JP2021517113A - トリアルキン結合剤及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2018年2月17日に提出された米国仮出願番号62/631,683号、2018年3月22日に提出された米国仮出願番号第62/646,739号、2018年4月27日に提出された米国仮出願番号第62/663,763号及び2019年1月9日に提出された米国仮出願番号第62/790,300号の優先権を主張し、これらのすべてを参照により本明細書に取り込む。
本開示は、RNA干渉(RNAi)剤などの合成オリゴヌクレオチドとともに使用するのに適したトリアルキン結合剤に関する。
アンチセンス化合物、アプタマー、リボザイム及びRNA干渉(RNAi)剤又は分子などの合成オリゴヌクレオチドは、生物医学研究、診断及び治療で益々使用されている。これらの合成オリゴヌクレオチドは、インビトロ、インサイチュ及びインビボで遺伝子の発現を配列依存的に阻害又はノックダウンするために使用されてきた。
1つの態様において、本発明は、式I:
Qは四価炭素(tetravalent carbon)、四置換フェニル又は場合により置換されたアルキレンであり、
Rはカップリング部分又はRNAi剤を含み、そして、
XはNRx又は結合であり、そしてRx はH又は場合により置換されたC1-C6 アルキルである)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
各場合のR1 は場合により置換されたアルキルであり、
R2は場合により置換されたアルキルであり、そして
R4 はH又は場合により置換されたアルキルである)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R4 はH又は場合により置換されたアルキルであり、
XはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩である。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R1及びR2は各々独立して、場合により置換されたアルキルであり、
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
TLは標的リガンドである)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、
TLは標的リガンドであり、
YはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含む又はからなる)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩である。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R3はH、場合により置換されたアルキル、又は、場合により置換されたアリールであり、そして
R4はH又は場合により置換されたアルキルである)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。
L4 は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
各々の場合のR4はH又は場合により置換されたアルキルであり、
XはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩である。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
TLは標的リガンドである)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R4 はH又は場合により置換されたアルキルであり、
TLは標的リガンドであり、
XはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)の構造による化合物又はその薬学的に許容される塩である。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、及び、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
各々の場合のR1は場合により置換されたアルキルであり、
R2は場合により置換されたアルキルであり、そして
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、
XはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)の化合物を生成させる方法を提供する。
L4 は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R3はH、場合により置換されたアルキル、又は、場合により置換されたアリールであり、そして
各場合のR4はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)の化合物を生成させる方法を提供する。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、
TLは標的リガンドであり、
YはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)の化合物を生成させる方法を提供する。
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
各場合のR4はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)の化合物を生成させる方法を提供する。
