JP2021514402A - 酸化アルミニウム表面及び界面分子 - Google Patents
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Abstract
Description
ii)1つ又は複数の共有結合により界面分子に結合し、解析物に対して特異性の生体分子、
iii)界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を介して界面分子に結合し、解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して界面分子に結合し、解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つが、界面分子に結合する。
i)界面分子に結合した、目的の解析物に結合させるための架橋剤、
ii)1つ又は複数の共有結合により界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性の生体分子、
iii)界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を介して界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つをさらに含む。
2)i)界面分子に結合した、解析物に結合させるための架橋剤、
ii)1つ又は複数の共有結合により界面分子に結合し、解析物に対して特異性の生体分子、
iii)界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を介して界面分子に結合し、解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して界面分子に結合し、解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つを含む。
a)固定化した界面分子を有する酸化アルミニウム表面を形成するステップであり、この界面分子が、分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含み、この遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これによりこの界面分子が酸化アルミニウム表面に固定化され、この界面分子が、
i)解析物に結合させるための架橋剤、
ii)解析物に対して特異性の生体分子、
iii)界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を有し、目的の解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、
iv)抗体のFcフラグメントを介して界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つに結合している、ステップ、
b)a)の表面を試料と接触させて解析物について試験するステップ、並びに
c)a)の表面への解析物の結合時に解析物の存在を検出するステップ
を含む。
a)酸化アルミニウム表面を形成するステップ、
b)酸化アルミニウム表面に結合させることが可能な界面複合体を形成するステップであり、この界面複合体が、分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含む界面分子を含み、この遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これによりこの界面分子が酸化アルミニウム表面に固定化されることが可能であり、この界面分子が、
i)解析物に結合させるための架橋剤、
ii)解析物に対して特異性の生体分子、
iii)界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を有し、目的の解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つに結合している、ステップ、
b)a)の界面複合体を試料と接触させて解析物について試験するステップ、
c)試料及びb)の界面複合体を酸化アルミニウム表面と接触させるステップ、並びに
d)解析物及び界面複合体の酸化アルミニウム表面への結合時に解析物の存在を検出するステップ
を含む。
分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも10個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも20個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積2.2〜17nm3中に少なくとも10個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積2.2〜17nm3中に少なくとも20個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積7.0〜17nm3中に少なくとも10個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積7.0〜17nm3中に少なくとも20個の遊離カルボキシル基
をもたらす。
架橋剤は、界面分子に共有結合するか、又は
生体分子は、架橋剤により界面分子に共有結合するか、又は
界面分子及び生体分子は、アミノ酸配列として改変されて、界面分子及び生体分子が、ペプチド結合により結合するか、又は
界面分子は、カルボキシリッチドメインを組み込んでいる、改変若しくは合成のタンパク質、ポリペプチド若しくは抗体であるか、又は
生体分子は、界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を有し、目的の解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体であるか、又は
生体分子は、抗体のFcフラグメントを介して界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体である。
