至少一组操作参数，使得通过所述喷嘴开口分配的稳定的填充流体射流在填充期间不会断裂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述至少一组操作参数被生成来产生导致所述稳定的填充流体射流通过所述喷嘴开口分配到正被填充的容器的底部的奥内佐格数。
19.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括：
根据所述至少一组操作参数来控制所述泵；以及
用所述填充流体填充至少一个容器。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述至少一组操作参数包括一系列操作参数。
21.如权利要求17所述的方法，所述方法还包括：
接收至少一个附加系统参数，其中所述至少一组操作参数至少部分地基于所述至少一个附加系统参数而生成。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述至少一个附加系统参数包括以下项中的至少一者：
所述至少一个喷嘴的喷嘴半径；
所述至少一个喷嘴的喷嘴材料；
在所述至少一个喷嘴与所述填充流体之间的接触角；以及
所述填充流体的净加速度。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述至少一组操作参数被生成来建立小于0.842的邦德数。
24.如权利要求14至23中任一项所述的方法，其中所述至少一个流体性质还包括所述填充流体的组成、密度和表面张力中的至少一者。
25.如权利要求14至23中任一项所述的方法，其中所述至少一组操作参数满足用于执行填充操作的时间参数。
26.如权利要求1至13中任一项所述的系统在制造抗体A的液体制剂中的用途。
27.一种用抗体A的液体制剂填充容器的方法，所述方法包括如权利要求14至25中任一项所述的方法。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US6213354B1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-04-10 | Elite Engineering Corporation | System and method for dispensing fluid droplets of known volume and generating very low fluid flow rates |
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| JP2001232245A (ja) * | 2000-02-24 | 2001-08-28 | Olympus Optical Co Ltd | 液体吐出ヘッド |
| GB2388585A (en) | 2002-05-17 | 2003-11-19 | Unilever Plc | Dosing system with multi-spout nozzle |
| US7749553B2 (en) * | 2005-01-31 | 2010-07-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Method and system for coating a medical device using optical drop volume verification |
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| DE102005025640A1 (de) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Scienion Ag | Mikrodispenser und zugehöriges Betriebsverfahren |
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