ホスホロアミダイトトリアルキンを含む新規化合物、それらの合成及びそれらの使用方法が本明細書に開示される。本明細書に開示される改良された化合物は、RNAi剤などの合成オリゴヌクレオチドを標的リガンド又は他の薬物動態(PK)エンハンサー又はモディファイアにコンジュゲートするために使用されるときに、改良された反応収率、安定性及び生物活性を示す。
式Iは構造:
Qは四価炭素原子、四置換フェニル又は場合により置換されたアルキレンであり、
Rはカップリング部分又はRNAi剤を含み、そして、
XはNRx又は結合であり、そしてRx はH又は場合により置換されたC1-C6 アルキルである)により示される。
式IIは構造:
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、及び、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
各場合のR1 は場合により置換されたアルキルであり、
R2は場合により置換されたアルキルであり、そして
R4 はH又は場合により置換されたアルキルである)により示され、又はその薬学的に許容される塩である。
式IIIは構造:
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、及び、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R4 はH又は場合により置換されたアルキルであり、
XはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)により示され、又はその薬学的に許容される塩である。
式IVは構造:
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、及び、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R1及びR2は各々独立して、場合により置換されたアルキルであり、
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
TLは標的リガンドである)により示され、又はその薬学的に許容される塩である。
式Vは構造:
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、
TLは標的リガンドであり、
YはO又はSであり、そして
RNAはRNAi剤を含む又はからなる)により示され、又は、その薬学的に許容される塩である。
式VIは構造
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R3はH、場合により置換されたアルキル、又は、場合により置換されたアリールであり、そして
R4はH又は場合により置換されたアルキルである)により示され、又はその薬学的に許容される塩である。
式VIIは構造:
L4 は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
各場合のR4はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)により示され、又はその薬学的に許容される塩である。
式VIIIは構造:
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
R3はH、場合により置換されたアルキル、及び、場合により置換されたアリールであり、
R4はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
TLは標的リガンドである)により示され、又はその薬学的に許容される塩である。
式IXは構造:
L4は、リンカーであり、該リンカーは、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、又は、場合により置換されたシクロアルキレンを含み、
TLは標的リガンドであり、
各場合のR4 はH又は場合により置換されたアルキルであり、そして
RNAはRNAi剤を含み又はからなる)により示され、又はその薬学的に許容される塩である。
式I〜IXの幾つかの実施形態において、各場合のL1、L2又はL3 は場合により置換されたアルキレンを含むリンカーである。L1、L2又はL3 は当該技術分野で知られている任意の適切なリンカーを含むことができる。幾つかの実施形態において、L1、L2又はL3 は1〜50個の原子の長さを有する鎖を含む。L1、L2又はL3の鎖の長さはアルキンと第四級炭素との間の直接的な原子の数を示すが、鎖内の原子から枝分かれしている原子がさらに存在することができる。幾つかの実施形態において、L1、L2又はL3 の長さは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48又は49から2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50原子であることができる。
式I〜IXの実施形態において、L4 は、場合により置換されたアルキレンを含むリンカーである。L4 は当該技術分野で知られている任意の適切なカップリング部分を含むことができる。幾つかの実施形態において、L4 は1〜50個の原子の長さを有する鎖を含む。L2 の鎖の長さはアルキンと第四級炭素との間の直接的な原子の数を示すが、鎖内の原子から枝分かれしている原子がさらに存在することができる。幾つかの実施形態において、L2の長さは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48又は49から2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50原子であることができる。