本発明によれば、1つ又は複数のカルボキシリッチドメインを介して酸化アルミニウム表面に対する特に高度な親和性を有する界面分子は、例えば、連続的若しくは非連続的コーティングとして、描出した点若しくは線として、又はアレイとして、酸化アルミニウム表面に固定化される。界面分子は、適する溶媒中の界面分子の溶液から酸化アルミニウム表面にコーティングとして固定化された後、溶媒を除去することができる。一般には、界面分子は、アミノ酸、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)及びガンマ−カルボキシグルタミン酸(Gla)のうちの1つ又は複数を含んで、カルボキシリッチドメイン(複数可)を形成する。界面分子の例は、ビタミンK依存性タンパク質、カルボキシリッチGlaドメインを含むそのフラグメント、修飾Glaドメインを含むそのフラグメント、又は1つ又は複数のカルボキシリッチドメインを形成する合成ペプチドである。界面分子及び生体分子は、カルボキシリッチドメインが、タンパク質、ポリペプチド、抗原、抗体、糖質、アプタマー又は脂質に含まれるように改変された分子として形成され得る。例えば、カルボキシリッチドメインは、ビタミンK依存性タンパク質又はそのフラグメント若しくは誘導体の1つ又は複数のGlaドメインを含んでもよく、改変分子は、生体分子、例えば、プロテインA、プロテインAのフラグメントB、又はIgG分子を含んでもよい。
酸化アルミニウム表面は、か焼アルミナ、種々の遷移アルミナ(例えば、ガンマ、イータ、デルタ)、酸化水酸化アルミニウム(例えばベーマイト)、及び非晶質アルミナ(例えば、アルミニウムの天然酸化物、陽極酸化アルミニウム及びアルミニウム合金)を含む、酸化及び水酸化アルミニウムの形態をとり得る。一般には、界面分子への結合は、プロトン化表面水酸基とのリガンド交換、又は正荷電表面部位、例えば、露出したアルミニウムイオン及びポリアニオン基間の静電引力により、カチオン性表面部位に生じる。
生体分子は、上記に広範に定義される。アフィニティー結合アッセイでは、生体分子は、結合対:抗体−抗原、抗体−ハプテン、酵素−基質、酵素−受容体、ハプテン−ホルモン、毒素−受容体、タンパク質−タンパク質、アビジン−ビオチン、アプタマー−アプタマー標的、タンパク質−薬物、及び薬物受容体−薬物のメンバーであり得る。
界面分子、又は生体分子を有する界面分子の修飾/改変分子は、イミドエステル、グルタルアルデヒド、カルボジイミド、マレイミド、ハロアセチル、ヒドラジド及び当業者に一般に公知の任意のその他を含む、任意の数の同反応性又は異反応性2機能架橋剤を使用して活性化することができる。同反応性2機能架橋剤の例は、ペンタン−1,5−ジアールである。異反応性2機能架橋剤の例は、3−[2−ピリジルジチオ]プロピオニルヒドラジドである。次いで、界面は、架橋剤により生体分子、例えば、タンパク質/ペプチド、糖質、核酸及び脂質に結合させることができる。これにより結合したタンパク質/ペプチド、糖質、核酸及び脂質は、表面に保持され、これらの生体同一性を維持し、構造的にインタクトのままであり、したがって、これらが本来の物質として認識可能となり、これにより抗原、抗体、アプタマー等と相互作用する。架橋剤は、当技術分野において周知のように、界面分子及び生体分子の化学に応じて異なる。一般的架橋剤のリストは、https://tools.thermofisher.com/content/sfs/brochures/1602163−Crosslinking−Reagents−Handbook.pdf.に見出される。
アルミニウム又は陽極酸化可能なアルミニウム合金物質は、陽極酸化してバリア又は多孔質アルミナ層を生成するために使用することができる。生じる陽極アルミナ膜の主な決定因子は、電解質の種類(Ono、Masuko2003、Abd−Elnaiem、Gaber2013)、強度(すなわち、濃度又はpH)(Belwalkarら2008、Araoyinboら2010、Yimら2007)、及び温度(Li、Zhang&Metzger1998、Abd−Elnaiem、Gaber2013、Yimら2007)並びに電位(Zhuら2011、Ono、Masuko2003、Belwalkarら2008、Rahmanら2012、Abd−Elnaiem、Gaber2013、Yimら2007)を含む。このようなパラメータは、孔径及び孔壁厚(Van Overmeereら2010)と、層の溶解及びエッチング速度により、多孔度をコントロールする。酸化におけるさらなる処理は、前処理(Zhuら2011)及び後処理を含み得る。
界面分子の酸化アルミニウム表面への固定化における使用に適する溶媒は、好ましくは、塩含有量が低く、アルミナ表面に対して高親和性を有するアニオン(例えば、リン酸、カルボン酸、硫酸)を欠く、典型的には、水溶液である。結合時間は、表面被覆率、溶媒、及び溶液のpHに応じて異なり得る。
酸化アルミニウム表面が、例えば視覚的アッセイ用の、発色デバイスの一部である場合、一部の用途はシグナル増幅から恩恵を得ることができ、すなわち、デバイスの結合層の形成において、それは検出可能な色の変化をもたらすのに十分となる。例えば、抗体が、界面分子に結合し又は界面分子を用いて改変され、適合する抗原が非常に小型(例えば、1.5nm未満)である場合、膜厚の変化がそれほど大きくないことがあるため(一般には、1.5nmを超える)、抗原結合時に色の著しい変化が存在しない場合がある。シグナル(すなわち、検出可能な色の変化)を増幅するために、目的の抗原解析物を含む試料に表面を曝露した後、第2の抗体を表面に加えることができる。(抗原に対して特異性の)第2の抗体は、第1の抗体に結合している抗原に結合する。この第2の抗体結合は、所望の抗原が第1の抗体に結合する場合にのみ生じるが、膜厚を例えば約7nm増加させる。この厚さの増加により、干渉色の劇的な変化が生じ、これにより検出可能となる。
例えば診断試験のための一部の実施形態では、本発明は、適切な基材、例えばスライドに酸化アルミニウム表面を形成した診断デバイスを含む、診断システム又はキットに及ぶ。視覚的アッセイ又は視覚的診断デバイスでは、診断デバイスは、酸化アルミニウムの多孔質層により被覆された場合に発色することが可能な反射金属、例えばタンタル上の酸化アルミニウム表面を含む。このような用途では、酸化アルミニウム表面は、多孔質の陽極酸化表面として形成される。視覚的アッセイ又は視覚的診断デバイスの一部の実施形態では、界面分子は、酸化アルミニウム表面に形成され、特異性抗原は、界面分子に結合させる。特異性抗原を使用して、このキットにより、試験液、例えば体液、組織等と接触させた場合、抗原及び抗体の結合時にデバイスに色の可視的変化が生じるため、抗原(解析物)に対して特異性の抗体の存在が検出される。
視覚的アッセイ又は視覚的診断デバイスの一部の実施形態では、キットは、上記に提示するような酸化アルミニウム表面を含むが、界面分子及び架橋剤又は生体分子が、例えば、
界面分子に結合しているか又は界面分子へ結合させるための架橋剤であって、目的の解析物に結合することが可能である、架橋剤、或いは
界面分子に結合しているか又は界面分子へ結合させるための、目的の解析物に対して特異性の生体分子、或いは
