JP2021514064A - 乳癌の早期発見のための方法、装置、およびキット - Google Patents
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Abstract
（ａ）血液または尿中のマーカー８−ＯＨＤＧおよびＥＦＧＲの検出と、（ｂ）ステージ（ａ）のマーカーの検出から得られたデータを用いた乳癌罹患の確率の統計的計算とを含み、乳癌罹患の確率の計算が、マーカー８−ＯＨＤＧ、ＥＧＦＲ、ＮＳＥ、ＣＡ１５．３、およびＮＧＡＬの組み合わせの使用を含むことを特徴とする、乳癌の早期発見のための方法。【選択図】図３
Description
本発明は、乳癌の早期発見のための方法および装置に言及し、複数の血液マーカーの分析を伴う。
乳癌は、乳管および小葉を覆う上皮細胞の悪性増殖である。これは、一連の体細胞または生殖細胞変異の産物である個々の細胞が、制御または秩序なしにそれ自体を分裂する能力を獲得し、腫瘍を形成するまで繁殖させるクローン性疾患である。わずかな異常として始まるこの腫瘍は、隣接する組織に侵入し、最終的には体の他の部分に広がる。したがって、この可能性を防ぐために、効率的で早期の診断が必要である。
乳癌には主に２種類ある。乳房から乳首に乳を運ぶ管から始まる浸潤性乳管癌腫は、群を抜いて最も一般的であり、症例の約８０％である。２番目は、症例の約１０％である、浸潤性小葉癌腫であり、これは母乳を産生する小葉と呼ばれる乳房の部分から始まる。全体として見ると、残りの種類の乳癌は症例の１０％を超えない。
乳癌に罹患する主な危険因子には、高齢、非常に早い年齢での初経、高齢での初回妊娠または出産歴がないこと、および家族背景が含まれる。症例の５％〜１０％において、乳癌は遺伝性の遺伝子変異によって引き起こされる。
乳癌を発見するために、マンモグラム、高解像度トランスデューサーを用いた乳房超音波（超音波検査）、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体検査、または磁気共鳴画像法などのさまざまな検査が使用される。確定的な乳癌の診断は、乳房生検によってのみ決定され得る。
先行技術では、乳癌の発症に対応する抗体を検出する血液分析による乳癌診断方法が記載されている。これらは、血清が血液から分離され、分離されたら、発見された抗体を文献ＥＰ２４４６２７２、ＷＯ９８５８９７８、およびＷＯ２００８０３２０８４に記載されているように分析する非侵襲的検査（血液分析）に関係する。
先行技術に記載されている別の例は、早期乳癌診断に言及する文献ＵＳ２０１５／００２４９６０である。より具体的には、乳癌を特異的に認識する抗体を含む血液中の乳癌の出現を診断するように構成された一群のバイオマーカーを指す。
それにもかかわらず、この分野の科学的コンセンサスによれば、有効なマーカーは存在せず、予測方法もその使用を企図しない。先行技術は、進行性疾患の治療をモニタリングするためのマーカーＣＡ１５．３およびＣＥＡの使用を排他的に企図する［Ｓｔｕｒｇｅｏｎ Ｃ．Ｍ，Ｄｕｆｆｙ Ｍ．Ｊ，Ｓｔｅｎｍａｍ Ｕ−Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ，Ｂｒｅａｓｔ，ａｎｄ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）Ｄｅｃ；５４（１２）］［Ｋｈａｔｃｈｅｒｅｓｓｉａｎ Ｊ．Ｌ，Ｈｕｒｌｅｙ Ｐ．Ｂａｎｔｕｇ Ｅ，ｅｔ ａｌ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｆｏｌｌｏｗ−Ｕｐ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ａｆｔｅｒ ＰｒｉｍａｒｙＴｒｅａｔｍｅｎｔ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｕｐｄａｔｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３０．（２０１２）］ ｙ ［Ｈａｒｒｉｓ Ｌ，Ｆｒｉｔｓｃｈｅ Ｈ，Ｍｅｎｎｅｌ Ｒ，ｅｔ ｅｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００７ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２００７）；２５：５２８７−３１２］。
文献［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］では、乳癌の早期診断のための一連のマーカーが公開され、これは本発明に最も近い先行技術であると考えられる。この文献およびそれが記載している研究の目的は、癌と診断された患者において、高いままであり、したがって推定乳癌予測マーカーとして使用することができる任意の血液指標の存在の可能性を決定することである。
一方、この研究では、マーカーは３つの群に分けられる：
ｉ．臨床的および科学的観点から、乳癌に関して先行技術に記載されている多数の研究によって承認されている第１のマーカー群。この第１の群には、マーカーＣＥＡおよびＣＡ１５．３が含まれる。
