JP2021520207A - アンチセンス鎖の5’末端でビニルホスホネートを有するsiRNA - Google Patents
アンチセンス鎖の5’末端でビニルホスホネートを有するsiRNA Download PDFInfo
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Abstract
Description
末端の5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドが、ホスホジエステル結合によって第1の鎖における第2のヌクレオチドに連結されることを特徴とする、核酸を提供する。
末端の5'-(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドは、5'末端での天然ホスフェート基が、(E)-ビニルホスホネートで置き換えられたヌクレオチドである。5'-(E)-ビニルホスホネートは、架橋性の5'-酸素原子が、メチニル(-CH=)基で置き換えられた、ヌクレオチド鎖の5'末端でのホスフェートである:
核酸とは、ヌクレオチドを含む2本の鎖を含み、遺伝子発現に干渉することが可能な核酸を意味する。阻害は、完全であってよく、又は部分的であってよく、標的を定めた様式における遺伝子発現の下方制御をもたらす。核酸は、2本の別々のポリヌクレオチド鎖、すなわち、ガイド鎖又はアンチセンス鎖でもありうる第1の鎖と、パッセンジャー鎖又はセンス鎖でもありうる第2の鎖を含む。第1の鎖及び第2の鎖は、「フォールディングして」、二本鎖分子を形成する自己相補的な同じポリヌクレオチド分子の一部でありうる。核酸は、siRNA分子でありうる。
二重鎖領域とは、ワトソン-クリック塩基対形成、又は相補的な、若しくは実質的に相補的なオリゴヌクレオチド鎖間の二重鎖の形成を可能にする任意の他の様式のいずれかによって、互いと塩基対を形成する、2つの相補的又は実質的に相補的なオリゴヌクレオチドにおける領域を意味する。更に、二重鎖領域内では、100%相補性は必要とされず、二重鎖領域内では、実質的な相補性が許容可能である。実質的な相補性は、生物学的条件下でアニーリングすることが可能であるような鎖間の相補性を指す。2本の鎖が生物学的条件下でアニーリングすることが可能であるかどうかを経験的に決定するための技法は、当技術分野において周知である。代替的には、2本の鎖を合成し、生物学的条件下で一緒に添加して、それらが互いにアニーリングするかどうかを決定することができる。
核酸の長さに応じて、第1の鎖と第2の鎖との間の塩基相補性という観点での完全なマッチは、必ずしも必要であるとは限らない。しかしながら、第1の鎖及び第2の鎖は、生理学的条件下でハイブリダイズすることが可能でなければならない。
核酸は、それぞれ19〜25ヌクレオチド長である第1の鎖及び第2の鎖を含みうる。第1の鎖及び第2の鎖は、同じ長さであってよく、又は異なる長さであってよい。
本発明の核酸において、末端の5'-(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドは、ホスホジエステル結合によって第1の鎖における第2のヌクレオチドに連結される。第1の鎖は、1つよりも多いホスホジエステルヌクレオチド(すなわち、1つよりも多いヌクレオチド間ホスホジエステル結合)を含みうる。
(vp)-N(po)[N(po)]n- (Ia)
(式中、「(vp)」は、5'-(E)-ビニルホスホネートであり、「N」はヌクレオチドであり、「po」はホスホジエステル結合であり、nは、1から(第1の鎖におけるヌクレオチドの総数-2)、好ましくは、nは、1から(第1の鎖におけるヌクレオチドの総数-3)、より好ましくは、nは、1から(第1の鎖におけるヌクレオチドの総数-4)である)。
(vp)-N(po)[N(po)]n[N(x)]m (Ib)
(式中、「(vp)」は、5'-(E)-ビニルホスホネートであり、「N」は、独立して、天然又は修飾リボヌクレオチド等の任意のヌクレオチドであり、「po」はホスホジエステル結合であり、nは、少なくとも1であり、n+m+1は、鎖におけるヌクレオチドの総数であり、xは、独立して、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合及びホスホジチオエート結合等の2個のヌクレオチド間の任意の結合である)。
(i)第1の鎖の5'末端で末端の5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドを有し、
(ii)第1の鎖及び第2の鎖上の末端の3個の3'ヌクレオチド間及び第2の鎖上の末端の3個の5'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を有し、
(iii)第1及び/又は第2の鎖のヌクレオチド間の残りの結合は全て、ホスホジエステル結合である。
未修飾ポリヌクレオチド、特にリボヌクレオチドは、細胞内ヌクレアーゼによる分解を受けやすい場合があり、したがって、修飾/修飾ヌクレオチドは、本発明の核酸に包含されうる。
核酸は、修飾ヌクレオチドを形成するように、修飾される第2の鎖及び/又は第1の鎖上の1個又は複数のヌクレオチドを含んでよく、ここで具体的には、修飾は、リボース糖の2'-OH基での修飾である。交互ヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドを形成するように修飾されうる。
(i)第1の鎖の5'末端で末端の5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドを有し、
(ii)第1の鎖及び第2の鎖上の末端の3個の3'ヌクレオチド間及び第2の鎖上の末端の3個の5'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を有し、
(iii)第1の鎖及び/又は第2の鎖のヌクレオチド間の残りの結合は全て、ホスホジエステル結合であり、
(iv)第1の鎖の偶数のヌクレオチドは全て、第1の修飾によって修飾され、第1の鎖の奇数のヌクレオチドは全て、第2の修飾によって修飾され、第1の鎖の偶数のヌクレオチドに相当する位置における第2の鎖のヌクレオチドは全て、第3の修飾によって修飾され、第1の鎖の奇数のヌクレオチドに相当する位置における第2の鎖のヌクレオチドは全て、第4の修飾によって修飾され、ここで好ましくは、第1の修飾及び第4の修飾は2'-Fであり、第2の修飾及び第3の修飾は2'-OMeである。
(i)第1の鎖の5'末端で5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドを有し、
(ii)第1の鎖及び第2の鎖上の末端の3個の3'ヌクレオチド間及び第2の鎖上の末端の3個の5'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を有し、
(iii)第1の鎖及び/又は第2の鎖のヌクレオチド間の残りの結合は全て、ホスホジエステル結合であり、
(iv)第1の鎖の偶数のヌクレオチドは全て、第1の修飾によって修飾され、第1の鎖の奇数のヌクレオチドは全て、第2の修飾によって修飾され、第1の鎖のヌクレオチド11〜13に相当する位置における第2の鎖のヌクレオチドは全て、第4の修飾によって修飾され、第1の鎖のヌクレオチド11〜13に相当するヌクレオチド以外の第2の鎖のヌクレオチドは全て、第3の修飾によって修飾され、ここで好ましくは、第1の修飾及び第4の修飾は2'-Fであり、第2の修飾及び第4の修飾は2'-OMeである。