第1の抗原決定基を介して界面分子に結合しているか又は界面分子へ結合させるための改変抗体であって、目的の解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つを形成することにより、酸化アルミニウム表面とは別に形成されている。
カルボキシリッチドメインを形成する界面を本発明に従って固定化する酸化アルミニウム表面は、広範に及ぶ用途を有し、例えば、生物医学的用途における多様な生成物のための種々の表面へのタンパク質コーティング;視覚的イムノアッセイとしての医療診断デバイスのための陽極薄膜へのコーティング、環境モニタリングのための陽極薄膜へのコーティング;食品安全診断デバイスのための陽極薄膜へのコーティング;ELISA試験等のためのマイクロタイタープレート中の陽極膜へのコーティング;診断のためのMEMS/NEMSへのコーティング、標的治療送達のためのナノ粒子へのコーティング;コントラストイメージングのためのナノ粒子へのコーティング;カラムによるアフィニティー分離用途のためのアルミナ粒子;生体分子及び細胞のアフィニティー回収のための磁気粒子;抗体の正確度を試験前に検証するリサーチアッセイ;試験を促進する蓋付きプラスチック試料カップのためのコーティング、並びに医療デバイス又はインプラントへのコーティングを例として含む。
実施例1
この実施例では、プロトロンビンを界面分子として固定化するアルミナ基材へのタンパク質(詳細にはウイルス抗原)の結合を実証する。アルミナ基材は、タンタルを非晶質の支持体に200nmの厚さに最初にスパッタリングした後、アルミニウムをTaに120nmの厚さにスパッタリングすることにより生成した。アルミニウムは、電気化学的酸化(陽極酸化)によりアルミナに変換し、これは、0.4Mのリン酸の電解質を用いた8Vでのリン酸陽極酸化を用いて、電流が0mA付近に減衰するまで行った。これにより、14nmの厚さのTa2O5層の上部におよそ190nmの厚さのAl2O3の層が生成された。生成されたデバイスの色は、偏光子により白色光を用いて15°で観察した場合、金色であった。プロトロンビンは、アルミナ表面に30分間、100%RHの環境下で配置し(1mg/mLの溶液を10μL)、次いで、脱イオン水で徹底的にすすいだ。デバイスを風乾させた後、色は、さび色に変化した。次いで、デバイスは、25mMのリン酸緩衝液pH6.9を加えた0.5%(v/v)のグルタルアルデヒド溶液に60分間浸した。脱イオン水により再度すすいだ後、B型インフルエンザウイルスの抗原、香港5/72株を表面に60分間配置した(1.75mg/mLの溶液を10μL)。次いで、デバイスを25mMのリン酸緩衝液で60分間すすいで風乾させると、色は、ラベンダーに変化した。色の変化は、抗原の固定化により生じた光路長の増大によって生じた。
この実施例では、IgGのようなタンパク質が、陽極アルミナ表面に結合しないことを例示する。デバイスは、実施例1のように生成し、プロトロンビンは、実施例1に記載するものと同一の手順により、表面の3つの描出した点のうちの2つに固定化した。プロトロンビンの固定化後、さび色が観察された。抗プロトロンビンを、プロトロンビンを有する1つの点及び残りの空の点に15分間加え(100μg/mLの溶液を10μL)、脱イオン水で洗い流した。デバイスを風乾させ、次いで、実施例1のように15°で観察した。抗原(プロトロンビン)とタンパク質抗体(抗プロトロンビン)の両方を含む点で、バーガンディ色の点が観察された。色の変化は、固定化されたタンパク質が、抗体により認識され、この抗体がタンパク質に結合してタンパク質層の全厚を変化させたことを示した。抗プロトロンビンをそこに加えた裸の陽極酸化物表面において、観察可能な色の変化は存在しなかった。これは、光の光路長を変化させるのに十分な残留タンパク質が表面に存在しなかったため、タンパク質が陽極表面に結合しなかったことを示す。
この実施例では、グルタルアルデヒドをアミノプロテイン、詳細には、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンによりキャッピングし、これによって固定化プロトロンビンとの結合が生じないことにより、固定化タンパク質を特異性とすることが可能な方法を示す。
この実施例では、抗原をプロトロンビン界面に結合させることによる、表面の抗体−抗原複合体についての視覚的アッセイを例示する。実施例1に記載するように、デバイスを生成し、プロトロンビンを表面に固定化し、架橋剤を加えた。次いで、B型肝炎(Hep B)の合成表面抗原を、実施例1と同一の手順を使用して、プロトロンビンに結合させた。抗原の結合後、さび色が観察された。
この実施例では、抗原をFIIのフラグメント1に結合させることにより、抗体−抗原複合体を表面に形成する能力を例示する。実施例1のようにデバイスを生成し、フラグメント1をプロトロンビンの代わりにアルミナ表面に固定化した。フラグメント1をデバイス表面に30分間、100%RHの環境下で配置し(0.3mg/mLの溶液を10μL)、次いで、脱イオン水で徹底的にすすいだ。デバイスを風乾させた後、色は、明るいさび色に変化した。次いで、B型肝炎ウイルスに対する抗原を、実施例1と同一の架橋手順を使用して、表面に結合させた。B型肝炎抗原の固定化後、さび色が観察された。
この実施例では、酸化アルミニウム表面に固定化し、界面分子を架橋剤に結合させることにより活性化した、試験試料中の解析物への結合に使用するための界面分子を例示する。実施例1のようにデバイスを生成し、プロトロンビンを酸化アルミニウム表面の2つの点に固定化した。一方の点では、実施例1に記載するように、グルタルアルデヒドを架橋剤に結合させることにより、プロトロンビンを活性化した。他方の点は、修飾しなかった。両方の点は、さび色となった。ナンセンスIgG(すなわち、プロトロンビンに対して非特異性)の溶液を両方の点に加え、60分間置いておいた後、洗浄ステップ及び風乾を行った。ナンセンスIgGに結合した活性化プロトロンビンを含む点は、色で示した場合、紫色に変化する。第2の点は、色が変化せず、結合が生じないことを示した。この実施例は、図31に模式的に例示し、尿中のタンパク質を検出する診断試験の用途を、ポイントオブケアデバイスとして例示したものである。
実施例7
