JP2021514202A - センサー系 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月15日に出願された米国仮出願第62/631,090号、及び2018年9月12日に出願された米国仮出願第62/730,355号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、国防高等研究計画局(DARPA)から授与された助成金番号D16PC00132に基づく米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
前述の改変センサー株(又は細胞)は、少なくとも1種類の改変タンパク質センサーを発現するように形質転換された株又は細胞(例えば、細菌、酵母、藻類、植物、昆虫、又は哺乳動物(ヒト又は非ヒト)の株又は細胞)を指す。本明細書で使用される場合、「改変タンパク質センサー」は、標的に結合し、標的の検出を可能にするアロステリックタンパク質(例えば、センサー)を指し、前記アロステリックタンパク質は修飾されている。いくつかの実施形態では、アロステリックタンパク質は、1又は複数の変異によって修飾されている。いくつかの実施形態では、改変タンパク質センサーは非転写因子(non−TF)センサーである。
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7928、CG2229、CG12071、CG11317、CG12054、CG1792、CG2052、CG11093、CG11152、CG11153、CG17172、CG6889、CG3743、CG13475、CG3526、CG11398、CG12767、CG15367、CG33473、CG14767、CG3576、CG12659、CG13109、CG12809、CG8817、CG8254、CG16910、CG3274、CG18764、CG32139、CG32577、CG2380、CG15736、CG13399、CG4427、CG12219、CG18647、CG31753、CG33720、CG30011、CG30020、CG30077、CG30401、CG30403、CG30420、CG30431、CG30443、CG31169、CG31224、CG31365、CG31388、CG31392、CG31441、CG31460、CG31481、CG31510、CG31612、CG31632、CG31642、CG31782、CG31835、CG31875、CG31955、CG32006、CG32050、CG32105、CG32121、CG32264、CG32296、CG32532、CG32719、CG32767、CG32772、CG32778、CG32830、CG33695、CG32982、CG33178、CG33213、CG33221、CG33520、CG33525、CG33557、CG33936、CG33980、CG34031、CG12632、CG17469、CG34100、CG34145、CG34149、CG34340、CG34346、CG34367、CG34376、CG34395、CG34403、CG34406、CG34407、CG34415、CG34419、CG34421、CG34422、CG8961、CG9397、CG10037、CG31258、CG31666、CG12196、CG6930、CG12238、CG33546、CG42234、CG34360、CG42267、CG42277、CG42281、CG42311、CG42332、CG42344、CG4807、CG7752、CG12701、CG17100、CG11971、CG42516、CG42515、CG6667、CG1028、CG3281、CG12124、CG42599、CG8506、CG17836、CG1070、及びCG8676などのキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)TFを改変したものである。
4075、24113、24116、24135、24136、26356、26371、26379、26380、26381、26386、26404、26413、26417、26419、26423、26424、26427、26461、26465、26573、26754、26927、26939、27049、27056、27057、27059、27081、27140、27217、27223、27224、27274、27386、28019、29806、29808、29813、29861、29871、30046、30051、30794、30841、30923、30927、30928、30942、30944、30946、30951、50496、50524、50721、50754、50777、50783、50794、50796、50817、50868、50887、50907、50913、50914、50916、50996、51792、51813、52024、52040、52231、52502、52609、52615、52705、52708、52712、52897、53314、53317、53357、53380、53415、53417、53626、53868、53869、53970、53975、54006、54123、54131、54132、54139、54169、54343、54352、54388、54422、54446、54562、54601、54633、54678、54711、55927、55942、55994、56030、56070、56196、56198、56218、56220、56222、56233、56275、56309、56312、56314、56321、56353、56380、56381、56404、56406、56449、56458、56469、56484、56490、56501、56503、56505、56522、56523、56525、56613、56642、56707、56736、56771、56784、56787、56805、56809、56856、56869、57080、57230、57246、57314、57316、57376、57737、57745、57748、57756、57765、57782、58172、58180、58198、58202、58206、58234、58805、59004、59021、59024、59026、59035、59057、59058、60345、60406、60611、64050、64144、64290、64379、64383、64384、64406、64453、64685、65020、65247、65255、65256、65257、66056、66118、66136、66213、66233、66277、66352、66376、66420、66464、66491、66505、66556、66596、66622、66634、66642、66671、66698、66729、66799、66867、66880、66923、66930、66959、66970、66980、66985、67057、67065、67122、67150、67151、67155、67199、67235、67260、67279、67288、67367、67370、67379、67381、67389、67419、67439、67575、67657、67673、67692、67710、67815、67847、67873、67949、67985、67993、68040、68153、68196、68268、68346、68479、68558、68701、68705、68776、68839、68842、68854、68910、68911、68992、69020、69125、69167、69168、69188、69234、69241、69257、69260、69299、69317、69389、69539、69606