オリゴヌクレオチドの3'末端及び5'末端は修飾されうる。かかる修飾は、分子の3'末端、又は5'末端、又は両方の末端に存在しうる。かかる修飾は、末端ホスフェート全体の修飾若しくは置き換え、又はホスフェート基の原子の1つ若しくは複数の修飾若しくは置き換えを包含しうる。例えば、オリゴヌクレオチドの3'末端及び5'末端は、標識部分、例えばフルオロフォア(例えば、ピレン、TAMRA、フルオレセイン、Cy3又はCy5色素)又は保護基(例えば、硫黄、ケイ素、ホウ素又はエステルに基づくもの)等の他の機能的分子実体にコンジュゲートされうる。機能的分子実体は、ホスフェート基及び/又はリンカーにより糖に結合させることができる。リンカーの末端原子は、ホスフェート基の連結原子、又は糖のC-3'若しくはC-5'のO、N、S若しくはC基に結合結しうるか、或いはこれらを置き換えうる。代替的には、リンカーは、ヌクレオチド代替物(例えば、PNA)の末端原子に結合しうるか、又はこれを置き換えることができる。これらのスペーサー又はリンカーとしては、例えば、-(CH2)n-、-(CH2)nN-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、O(CH2CH2O)nCH2CH2OH(例えば、n=3又は6)、脱塩基糖、アミド、カルボキシ、アミン、オキシアミン、オキシイミン、チオエーテル、ジスルフィド、チオ尿素、スルホンアミド、又はモルホリノ、又はビオチン及びフルオレセイン試薬が挙げられる。3'末端は、-OH基でありうる。
5'(E)-ビニルホスフェート、リボース糖の2'-OH基での修飾及び上述の他の末端修飾の他に、本発明の核酸は、3'-末端デオキシ-チミン、モルホリノ修飾、ホスホルアミデート修飾、5'-ホスホロチオエート基修飾、5'ホスフェート修飾若しくは5'ホスフェート模倣体修飾及びコレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基修飾からなる群から選択される更なる修飾を含んでよく、及び/又は、修飾ヌクレオチドは、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド又は非天然塩基を含むヌクレオチドのいずれか1つでありうる。
本発明の核酸は、ターゲティングリガンドにコンジュゲートされて、コンジュゲートを形成しうる。
[S-X1-P-X2]3-A-X3- (I)
(式中、
Sは、糖類を表し、好ましくは糖類は、N-アセチルガラクトサミンであり、
X1は、C3〜C6アルキレン又は(-CH2-CH2-O)m(-CH2)2-(式中、mは1、2、又は3である)であり、
Pは、ホスフェート又は修飾ホスフェート、好ましくはチオホスフェート)であり、
X2は、アルキレン、は式(-CH2)n-O-CH2-(式中、n=1〜6である)のアルキレンエーテルであり、
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、架橋ユニットを表す)
の化合物を含んでよく、ここで、本発明による核酸は、X3に、ホスフェート又は修飾ホスフェート、好ましくはチオホスフェートを介して、好ましくはセンス鎖の5'末端でコンジュゲートされる。
[S-X1-P-X2]n3-A-X3- (III)
(式中、
Sは、糖類、好ましくはGalNAcを表し、
X1は、C3〜C6アルキレン又はエチレングリコール基部(-CH2-CH2-O)m(-CH2)2-(式中、mは1、2、又は3である)を表し、
Pは、ホスフェート又は修飾ホスフェート、好ましくはチオホスフェートであり、
X2は、C1〜C8アルキレンであり、
Aは、
X3は、架橋ユニットである)
の化合物を含んでよく、ここで、本発明による核酸は、X3に、ホスフェート又は修飾ホスフェート、好ましくはチオホスフェートを介してコンジュゲートされる。
[S-X1-P-X2]3-A-X3- (IV)
(式中、
Sは、糖類、好ましくはGalNAcを表し、
X1は、C3〜C6アルキレン又はエチレングリコール基部(-CH2-CH2-O)m(-CH2)2-(式中、mは1、2、又は3である)を表し、
Pは、ホスフェート又は修飾ホスフェート、好ましくはチオホスフェートであり、
X2は、式-C3H6-O-CH2-のアルキレンエーテルであり、
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-C2H4-、-CH2-O-C3H6-、-CH2-O-C4H8-、-CH2-O-C5H10-、-CH2-O-C6H12-、-CH2-O-C7H14-、及び-CH2-O-C8H16-(式中、各事例において、-CH2-基はAに連結される)からなる群から選択される式のアルキレンエーテルである)
の化合物を含んでよく、ここで、本発明による核酸は、X3に、ホスフェート又は修飾ホスフェート、好ましくはチオホスフェートを介してコンジュゲートされる。
によって表されうる。
Y1は、-O-を表してよく、Y2は、=O若しくは=Sを表してよく、
Y1は、=Oを表してよく、Y2は、-CH3、-SH、-ORX、若しくは-BH3を表してよく、
Y1は、=Sを表してよく、Y2は、-CH3、ORX若しくは-SHを表してよい。
i)末端の5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドが、ホスホジエステル結合によって第1の鎖における第2のヌクレオチドに連結され、好ましくは、第1の鎖は、少なくとも末端の3個の5'ヌクレオチド間のホスホジエステル結合を含み、
ii)第1の鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み、好ましくは、第1の鎖は、末端の2個の3'ヌクレオチド間の、より好ましくは末端の3個の3'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を含み、
iii)第2の鎖が、5'末端で、式(II)、(III)若しくは(IV)のリガンドに、好ましくは図13a、図13b又は図13cに、より好ましくは図13cに示すようなリガンドにコンジュゲートされ、第2の鎖が、好ましくは、末端の2個、3個又は4個の3'ヌクレオチド間のみの、好ましくは3個の3'末端ヌクレオチド間のみのホスホロチオエート結合を含み、
iv)核酸のヌクレオチドの少なくとも1個、幾つか又は全てが、2'修飾ヌクレオチドであり、
v)ホスホロチオエート結合ではない両鎖のヌクレオチド間結合が、好ましくはホスホジエステル結合である、核酸である。
(i)第2のRNA鎖が、5'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、(a)第2のRNA鎖はまた、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、且つ第1のRNA鎖の3'末端はコンジュゲートされないか、又は(b)第1のRNA鎖は、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、且つ第2のRNA鎖の3'末端はコンジュゲートされないか、又は(c)また、第2のRNA鎖及び第1の鎖はともに、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、或いは
(ii)第2のRNA鎖及び第1のRNA鎖はともに、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、第1のRNA鎖の5'末端はコンジュゲートされない、
コンジュゲートに関する。
(i)第2のRNA鎖が、5'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、(a)第2のRNA鎖はまた、3'末端でもターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、且つ第1のRNA鎖の3'末端はコンジュゲートされ、或いは
(ii)前記第1の鎖が、修飾ヌクレオチドを複数の位置で包含し、第1の鎖の5'末端から2位及び14位にあるヌクレオチドは、2'-OMe修飾で修飾されず、第1の鎖の11位、12位、及び13位に反対側の第2の鎖の位置(19量体では、5'末端から第2の鎖の7位、8位、及び9位に相当する)は、2'-OMe修飾で修飾されない
コンジュゲートを包含する。