この実施例では、カルボキシリッチアミノ酸配列を有するアンカータンパク質として改変した、アルミナ表面に結合させるための界面分子を例示する。ここでは、ヒト第II因子由来のフラグメント1の最初の32個のアミノ酸を修飾し、酸化アルミニウム表面に安定な形態で直接共役させる。修飾フラグメント1は、ジカルボキシアミノ酸Aspと関連するカルボキシ基のクラスタを介してアルミナ表面に結合させる。タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置するGla残基をAspと置換する。これにより、実施例6の天然フラグメント1と比較して、表面への結合に利用可能なカルボキシ基の数が半減する。この置換により、タンパク質フォールディングソフトウェアにより生成された、構造のコンピュータモデルに示すように(図5)、フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。F1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号4に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図6)、これを支持し、アルミナ基材への結合が生じる、改変界面分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
この実施例では、カルボキシリッチアミノ酸配列を有するアンカータンパク質として改変した、アルミナ表面に結合させるための界面分子を例示する。ここでは、ヒト第II因子由来のフラグメント1の最初の32個のアミノ酸を修飾し、酸化アルミニウム表面と安定な形態で直接共役させる。修飾フラグメント1は、ジカルボキシアミノ酸Asp(1つのジカルボキシアミノ酸)と関連するカルボキシ基のクラスタを介してアルミナ表面に結合させる。タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置するGla残基は、Asp−Aspと置換する。これは、実施例6の天然フラグメント1と比較して、表面への結合に利用可能なカルボキシ基の数を保持する。この置換により、構造のコンピュータモデルに示すように(図7)、フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。F1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号5に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図8)、これを支持し、改変界面分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
この実施例では、カルボキシリッチアミノ酸配列を用いて改変した、アルミナ表面に結合させるための界面分子を例示する。ヒト第II因子由来のフラグメント1の最初の32個のアミノ酸を、酸化アルミニウム表面に安定な形態で直接共役させるために修飾する。修飾フラグメント1は、ジカルボキシアミノ酸Asp−Gluと関連するカルボキシ基のクラスタを介してアルミナ表面に結合させる。タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置するGla残基は、Asp−Gluと置換する。これは、実施例6の天然フラグメント1と比較して、表面への結合に利用可能なカルボキシ基の数を保持する。この置換により、構造のコンピュータモデルに示すように(図9)、フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。F1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号6に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図10)、これを支持し、改変界面分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
この実施例では、ヒト第II因子由来のフラグメント1の最初の32個のアミノ酸が、酸化アルミニウム表面と安定な形態で直接共役させるために修飾されている、改変界面分子を例示する。修飾フラグメント1は、ジカルボキシアミノ酸Glu−Aspと関連するカルボキシ基のクラスタを介してアルミナ表面に結合させる。タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置するGla残基は、Glu−Aspと置換する。これは、実施例6の天然フラグメント1と比較して、アルミナ表面への結合に利用可能なカルボキシ基の数を保持する。この置換により、構造のコンピュータモデルに示すように(図11)、フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。F1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号7に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図12)、これを支持し、改変界面分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
この実施例では、さらなる改変界面分子を例示する。ヒト第II因子由来のフラグメント1の最初の32個のアミノ酸を、酸化アルミニウム表面と安定な形態で直接共役させるために修飾する。修飾フラグメント1は、ジカルボキシアミノ酸Glu−Gluと関連するカルボキシ基のクラスタを介してアルミナ表面に結合させる。タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置するGla残基は、Glu−Gluと置換する。これは、実施例6の天然フラグメント1と比較して、表面への結合に利用可能なカルボキシ基の数を保持する。この置換により、構造のコンピュータモデルに示すように(図13)、フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。F1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号8に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図14)、これを支持し、改変分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
この実施例では、ウシ第II因子由来のフラグメント1の界面分子を例示する。ウシフラグメント1は、ヒトフラグメント1と比較して4番目に追加のアミノ酸の挿入を有する。ウシフラグメント1を使用すると、構造のコンピュータモデルに示すように(図15)、フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。F1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号9に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図16)、これを支持し、分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