式I〜IXの実施形態において、Rはカップリング部分又はRNAi剤を含む。幾つかの実施形態において、Rはカップリング部分を含み、そして該カップリング部分はホスホロアミダイトである。他の実施形態において、Rはカップリング部分を含み、そして該カップリング部分はエステルである。他の実施形態において、Rはカップリング部分を含み、そして該カップリング部分はカーボネートである。
幾つかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される1つ以上のトリアルキン結合剤を含む治療化合物を含む医薬組成物を提供する。
幾つかの実施形態において、トリアルキン結合剤は、1つ以上の非ヌクレオチド基にコンジュゲートされ、非ヌクレオチド基としては、限定するわけではないが、標的リガンド、薬物動態(PK)モジュレータ、送達ポリマー又は送達ビヒクルが挙げられる。非ヌクレオチド基は、カーゴ分子の標的化、送達又は結合を強化することができる。非ヌクレオチド基は、センス鎖の3'又は5'末端で、RNAi剤に共有結合されうる。幾つかの実施形態において、非ヌクレオチド基は、RNAi剤センス鎖の5'末端に結合される。幾つかの実施形態において、式Iのトリアルキンリンカーは、不安定な、切断可能な又は可逆的な結合又はリンカーを介してRNAi剤に結合される。
幾つかの実施形態において、式Iのトリアルキンリンカーは、カップリング剤によりRNAi剤にコンジュゲートされうる。式IのトリアルキンリンカーをRNAi分子にコンジュゲートするための例示的なスキームを以下の反応スキームに示す:
例1. 化合物1(2-シアノエチル ((1r,4r)-4-((1,7-ジオキソ-4-(3-オキソ-3-(プロプ-2-イン-1-イルアミノ)プロピル)-1,7-ビス(プロプ-2-イン-1-イルアミノ)ヘプタン-4-イル)カルバモイル)シクロヘキシル)ジイソプロピルホスホロアミダイト)の合成
化合物1 (200 mg、0.32 mmol)、4-アセトキシ安息香酸(86.4 mg、0.48 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (123.8 mg、0.17 mL、d = 0.742 g/mL、0.96 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、HATU (243.2 mg、0.64 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を2 Mlの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機相をHCl (aq)及びブラインで順次に洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し(MPA: DCM、MPB: DCM中20% MeOH、30分で0〜50%傾斜)、生成物を提供した。収量: 133 mg。
工程1からのアミド生成物を2 mLのMeOH中に溶解し、そして100 mgのK2CO3 を反応物に添加した。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物をシリカゲルの短パッドを通してろ過した。ろ液を回収し、そして減圧下に濃縮した。収量: 115 mg、2つの工程で48%。C38H53N4O11 について計算されたMS (ESI) m/z [M-H] 741.37、実測値: 741.67。
化合物1 (200 mg、0.32 mmol)、3-アセトキシ安息香酸(86.7 mg、0.48 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (123.8 mg、0.17 mL、d = 0.742 g/mL、0.96 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、HATU (243.2 mg、0.64 mmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を2 mLの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をHCl (aq)及びブラインで順次に洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し (MPA: DCM、MPB: DCM中10% MeOH、30分間で0〜40%傾斜)、生成物を提供した。収量: 148 mg。
工程1からのアミド生成物を 2 mLのMeOH中に溶解しそして100 mgのK2CO3 を反応物中に添加した。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物をシリカゲルの短パッドを通してろ過した。ろ液を回収しそして減圧下に濃縮した。収量: 126 mg、2つの工程で53%。C38H55N4O11 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 743.39、実測値: 743.65。
化合物1 (200 mg、0.32 mmol)、トリエチルアミン (97.3 mg、0.134 mL、d = 0.726 g/mL、0.96 mmol)のDCM (2 mL)中の溶液に、O-アセチルサリチロイルクロリド(127.6 mg、0.6423 mmol、1.2 eq、CAS 登録番号: 5538-51-2)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を2 mLの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をHCl (aq)及びブラインで順次に洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し(MPA: DCM、MPB: DCM中10% MeOH、30分間0〜50%傾斜)、生成物を提供した。収量: 177.8 mg。