、69656、69716、69790、69833、69890、69920、69944、70073、70122、70127、70315、70350、70392、70408、70428、70459、70497、70508、70601、70625、70637、70650、70673、70779、70796、70797、70823、70859、70981、71041,71063,71131,71137,71163、71176、71241,71280,71371,71375、71409、71458、71468、71592、71597、71702、71722、71752、71767、71777、71782、71793、71828、71834、71838、71839,71939、71949,71990,71991、72057、72074、72135、72180、72195、72199、72290、72293、72323、72325、72388、72459、72465、72475、72556、72567、72615、72720、72727、72739、72823、72949、72958、73178、73181、73340、73389、73451、73469、73503、73610、73614、73844、73845、73945、74007、74068、74106、74120、74123、74149、74164、74168、74197、74282、74318、74322、74326、74335、74352、74377、74481、74533、74561、74570、74838、75196、75199、75210、75291、75305、75339、75387、75480、75482、75507、75572、75599、75605、75646、75725、75901、76007、76022、76294、76308、76365、76389、76467、76572、76580、76793、76803、76804、76834、76893、76900、77057、77114、77117、77264、77286、77318、77480、77683、77889、77907、77913、78020、78088、78246、78251、78284、78455、78469、78541、78619、78656、78699、78703、78783、78829、78910、78912、78921、78929、79221、79233、79362、79401、80283、80509、80720、80732、80859、80902、81601、81630、81703、81845、81879、83383、83395、83396、83557、83602、83925、83993、84653、93674、93681、93686、93691、93759、93760、93761、93762、93837、93871、94047、94112、94187、94275、96979、97064、97165、98053、98403、99377、99730、100090、100563、100710、100978、101095、101206、102162、102209、102334、103136、103806、103889、104328、104349、104360、104383、104384、104394、104886、105377、105594、105859、106795、106894、107351、107433、107499、107503、107568、107586、107751、107765、107771、107889、107932、107951、108060、108098、108143、108655、108672、108857、109113、109115、109575、109594、109663、109676、109889、109910、109958、109972、109973、109995、110052、110061、110068、110109、110147、110506、110521、110616、110641、110647、110648、110784、110796、110805、110913、112077、114142、114565、114606、114642、114774、114889、116810、116848、116870、116871、116912、117168、117198、117590、118445、140477、140490、140500、140577、140743、170574、170644、170729、170740、170767、170787、170791、170826、170938、192195、192231、192285、192651、192657、193796、195333、208076、208258、208266、208292、208439、208677、208715、209011、209357、209361、209416、209446、209448、209707、210135、210162、211378、212168、212276、212391、212712、213010、213990、214105、214162、214384、214669、214899、215031、216151、216154、216285、216456、216558、216578、217031、217082、217127、217166、217558、218030、218440、218490、218624、218772、218989、219150、223227、223690、223701、223922、224419、224585、224656、224694、224829、224902、224903、225876、225895、225998、226049、226182、226442、226641、226747、226896、227099、227644、227656、227940、228136、228598、228731、228775、228790、228829、228839、228852、228869、228876、228880、228980、229004、229534、229663、229906、230073、230162、230587、230674、230700、230753、230908、230936、230991、231044、231051、231329、231386、231986、231991、232232、232337、232807、232853、232854、232878、232906、233056、233410、233490、233863、233887、233890、233908、233987、234725、234959、235028、235041、235050、235320、235442、235582、235623、235682、236193、237052、237336、237409、237615、237758、237960、238247、239099、239546、239652、240064、240120、240263、240427、240442、240476、240590、240690、241066、241447、241520、242523、242620、242705、243187、243833、243906、243931、243963、243983、244349、244713、244813、244954、245572、245583、245596、245688、245841、246086、246196、246198、246791、252829、260298、268281、268301、268396、268448、268564、268741、268903、268932、269252、269713、269870、270076、270627、271278、271305、272347、272359、272382、277353、319196、319207、319535、319594、319599、3