実施例13
この実施例では、ヒト第II因子のフラグメント1由来のカルボキシリッチアミノ酸配列を用いて、化学的に変異又は改変した、酸化アルミニウム表面と安定な形態で直接共役させるための抗体(ここではIgG重鎖)を例示する。この改変分子は、抗体のFcフラグメントのカルボキシ末端に、結合させるか又は組み込む。タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置するGlaは、Aspと置換する。これにより、天然フラグメント1と比較して、表面への結合に利用可能なカルボキシ基の数が半減する。この置換により、構造のコンピュータモデルに示すように(図17)、修飾フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。F1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号10に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図18)、これを支持し、アルミナに結合させるための改変分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
この実施例では、ヒト第II因子のフラグメント1由来のカルボキシリッチアミノ酸配列を用いて、化学的に変異又は改変した、酸化アルミニウム表面に安定な形態で直接共役させるためのIgG重鎖抗体を例示する。改変分子は、抗体のFcフラグメントのカルボキシ末端に、結合させるか又は組み込む。タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置するGla残基は、Gluと置換し、これにより、天然フラグメント1と比較して、表面への結合に利用可能なカルボキシ基の数が半減する。この置換により、構造のコンピュータモデルに示すように(図19)、フラグメント1のアミノ末端にカルボキシリッチドメインが生じる。重鎖IgG抗体を用いたF1フラグメントの修飾Glaドメインの配列表は、配列番号11に提供する。タンパク質の表面電荷のコンピュータモデルは(図20)、これを支持し、アルミナ表面に結合させるための改変分子の基礎のカルボキシリッチドメインを示す。
この実施例では、別の改変界面生体分子を例示する。プロテインAのフラグメントBドメインを、ヒト第II因子のフラグメント1の最初の32個のアミノ酸に結合させる。フラグメント1タンパク質の6、7、14、16、19、20、25、26、29及び32番目の部位に位置する10個のGla残基が存在する。コンピュータモデルにおいて生成した場合の改変分子を図21に示す。改変分子の配列表は、配列番号12に提供する。これは、フラグメント1−フラグメントB構造の基礎に2.2nm3のカルボキシリッチドメインを形成し、アルミナ基材への結合を可能とする。これにより、1nm3あたり9.09個のカルボキシ基を有するカルボキシリッチドメインが生じる。ヒト第II因子のフラグメント1の最初の32個のアミノ酸に結合したプロテインAのフラグメントBの3D構造の表面電荷マップは(図22)、アルミナ基材に結合させるための改変分子の基礎の表面電荷密度を示す。
第II因子、第VII因子、第X因子、クリングルドメインを有する第II因子、プロテインC、プロテインZ由来のGlaドメインのうちの1つ又は複数を含むGla配列、及びカルボキシリッチドメインを有する合成ペプチド配列(Bauzonらの米国特許第9,694,048号を参照)を、IgGのFcフラグメントのそれぞれにクローニングした(抗ガウス(Gaussia)ルシフェラーゼ)。使用したクローニング技術は、トロント大学のCentre for Commercialization of Antibodies and Biologicsにおいて標準的Fc改変技術であった(Liuら)。このようなタンパク質又は合成ペプチド由来のGlaドメインは、1〜3個の単位としてクローニングし、これにより、タンパク質由来の1、2又は3個のGlaドメインが、IgG生体分子のFcフラグメントのそれぞれに存在した。これらは、表2においてGla 1x、Gla 2x又はGla 3xと名付けられている。クローニング技術では、可動性リンカー配列(配列番号20に示す、Gly−Gly−Gly−Gly−Ser)及びオープンリーディングフレーム(配列番号21)を使用して、GlaドメインをFcフラグメントに結合させた。また、Fcフラグメントの1重鎖あたり2つ以上が結合する場合、可動性リンカー配列を使用してGlaドメインを結合させた。他のリンカー及びORFは、当技術分野において周知であり、使用し得る。クローニング技術では、サブクローン4275hG1を使用し、この場合、hG1は、(すなわち、ヒトIgG1)として表す、Abアイソタイプを指し、4275は、ガウスルシフェラーゼに特異的に結合し、この哺乳動物によるin vivoでの研究における標準的陰性対照として使用される抗体である(Liuら)。クローニングにより、Gla配列がFcフラグメントの両重鎖のカルボキシ末端に追加された。したがって、表2に列挙するGla 1xは、IgGのFcフラグメントにクローニングした、2つのGlaドメインを有し、Gla 2xは、4つのGlaドメインを有し、Gla 3xは、6つのGlaドメインを有した。すべてのクローンは、体積10mlで表した。このように表した形態では、いずれの場合においても、天然型のGlaドメイン配列を利用した。
この実施例では、実施例16の固定化する改変抗体により生じた強力な色の変化を、スパッタリングした様々な初期のアルミニウム厚について例示する。200nm厚のタンタル層を基材にスパッタリングした後、90〜140nm厚の範囲のアルミニウム層をスパッタリングすることにより、薄膜デバイスを形成した。次いで、0.4Mのリン酸及び0.1Mのシュウ酸を含む混合した電解質中で、4Vの定電位を適用することにより、金属の薄膜を陽極酸化した。電解浴から取り出す際、表面を脱イオン水で徹底的にすすいだ。引き続いて、デバイス表面は、実施例16に記載するように、天然プロトロンビン(0.004mg)及びFc領域のGlaドメインを用いて修飾した組換えIgGのタンパク質溶液に曝露した(表2)。タンパク質を30分間曝露した後、溶液を除去し、脱イオン水ですすいで風乾した。天然プロトロンビンと同様に法線から75度で見た場合、アルミナ厚にかかわらず、改変IgG(Gla 1x)(約150kDa)により、デバイス表面に強力な色の変化が生じた。クローニングしたGla単位の数が1〜3個から増加するにつれて、色の変化を生じる能力は低下し、これにより、Gla 3x改変抗体では、色の変化は、わずかにヒトの肉眼に見えるのみであったが、上に示すように、他の検出技術を使用することができる。このような色の変化は、改変タンパク質を、目的に合わせたアルミナ厚に良好に固定化することが可能であり、この改変タンパク質により、1次及び2次色領域において様々な色の変化が生じることを示す。