(vp)- mU fA mC fC mA fG mA fA mG fA mA fG mC fA mG fG mU (ps) fG (ps) mA(配列番号9)を含んでよく、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、ヌクレオチド配列:
Ser(GN) (ps) fU (ps) mC (ps) fA mC fC mU fG mC fU mU fC mU fU mC fU mG fG (ps) mU (ps) fA (ps) Ser(GN)(配列番号10)を含んでよい。
の連結部分である。
の連結部分である。
の化合物であり、
第2のRNA鎖は、式(XIV):
c及びdは、独立して、好ましくは0又は1であり、
Z1及びZ2は、それぞれ第1のRNA鎖及び第2のRNA鎖のRNA部であり、
Yは、O又はSであり、
nは、0、1、2又は3であり、
L1は、リガンドが結合されるリンカーであり、
b+c+dは、好ましくは2又は3である)
の化合物である。
Lは、
-(CH2)r-C(0)-(式中、r=2〜12である)、
-(CH2-CH2-0)s-CH2-C(0)-(式中、s=1〜5である)、
-(CH2)t-C0-NH-(CH2)t-NH-C(0)-(式中、tは、独立して、1〜5である)、
-(CH2)u-C0-NH-(CH2)u-C(0)-(式中、uは、独立して、1〜5である)、及び
-(CH2)v-NH-C(0)-(式中、vは、2〜12である)
(式中、末端のC(O)は、存在する場合、式(XV)のXに結合される)
を含む群、又は好ましくはこれらからなる群から選択され、
或いはXが存在しない場合は、式(XV)のW1に結合され、或いはW1も存在しない場合には、式(XV)のVに結合され、
W1、W3及びW5は、独立して、存在しないか、或いは
-(CH2)r-(式中、r=1〜7である)、
-(CH2)s-0-(CH2)s-(式中、sは、独立して、0〜5である)、
-(CH2)t-S-(CH2)t-(式中、tは、独立して、0〜5である)
を含む群、又は好ましくはこれらからなる群から選択され、
Xは、存在しないか、或いはNH、NCH3若しくはNC2H5を含む群、又は好ましくはこれらからなる群から選択され、
Vは、
を含む群、又は好ましくはこれらからなる群から選択される)
を有する。
の化合物であり、
第2のRNA鎖は、式(XVII):
c及びdは、独立して、0又は1であり、
Z1及びZ2は、それぞれ第1のRNA鎖及び第2のRNA鎖のRNA部であり、
Yは、O又はSであり、
R1は、H又はメチルであり、
nは、0、1、2又は3であり、
Lは、式(XVI)及び式(XVII)において同じであるか、又は異なり、
-(CH2)r-C(0)-(式中、r=2〜12である)、
-(CH2-CH2-0)s-CH2-C(0)-(式中、s=1〜5である)、
-(CH2)t-C0-NH-(CH2)t-NH-C(0)-(式中、tは、独立して、1〜5である)、
-(CH2)u-C0-NH-(CH2)u-C(0)-(式中、uは、独立して、1〜5である)、及び
-(CH2)v-NH-C(0)-(式中、vは、2〜12である)
(式中、末端のC(O)は(存在する場合)、NH基に結合される)
からなる群から選択され、
b+c+dは、2又は3である)
の化合物である。
bは、好ましくは0又は1である)
の化合物であり、第2の鎖は、式(XIX):
c及びdは、独立して、好ましくは0又は1である)
の化合物であり、
Z1及びZ2は、それぞれ第1のRNA鎖及び第2のRNA鎖のRNA部であり、
Yは、独立して、O又はSであり、
R1は、H又はメチルであり、
nは、独立して、好ましくは0、1、2又は3であり、
Lは、式(XVIII)及び式(XIX)において同じであるか、又は異なり、Lが同じ式内で1回よりも多く存在する場合、式(XVIII)及び式(XIX)内で同じであるか、又は異なり、
-(CH2)r-C(0)-(式中、r=2〜12である)、
-(CH2-CH2-0)s-CH2-C(0)-(式中、s=1〜5である)、
-(CH2)t-C0-NH-(CH2)t-NH-C(0)-(式中、tは、独立して、1〜5である)、
-(CH2)u-C0-NH-(CH2)u-C(0)-(式中、uは、独立して、1〜5である)、及び
-(CH2)v-NH-C(0)-(式中、vは、2〜12である)
(式中、末端のC(O)は、存在する場合、NH基(リンカーのものであり、ターゲティングリガンドのものではない)に結合される)
を含む群、又は好ましくはこれらからなる群から選択され、
b+c+dは、好ましくは2又は3である)
の化合物である。
bは、好ましくは0又は1である)
の化合物であり、
第2の鎖は、式(XXI):
c及びdは、独立して、好ましくは0又は1であり、
Z1及びZ2は、それぞれ第1のRNA鎖及び第2のRNA鎖のRNA部であり、
Yは、O又はSであり、
nは、0、1、2又は3であり、
L2は、式(XX)及び式(XXI)において同じであるか、又は異なり、b、c及びdでくくられた部分において同じであるか、又は異なり、
nは0であり、
L2は、
Fは、飽和の分岐状若しくは未分岐状(例えば、未分岐状)のC1〜8アルキル(例えば、C1〜6アルキル)鎖であり、炭素原子の1つは、前記酸素原子が別のヘテロ原子(例えば、O又はN原子)から少なくとも2つの炭素原子分だけ分離されている場合には、任意選択により、酸素原子で置き換えられ、
Lは、式(XX)及び式(XXI)において同じであるか、又は異なり、
-(CH2)r-C(0)-(式中、r=2〜12である)、
-(CH2-CH2-0)s-CH2-C(0)-(式中、s=1〜5である)、
-(CH2)t-C0-NH-(CH2)t-NH-C(0)-(式中、tは、独立して、1〜5である)、
-(CH2)u-C0-NH-(CH2)u-C(0)-(式中、uは、独立して、1〜5である)、及び
-(CH2)v-NH-C(0)-(式中、vは、2〜12である)
(式中、末端のC(O)(存在する場合)は、NH基に結合される)
からなる群から選択され、
b+c+dは、好ましくは2又は3である)
が形成されるように存在しない)
の化合物である。
-(CH2)r-C(0)-(式中、r=2〜12である)、
-(CH2-CH2-0)s-CH2-C(0)-(式中、s=1〜5である)、
-(CH2)t-C0-NH-(CH2)t-NH-C(0)-(式中、tは、独立して、1〜5である)、
-(CH2)u-C0-NH-(CH2)u-C(0)-(式中、uは、独立して、1〜5である)、及び
-(CH2)v-NH-C(0)-(式中、vは、2〜12である)
(式中、末端のC(O)は、NH基に結合される)
からなる群から選択される。
bは0であり、
c及びdは1であり、
nは0であり、
Z1及びZ2は、それぞれ核酸の第1の鎖及び第2の鎖であり、
YはSであり、
R1はHであり、
Lは、-(CH2)4-C(O)-(式中、Lの末端のC(O)は、リンカーのN原子(すなわち、ターゲティングリガンドの考えうるN原子ではない)に結合される)である。
bは0であり、
c及びdは1であり、
nは0であり、
Z1及びZ2は、それぞれ核酸の第1の鎖及び第2の鎖であり、
YはSであり、
L1は、式(XV):
(式中、
W1は、-CH2-O-(CH2)3-であり、
W3は、-CH2-であり、
W5は存在せず、
Vは、CHであり、
Xは、NHであり、
Lは、-(CH2)4-C(O)-(式中、Lの末端のC(O)は、式(XV)におけるXのN原子に結合される)である)を有する。
bは0であり、
c及びdは1であり、
nは0であり、
Z1及びZ2は、それぞれ核酸の第1の鎖及び第2の鎖であり、
YはSであり、
L1は、式(XV):
(式中、
W1、W3及びW5は存在せず、
Vは、
Xは存在せず、
Lは、-(CH2)4-C(O)-NH-(CH2)5-CO-(式中、Lの末端のC(O)は、式(XV)におけるVのN原子に結合される)を有する。