工程1からのアミド生成物を2 mLのMeOH中に溶解し、そして100 mgのK2CO3 を反応物に添加した。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物をシリカゲルの短パッドを通してろ過した。ろ液を回収しそして減圧下に濃縮した。収量: 126 mg、2つの工程で53%。C38H53N4O11 について計算されたMS (ESI) m/z [M-H] 741.39、実測値: 741.67。
ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.35 g、10.7 mmol) のtBuOH (10 mL)中の溶液を、トリス(ヒドロキシルメチル)アミノメタン(1.00 g、8.20 mmol、CAS番号: 77-86-1)のMeOH/tBuOHの1:1混合物(15 mL)中の懸濁液に添加し、そして混合物を室温にて18時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を提供し、該残留物を冷EtOAcによる沈殿により精製した。真空ろ過により、純粋な化合物を白色固形分として提供した(1.4449、80%収率)。C9H20NO5 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 222.13、実測値222.24。
トリオール-NHBoc 10 (500 mg、2.26 mmol)の乾燥DMF (6 mL)中の溶液を臭化プロパルギル(トルエン中80 wt%、1.46 mL、13.6 mmol)とともに0℃で撹拌した。微粉砕したKOHの部分(951 mg、13.6 mmol)を15分間にわたって添加した。次いで、混合物を35℃に加熱し、そして窒素雰囲気下に24時間撹拌した。反応混合物を2 mLの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (20 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し(MPA: ヘキサン、MPB: EA、30分で0〜10%傾斜)、純粋な生成物11を提供した。収量: 483 mg (64%)。
トリアルク-NHBoc 11(483 mg、1.44 mmol)の乾燥DCM (5.6 mL)中の溶液に、滴下してTFA (2.3 mL)を0℃で添加した。褐色混合物を、次いで、室温にて2時間撹拌した。高真空下での濃縮により、さらなる精製なしに固形分を得た。粗生成物をDMF/TEA (6 mL、5/1 v/v)中に室温で溶解した。無水グルタル酸 (328 mg、2.877 mmol)を混合物に添加した。一晩後に、溶媒を減圧下に除去した。固定相としてシリカゲルを使用してCombiflash(登録商標)により精製し、0.9357 gの生成物14 を得た。(MPA: DCM、MPB: DCM中20% MeOH、30分で0〜50%傾斜)。C18H22NO6 について計算されたMS (ESI) m/z [M-H] 348.15、実測値 348.28。
メチル3,4,5-トリヒドロキシルベンゾエート15 (4.6 g、25 mmol、CAS番号 99-24-1)及び臭化プロパルギル(11.9 g、11.1 mL、d = 1.57 g/mL、100 mmol、4 eq)のDMF (50 mL)中の溶液に、K2CO3 (13.8 g、100 mmol、4 eq)を添加した。反応混合物を、次いで、室温で一晩撹拌した。出発材料が消費されたことをTLCにより確認した後に、反応混合物をろ過しそして減圧下に濃縮した。
上記粗生成物をEtOH/H2O (200 mL、1:1 v/v)中に溶解し、そして次いで、90 mLの4 M NaOH aq を反応物に添加した。出発材料が消費されたことをTLCにより確認した後に、反応混合物を減圧下に濃縮してEtOHを除去し、そしてろ過して、白色固形分17 (6.18 g)を提供した。固形分をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
化合物 17 (73 mg、0.35 mmol)及びPNP (139 mg、1 mmol、3 eq)のDCM (5 mL)中の溶液に、EDC HCl塩(191 mg、1 mmol、3 eq)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをTLCにより確認した後に、反応混合物を2 mLの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (10 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4 上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し(MPA: ヘキサン、MPB: EA、30分で0〜40%傾斜)、化合物16を提供した。C22H14NO7 について計算されたMS (ESI) m/z [M-H] 404.08、実測値: 404.48。