この実施例では、実施例16のGla修飾により、実施例16の改変抗体を表面に固定化し、一方、IgG分子により、色の可視的変化が自然には生じなかったことを例示する。引き続いて、実施例16の改変ヒト抗体でコーティングした表面を、ヤギ抗ヒト(GAH)IgG(0.02mg)又はヤギ抗マウス(GAM)IgG(0.02mg)のいずれかの溶液でコーティングした。GAH IgG(陽性対照)を固定化した改変抗体を有する点に曝露すると、色の変化の増加が生じたが、GAM IgG(陰性対照)を固定化した改変ヒト抗体を有する点に曝露すると、色の可視的変化は生じなかった。また、GAHとGAMの両方の溶液を裸のデバイス表面に30分間曝露すると、いずれの溶液からも色の変化は生じなかった。これは、吸着した組換え抗体をGAHが表面に検出した場合に2次IgG層が形成されることによる色の変化を明らかに実証した。
この実施例では、実施例16の固定化した改変抗体を、この特異性抗原、ガウスルシフェラーゼに曝露した場合に生じた強力な色の変化を例示する。200nm厚のタンタル層をシリコン基材にスパッタリングした後、110nm厚のアルミニウム層をスパッタリングすることにより、薄膜デバイスを形成した。次いで、0.4Mのリン酸及び0.1Mのシュウ酸を含む混合した電解質中で、4Vの定電位の適用により、金属の薄膜を陽極酸化した。電解浴から取り出す際、表面を脱イオン水で徹底的にすすいだ。引き続いて、デバイス表面は、実施例16に記載するように、天然プロトロンビン(0.004mg)及びFc領域のGlaドメイン(第VII因子Gla 1x)を用いて修飾した組換えIgG(抗ガウスルシフェラーゼ)のタンパク質溶液に曝露した。タンパク質を30分間曝露した後、溶液を除去し、脱イオン水ですすいで風乾した。天然プロトロンビンと同様に法線から75度で見た場合、改変IgG(約150kDa)により、デバイス表面に強力な色の変化(明るい紫色)が生じた。次いで、表面は、プロトロンビン(第II因子)由来のフラグメント1の0.2mg/mlの溶液に曝露して、表面の任意の活性部位をキャッピングした。蒸留水ですすいで乾燥した後に、さらなる色の変化は、観察されなかった。次いで、ガウスルシフェラーゼ(0.2mg/ml)又はプロカルシトニン(0.2mg/ml)の溶液を表面に30分間曝露した後、すすいで乾燥させた。ガウスルシフェラーゼに曝露した改変IgGを有する表面は、青紫色に変化したが、プロカルシトニンに曝露した表面は、色が変化しなかった。プロトロンビンにより処理した表面では、ガウスルシフェラーゼ又はプロカルシトニンのいずれによっても、色が変化しなかった。このような色の変化は、改変タンパク質をアルミナ表面に良好に固定化ことが可能であり、この改変タンパク質により、これらの特異性抗原に曝露すると、色の変化が生じることを示す。改変及び固定化抗体は、この機能性を保持する。
本出願を通じたすべての参考文献、例えば、発行若しくは付与された特許又は等価物を含む特許文献、特許出願公開及び非特許文献書又は他の資料は、各参考文献が、本出願の本開示と少なくとも部分的に矛盾しない限り、参照により個々に組み込むと同様に、これによって、これらの全体を参照により本明細書に組み込む(例えば、部分的に矛盾する参考文献は、部分的に矛盾する参考文献の部分を除いて、参照により組み込む)。
[参考文献]
Claims (26)
- 目的の解析物への結合に使用するためのデバイスであって、
酸化アルミニウム表面、
分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含み、前記酸化アルミニウム表面に固定化した、界面分子であり、前記遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これにより前記界面分子が前記酸化アルミニウム表面に固定化される、界面分子、並びに
i)前記界面分子に結合した、前記解析物に結合させるための架橋剤、
ii)1つ又は複数の共有結合により前記界面分子に結合し、前記解析物に対して特異性の生体分子、
iii)前記界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を介して前記界面分子に結合し、前記解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して前記界面分子に結合し、前記解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つ
を含む、デバイス。 - 目的の解析物への結合に使用するための、酸化アルミニウム表面に固定化することが可能である、界面複合体であって、
分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含む界面分子であり、前記遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これにより酸化アルミニウム表面に固定化されることが可能である、界面分子、並びに
i)前記界面分子に結合した、目的の解析物に結合させるための架橋剤、
ii)1つ又は複数の共有結合により前記界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性の生体分子、
iii)前記界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を介して前記界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して前記界面分子に結合し、目的の解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つ
を含む、界面複合体。 - 目的の解析物に結合が生じたかどうかを試験するための診断システム又はキットであって、
酸化アルミニウム表面、
分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含む界面分子であり、前記遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これにより前記酸化アルミニウム表面に固定化されることが可能である、界面分子、並びに
i)前記界面分子に結合した、前記解析物に結合させるための架橋剤、