19601、319615、319695、319785、320067、320376、320429、320586、320595、320790、320799、320875、320995、328572、330301、330361、330502、332937、338353、347691、353187、353208、378435、381319、356626、及び386655などのマウスTFを改変したものである。
前記改変センサー株(又は細胞)は、少なくとも1種類の目的の標的産物(又は分子)を産生するように改変された株又は細胞(例えば、細菌、酵母、藻類、植物、昆虫、又は哺乳動物(ヒト又は非ヒト)の株又は細胞)を指し、前記目的の標的産物(又は分子)は上述のセンサー系(例えば、改変センサープラスミド又は株による検出)で検出可能である。
いくつかの実施形態では、本技術における有用なレポーターとしては、これらに限定されないが、マイクロタイタープレート蛍光光度計、蛍光顕微鏡、目視検査、又は蛍光活性化セルソーター(FACS)を使用して吸光度又は蛍光を測定することによって発現を測定され得る緑色蛍光タンパク質など、固有の分光的特徴を有するタンパク質が挙げられるが。いくつかの実施形態では、レポーターとしては、これらに限定されないが、吸着、磁気及びインピーダンスなどの物理的特性、酸化還元状態の変化、並びにホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、又はガス生成酵素などの分析可能な酵素活性に基づく分光的特徴も挙げられる。あるいは、いくつかの実施形態では、レポーター及び転写因子ライブラリーメンバーをコードする直鎖状の一本鎖DNA又は二本鎖DNAを、限定されないが、ポリメラーゼによる増幅の場合のレポーターとして使用してもよい。
様々な実施形態において、本技術の宿主細胞(すなわち、センサー株/細胞及び産生株/細胞)としては、細菌、酵母、藻類、植物、昆虫、哺乳動物(ヒトまたは非ヒト)の細胞などの真核細胞及び/又は原核細胞、並びに不死細胞株が挙げられる。
分散された液滴の界面面積が大きいため、乳化剤を用いない乳剤は熱力学的に不安定な系である。乳剤液滴を安定化させるために、低分子量の界面活性剤又は界面活性ポリマーを通常、配合物に含めて、相間の界面張力を低下させる必要がある。液滴を安定させる1つの方法は、界面活性剤の代わりに固体粒子(例えば、ナノ粒子)を使用することである。固体粒子は、2種類の非混和性流体間又は非混和性液体間の界面に蓄積し、合体に対する強固なバリアを構築する。固体粒子は、合体を低減又は防止し、これにより、乳剤の安定性が向上する。卵殻と同様に、固体粒子の密な層は固いクラストを形成するため、乳剤の液滴は合体に抵抗する。
同一バックグラウンドに由来するゲノム変異体間のセンサー変動の例として、図1A〜図1Cは、MAGE改変大腸菌MG1655集団からランダムに選択された3つのメンバーのセンサー応答を示している。3つのクローンは、改変ttgApプロモーターの制御下にTtgR及びgfpを有する中コピープラスミドで形質転換された。外因的に適用されたナリンゲニン(0μM、31μM、63μM、又は125μM)は、3つの株において異なるレベルのGFP発現を誘導した。これらの実験中にナリンゲニン経路酵素は存在せず、内因的に産生されたナリンゲニンによる干渉は排除される。センサー系をゲノムに導入した場合(図示せず)、又は高コピーセンサープラスミドへ切り替えた場合(図2A)、変動は解消しなかった。
図3は、産生株間の拡散による干渉を示している。「2E6」と称される大腸菌K−12 MG1655変異体を、ナリンゲニン前駆体濃度の向上についてMAGE改変し、2種類の別々のナリンゲニン経路プラスミド(pNARlow及びpNARhigh)で形質転換した結果、ナリンゲニン高産生株(赤色、M9 1%グルコース中での24時間バッチ培養で約180μMの産生物)及びナリンゲニン低産生株(青色、M9 1%グルコース中での24時間バッチ培養で約60μMの産生物)を得た。生産性が異なるこれら2種類の株は、別々にインキュベート及び一緒にインキュベートした(オレンジ色)。高産生株及び低産生株は共培養すると平均的シグナルを示しており、株間のナリンゲニン拡散が、バルク液体培養におけるより優れた産生のスクリーニングに対して抑制的であることを示唆している。本実施例では、産生における違いは、主要代謝産物の濃度を変更する大規模なゲノム変異ではなく、ナリンゲニン経路酵素のプラスミドをベースとした改変の結果であることに注目されたい。これらの状況では、実施例1で観察されたセンサー応答の変動は観察されなかった。
図4A〜図4Bは、スクリーニングのための実行可能な戦略としての産生細胞とセンサー細胞の共培養を証明している。センサー細胞は、単一炭素源としてのグルコース上で増殖することができない大腸菌BW25113 Δptsl::kanRバックグラウンドで改変した。グルコーストランスポーターptsl及び蛍光レポーターgfpは、増殖及びGFPシグナルの大きさがナリンゲニン依存性であるように、プラスミドpSENSORGFP−Ptsl上のTtgR調節プロモーターの制御下で共シストロン的に発現された。図4Aでは、増殖及びGFPシグナルの大きさがナリンゲニン依存性であるセンサー細胞を、実施例2に記述される産生株2E6と液体中で共培養し、3種類の異なるナリンゲニン経路プラスミド、すなわち、経路陰性対照であるpNARnull(赤色)、ナリンゲニン低産生経路pNARlow(青色、M9 1%グルコース中での24時間単離バッチ培養で約60μMの産生物)、又はナリンゲニン高産生経路pNARhigh(オレンジ色、M9 1%グルコース中での24時間バッチ培養で約180μMの産生物)、又は対照プラスミドで形質転換した。暗い集団は、GFPシグナルを有しない産生細胞を表している。明るい集団はセンサー細胞集団を表し、共培養集団全体の比率が増加し、産生の増加に伴いGFP応答の大きさも増加している。
2E6 pNARnull、2E6 pNARlow、及び2E6 pNARhighを、実施例3に記載の大腸菌BW25113 Δptsl::kanR pSENSORGFP−Ptslセンサー株と共培養した。4種類の培養物をLB培地で一晩増殖させ、適切な抗生物質を添加した最小培地で1〜100倍に希釈し、その後対数期まで増殖させた。対数期に入った時点で、大腸菌を濾過済みの1×M9塩で3回すすぎ、次に、OD600が1.0になるまで希釈した。封入された液滴のそれぞれに単一の産生株が存在することを確実にするために2E6株をOD600が0.01になるまで希釈し、液滴のそれぞれが少なくとも5つのセンサー細胞を有することを確実にするためセンサー細胞を0.1倍に希釈した。以下の6セットの液滴、すなわち、(1)センサー細胞単独の液滴、(2)500μMナリンゲニンとセンサー細胞の液滴、(3)2E6 pNARhighとセンサー細胞及び1mM IPTGの液滴、(4)2E6 pNARnullとセンサー細胞及び1mM IPTGの液滴、(5)2E6 pNARlowとセンサー細胞及び1mM IPTGの液滴、及び(6)ナリンゲニン単独の液滴を生成した。細胞溶液、及びHFE7500の1%Ranフルオロ界面活性剤で構成される油相を1mLガラス製シリンジ中にロードし、2個のHarvard Apparatus社製シリンジポンプに接続した。前記液体を、Dolomite社製の50μmジャンクションフローフォーカシング親フッ素性チップを使用して、油相及び水相のそれぞれについて14μL/分及び10μL/分の速度で乳化した。形成された液滴を5mLの遠心管に収集した。形成後、液滴を転倒させながら33℃で48時間インキュベートした。インキュベーション後、液滴を顕微鏡下で画像化した。500μMのナリンゲニンを含む陽性対照の液滴は非常に蛍光性であるが(図5d)、陰性対照の液滴は暗かった(図5a)。pNARlow及びpNARhighの共培養液滴は、検出可能な蛍光を生成した(図5b及び図5c)。