酸18 (4.225 g、10 mmol)、アミン 19 (2.959 g、10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.87 g、0.52 mL、d = 0.742 g/mL、30 mmol)のDMF (20 mL)中の溶液に、HBTU (5.685 g、15 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応物を2 mLの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し(MPA:ヘキサン、MPB: EA、30分で0〜33%傾斜)、生成物20 を提供し、それを次の工程に使用した。C37H51N2O9 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 667.36、実測値: 667.49。
工程1からの生成物をTFA/DCM (20 mL、1:1 v/v)中に溶解した。反応物を室温で3時間撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、混合物を減圧下に一晩濃縮した。収量:3.4 g。C25H25N2O9 について計算されたMS (ESI) m/z [M-H] 497.16、実測値: 497.35。
火炎乾燥した丸底フラスコにトリ酸21 (1.000 g、2.008 mmol)、DMF (14 mL)、プロパルギルアミン (0.3645 g、0.42 mL、d = 0.86 g/mL、6.6265 mmol)及びDIEA (0.9066 g、1.222 mL、d = 0.742 g/mL、7.0281 mmol)を添加した。0℃に冷却し、そしてTBTU (2.256 g、7.0281 mmol. 3.5 eq)を添加した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を減圧下に濃縮した。生成物をろ過により得て、そしてDCM (5 mL)及びH2O (5 mL)で洗浄した。一晩凍結乾燥して、0.8818 gの白色固形分22を提供した。C34H36N5O6 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 610.27、実測値: 610.41。
DMF (1 mL)中の化合物22 (100 mg、0.1642 mmol)を、トリエチルアミン (0.1658 g、0.228 mL、d = 0.726 g/mL、1.6420 mmol)に室温にて添加した。反応混合物を一晩撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、無水グルタル酸 (28.1 mg、0.2463 mmol)及びDMAP (2.0 mg、0.0164 mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。PNP (114.1 mg、0.821 mmol)及びEDC-HCl (156.8 mg、0.8210 mmol)を添加した。出発材料の消費時に、反応混合物を濃縮し、そして固定相としてシリカゲルを使用してCombiFlash(登録商標)により精製し、DCM中MeOHの勾配液(0〜20%)で溶離した。収量: 34 mg、34%。C30H35N6O9 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 623.25、実測値: 623.38。
酸26 (52.2 mg、0.3073 mmol、1.1 eq)、TBTU (134.5 mg、0.4190 mmol、1.5 eq)及びDIEA (108.1 mg、0.1457 mL、d = 0.742 g/mL、0.8380 mmol)のDMF (0.5 mL)中の溶液に、アミン 25 (100 mg、0.2793 mmol)を添加した。反応物を室温にて撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を減圧下に濃縮した。Combiflash(登録商標)での精製(MPA: DCM、MPB:DCM中20% MeOH、30分で0〜50%傾斜)により、純粋な生成物27 を得た。収量: 114 mg、80%。C27H35N4O6 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 511.26、実測値: 511.75。
上記の生成物をTHF/H2O (0.6 mL、2:1 v/v)中に溶解し、次いで、LiOH (16 mg、0.66 mmol、3 eq)を反応物に添加した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を、0.66 mmol HCl (aq)の添加により中和した。混合物を減圧下に濃縮し、週末にわたって凍結乾燥した。粗生成物をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
化合物28、TFP (182.6 mg、1.1 mmol、5 eq)及びDIEA (179.6 mg、0.242mL、d = 0.742 g/mL、1.39 mmol)のDCM (5 mL)中の溶液に、EDC HCl塩(210.1 mg、1.1 mmol、5 eq)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温にて撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをTLCにより確認した後に、反応混合物を2 mLの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (10 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4 上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し(MPA: ヘキサン、MPB: EA、30分で0〜50%傾斜)、化合物19を提供した。収量: 89 mg (63%)。C32H33F4N4O6 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 645.23、実測値: 645.79。