ii)1つ又は複数の共有結合により前記界面分子に結合し、前記解析物に対して特異性の生体分子、
iii)前記界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を介して前記界面分子に結合し、前記解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して前記界面分子に結合し、前記解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つ
を含み、
前記界面分子並びに(i)、(ii)、(iii)及び(iv)のうちの1つが、前記酸化アルミニウム表面に固定化されるか、又は
前記界面分子並びに(i)、(ii)、(iii)及び(iv)のうちの1つが、界面複合体として形成されて、前記酸化アルミニウム表面に固定化する前に解析物と接触する、診断システム又はキット。 - 前記酸化アルミニウム表面が、酸化アルミニウムの多孔質層により被覆された場合に発色することが可能な反射金属上に形成され、
前記酸化アルミニウム表面が、多孔質の陽極酸化表面であり、
試料と接触させて前記解析物について試験した場合、(i)が存在するとき前記架橋剤又は(ii)、(iii)若しくは(iv)が存在するとき前記生体分子のいずれかに前記解析物が結合すると、色の変化が検出されて、前記解析物が存在することを表す、請求項3に記載の診断システム又はキット。 - 目的の解析物に結合が生じたかどうかを試験する方法であって、
a)固定化した界面分子を有する酸化アルミニウム表面を形成するステップであり、前記界面分子が、分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含み、前記遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これにより前記界面分子が前記酸化アルミニウム表面に固定化され、前記界面分子が、
i)前記解析物に結合させるための架橋剤、
ii)前記解析物に対して特異性の生体分子、
iii)前記界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を有し、目的の前記解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して前記界面分子に結合し、目的の前記解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つに結合している、ステップ、
b)a)の前記表面を試料と接触させて前記解析物について試験するステップ、並びに
c)a)の前記表面への前記解析物の結合時に前記解析物の存在を検出するステップ
を含む、方法。 - 目的の解析物に結合が生じたかどうかを試験する方法であって、
a)酸化アルミニウム表面を形成するステップ、
b)前記酸化アルミニウム表面に結合させることが可能な界面複合体を形成するステップであり、前記界面複合体が、分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含む界面分子を含み、前記遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これにより前記界面分子を前記酸化アルミニウム表面に固定化することが可能であり、前記界面分子が、
i)前記解析物に結合させるための架橋剤、
ii)前記解析物に対して特異性の生体分子、
iii)前記界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を有し、目的の前記解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体の形態の生体分子、及び
iv)抗体のFcフラグメントを介して前記界面分子に結合し、目的の前記解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体の形態の生体分子
のうちの1つに結合している、ステップ、
b)a)の前記界面複合体を試料と接触させて前記解析物について試験するステップ、
c)前記試料及びb)の前記界面複合体を前記酸化アルミニウム表面と接触させるステップ、並びに
d)前記解析物及び前記界面複合体の前記酸化アルミニウム表面への結合時に前記解析物の存在を検出するステップ
を含む、方法。 - 前記酸化アルミニウム表面が、酸化アルミニウムの多孔質層により被覆された場合に発色することが可能な反射金属上に形成され、
前記酸化アルミニウム表面が、多孔質の陽極酸化表面であり、
試料と接触させて前記解析物について試験した場合、(i)が存在するとき前記架橋剤、又は(ii)、(iii)若しくは(iv)が存在するとき前記生体分子のいずれかに前記解析物が結合すると、色の変化が検出されて、前記解析物が存在することを表す、請求項5又は6に記載の方法。 - 前記カルボキシリッチドメインが、
分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも10個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも20個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積2.2〜17nm3中に少なくとも10個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積2.2〜17nm3中に少なくとも20個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積7.0〜17nm3中に少なくとも10個の遊離カルボキシル基、又は
分子体積7.0〜17nm3中に少なくとも20個の遊離カルボキシル基
をもたらす、請求項1〜7のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。 - 前記架橋剤が、前記界面分子に共有結合するか、又は
前記生体分子が、架橋剤により前記界面分子に共有結合するか、又は
前記界面分子及び前記生体分子が、アミノ酸配列として改変されて、前記界面分子及び前記生体分子が、ペプチド結合により結合するか、又は
前記界面分子が、カルボキシリッチドメインを組み込んでいる改変若しくは合成のタンパク質、ポリペプチド若しくは抗体であるか、又は
前記生体分子が、前記界面分子に対して特異性の第1の抗原決定基を有し、目的の前記解析物に対して特異性の第2の抗原決定基を有する、改変抗体であるか、又は