(i)第2のRNA鎖は、5'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、(a)第2のRNA鎖はまた、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、且つ第1のRNA鎖の3'末端はコンジュゲートされないか、又は(b)第1のRNA鎖は、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、且つ第2のRNA鎖の3'末端はコンジュゲートされないか、又は(c)また、第2のRNA鎖及び第1の鎖はともに、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、或いは
(ii)第2のRNA鎖及び第1のRNA鎖はともに、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、第2のRNA鎖の5'末端はコンジュゲートされず、
(iii)前記第1の鎖は、修飾ヌクレオチドを複数の位置で包含し、第1の鎖の5'末端から2位及び14位にあるヌクレオチドは、2'-OMe修飾で修飾されない(すなわち、それらは、2'-0Me以外の修飾を有するか、又は未修飾である)。
本発明の核酸又はコンジュゲートの一実施形態において、第1の鎖及び第2の鎖の少なくとも1つの3'末端での末端のヌクレオチドは、逆位ヌクレオチドであり、末端のヌクレオチドの3'炭素及び隣接ヌクレオチドの3'末端を介して、隣接ヌクレオチドに結合され、及び/又は第1の鎖及び第2の鎖の少なくとも1つの5'末端での末端のヌクレオチドは、逆位ヌクレオチドであり、末端のヌクレオチドの5'炭素及び隣接ヌクレオチドの5'末端を介して、隣接ヌクレオチドに結合され、或いは核酸は、ホスホロジチオエート結合を含む。
切断可能な連結基は、細胞外では安定であるが、標的細胞に入ると切断されるリンカーである。切断は、リンカーが一緒にまとまっている状態の2つの部分を遊離させる。
本明細書類中に記載する核酸は、脂質を用いてリポソームの形態で配合されうる。かかる配合物は、当技術分野ではリポプレックスとして記載されうる。脂質/リポソームを有する組成物は、本発明の核酸の、標的細胞への送達を補助するのに使用されうる。本明細書中に記載する脂質送達系は、コンジュゲートされたリガンドの代替物として使用されうる。本発明の核酸を、脂質送達系と、又はリガンドコンジュゲート送達系と共に使用する場合、本明細書中に記載する修飾が存在してよい。
i)カチオン性脂質、又はその薬学的に許容される塩、
ii)ステロイド、
iii)ホスファチジルエタノールアミンリン脂質、
iv)PEG化脂質
を含む脂質組成物を含みうる。
(式中、
Xは、O、S又はNHを表し、
R1及びR2は、それぞれ独立して、C4〜C22直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖又は1つ若しくは複数の二重結合を有するC4〜C22直鎖状若しくは分岐状アルケニル鎖を表し、アルキル鎖又はアルケニル鎖は、任意選択により、介在するエステル、アミド又はジスルフィドを含有し、
XがS又はNHを表す場合、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、モノアミン若しくはポリアミン部分を表すか、又はR3及びR4は一緒にヘテロシクリル環を形成し、
XがOを表す場合、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、モノアミン若しくはポリアミン部分を表すか、又はR3及びR4は一緒にヘテロシクリル環を形成するか、又はR3が水素を表し、R4がC(NH)(NH2)を表す)
を有しうる。
核酸配合物は、界面活性剤を含みうる。一実施形態において、核酸は、界面活性剤を含むエマルジョンとして配合される。
本発明はまた、本発明の核酸又はコンジュゲートされた核酸を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、薬剤又は診断剤として、単独で、又は他の作用物質と組み合わせて使用されうる。例えば、本発明の核酸又はコンジュゲートされた核酸は、送達ビヒクル(例えば、リポソーム)及び担体、希釈剤等の添加剤と組み合わせることができる。保存剤及び安定剤等の他の作用物質を添加することもできる。核酸又はコンジュゲートされた核酸の送達に関する方法は当技術分野で既知であり、当業者の知識の範疇である。
本発明の薬剤及び医薬組成物の投与量レベルは、当業者によりルーチンの実験によって決定することができる。一実施形態において、単位用量は、約0.01mg/kg(体重)〜約100mg/kg(体重)の核酸を含有しうる。代替的には、用量は、10mg/kg(体重)〜25mg/kg(体重)、又は1mg/kg(体重)〜10mg/kg(体重)、又は0.05mg/kg(体重)〜5mg/kg(体重)、又は0.1mg/kg(体重)〜5mg/kg(体重)、又は0.1mg/kg(体重)〜1mg/kg(体重)、又は0.1mg/kg(体重)〜0.5mg/kg(体重)、又は0.5mg/kg(体重)〜1mg/kg(体重)でありうる。投与量レベルはまた、例えば体表面積等の他のパラメーターによって算出されてよい。
本発明の更なる態様は、疾患若しくは障害の治療又は防止における使用のための、本発明の核酸若しくはコンジュゲートされた核酸、又は本発明の核酸若しくはコンジュゲートされた核酸を含む医薬組成物に関する。本発明は、生理学的/薬学的に許容される添加剤、例えば安定剤、保存剤、希釈剤、緩衝液等中に、本発明による1つ又は複数のRNAi分子を含む医薬組成物を包含する。本発明の核酸若しくはコンジュゲートされた核酸、又は本発明の核酸若しくはコンジュゲートされた核酸を含む医薬組成物は、好ましくは、本発明の核酸によって標的とされる標的遺伝子の発現レベルを低減することが望ましい疾患若しくは障害の治療又は防止における使用のためである。
薬学的に許容される組成物は、本発明による任意の実施形態における治療上有効な量の1つ又は複数の核酸を、単独で、或いは1つ又は複数の薬学的に許可能な担体、添加剤及び/又は希釈剤と共に配合されて含みうる。
本明細書中に記載する核酸は、細胞における標的遺伝子の発現を阻害することが可能でありうる。本明細書中に記載する核酸は、細胞における標的遺伝子の発現を部分的に阻害することが可能でありうる。阻害は、完全な、すなわち、本発明の核酸の非存在下における標的遺伝子発現の発現レベルの0%でありうる。標的遺伝子発現の阻害は、部分的であってよく、すなわち、本発明の核酸の非存在下での標的遺伝子発現の15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%でありうる。阻害は、ヒト対象等の対象において使用される場合、4週、5週、6週、7週、8週、10週、11週、12週、13週、14週又は最長3か月にわたって持続しうる。本発明の核酸又は核酸組成物を含む組成物は、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、又は8週間毎に1度の使用のためのものでありうる。核酸は、皮下の、静脈内の、又は経口、直腸、若しくは腹腔内等の任意の他の適用経路を使用した使用のためのものでありうる。
標的遺伝子は、TMPRSS6、ALDH2、LPA、第VII因子、Eg5、PCSK9、TPX2、apoB、SAA、TTR、RSV、PDGFベータ遺伝子、Erb-B遺伝子、Src遺伝子、CRK遺伝子、GRB2遺伝子、RAS遺伝子、MEKK遺伝子、JNK遺伝子、RAF遺伝子、Erkl/2遺伝子、PCNA(p21)遺伝子、MYB遺伝子、JU遺伝子、FOS遺伝子、BCL-2、ヘプシジン、活性化プロテインC、サイクリンD遺伝子、VEGF遺伝子、EGFR遺伝子、サイクリンA遺伝子、サイクリンE遺伝子、WNT-1遺伝子、ベータ-カテニン遺伝子、c-MET遺伝子、PKC遺伝子、NFKB遺伝子、STAT3遺伝子、サバイビン遺伝子、Her2/Neu遺伝子、トポイソメラーゼI遺伝子、トポイソメラーゼIIアルファ遺伝子、p73遺伝子における突然変異、p21(WAF l/CIPI)遺伝子における突然変異、p27(KIPI)遺伝子における突然変異、PPM ID遺伝子における突然変異、RAS遺伝子における突然変異、カベオリンI遺伝子における突然変異、MIB I遺伝子における突然変異、MTAI遺伝子における突然変異、M68遺伝子における突然変異、腫瘍抑制因子遺伝子における突然変異、及びp53腫瘍抑制遺伝子における突然変異でありうる。