酸29 (78.7 mg、0.3073 mmol、1.1 eq)、TBTU (134.5 mg、0.4190 mmol、1.5 eq)及びDIEA (108.1 mg、0.1457 mL、d = 0.742 g/mL、0.8380 mmol)のDMF (0.5 mL)中の溶液に、化合物25 (100 mg、0.2793 mmol)を添加した。反応物を室温にて撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を減圧下に濃縮した。Combiflash(登録商標)での精製(MPA: DCM、MPB: DCM中20% MeOH、30分で0〜50%傾斜)により、純粋な生成物30 を提供した。収量: 165 mg、99%。C34H37N4O6 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H] 597.27、実測値: 597.81。
工程1からの生成物をTHF/H2O (0.6 mL、2:1 v/v)中に溶解し、次いで、LiOH (20 mg、0.83 mmol、3 eq)を添加した。すべての出発材料が消費されたことをLC-MSにより確認した後に、反応混合物を0.83 mmol HCl (aq)の添加により中和した。混合物を減圧下に濃縮し、そして週末にわたって凍結乾燥した。粗生成物をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
化合物31、TFP (231 mg、1.39 mmol、5 eq)及びDIEA (179.6 mg、0.242mL、d = 0.742 g/mL、1.39 mmol)のDCM (5 mL)中の溶液に、EDC HCl塩(266 mg、1.39 mmol、5 eq)を0℃にて添加した。次いで、反応混合物を室温にて撹拌した。すべての出発材料が消費されたことをTLCにより確認した後に、反応混合物を2 mLの飽和NaHCO3 水溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル (10 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4 上で乾燥し、そして高真空下に濃縮した。粗生成物をシリカカラム上に装填しそして精製し(MPA:ヘキサン、MPB: EA、30分で0〜50%傾斜)、純粋な生成物である化合物20を提供した。収量: 87 mg (42%)。C39H35F4N4O6 について計算されたMS (ESI) m/z [M+H]+ 731.25、実測値: 731.85。
標的リガンドは、1つ以上の標的化された遺伝子の発現を阻害するのに有用な1つ以上のRNAi剤にコンジュゲートされうる。標的リガンドは、標的化された細胞及び/又は組織へのRNAi剤の送達を促進する。標的リガンドは、細胞表面受容体と相互作用して、細胞へのRNAi剤の導入をもたらす特定の部分を含むことができる。以下は、本明細書に記載される非限定的な実施例に例示される、本明細書に記載されるトリアルキン結合剤を使用する特定の標的リガンド-RNAi剤コンジュゲートの合成の一般的な手順を記載する。
RNAi剤は、当該技術分野で一般に知られている方法を使用して合成することができる。本明細書に示される実施例に示されるRNAi剤の合成のために、RNAi剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、オリゴヌクレオチド合成で使用される固相でのホスホロアミダイト技術に従って合成された。規模に応じて、MerMade96E(登録商標)(Bioautomation)、MerMade12(登録商標)(Bioautomation)又はOP Pilot 100(GE Healthcare)を使用した。合成は、制御された細孔ガラス(CPG、500Å又は600Å、Prime Synthesis、Aston、PA、USAから入手)でできた固体支持体上で行った。すべてのRNA及び2'修飾RNAホスホロアミダイトは、Thermo Fisher Scientific(Milwaukee、WI、USA)から購入した。具体的には、以下の2'-O-メチルホスホロアミダイトを使用した:(5'-O-ジメトキシトリチル-N6-(ベンゾイル)-2'-O-メチル-アデノシン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイト、5'-O-ジメトキシ-トリチル-N4-(アセチル)-2'-O-メチル-シチジン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピル-アミノ)ホスホロアミダイト、(5'-O-ジメトキシトリチル-N2-(イソブチリル)-2'-O-メチル-グアノシン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイト及び5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-メチルウリジン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイト。2'-デオキシ-2'-フルオロ-ホスホロアミダイトは2'-O-メチルRNAアミダイトと同じ保護基を有した。5'-ジメトキシトリチル-2'-O-メチル-イノシン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホロアミダイトはGlen Research(Virginia)から購入した。