前記生体分子が、抗体のFcフラグメントを介して前記界面分子に結合し、目的の前記解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する、改変抗体である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。 - 前記界面分子が、連続的若しくは非連続的コーティングとして、描出した点若しくは線として、又はアレイとして、前記酸化アルミニウム表面に形成される、請求項1〜9のいずれか一項に記載のデバイス、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子が、前記酸化アルミニウム表面に間隔をあけて配置された様々な種類の界面分子を含み、前記生体分子が前記界面分子のうちの1種に結合しているか、又は、特異性生体分子が各種の界面分子に、異なる特異性生体分子が結合するように結合している、請求項10に記載のデバイス、診断システム、キット又は方法。
- 前記酸化アルミニウム表面が、粒子、粉末、薄膜、スライド、条片、フィルター、ビーズ、磁気ビーズ、磁気粒子又はコーティングの形態の基材に形成される、請求項1〜11のいずれか一項に記載のデバイス、診断システム、キット又は方法。
- 前記酸化アルミニウム表面が、アルミニウム金属又はアルミニウム合金のスパッタリング、蒸発、鋳造又は押出しにより形成され、これがさらに陽極酸化されて、多孔質の陽極酸化された酸化アルミニウム表面を形成する、請求項1〜12のいずれか一項に記載のデバイス、診断システム、キット又は方法。
- 前記酸化アルミニウム表面が、酸化アルミニウムのRFスパッタリング、反応スパッタリング又は化学蒸着により基材上に形成される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のデバイス、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子又は前記界面複合体が、適する溶媒中の前記界面分子の溶液から、前記酸化アルミニウム表面にコーティングとして固定化された後、前記溶液を除去する、請求項1〜14のいずれか一項に記載のデバイス、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子が、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、及びガンマ−カルボキシグルタミン酸(Gla)からなる群から選択されるアミノ酸のうちの1つ又は複数を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子が、ビタミンK依存性タンパク質、Glaドメインを含むそのフラグメント、又は修飾Glaドメインを含むそのフラグメントである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子及び前記生体分子は、前記カルボキシリッチドメインが、タンパク質、ポリペプチド、抗原、抗体、糖質、アプタマー又は脂質に含まれるように改変された分子として形成される、請求項1〜14のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記カルボキシリッチドメインが、ビタミンK依存性タンパク質又はそのフラグメント若しくは誘導体の1つ又は複数のGlaドメインを含み、前記改変された分子が、プロテインA、プロテインAのフラグメントB又はIgG分子を含む、請求項18に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子は、Gla残基の1つ又は複数がGlu、Asp、Glu−Glu、Glu−Asp、Asp−Glu又はAsp−Aspと置換されている、タンパク質、タンパク質の1つ若しくは複数のGlaドメイン、又はタンパク質の修飾Glaドメインであり、前記タンパク質が、プロトロンビン、プロトロンビンのフラグメント1、プロテインS、凝固第IX因子、第X因子、第VII因子、プロテインC、マトリクスGlaタンパク質、及び骨Glaタンパク質からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子は、Gla残基の1つ又は複数がGlu、Asp、Glu−Glu、Glu−Asp、Asp−Glu又はAsp−Aspと置換されている、タンパク質、タンパク質の1つ若しくは複数のGlaドメイン、又はタンパク質の修飾Glaドメインであり、前記タンパク質が、プロトロンビン、プロトロンビンのフラグメント1、プロテインS、及び凝固第IX因子からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記生体分子が、抗体−抗原、抗体−ハプテン、酵素−基質、酵素−受容体、毒素−受容体、タンパク質−タンパク質、アビジン−ビオチン、アプタマー−アプタマー標的、及び薬物受容体−薬物からなる群から選択される結合対のメンバーである、請求項1〜21のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記界面分子及び前記生体分子が、抗体のFcフラグメントを介して前記界面分子に結合し且つ解析物に対して特異性のFabフラグメントを有する改変抗体の界面複合体の形態であり、前記界面複合体が、前記抗体の前記Fcフラグメントの各重鎖のカルボキシ末端にクローニングした前記カルボキシリッチドメインの1つ又は複数を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記カルボキシリッチドメインの1つ又は複数が、ビタミンK依存性タンパク質、Glaドメインを含むそのフラグメント、又は修飾Glaドメインを含むそのフラグメント、の1つ又は複数のGlaドメインを含む、請求項23に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 前記抗体が、IgGであり、前記タンパク質が、第II因子、第VII因子、第X因子、プロテインC、プロテインZから選択され、前記界面複合体が、前記Fcフラグメントの各重鎖にクローニングした前記Glaドメインの1つ又は2つを含む、請求項24に記載のデバイス、界面複合体、診断システム、キット又は方法。
- 生物医学的用途に使用するための酸化アルミニウム表面を再官能化するための界面分子の使用であって、前記界面分子が、分子体積2.2〜25nm3中に少なくとも5つの遊離カルボキシル基をもたらす少なくとも1つのカルボキシリッチドメインを有するポリペプチドを含み、前記遊離カルボキシル基が2つ以上のカルボキシ基を含むアミノ酸によりもたらされ、これにより前記界面分子を前記酸化アルミニウム表面に固定化することが可能である、使用。
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