(vp)-UACCAGAAGAAGCAGGUGA(配列番号68)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、
UCACCUGCUUCUUCUGGUA(配列番号69)
を含む。
(vp)-mU fA mC fC mA fG mA fA mG fA mA fG mC fA mG fG mU (ps) fG (ps) mA(配列番号9)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、
fU (ps) mC (ps) fA mC fC mU fG mC fU mU fC mU fU mC fU mG fG (ps) mU (ps) fA (配列番号70)
を含み、
式中、mA、mU、mC、及びmGはそれぞれ、2'-OMe RNAを表し、fA、fU、fC及びfGはそれぞれ、2'-デオキシ-2'-F RNAを表し、(ps)は、ホスホロチオエート結合を表し、(vp)-mUは、(E)-ビニルホスホネートmUを表す。
(vp)-UUAUAGAGCAAGAACACUGUU(配列番号71)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、
AACAGUGUUCUUGCUCUAUAA(配列番号72)
を含む。
(vp)-mUfU mAfUmAfGmAfGmCfAmAfGmAfAmCfAmCfUmG(ps)fU(ps)mU(配列番号3)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、
fA(ps)mA(ps)fCmAfGmUfGmUfUmCfUmUfGmCfUmCfUmAfU(ps)mA(ps)fA(配列番号73)
を含み、
式中、mA、mU、mC、及びmGはそれぞれ、2'-OMe RNAを表し、fA、fU、fC及びfGはそれぞれ、2'-デオキシ-2'-F RNAを表し、(ps)は、ホスホロチオエート結合を表し、(vp)-mUは、(E)-ビニルホスホネートmUを表す。
(vp)-UCUUCUUAAACUGAGUUUC(配列番号74)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、
GAAACUCAGUUUAAGAAGA(配列番号75)
を含む。
(vp)-mUfCmUfUmCfUmUfAmAfAmCfUmGfAmGfUmU(ps)fU(ps)mC(配列番号19)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、
mG(ps)mA(ps)mAmAmCmUfCfAfGmUmUmUmAmAmGmAmA(ps)mG(ps)mA(配列番号76)
を含み、
式中、mA、mU、mC、及びmGはそれぞれ、2'-OMe RNAを表し、fA、fU、fC及びfGはそれぞれ、2'-デオキシ-2'-F RNAを表し、(ps)は、ホスホロチオエート結合を表し、(vp)-mUは、(E)-ビニルホスホネートmUを表す。
(vp)-mUfCmUfUmCfUmUfAmAfAmCfUmGfAmGfUmU(ps)fU(psmC(配列番号19)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖は、
fG(ps)mA(ps)fAmAfCmUfCmAfGmUfUmUfAmAfGmAfA(ps)mG(ps)fA(配列番号77)
を含み、
式中、mA、mU、mC、及びmGはそれぞれ、2'-OMe RNAを表し、fA、fU、fC及びfGはそれぞれ、2'-デオキシ-2'-F RNAを表し、(ps)は、ホスホロチオエート結合を表し、(vp)-mUは、(E)-ビニルホスホネートmUを表す。
本発明の更なる態様は、疾患若しくは障害を治療又は防止するための薬剤の製造における本発明の核酸に関する。
また、本発明には、本明細書中に記載する核酸又はコンジュゲートされた核酸を含む医薬組成物の、治療を必要とする個体への投与を含む、疾患若しくは障害を治療又は防止する方法が包含される。核酸組成物は、毎週2回、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、又は8週間毎に1回投与されうる。核酸又はコンジュゲートされた核酸は、皮下に、静脈内に、又は経口、直腸、若しくは腹腔内等の任意の他の適用経路を使用して、対象に投与されうる。
一実施形態において、組成物は、複数の核酸剤種を含む。別の実施形態において、核酸剤種は、天然に存在する標的配列に関して別の種と重複せず、且つ隣接していない配列を有する。別の実施形態において、複数の核酸剤種は、異なる天然に存在する標的遺伝子に特異的である。別の実施形態において、核酸剤は、アレル特異的である。
本発明の核酸又はコンジュゲートされた核酸は、化学合成、又はインビトロ(例えば、ランオフ転写)若しくはインビボでの核酸の発現を包含する、当技術分野でルーチンの方法を使用して、例えば、固相化学合成を使用して、又は発現ベクターを使用して、生産することができる。一実施形態において、発現ベクターは、標的細胞において本発明の核酸を生産することができる。本明細書中に記載する核酸の合成に関する方法は、当業者に既知である。
本発明の幾つかの態様は、下記の提示によって規定される:
(vp)-N(po)[N(po)]n- (Ia)
(式中、「(vp)」は、5'(E)-ビニルホスホネートであり、「N」はヌクレオチドであり、「po」はホスホジエステル結合であり、nは、1から(第1の鎖におけるヌクレオチドの総数-2)、好ましくは、nは、1から(第1の鎖におけるヌクレオチドの総数-3)、より好ましくは、nは、1から(第1の鎖におけるヌクレオチドの総数-4)である)
を含む、提示3に記載の核酸。
(vp)-UACCAGAAGAAGCAGGUGA(配列番号68)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖が、
UCACCUGCUUCUUCUGGUA(配列番号69)
を含む、提示24に記載の核酸。
(vp)-mU fA mC fC mA fG mA fA mG fA mA fG mC fA mG fG mU (ps) fG (ps) mA(配列番号9)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖が、
fU (ps) mC (ps) fA mC fC mU fG mC fU mU fC mU fU mC fU mG fG (ps) mU (ps) fA (配列番号70)
を含み、
式中、mA、mU、mC、及びmGはそれぞれ、2'-OMe RNAを表し、fA、fU、fC及びfGはそれぞれ、2'-デオキシ-2'-F RNAを表し、(ps)は、ホスホロチオエート結合を表し、(vp)-mUは、(E)-ビニルホスホネートmUを表す、提示25に記載の核酸。
(i)第2のRNA鎖が、5'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、(a)第2のRNA鎖はまた、3'末端でもターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、且つ第1のRNA鎖の3'末端はコンジュゲートされないか、又は(b)第1の鎖が、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、且つ第2の鎖の3'末端はコンジュゲートされないか、又は(c)また、第2の鎖及び第1の鎖はともに、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、或いは
(ii)第2の鎖及び第1の鎖はともに、3'末端でターゲティングリガンドにコンジュゲートされ、第2の鎖の5'末端はコンジュゲートされず、及び