逆脱塩基(inverted abasic)(3'-O-ジメトキシトリチル-2'-デオキシリボース-5'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ))ホスホロアミダイトはChemGenes(Wilmington,MA,USA)から購入した。以下のUNAホスホロアミダイト:5'-(4,4'-ジメトキシトリチル)-N6-(ベンゾイル)-2',3'-seco-アデノシン、2'-ベンゾイル-3'-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)]-ホスホロアミダイト、5'-(4,4'-ジメトキシトリチル)-N-アセチル-2',3'-seco-シトシン、2'-ベンゾイル-3'-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソ-プロピル)]-ホスホロアミダイト、5'-(4,4'-ジメトキシトリチル)-N-イソブチリル-2',3'-seco-グアノシン、2'-ベンゾイル-3'-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)]-ホスホロアミダイト及び5'-(4,4'-ジメトキシ-トリチル)-2',3'-seco-ウリジン、2'-ベンゾイル-3'-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソ-プロピル)]-ホスホロアミダイトを使用した。TFAアミノ結合ホスホロアミダイトも市販購入した(ThermoFisher)。
固相合成の終了後に、乾燥した固体支持体を、水中40wt%メチルアミン及び28%〜31%水酸化アンモニウム溶液(Aldrich)の1:1体積の溶液で30℃で1.5時間処理した。溶液を蒸発させ、固体残留物を水中で再構成した(下記を参照されたい)。
TSKgel SuperQ-5PW 13μmカラム及びShimadzu LC-8システムを使用したアニオン交換HPLCで粗製オリゴマーを精製した。バッファーAは20 mM Tris、5 mM EDTA、pH 9.0で、20%のアセトニトリルを含み、バッファーBはバッファーAと同じであって、1.5 M塩化ナトリウムを添加した。260nmのUVトレースを記録した。適切な画分をプールし、Sephadex G-25 Fineを充填したGE Healthcare XK 16/40カラムを使用して、100 Mm重炭酸アンモニウム、pH 6.7及び20%アセトニトリル又はろ過水のランニングバッファーでサイズ排除HPLCを実行した。
等モルのRNA溶液(センス及びアンチセンス)を1×PBS(リン酸緩衝生理食塩水、1×、Corning,Cellgro)中で組み合わせて相補鎖を混合し、RNAi剤を形成した。幾つかのRNAi剤を凍結乾燥し、-15〜-25℃で保存した。二本鎖濃度を、1×PBS中のUV-Vis分光計で溶液の吸光度を測定することにより決定した。次に、260nmでの溶液の吸光度に変換係数及び希釈係数を掛けて、二本鎖濃度を決定した。使用した変換係数は0.037mg/(mL・cm)であり、又は、幾つかの実験において、実験的に決定された吸光係数から変換係数を計算した。
RNAi分子は、アミノ基(本明細書ではアミンとも呼ばれる)などの反応性基を使用して合成できる。幾つかの実施形態において、反応性基は、RNAi剤の5'末端及び/又は3'末端に結合されうる。幾つかの実施形態において、RNAi剤は二本鎖であることができる。RNAi剤が二本鎖である実施形態において、反応性基は、RNAi剤のセンス鎖又はアンチセンス鎖上にあることができる。
本明細書に記載されているリンカーを、様々なRNAi剤と組み合わせて使用することができる。以下の例は、Alpha-ENaC及びHIF2αmRNA配列に向けられたRNAi剤と本明細書に記載のリンカーの使用を示し、本発明の範囲を特定のRNAi剤に限定することなく、上記のリンカーの使用例を提供することが意図される。以下の実施例で使用されるRNAi剤は以下の表8に示される。表8の化合物は、固体支持体から切断された構造として示される。幾つかの例において、インビボ投与の前に、化合物にさらなる修飾がなされた。AD5614-5617、AD5620、AD5858、AD5860及びAD5919の場合に、トリアルキン結合剤は固体支持体上での合成の一部として、式IIのホスホロアミダイトとしてセンス鎖に付加された。AD04546、AD5347及びAD5453の場合に、センス鎖は表8に示す構造で支持体から切断された。各トリアルキン結合剤は、アミドカップリング反応で式VIの化合物として付加された。標的リガンドは、樹脂からの切断後に付加されたため、AD5614-5617、AD5620、AD5858、AD5860及びAD5919の場合に、トリアルキン結合剤は式IIIの化合物として示される。以下の表8において、a、c、g及びuは、それぞれ2'-O-メチルアデノシン、シチジン、グアノシン又はウリジンを表す。Af、Cf、Gf及びUfは、それぞれ2'-フルオロアデノシン、シチジン、グアノシン又はウリジンを表す。sはホスホロチオエート結合を表し、cPrpuは5’-シクロプロピルホスホネート-2’-O-メチルウリジンを表す。
SEAP発現性明細胞腎細胞癌(ccRCC)A498細胞の作成