2E6 pNARhigh産生体は、2E6 pNARlow産生細胞よりもナリンゲニンを産生し、より明るい共培養液滴を生じた。500μMナリンゲニンを含む液滴と混合されたセンサー細胞液滴は、液滴間の拡散を示さなかった(図6)。HPLCで分析された追加の拡散データは、前記油へのナリンゲニン及びクマル酸の最小拡散が20%未満であることを示している(データは図示せず)。分析後、Dolomite社製の50μMフローフォーカシング親水性チップを使用して、単一の乳剤をバルク水相二重乳剤に変換した。そのためには、液滴を1mLガラスシリンジにロードし、2番目のガラスシリンジに新鮮な増殖培地を充填して、液滴内部と等張性のバランスをとった。前記シリンジを2つのHarvard Apparatus社製シリンジポンプにロードした後、チップに接続した。シリンジあたり15μL/分の流量で二重乳剤が形成され、15mL遠心管に集めた。FAMS分析の前に、二重乳剤を顕微鏡下で分析した。顕微鏡下で以下の3つの液滴の集団が可視化される:(1)空の液滴、(2)蛍光センサー細胞及び産生細胞を含む液滴及び、(3)非蛍光センサー細胞及び非産生細胞を含む液滴(図7)。液滴のFACS分析では、前記3つの集団も同様に示されている(図8A〜図8C)。非産生体含有液滴は、約2,000RFUの平均集団蛍光を示す(図8A)。産生体含有液滴は、約100,000RFUの平均集団蛍光を示す(図8B)。両方の株の混合物を含む液滴集団は、2つの別個の蛍光亜集団を示している(図8C)。
2E6 pNARnull及び2E6 pNARhighを、TsgR由来のセンサーを使用してナリンゲニンに応答してGFPを産生するpSENSORGFPナリンゲニンセンサー系でさらに形質転換した。2つの培養物をLB培地で一晩増殖させ、適切な抗生物質を添加した最小培地で1〜100倍にさらに希釈し、その後対数期まで増殖させた。対数期に入った時点で、大腸菌を1×濾過済みM9塩で3回すすぎ、次に、OD600が1.0になるまで希釈した。次に、封入された液滴のそれぞれに単一の産生株が存在することを確実にするために各2E6株をOD600が0.01になるまで希釈した。以下の3セットの液滴、すなわち、(1)2E6 pNARhigh細胞単独、(2)2E6 pNARnull細胞単独、及び(3)2E6 pNARhigh細胞と2E6 pNARnull細胞の1:1混合物の液滴を生成した。細胞溶液、及びHFE7500中の1%Ranフルオロ界面活性剤で構成される油相を1mLガラス製シリンジにロードし、2個のHarvard Apparatus社製シリンジポンプに接続した。前記液体を、Dolomite社製の50μmジャンクションフローフォーカシング親フッ素性チップを使用して、油相及び水相のそれぞれ14μL/分及び10μL/分の速度で乳化した。形成された液滴を5mLの遠心管に集めた。形成後、前記液滴を転倒させながら33℃で48時間インキュベートした。インキュベーション後、等量の1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−1−オクタノールを使用して30秒間ボルテックスして液滴を破壊し、次いで遠心して相を分離した。回収した大腸菌を含む水相を新しいチューブに移し、FACS分析用に希釈した。集団の蛍光分布をFACSで測定した。2E6 pNARnull細胞は、約30,000RFUの平均集団蛍光を示した(図9(A))。2E6 pNARhighナリンゲニン産生細胞は、約300,000RFUの平均集団蛍光を示し(図9(B))、非産生株の10倍であった。各産生株を分離するために液滴を使用して共に増殖させると、産物の拡散を抑制する液滴の能力及びそれによる集団平均化を示す2つの蛍光亜集団が見られる(図9(C))。
図12は、液滴システムにおいて低産生体又は高産生体と共に封入された「共培養センサー細胞」のシステムを示す画像を示す。ここで、非産生細胞のみがセンサー読み取りに寄与し、蛍光(緑色)の読み取り強度(高産生細胞、左)が産生リガンドの濃度に関連付けられている産生細胞への負担を軽減している。
本明細書の以下の記載及び添付の特許請求の範囲において、材料の量、元素含有量、反応時間及び反応温度、量の比率についてなど、数値範囲、量、値、及び割合の全ては、「約」という用語が、その値、量、又は範囲と共に明示的に表示されない場合であっても「約」という用語が前に付されているように読まれ得る。したがって、反対の意味を示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメーターは少なくとも、報告された有効桁数字の数を考慮して、通常の四捨五入法を適用することによって解釈されるものとする。
Claims (141)
- 遺伝的に多様な産生細胞のプールからの産生細胞のそれぞれを液滴に封入して、改変産生細胞を封入する複数の液滴を形成すること、
標的分子のレベルについて前記液滴をアッセイすることであって、改変タンパク質をベースとしたセンサーは、レポーターの活性化又は抑制を通じて前記産生細胞によって産生される所望の標的分子のレベルの読み取りを提供すること、
所望のレベルの前記標的分子を産生する産生細胞を有する液滴を単離すること、及び
所望のレベルの前記標的分子を産生する前記細胞を回収して、産生細胞の集団を形成することであって、前記産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する濃縮集団であること
を含む、改変産生細胞の集団を作製する方法。 - 前記回収は、
(a)前記液滴を破壊すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項2に記載の方法。
- 前記回収は、
(a)前記液滴を選別すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項2又は請求項3に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項4に記載の方法。
- 前記液滴を破壊することは、所望のレベルの前記標的分子を産生する単離された改変産生細胞を封入する液滴を破壊して、前記改変産生細胞の集団を形成することを含み、前記改変産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する改変産生細胞の濃縮集団である、請求項2〜請求項5のいずれか一項に記載の方法。
- 改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがエピソーム的にコードされている、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがプラスミド上にコードされている、請求項7に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAが前記産生細胞のゲノムに組み込まれている、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーが、前記産生細胞内において、トランスフェクトされる若しくはトランスフェクトされている、形質導入される若しくは形質導入されている、形質転換される若しくは形質転換されている、又はそれ以外の方法で利用可能にされる若しくは利用可能にされている、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターが、前記センサーをベースとしたタンパク質によってトランスに活性化される検出可能なマーカーをコードする遺伝子である、請求項1〜請求項10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なマーカーが酵素又は選択可能マーカーである、請求項11に記載の方法。