(iii)前記第1の核酸が、修飾ヌクレオチドを複数の位置で包含し、第1の鎖の5'末端から2位及び14位にあるヌクレオチドは、2'-OMe修飾で修飾されない、提示30に記載のコンジュゲート。
の化合物であり、
第2の鎖が、式(XXVI):
c及びdは、独立して、0又は1であり、
Z1及びZ2は、それぞれ第1鎖及び第2鎖であり、
Yは、O又はSであり、
R1は、H又はメチルであり、
nは、0、1、2又は3であり、
Lは、式(XVI)及び式(XVII)において同じであるか、又は異なり、
-(CH2)q-(式中、q=2〜12である)、
-(CH2)r-C(0)-(式中、r=2〜12である)、
-(CH2-CH2-0)s-CH2-C(0)-(式中、s=1〜5である)、
-(CH2)t-C0-NH-(CH2)t-NH-C(0)-(式中、tは、独立して、1〜5である)、
-(CH2)u-C0-NH-(CH2)u-C(0)-(式中、uは、独立して、1〜5である)、及び
-(CH2)v-NH-C(0)-(式中、vは、2〜12である)
(式中、末端のC(O)は(存在する場合)、NH基に結合される)
からなる群から選択され、
b+c+dは、2又は3である)
の化合物である、提示31から42に記載のコンジュゲート。
(vp)-mU fA mC fC mA fG mA fA mG fA mA fG mC fA mG fG mU (ps) fG (ps) mA(配列番号9)
を含み、及び/又は(好ましくは、及び)第2の鎖が、
Ser(GN) (ps) fU (ps) mC (ps) fA mC fC mU fG mC fU mU fC mU fU mC fU mG fG (ps) mU (ps) fA (ps) Ser(GN)(配列番号10)
を含み、
式中、mA、mU、mC、及びmGはそれぞれ、2'-OMe RNAを表し、fA、fU、fC及びfGはそれぞれ、2'-デオキシ-2'-F RNAを表し、(ps)は、ホスホロチオエート結合を表し、(vp)-mUは、(E)-ビニルホスホネートmUを表し、Ser(GN)は、セリノール由来のリンカー部分に結合されたGalNAc-C4ターゲティングリガンドを表す、コンジュゲート。
プライマー:
fw TGGACACCAAATCGTACTGGAA
TTR rev CAGAGTCGTTGGCTGTGAAAAC
プローブ BHQ1-ACTTGGCATTTCCCCGTTCCATGAATT-FAM
fw CCGCCAAAGCCCAGAAG
TMPRSS6 rev GGTCCCTCCCCAAAGGAATAG
プローブ BHQ1-CAGCACCCGCCTGGGAACTTACTACAAC-FAM
fw GGCAAGCCTTATGTCATCTCGT
ALDH2 rev GGAATGGTTTTCCCATGGTACTT
プローブ BHQ1-TGAAATGTCTCCGCTATTACGCTGGCTG-FAM
fw AAAG AGGCCAGTCAAGCTGTTC
ApoB rev GGTGGGATCACTTCTGTTTTGG
プローブ BHQ1-CAGCAACACACTGCATCTGGTCTCTACCA-VIC
fw CACCGCCAAATTTAACTGCAGA
PTEN rev AAGGGTTTGATAAGTTCTAGCTGT
プローブ BHQ1 -TGCACAGTATCCTTTTGAAGACCATAACCCA-VIC
初代マウス肝細胞(Thermo Scientific: GIBCO社Lot:#MC798)を解凍して、凍結保存培地を、5%FBS、1mMのデキサメタゾン、2mM GlutaMax、1% PenStrep、4mg/mlのヒト組換えインスリン、15mM Hepesと交換した。細胞密度を1ml当たり250,000個の細胞に調節した。ウェル1つ当たり100mlのこの細胞懸濁液を、コラーゲンで予めコーティングした96ウェルプレートに播種した。被験物質を、各濃度に関して同じ培地(5倍濃縮)で予め希釈して、この予め希釈したsiRNA又は培地のみ25mlを細胞に添加した。細胞を37℃及び5%CO2で培養して、RNA-溶解緩衝液S(Stratec社)を添加した。室温で15分インキュベートした後、製造業者のプロトコルに従って、RNA単離まで-80℃で保管した。
mTTR及びApoB MultiPlex TaqMan分析のために、各処理置群に関する単離RNA 10μlを、600nM mTTR-プライマー、400nM ApoB-プライマー及び200nMの各プローブ並びに0.5ユニットのEuroscript II RTポリメラーゼを0.2ユニットのRNA分解酵素阻害剤とともに含有するPCRマスターミックス(TAKYON low Rox)10mlと混合した。384ウェルプレートにおいて、48℃で10分のRT工程、95℃で3分の初期変性、並びに95℃で10秒及び60℃で1分の40サイクルで、TaqMan分析を実施した。
インビトロでの肝臓細胞のエンドソーム/リソソーム区画におけるRNA分解酵素の安定性を追跡するために、siRNAを、スプラーグドーリーラットの肝臓トリトソーム(Tebu-Bio社、CatN.: R0610.LT、lot: 1610405、pH: 7.4、2.827ユニット/ml)において0時間、4時間、24時間又は72時間インキュベートした。酸性化された環境を模倣するために、トリトソームを、低pH緩衝液(1.5M酢酸、1.5M酢酸ナトリウムpH4.75)と1:10で混合した。siRNA(20μM)10μl後に、この酸性化されたトリオソーム30μlと混合して、37℃で表示した時間、インキュベートした。インキュベーション後、Clarity OTX Starter Kit-Cartridges(Phenomenex社 CatNo: KSO-8494)を用いて、生体液に関する製造業者のプロトコルに従って、RNAを単離した。分離定量的半定量的分析のために、凍結乾燥したRNAを、H20 30μl中で再構成させて、4×ローディング緩衝液と混合して、20%TBE-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)に、5μlを負荷した。PAGEは、120Vで2時間実行して、臭化エチジウム染色、続くBiorad画像化システムを用いたデジタル画像によってRNAを可視化させた。
第1の末端の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、インビトロでTTR標的mRNAレベルの低減の改善をもたらす。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、インビトロでTMPRSS6標的mRNAレベルの低減の改善をもたらす。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、インビトロでALDH2標的mRNAレベルの低減をもたらす。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、インビトロでALDH2標的mRNAレベルの低減をもたらす。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュげーtpは、酸性トリトソーム溶解産物において安定である。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、酸性トリトソーム溶解産物において安定である。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、酸性トリトソーム溶解産物において安定である。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、酸性トリトソーム溶解産物において安定である。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、インビボでTMPRSS6標的mRNAレベルの低減の改善をもたらす。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、インビボで6週にわたってTMPRSS6標的mRNAレベルの低減の改善をもたらす。