ｉｉ．乳癌との明確な関係はないが、例えば、ＣＡ１２５、ＣＹＦＲＡ２１．１、α−ＦＥＴＯＰＲＯＴＥＩＮ、ＣＡ１９．９、およびＮＳＥ（ニューロン特異的エノラーゼ）などの、臨床診療で疾患の診断に体系的に使用されている第２のマーカー群、および
ｉｉｉ．一部の乳癌シリーズで研究されているが、早期診断の具体的な目的ではない、ＮＧＡＬ、ＥＧＦＲ、および８−ＯＨＤＧ（それぞれ、ＮＧＡＬ（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、および８−ＯＨＤＧ（８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン））などの第３の実験マーカー群。
ｉ．臨床的および科学的観点から、乳癌に関して先行技術に記載されている多数の研究によって承認されている第１のマーカー群。この第１の群には、マーカーＣＥＡおよびＣＡ１５．３が含まれる。
ｉｉ．乳癌との明確な関係はないが、例えば、ＣＡ１２５、ＣＹＦＲＡ２１．１、α−ＦＥＴＯＰＲＯＴＥＩＮ、ＣＡ１９．９、およびＮＳＥ（ニューロン特異的エノラーゼ）などの、臨床診療で疾患の診断に体系的に使用されている第２のマーカー群、および
ｉｉｉ．一部の乳癌シリーズで研究されているが、早期診断の具体的な目的ではない、ＮＧＡＬ、ＥＧＦＲ、および８−ＯＨＤＧ（それぞれ、ＮＧＡＬ（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、および８−ＯＨＤＧ（８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン））などの第３の実験マーカー群。
文献［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］では、６３の症例および６３の対照を含む症例設計および対照を用いて、分析的な観察疫学研究が設計された。症例は、手術が行われるのを待っている限局性乳癌（ｃＴ１−２およびｃＮ０）と診断された患者である。これらの患者の選択基準は、（ａ）手術可能な乳癌と診断されていること、（ｂ）以前に別の腫瘍を患ったことがないこと、（ｃ）疾患が進行期または転移期にないこと、（ｄ）以前にネオアジュバント癌治療を受けたことがないこと、かつ（ｅ）研究に含まれることを受諾すること、であった。
対照群に関しては、慢性的な症状を患っていなかったこと、または任意の癌の病歴がなかったことを選択基準とした健康な女性として特徴付けられる。彼女らはまた、研究に含まれることを論理的に受諾しなければならなかった。
定量的特徴および記述的特徴の両方の統計分析に関して、主な目的に取り組むために、カイ二乗検定に基づく比例比較およびスチューデントのｔ検定に基づく平均比較が使用された。次に、Ｗａｌｄ方法を使用した二項ロジスティック回帰分析を行い、ＲＯＣ曲線方法論を実施して終了した。
２つのシリーズは似ていることがわかった。それにもかかわらず、対照シリーズは平均年齢が低く（５７歳と比較して４５歳）、したがって閉経の割合が低く、さらに主婦の群と比較して雇用率が高かった。しかしながら、症例シリーズでは、ビタミンＤのレベルが低く、ＢＭＩ（体格指数）が高かった。残りの特徴はバランスがとれている。
［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］の結果の説明を要約すると、まず、マーカーの分析が６つのマーカー：４つの通例（ＣＹＦＲＡ、ＮＳＥ、ＣＥＡ ＡＮＤ ＣＡ１５．３）および２つの実験（ＥＧＦＲおよび８−ＯＨＤＧ）の両方の群の有意差を反映していることである。しかしながら、正常範囲のマーカーのカットオフポイントが適用された場合、ＣＡ１５．３のみが有意であることが判明した。感度が非常に低かったため（１１％）、初期診断におけるその有用性は個別に除外された。
以前の先行技術の刊行物に示されているように、ＥＧＦＲは対照において有意に高かった。しかしながら、８−ＯＨＤＧマーカーは症例で有意に高く、このマーカーが乳癌の早期診断で研究されたのはこれが初めてであった。さらに、ロジスティック回帰分析およびＲＯＣ曲線の作成により、９１．８％の確率の正しい乳癌診断を達成する５つのマーカー、すなわち、ＣＡ１５．３、ＮＳＥ、ＮＧＡＬ、ＥＧＦＲ、および８−ＯＨＤＧで構成される数式を得た。
発明の説明
本発明の目的は、文献［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］で行われた実験の科学的所見から、診断の効率を改善し、その単純性を高める乳癌の早期診断のための方法、装置、およびキットである。
本発明の目的は、文献［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］で行われた実験の科学的所見から、診断の効率を改善し、その単純性を高める乳癌の早期診断のための方法、装置、およびキットである。
本発明の別の目的は、古典的な乳癌診断マーカーの成功率を高めることである。先行技術で示されるように、これまでこの臨床状況で有効であることが示されているマーカーは存在しない。それにもかかわらず、本発明は、実験マーカー８−ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ間の関係が乳癌の早期診断に有効であることを示す。この目的は、請求項１の方法で達成される。従属項では、本発明の方法の有効性を高める追加のマーカーの使用が説明されている。