- 前記酵素が、lacZ、ルシフェラーゼ、又はアルカリホスファターゼから選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが栄養要求株、抗生物質、耐性マーカー、毒素、又は分光的に検出可能な遺伝子産物である、請求項12に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが蛍光タンパク質である、請求項12に記載の方法。
- 前記分光的に検出可能な遺伝子産物が分光法又は分光分析により検出される、請求項14に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がエピソーム的にコードされている、請求項11に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がプラスミド上にエピソーム的にコードされている、請求項17に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子が、前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードする遺伝子と同じプラスミド上にコードされている、請求項18に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がゲノムに組み込まれている、請求項11〜請求項18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変産生細胞のプールが採取される、改変産生株ライブラリーを作製することをさらに含み、前記改変産生株ライブラリーは、1又は複数の標的分子を産生するように改変される、請求項1〜請求項20のいずれか一項に記載の方法。
- 改変産生株ライブラリーは、多重自動ゲノム工学法(MAGE)、プラスミドをベースとした産生の変動、又は非GMO法から選択されるゲノム多様化技術によって生成され、非GMO法は、化学的変異誘発、放射線、及びトランスポゾンから選択される、請求項1〜請求項21のいずれか一項に記載の方法。
- 単離された改変産生細胞を封入する前記液滴が、増殖培地及び任意の必要な誘導剤をさらに含む、請求項1〜請求項22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーによって提供される前記読み取りレベルがレポーターによるものである、請求項1〜請求項23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターがGFPである、請求項24に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが転写因子である、請求項1〜請求項25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写因子がアロステリック転写因子(aTF)である、請求項1〜請求項26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、LysR、AraC/XylS、TetR、LuxR、LacI、ArsR、MerR、AsnC、MarR、NtrC(EBP)、OmpR、DeoR、Cold shock、GntR、及びCrpファミリーメンバーから選択される改変原核生物転写調節因子ファミリーメンバーである、請求項1〜請求項27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、表1に列挙された改変aTF(aTF「外枠」)である、請求項1〜請求項27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的分子が、表1(標的分子の特性)に列挙された標的分子から選択される、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の方法。
- 改変センサープラスミドを用いて改変産生細胞のプールを形質転換することであって、前記改変センサープラスミドは改変タンパク質センサーをコードすること、
遺伝的に多様な産生細胞の前記プールからの産生細胞のそれぞれを液滴に封入して、改変産生細胞を封入する複数の液滴を形成すること、
標的分子のレベルについて前記液滴をアッセイすることであって、改変タンパク質をベースとしたセンサーは、レポーターの活性化又は抑制を通じて前記産生細胞によって産生される標的分子のレベルの読み取りを提供すること、
所望のレベルの前記標的分子を産生する産生細胞を有する前記液滴を単離すること、及び
所望のレベルの前記標的分子を産生する前記細胞を回収して、産生細胞の集団を形成することであって、前記産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する濃縮集団であること
を含む、改変産生細胞の集団を作製する方法。 - 前記回収は、
(a)前記液滴を破壊すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項31に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項32に記載の方法。
- 前記回収は、
(a)前記液滴を選別すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項33に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項34に記載の方法。
- 前記液滴を破壊することは、所望のレベルの前記標的分子を産生する単離された改変産生細胞を封入する液滴を破壊して、前記改変産生細胞の集団を形成することを含み、前記改変産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する改変産生細胞の濃縮集団である、請求項32〜請求項35のいずれか一項に記載の方法。
- 改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがエピソーム的にコードされている、請求項31〜請求項36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがプラスミド上にコードされている、請求項37に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAが前記産生細胞のゲノムに組み込まれている、請求項31〜請求項36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーが、前記産生細胞内において、トランスフェクトされる若しくはトランスフェクトされている、形質導入される若しくは形質導入されている、形質転換される若しくは形質転換されている、又はそれ以外の方法で利用可能にされる若しくは利用可能にされている、請求項31〜請求項39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターが、前記センサーをベースとしたタンパク質によってトランスに活性化される検出可能なマーカーをコードする遺伝子である、請求項31〜請求項40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なマーカーが酵素又は選択可能なマーカーである、請求項41に記載の方法。
- 前記酵素が、lacZ、ルシフェラーゼ、又はアルカリホスファターゼから選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが栄養要求株、抗生物質、耐性マーカー、毒素、又は分光的に検出可能な遺伝子産物である、請求項42に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが蛍光タンパク質である、請求項42に記載の方法。