第1の鎖の5'末端でのビニルホスホネート及び第1の鎖の5'末端でのホスホジエステルヌクレオチド間結合を有するGalNAc siRNAコンジュゲートは、インビトロでALDH2標的mRNAレベルの低減をもたらす。
一般的な合成スキーム
例となる化合物は、以下に記載する方法及び当業者に既知の方法に従って合成することができる。スキームは、特定のコンジュゲートの合成を示すのに対して、他の特許請求されるコンジュゲートが類似の方法によって調製されうることが理解されよう。オリゴヌクレオチド鎖及びリンカー構成要素の構築は、例えば、ホスホルアミダイト方法論を適用する固相合成によって実施されうる。固相合成は、lcaa CPGを負荷した塩基又は修飾構成要素から始まりうる。ホスホルアミダイト合成カップリングサイクルは、1)DMT除去、2)所要のDMTで遮蔽したホスホルアミダイト及びベンジルチオテトラゾール(BTT)でありうる活性化因子を使用した鎖伸長、3)伸長されていないオリゴヌクレオチド鎖のキャッピング、続くヨウ素(ホスホジエステル結合が望ましい場合)又はEDITH(ホスホロチオエート結合が望ましい場合)のいずれかによるP(III)の、P(V)への酸化、そして再びキャッピング(Cap/Ox/Cap又はCap/Thio/Cap)からなる。GalNAcコンジュゲーションは、GalNAc-カルボン酸構成要素の、必要数のアミノ修飾リンカー構成要素が結合された事前に構築及び精製されたオリゴヌクレオチドへのペプチド結合形成によって達成されうる。必要な構成要素は、市販されているか、又は以下に記載するように合成される。最終単鎖生成物を全て、AEX-HPLCによって分析して、それらの純度を証明した。純度は、最終生成物のAEX-HPLC分析のUV追跡における帰属された生成物シグナル下のUV面積のパーセントであるFLP%(完全長生成物の%)で付与される。各々の単鎖生成物の同一性は、LC-MS分析によって証明した。
スキーム1:DMT-セリノール(TFA)リンカーシントンの合成
セリノール以外のアミノ修飾された構成要素は、各種供給業者から市販されており、セリノールに代わって使用されて、GalNAcコンジュゲーションを可能にする反応性アミノ基を提供することができる。例えば、以下のTable 1(表2)に示す市販の構成要素を使用して、10-1〜10-3等のアミノ修飾因子を負荷したCPGを使用すること、続いて上述するような配列構築、及び最終的に13-1、13-2又は13-4等のアミノ修飾因子ホスホルアミダイトのカップリングによって、非セリノール由来のアミノ修飾された前駆物質オリゴヌクレオチド14(スキーム5A)を提供することができる。
三分岐GalNAc-クラスターとコンジュゲートされたsiRNAのオリゴヌクレオチド合成を図17に概要する。オリゴヌクレオチド鎖構築は、塩基を負荷した担体、例えば、例となる化合物A0006で見られるように5'DMT-2'FdA(bz)-スクシネート-lcaa-CPGを使用して開始される。1)DMT除去、2)所要のDMTで遮蔽したホスホルアミダイトを使用した鎖伸長、3)伸長されていないオリゴヌクレオチド鎖のキャッピング、続くヨウ素又はEDITH(ホスホロチオエート結合が望ましい場合)のいずれかによるP(III)の、P(V)への酸化、そして再びキャッピング(Cap/Ox/Cap又はCap/Thio/Cap)からなるホスホルアミダイト合成カップリングサイクルを、生成物の完全長に達するまで繰り返す。三価の三分岐GalNAcクラスターのカラム上でのコンジュゲーションのために、必要な三価の分岐状アミダイトC4XLT-phosを使用して。同じ合成サイクルを適用し、続いて、GalNAcアミダイトST23-phosを使用して、再度合成サイクルを行った。この最終的な合成機工程の完了時に、オリゴヌクレオチドを固体担体から切り出して、メチルアミン処理によって更なる保護基を除去しうる。続いて、粗製生成物を、AEX-HPLC及びSECによってそれぞれ精製した。
二本鎖コンジュゲートを得るために、個々の単鎖を、H2O中に濃度60 OD/mLで溶解させる。個々のオリゴヌクレオチド溶液はともに、反応容器に一緒に添加することができる。反応モニタリングのために、滴定を実施することができる。第1の鎖は、260nmでのUV吸収によって決定した場合に、第2の鎖よりも25%過剰で添加する。反応混合物を、例えば80℃に5分間加熱した後、RTにまで徐々に冷却する。二本鎖形成は、イオン対形成逆相HPLCによってモニタリングされうる。残留単鎖のUV面積から、第2の鎖の必要とされる量を算出して、反応混合物に添加することができる。反応液を、再び例えば80℃に加熱して、RTにまで徐々に冷却する。10%未満の残留単鎖が検出されるまで、この手順を繰り返しうる。
オリゴヌクレオチドは全て、標準的なホスホルアミダイト化学を使用して、AKTA oligopilot合成機で合成した。市販の固体担体及び2'-O-メチルRNAホスホルアミダイト、2'フルオロ、2'デオキシRNAホスホルアミダイト(全て標準的な保護、ChemGenes社、LinkTech社)及び市販の3'-アミノ修飾因子TFAアミノC-6 lcaa CPG 500Å(Chemgenes社)を使用した。過アセチル化されたガラクトースアミン8は、市販されている。
化合物2〜化合物5及び(S)-DMT-セリノール(TFA)-ホスホルアミダイト7を、文献で公開された方法(Hoevelmannら、Chem. Sci.、2016年、7、128〜135頁)に従って合成した。
ピリジン中の5の溶液に、無水コハク酸を、続いてDMAPを添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。TLCによって判断した場合、出発材料は全て消費された。反応液を濃縮した。粗製材料を、シリカゲルにおいて、DCM中勾配0%〜5%(+1%トリエチルアミン)を使用してクロマトグラフィを行い、6を1.33g得た(収率=38%)。m/z(ESI-): 588.2(100%)、(C30H29F3NO8[M-H]-に関する計算値588.6)。1H-NMR:(400 MHz、CDCl3) δ[ppm]=7.94(d, 1H, NH)、7.39〜7.36(m, 2H, CHアリール)、7.29〜7.25(m, 7H, CHアリール)、6.82〜6.79(m, 4H, CHアリール)、4.51〜4.47(m, 1H)、4.31〜4.24(m, 2H)、3.77(s, 6H, 2xDMTr-OMe)、3.66〜3.60(m, 16H, HNEt3 +)、3.26〜3.25(m, 2H)、2.97〜2.81(m, 20H, NEt3)、2.50〜2.41(4H, m)、1.48〜1.45(m, 26H, HNEt3 +)、1.24〜1.18 (m, 29H, NEt3)。
(S)-DMT-セリノール(TFA)-スクシネート(159mg、270μmol)及びHBTU(113mg、229μmol)を、CH3CN(10ml)中に溶解させた。ジイソピロピルエチルアミン(DIPEA、94mL、540μmol)を溶液に添加して、混合物を2分間回旋させた後、自然アミノ-lcaa-CPG(500A、3g、アミン含有量:136μmol/g)を添加した。懸濁液を、リストアクション振盪機で室温にて16時間、穏やかに振盪した後、濾過して、DCM及びEtOHで洗浄した。固体担体を真空下で2時間乾燥させた。無水酢酸/ルチジン/N-メチルイミダゾールとともに室温で攪拌することによって、担体上の未反応のアミンをキャッピングした。担体の洗浄を上記のように繰り返した。固体を真空下で乾燥させて、固体担体10を得た(3g、26μmol/gの負荷)。
GalNAcシントン9の合成は、Nairら、J. Am. Chem. Soc.、2014年、136(49)、16958〜16961頁に記載されるように、2工程にわたって収率46%で実施した。