本発明の方法、本方法が使用する装置、および診断キットは、単純な血液抽出により複数の腫瘍マーカー、疾患の有無を９０％より高い成功率で決定することが可能な計算アルゴリズムを含めることにより、さまざまな臨床症例を補助するのに役立つ。
本発明に記載の方法、装置、およびキットは、非侵襲的方法であるマンモグラムを補足または置換するために異なる年齢集団の大規模なハイリスク群で使用することができ、医原性放射線を誘導せず、したがって必要な頻度で繰り返すことができ、さらにすべての年齢層に適している。
最後に、当業者にとって、本発明の他の目的、利益、および特徴が、説明、図面、および特許請求の範囲から生じることは示す価値がある。さらに、本発明は、ここに示される特定のおよび好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせを網羅する。
以下は、本発明をよりよく理解するのに役立ち、本発明の非限定的な例として示されるこの発明の実施形態に明確に関連する一連の図面の非常に簡単な説明である。
［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］において行われ、記載される研究から始め、記載の試験を繰り返し、考えられるすべての相関を分析し、驚くべきことに、８−ＯＨＤＧおよびＥＧＦＲマーカーの逆挙動により、その商を乳癌の早期診断で評価することが可能となることが同定された。本発明の方法により、８−ＯＨＤＧ／ＥＦＧＲの商の臨床的有用性を、乳癌の初期段階において他の腫瘍マーカーと共に決定することが可能となる。
［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］に記載される試験によって得られた分析に関して、外科的介入を待つ限局性乳癌の患者６２人および健康な女性６２人で、新しい横断記述的研究が行われた。
ＣＡ１５．３、ＣＥＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１９．９、ＮＳＥ、ＣＹＦＲＡ２１．１、α−ＦＥＴＯＰＲＯＴＥＩＮ、および実験的乳癌マーカー（ＮＧＡＬ、ＥＧＦＲ ｙ ８−ＯＨＤＧ）が決定されたら、比率（８−ＯＨＤＧ）／（ＥＧＦＲ）＊１００を定義する。群ごとのレベルを比較するために、マン・ホイットニーのＵ検定および多変量ロジスティック回帰（以降、Ｗａｌｄの）を使用して、８−ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比に従って、単独で、および残りの評価されたマーカーと共にがんの確率を予測する。診断性能は、ＲＯＣ曲線面積によって評価された（図１〜図３）。
より高いレベルのＥＧＦＲが、対照（ｐ＜０．００１で５．０９７対５．８１ｎｇ／ｍｌ）、症例の８ＯＨＤＧ（ｐ＜０．００１で９．８５対７．３７ｎｇ／ｍｌ）において検出され、差は、８ＯＨＤＧ／ＥＦＧＲ比でより顕著であった（ｐ＜０．００１で１９８対１２２）。
ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ、ＮＳＥ、およびＮＧＡＬマーカーは、患者のほうが高かった（ｐ＜０．０５）が、単独での挙動では診断感度が不十分であった。さらに、年齢、閉経、仕事、ＢＭＩ、および低レベルのビタミンＤなどの要因が、この疾患のリスク変数であることが判明した。評価された比率のロジスティック回帰分析は、８２．４％（実施例１を参照されたい）の性能を単独でもたらし、これは、この商を他のマーカーと組み合わせ、ＮＳＥおよびＮＧＡＬを含む多変量予測式を得ることにより９１．２％（実施例２を参照されたい）に上昇し、これは、異なるマーカーの相乗的相互作用により、最大９２．８％まで改善することができる（実施例３を参照されたい）。
実施例１．８−ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比の臨床的関心。二変量分析。
以下の表は、早期乳癌診断のための試験結果の分析結果を示す。図１は、試験のＲＯＣ曲線を示す。
以下の表は、早期乳癌診断のための試験結果の分析結果を示す。図１は、試験のＲＯＣ曲線を示す。
このように、評価された比率のロジスティック回帰分析は、［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ １４］に提案された方法よりもかなり低コストで、乳癌の早期診断における単独での８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比の使用に関して、ｐ＜０．０００１で８２．４％の性能をもたらした。
実施例２．８−ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比の臨床的関心。多変量分析。