- 前記分光的に検出可能な遺伝子産物が分光法又は分光分析により検出される、請求項44に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がエピソーム的にコードされている、請求項41に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がプラスミド上にエピソーム的にコードされている、請求項47に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子が、前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードする遺伝子と同じプラスミド上にコードされている、請求項48に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がゲノムに組み込まれている、請求項41〜請求項48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変産生細胞のプールが採取される、改変産生株ライブラリーを作製することをさらに含み、前記改変産生株ライブラリーは、1又は複数の標的分子を産生するように改変される、請求項31〜請求項50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変産生株ライブラリーが、改変センサープラスミドで前記改変産生細胞のプールを形質転換する前に作製される、請求項51に記載の方法。
- 前記改変産生株ライブラリーが、改変センサープラスミドで前記改変産生細胞のプールを形質転換した後に作製される、請求項51に記載の方法。
- 改変産生株ライブラリーは、多重自動ゲノム工学法(MAGE)、プラスミドをベースとした産生の変動、又は非GMO法から選択されるゲノム多様化技術によって生成され、非GMO法は、化学的変異誘発、放射線、及びトランスポゾンから選択される、請求項31〜請求項53のいずれか一項に記載の方法。
- 単離された改変産生細胞を封入する前記液滴が、増殖培地及び任意の必要な誘導剤をさらに含む、請求項31〜請求項54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーによって提供される前記読み取りレベルがレポーターによるものである、請求項31〜請求項55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターがGFPである、請求項56に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが転写因子である、請求項31〜請求項57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写因子がアロステリック転写因子(aTF)である、請求項31〜請求項58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、LysR、AraC/XylS、TetR、LuxR、LacI、ArsR、MerR、AsnC、MarR、NtrC(EBP)、OmpR、DeoR、Cold shock、GntR、及びCrpファミリーメンバーから選択される改変原核生物転写調節因子ファミリーメンバーである、請求項31〜請求項59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、表1に列挙された改変aTF(aTF「外枠」)である、請求項31〜請求項58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的分子が、表1(標的分子の特性)に列挙された標的分子から選択される、請求項31〜請求項61のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝的に多様な産生細胞のプールからの産生細胞のそれぞれを液滴に封入して、改変産生細胞を封入する複数の液滴を形成すること、
前記産生細胞を含む各液滴を、改変タンパク質をベースとしたセンサー細胞を封入する液滴と融合させることであって、前記改変センサー細胞は改変タンパク質センサーを産生すること、
標的分子のレベルについて前記液滴をアッセイすることであって、改変タンパク質をベースとしたセンサーは、レポーターの活性化又は抑制を通じて前記産生細胞によって産生される所望の標的分子のレベルの読み取りを提供すること、
前記融合された液滴を選別して所望のレベルの前記標的分子を産生する産生細胞を含む液滴を単離すること、及び
所望のレベルの前記標的分子を産生する前記細胞を回収して、産生細胞の集団を形成することであって、前記産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する濃縮集団であること
を含む、改変産生細胞の集団を作製する方法。 - 前記回収は、
(a)前記液滴を破壊すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項63に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項64に記載の方法。
- 前記回収は、
(a)前記液滴を選別すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項65に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項66に記載の方法。
- 前記液滴を破壊することは、所望のレベルの前記標的分子を産生する単離された改変産生細胞を封入する液滴を破壊して、前記改変産生細胞の集団を形成することを含み、前記改変産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する改変産生細胞の濃縮集団である、請求項64〜請求項67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがエピソーム的にコードされている、請求項63〜請求項68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがプラスミド上にコードされている、請求項69に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAが前記産生細胞のゲノムに組み込まれている、請求項63〜請求項78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーが、前記産生細胞内において、トランスフェクトされる若しくはトランスフェクトされている、形質導入される若しくは形質導入されている、形質転換される若しくは形質転換されている、又はそれ以外の方法で利用可能にされる若しくは利用可能にされている、請求項1〜請求項71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターが、前記センサーをベースとしたタンパク質によってトランスに活性化される検出可能なマーカーをコードする遺伝子である、請求項1〜請求項72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なマーカーが酵素又は選択可能なマーカーである、請求項73に記載の方法。
- 前記酵素が、lacZ、ルシフェラーゼ、又はアルカリホスファターゼから選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが栄養要求株、抗生物質、耐性マーカー、毒素、又は分光的に検出可能な遺伝子産物である、請求項74に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが蛍光タンパク質である、請求項74に記載の方法。