単鎖オリゴヌクレオチドは全て、上述の図12、図16及び図17における反応条件に従って合成した。
GalNAcシントン(9)のコンジュゲーションは、ペプチドカプリング試薬を使用した、各々のオリゴヌクレオチド鎖11のセリノールアミノ官能基へのカップリングによって達成された。したがって、各々のアミノ修飾された前駆物質分子11を、H2O(500 OD/mL)中に溶解した後、DMSO(DMSO/H2O、2/1、v/v)を、続いて、DIPEA(総容量の2.5%)を添加した。別々の反応容器中で、2当量(アミノ修飾された前駆物質オリゴヌクレオチド11におけるアミノ官能基1つにつき)のカルボン酸成分を、DMSO中で8当量のDIPEAの存在下で2当量のHBTUと反応させることによって、GalNAc(Ac4)-C4-酸(9)の予備活性化を実施した。2分後、予備活性化させた化合物9を、各々のアミノ修飾された前駆物質分子の溶液に添加した。30分後、LCMS又はAEX-HPLCによって、反応の進行をモニタリングした。コンジュゲーション反応の完了時に、10×iPrOH及び0.1×2M NaClの添加によって粗製生成物を沈殿させて、遠心分離及びデカンテーションによって収集した。GalNAc部分におけるアセチル化された水酸基を遊離させるために、得られたペレットを40%MeNH2(500 ODにつき1ml)中に溶解させて、RTで15分後に、H2O(1:10)で希釈して、最終的に、陰イオン交換及びサイズ排除クロマトグラフィによって、再度精製して、凍結乾燥させて、最終生成物12を得た。
二本鎖形成は、上述する方法に従って実施された。二重鎖純度は、IP-RP-HPLCのUV追跡における帰属された生成物シグナル下のUV面積のパーセントである二本鎖%で付与される。
第1の鎖の5'位での2'-OMe-アデニンを置き換える2'-OMe-ウリジン又は5'-(E)-ビニルホスホネート-2'-OMe-ウリジンを有するGalNAc siRNAコンジュゲートによる、初代マウス肝細胞におけるTMPRSS6発現の低減。
アンチセンス鎖の5'位でのビニル-(E)-ホスホネート2'OMe-ウラシル及び最初の3個のヌクレオチドの間の2つのホスホロチオエート結合を保有するTMPRSS6-siRNA(STS12209V4L4)、アンチセンス鎖の5'位でのビニル-(E)-ホスホネート2'OMe-ウラシル及び最初の3個のヌクレオチドの間のホスホジエステル結合を保有するTMPRSS6-siRNA(STS12209V5L4)、5'位での最初の3個のヌクレオチドの間の2'-O-メチル-ウラシル及び2つのホスホロチオエート結合を保有するTMPRSS6-siRNA(STS12209L4)、又は参照としての5'位での最初の3個のヌクレオチドの間の2'-O-メチル-ウラシル又は2'-OMe-アデニン及び2つのホスホジエステル結合を保有するTMPRSS6-siRNA(STS12209V1L4及びSTS122009L4)若しくは非ターゲティングGalNAc-siRNA(STS18001)による、表示した濃度での処理の24時間後の、又は未処理のままの(UT)初代マウス肝細胞における標的遺伝子発現。
50%FCS中37℃で4時間(4h)若しくは3日間(3d)インキュベートしたか、又は未処理のままの(0h)siRNAコンジュゲートの血清安定性。続いて、フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール抽出によってRNAを抽出した。TBE-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、及びSybrGoldでRNAを染色することによって、分解を可視化した。
Claims (15)
- 第1の鎖の少なくとも一部と、前記第1の鎖に少なくとも部分的に相補的な第2の鎖の少なくとも一部とを含む少なくとも1つの二重鎖領域を含む、細胞における標的遺伝子の発現を阻害するための核酸であって、前記第1の鎖が、阻害されるべき前記標的遺伝子から転写されるRNAの少なくとも一部に少なくとも部分的に相補的であり、
前記第1の鎖が、末端の5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドを有し、
前記末端の5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドが、ホスホジエステル結合によって前記第1の鎖における第2のヌクレオチドに連結されることを特徴とする、核酸。 - 前記第1の鎖が、1つよりも多いホスホジエステル結合を包含する、請求項1に記載の核酸。
- 前記第1の鎖が、
i)少なくとも末端の3個の5'ヌクレオチド、又は
ii)少なくとも末端の4個の5'ヌクレオチド
間のホスホジエステル結合を含む、請求項1又は2に記載の核酸。 - 前記第1の鎖が、
i)少なくとも1つのホスホロチオエート(ps)結合、又は
ii)1つよりも多いホスホロチオエート結合
を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の核酸。 - 前記第1の鎖が、
i)末端の2個の3'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合、又は
ii)末端の3個の3'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の核酸。 - 前記第1の鎖における他のヌクレオチド間の結合が、ホスホジエステル結合である、請求項5に記載の核酸。
- 前記第2の鎖が、
i)末端の2個若しくは3個の3'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合、及び/又は
ii)末端の2個若しくは3個の5'ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の核酸。 - 前記末端の5'(E)-ビニルホスホネートヌクレオチドが、RNAヌクレオチドである、請求項1から7のいずれか一項に記載の核酸。
- i)前記核酸の前記第1の鎖が、15〜30ヌクレオチド、好ましくは19〜25ヌクレオチドの範囲の長さを有し、及び/又は
ii)前記核酸の前記第2の鎖が、15〜30ヌクレオチド、好ましくは19〜25ヌクレオチドの範囲の長さを有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の核酸。 - 前記第1の鎖及び/又は前記第2の鎖上の1個又は複数のヌクレオチドが修飾されて、修飾ヌクレオチドを形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記修飾が、任意選択により2'-OMe又は2'-F修飾から選択される、リボース糖の2'-OH基での修飾である、請求項10に記載の核酸。
- 細胞における標的遺伝子の発現を阻害するためのコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、核酸部及び1つ又は複数のリガンド部を含み、前記核酸部が、請求項1から11のいずれか一項に記載の核酸を含む、コンジュゲート。
- 前記核酸の前記第2の鎖が、前記1つ又は複数のリガンド部にコンジュゲートされる、請求項12に記載のコンジュゲート。
- 前記リガンド部が、
i)1つ又は複数のGalNAcリガンド、
ii)1つ又は複数のGalNAcリガンド誘導体、
iii)前記核酸の前記第2の鎖の5'末端で、任意選択によりリンカー部分を介して、コンジュゲートされたGalNAc部分
を含む、請求項12又は13に記載のコンジュゲート。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の核酸又は請求項12から14のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、生理学的に許容される添加剤とを含む組成物。
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