CMVプロモータ下でレポータ遺伝子分泌アルカリホスファターゼ(SEAP)を発現するpCR3.1発現ベクターは、ClontechのpSEAP2-基本ベクターから増幅されたSEAPコーディング配列PCRのディレクショナルクローニングによって調製された。pCR3.1ベクター(Invitrogen)にクローニングするために、SEAPコード配列を増幅するために使用されるプライマーに便利な制限部位を追加した。得られた構築物pCR3-SEAPを使用して、SEAP-発現性A498 ccRCC細胞株を作製した。簡単に言うと、pCR3-SEAPプラスミドは、製造元の推奨に従って、エレクトロポレーションによってA498 ccRCC細胞にトランスフェクトされた。安定したトランスフェクタントはG418耐性により選択された。選択されたA498-SEAPクローンを、SEAP発現及び統合安定性について評価した。
メスの胸腺欠損ヌードマウスを約3%のイソフルランで麻酔し、右側臥位に配置した。左脇腹に、0.5〜1cmの長手方向に小さな腹部切開を行った。湿った綿棒を使用して、左腎臓を腹膜から持ち上げ、穏やかに安定させた。注射の直前に、1.0mlのシリンジに細胞/マトリゲル混合物を満たし、27ゲージの針カテーテルをシリンジ先端に取り付けた。次に、満たされたシリンジをシリンジポンプ(Harvard Apparatus、モデルPHD2000)に取り付け、プライミングして空気を除去した。シリンジに取り付けられた27ゲージの針カテーテルの先端を、尾極付近の腎被膜のすぐ下に挿入し、次に、針の先端を腎被膜に沿って3〜4mm慎重に頭側に進めた。約30万個の細胞を含む2:1(vol:vol)細胞/マトリゲル混合物の10μLアリコートを、シリンジポンプを使用して腎臓実質にゆっくりと注入した。注入が完了したことを確保するために、針を腎臓に15〜20秒間置いた。次に、針を腎臓から外し、綿棒を注射部位の上に30秒間置いて、細胞の漏出又は出血を防止した。次に腎臓を穏やかに腹部に戻し、腹壁を閉じた。市販のSEAPアッセイキットを使用して腫瘍増殖をモニタリングするために、移植後7〜14日ごとに血清を収集した。ほとんどの研究について、腫瘍マウスを移植後5〜6週間使用し、そのとき、腫瘍の測定は典型的に約4〜8mmだった。
本明細書の実施例で報告されている研究では、注射後の特定の日にマウスを安楽死させ、製造元の推奨に従ってTrizol試薬を使用して腎腫瘍から全RNAを単離した。相対HiF2αmRNAレベルは、以下で説明するようにRT-qPCRによって決定され、送達バッファー(等張グルコース)のみで処理されたマウスと比較した。
表8に示すセンス鎖及びアンチセンス鎖の配列を含むRNAi剤を、当該技術分野で既知の一般的にオリゴヌクレオチド合成で使用される一般的な手順に従って固相でホスホロアミダイト技術に従って合成した(本明細書の例22参照されたい)。RNAi剤は、HIF-2α(Hif2α又はEPAS1)遺伝子に少なくとも部分的に相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンス鎖を含んでいた。EPAS1は、HIF(低酸素誘導因子)遺伝子ファミリーのメンバーであり、かつ酸素によってレギュレートされる遺伝子の誘導に関与する転写因子の半分をコードし、これは酸素レベルが低下した際(低酸素症として知られる状態)に誘導されるる。Hif2αは、明細胞腎癌(ccRCC)細胞で頻繁に過剰発現することが知られている。Hif2αRNAi剤は、配列特異的な方法でHif2αのメッセンジャーRNA(mRNA)転写産物の翻訳を低下又は阻害し、それによりEPAS1遺伝子の発現を阻害できるように設計されていた。
表8に示すセンス鎖及びアンチセンス鎖の配列を含むRNAi剤を、当該技術分野で知られている、一般的にオリゴヌクレオチド合成で使用される一般的な手順に従って、固相でホスホロアミダイト技術に従って合成した(本明細書の例22を参照されたい)。RNAi剤は、(Hif2α)(EPAS1)遺伝子に少なくとも部分的に相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンス鎖を含んでいた。
トリアルキン結合剤は様々なRNAi構築物で使用されうる。本発明の結合剤を含むRNAi構築物は、この例に記載されるように、様々な異なる投薬方法で投与されうる。トリアルキン結合剤はまた、様々な標的リガンドと共に使用されうる。この例において、トリアルキン結合剤にコンジュゲートされた標的リガンドは、αvβ6標的リガンドである。
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は例示を意図したものであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。その他の態様、利点及び変更は以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (76)
- Qは四価炭素である、請求項1記載の化合物。
- Qは場合により置換されたアルキレンである、請求項1記載の化合物。
- Rはカップリング部分を含み、そして該カップリング部分はホスホラミダイトを含む、請求項1記載の化合物。
- Rはオルガノホスフェート及びRNAi剤を含む、請求項1記載の化合物。
- Rはエステルを含む、請求項1記載の化合物。
- Rはパラ-ニトロフェノールエステルを含む、請求項12記載の化合物。
- Rはアミド及びRNAi剤を含む、請求項1記載の化合物。
- Rはカーボネートを含む、請求項1記載の化合物。
- Rはカルバメート及びRNAi剤を含む、請求項1記載の化合物。
- 各場合のR1 はイソプロピルである、請求項18記載の化合物。
- XはOである、請求項25記載の化合物。
- XはSである、請求項25記載の化合物。
- 各場合のR1 はイソプロピルである、請求項33記載の化合物。
- R3 はパラ-ニトロフェニルである、請求項47記載の化合物。
- R4 はHである、請求項47記載の化合物。
- R3 はパラ-ニトロフェニルである、請求項60記載の化合物。
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