- 前記分光的に検出可能な遺伝子産物が分光法又は分光分析により検出される、請求項76に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がエピソーム的にコードされている、請求項73に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がプラスミド上にエピソーム的にコードされている、請求項79に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子が、前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードする遺伝子と同じプラスミド上にコードされている、請求項80に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がゲノムに組み込まれている、請求項73〜請求項80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変産生細胞のプールが採取される、改変産生株ライブラリーを作製することをさらに含み、前記改変産生株ライブラリーは、1又は複数の標的分子を産生するように改変される、請求項63〜請求項82のいずれか一項に記載の方法。
- 改変産生株ライブラリーは、多重自動ゲノム工学法(MAGE)、プラスミドをベースとした産生の変動、又は非GMO法から選択されるゲノム多様化技術によって生成され、非GMO法は、化学的変異誘発、放射線、及びトランスポゾンから選択される、請求項63〜請求項83のいずれか一項に記載の方法。
- 単離された改変産生細胞を封入する前記液滴が、増殖培地及び任意の必要な誘導剤をさらに含む、請求項63〜請求項84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーによって提供される前記読み取りレベルがレポーターによるものである、請求項63〜請求項85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターがGFPである、請求項86に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが転写因子である、請求項63〜請求項87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写因子がアロステリック転写因子(aTF)である、請求項63〜請求項88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、LysR、AraC/XylS、TetR、LuxR、LacI、ArsR、MerR、AsnC、MarR、NtrC(EBP)、OmpR、DeoR、Cold shock、GntR、及びCrpファミリーメンバーから選択される改変原核生物転写調節因子ファミリーメンバーである、請求項63〜請求項89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、表1に列挙された改変aTF(aTF「外枠」)である、請求項63〜請求項89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的分子が、表1(標的分子の特性)に列挙された標的分子から選択される、請求項63〜請求項91のいずれか一項に記載の方法。
- 改変センサープラスミドを用いて改変産生細胞のプールを形質転換することであって、前記改変センサープラスミドは改変タンパク質センサーをコードすること、
遺伝的に多様な産生細胞のプールからの産生細胞のそれぞれを液滴に封入して、改変産生細胞を封入する複数の液滴を形成することであって、各液滴は、フッ素化をベースとした油又は乳剤を含む非混和性の連続相で囲まれていること、
標的分子のレベルについて前記液滴をアッセイすることであって、改変タンパク質をベースとしたセンサーは、レポーターの活性化又は抑制を通じて前記産生細胞によって産生される所望の標的分子のレベルの読み取りを提供すること、
所望のレベルの前記標的分子を産生する産生細胞を有する液滴を単離すること、及び
所望のレベルの前記標的分子を産生する前記細胞を回収して、産生細胞の集団を形成することであって、前記産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する濃縮集団であること
を含む、改変産生細胞の集団を作製する方法。 - 遺伝的に多様な産生細胞のプールからの産生細胞のそれぞれを液滴に封入して、改変産生細胞を封入する複数の液滴を形成することであって、各液滴は、
(a)フッ素化をベースとした油又は乳剤を含む非混和性の連続相で囲まれていること、及び
(b)改変センサー細胞を含み、前記改変センサー細胞は改変タンパク質センサーを産生すること、
標的分子のレベルについて前記液滴をアッセイすることであって、改変タンパク質をベースとしたセンサーは、レポーターの活性化又は抑制を通じて前記産生細胞によって産生される標的分子のレベルの読み取りを提供すること、
所望のレベルの前記標的分子を産生する産生細胞を有する前記液滴を単離すること、並びに
所望のレベルの前記標的分子を産生する前記細胞を回収して、産生細胞の集団を形成することであって、前記産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する濃縮集団であること
を含む、改変産生細胞の集団を作製する方法。 - 遺伝的に多様な産生細胞のプールからの産生細胞のそれぞれを液滴に封入して、改変産生細胞を封入する複数の液滴を形成することであって、各液滴は、フッ素化をベースとした油又は乳剤を含む非混和性の連続相で囲まれていること、
前記産生細胞を含む各液滴を、改変タンパク質をベースとしたセンサー細胞を封入する液滴と融合させることであって、前記改変センサー細胞は改変タンパク質センサーを産生すること、
標的分子のレベルについて前記液滴をアッセイすることであって、改変タンパク質をベースとしたセンサーは、レポーターの活性化又は抑制を通じて前記産生細胞によって産生される所望の標的分子のレベルの読み取りを提供すること、
前記融合された液滴を選別して所望のレベルの前記標的分子を産生する産生細胞を含む液滴を単離すること、及び
所望のレベルの前記標的分子を産生する前記細胞を回収して、産生細胞の集団を形成することであって、前記産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する濃縮集団であること
を含む、改変産生細胞の集団を作製する方法。 - 前記フッ素化をベースとした油又は乳剤が、有機油、フッ素化油、フッ素化ポリマー、フルオロカーボン中水型乳剤、パーフルオロカーボン中水型乳剤、又はそれらの組み合わせである、請求項93〜請求項95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フッ素化をベースとした油又は乳剤が粒子によって安定化される、請求項93〜請求項96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子が、部分的にフッ素化されたナノ粒子又は部分的に疎水性のナノ粒子である、請求項97に記載の方法。
- 前記部分的にフッ素化されたナノ粒子又は部分的に疎水性のナノ粒子がシリカをベースとしたナノ粒子である、請求項98に記載の方法。
- 前記液滴がマイクロ流体制御下にある、請求項93〜請求項99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変産生細胞のプールが採取される、改変産生株ライブラリーを作製することをさらに含み、前記改変産生株ライブラリーは、1又は複数の標的分子を産生するように改変される、請求項93〜請求項100のいずれか一項に記載の方法。
- 改変産生株ライブラリーは、多重自動ゲノム工学法(MAGE)、プラスミドをベースとした産生の変動、又は非GMO法から選択されるゲノム多様化技術によって生成され、非GMO法は、化学的変異誘発、放射線、及びトランスポゾンから選択される、請求項101に記載の方法。
- 前記単離された改変産生細胞を封入する液滴が、増殖培地及び任意の必要な誘導剤をさらに含む、請求項93〜請求項102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーによって提供される前記読み取りレベルがレポーターによるものである、請求項93〜請求項103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターがGFPである、請求項104に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが転写因子である、請求項93〜請求項105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写因子がアロステリック転写因子(aTF)である、請求項93〜請求項106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、LysR、AraC/XylS、TetR、LuxR、LacI、ArsR、MerR、AsnC、MarR、NtrC(EBP)、OmpR、DeoR、Cold shock、GntR、及びCrpファミリーメンバーから選択される改変原核生物転写調節因子ファミリーメンバーである、請求項93〜請求項107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質センサーが、表1に列挙された改変aTFである、請求項93〜請求項108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的分子が、表1(標的分子の特性)に列挙された標的分子から選択される、請求項93〜請求項109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記回収は、
(a)前記液滴を破壊すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項93〜請求項110のいずれか一項に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項111に記載の方法。
- 前記回収は、
(a)前記液滴を選別すること、
(b)前記遺伝的に多様な産生細胞を選別すること、及び
(c)増殖培地で前記産生細胞を増殖させること
を含む、請求項93〜請求項112のいずれか一項に記載の方法。 - 前記選別は、蛍光活性化液滴選別(FADS)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)による、請求項113に記載の方法。
- 前記液滴を破壊することは、所望のレベルの前記標的分子を産生する単離された改変産生細胞を封入する前記液滴を破壊して、前記改変産生細胞の集団を形成することを含み、前記改変産生細胞の集団は、所望のレベルの前記標的分子を産生する改変産生細胞の濃縮集団である、請求項111〜請求項114のいずれか一項に記載の方法。
- 改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがエピソーム的にコードされている、請求項93〜請求項115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAがプラスミド上にコードされている、請求項116に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードするDNAが前記産生細胞のゲノムに組み込まれている、請求項93〜請求項115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサーが、前記産生細胞内において、トランスフェクトされる若しくはトランスフェクトされている、形質導入される若しくは形質導入されている、形質転換される若しくは形質転換されている、又はそれ以外の方法で利用可能にされる若しくは利用可能にされている、請求項93〜請求項118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レポーターが、前記センサーをベースとしたタンパク質によってトランスに活性化される検出可能なマーカーをコードする遺伝子である、請求項93〜請求項119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能なマーカーが酵素又は選択可能なマーカーである、請求項120に記載の方法。
- 前記酵素が、lacZ、ルシフェラーゼ、又はアルカリホスファターゼから選択される、請求項121に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが栄養要求株、抗生物質、耐性マーカー、毒素、又は分光的に検出可能な遺伝子産物である、請求項122に記載の方法。
- 前記選択可能なマーカーが蛍光タンパク質である、請求項120に記載の方法。
- 前記分光的に検出可能な遺伝子産物が分光法又は分光分析により検出される、請求項124に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がエピソーム的にコードされている、請求項120に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がプラスミド上にエピソーム的にコードされている、請求項126に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子が、前記改変タンパク質をベースとしたセンサーをコードする遺伝子と同じプラスミド上にコードされている、請求項127に記載の方法。
- 前記レポーターをコードする遺伝子がゲノムに組み込まれている、請求項120〜請求項126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサー及びレポーターが前記産生細胞内にコードされている、請求項1〜請求項30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサー及びレポーターが、共封入されたセンサー細胞内にコードされている、請求項1〜請求項30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサー及びレポーターが、別の液滴に封入された後に改変産生細胞を含む前記液滴と融合されるセンサー細胞内にコードされている、請求項1〜請求項30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサー及びレポーターが前記産生細胞内にコードされている、請求項31〜請求項62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサー及びレポーターが、共封入されたセンサー細胞内にコードされている、請求項31〜請求項62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変タンパク質をベースとしたセンサー及びレポーターが、別の液滴に封入された後に改変産生細胞を含む前記液滴と融合されるセンサー細胞内にコードされている、請求項31〜請求項62のいずれか一項に記載の方法。
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