以下の表は、早期乳癌診断のための試験結果の分析結果を示す。図２は、試験のＲＯＣ曲線を示す。この実施例では、前述の分析よりも１つ少ないマーカー（ＣＡ１５．３）を使用するため、文献［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ．１４］に提案された方法よりもかなり低コストで、乳癌の早期発見において８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比ならびにＮＳＥおよびＮＧＡＬマーカーを使用することにより、予測値が非反復モデルで９１．２％に改善される。
以下の表は、早期乳癌診断のための試験結果の分析結果を示す。図２は、試験のＲＯＣ曲線を示す。この実施例では、前述の分析よりも１つ少ないマーカー（ＣＡ１５．３）を使用するため、文献［Ｂａｙｏ Ｊ，Ｃａｓｔａｎｏ ＭＡ，Ｒｉｖｅｒａ Ｆ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｆ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ａｕｇ．１４］に提案された方法よりもかなり低コストで、乳癌の早期発見において８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比ならびにＮＳＥおよびＮＧＡＬマーカーを使用することにより、予測値が非反復モデルで９１．２％に改善される。
ここで、Ｂは推定パラメーターであり、ＥＴは典型的誤差であり、ＧＬは自由度であり、ＳＩＧＭＡは標準偏差である。最低標準偏差の３つのパラメーターが考慮される（８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ、ＮＳＥ、およびＮＧＡＬ比）。
モデルの概要は次のとおりである：
この場合、パラメーターの推定値が０．００１未満だけ変化したため、推定値が反復数６で終了したことを考慮する必要がある。したがって、式は次のとおりである：
このように、評価された比率のロジスティック回帰分析は、ｐ＜０．０００１で９１．２％の性能をもたらした。
実施例３．８−ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比の臨床的関心。多変量分析。
以下の表は、早期乳癌診断のための試験結果の分析結果を示す。図３は、試験のＲＯＣ曲線を示す。この実施例では、より高い診断精度での乳癌の早期発見において、８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比、ならびにＮＳＥ、ＮＧＡＬ、およびＮＧＡＬ＊ＣＡ１５．３マーカーを使用して、非反復モデルで予測値が９２．８％に改善される。
以下の表は、早期乳癌診断のための試験結果の分析結果を示す。図３は、試験のＲＯＣ曲線を示す。この実施例では、より高い診断精度での乳癌の早期発見において、８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ比、ならびにＮＳＥ、ＮＧＡＬ、およびＮＧＡＬ＊ＣＡ１５．３マーカーを使用して、非反復モデルで予測値が９２．８％に改善される。
以下は、反復１１の多変量ロジスティック回帰による推定パラメーターを示し、これは、ロジスティック回帰計算の最良の結果を提供する。
ここで、Ｂは推定パラメーターであり、ＥＴは典型的誤差であり、ＧＬは自由度であり、ＳＩＧＭＡは標準偏差である。パラメーターに関して、これらは、ＲＡＴＩＯ（すなわち、８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲ間の関係）、ＮＳＥ（マーカーＮＳＥ）、ＲＡＴＩＯＮＧＡＬ（マーカー８ＯＨＤＧ／ＥＧＦＲとマーカーＮＧＡＬとの間の関係であるＲＡＴＩＯ間の積）、ＣＹＦＲＡＮＳＥ（すなわち、マーカーＣＹＦＲＡとＮＳＥとの間の関係）、およびＮＧＡＬＣＡ１５３（すなわち、マーカーＮＧＡＬとＣＡ１５．３との間の関係）である。
最低標準偏差の３つのパラメーターが考慮される（ＣＹＦＲＡＮＳＥは考慮されない）。したがって、式は次のとおりである：
このように、評価された比率のロジスティック回帰分析は、ｐ＜０．０００１で９２．８％の性能をもたらした。
試験中、いくつかのマーカー間に相互作用が存在することが示され、それらの間に相互作用あり（実施例３）および相互作用なし（実施例２）の方程式が試行され、マーカー間の相互作用（相乗的関係）を考慮することにより、予測に関する結果が優れていた（９１．２％と比較して９２．８％）ことが観察され、これは、先行技術では説明されなかった事実である。
本発明の方法は、さまざまな方法で実施することができる。したがって、これは、例えば、本発明の方法を実行するように構成された手段を含む装置で実施することができるか、または実施形態（実施例１〜３）のいずれかに示されるマーカー、ならびに論理的に、記載の実施例に従って血液または尿の分析を行う手段、および乳癌罹患の確率を計算する手段を含み、例えば、十分な計算能力を有するＩＴシステムで簡単に実施することができる、記載の方法を実行する手段を含むキットにより供給され得る。
このＩＴシステムは、非限定的な方法で、コンピュータ、タブレット、または携帯電話で実行可能なアプリケーションから専用の電子装置まで何であってもよく、唯一の必要条件は、プロセッサによって実行可能な命令によって、実施例のそれぞれに示されている式を実施することである。
Claims (3)
- 乳癌の早期発見のための方法であって、（ａ）血液または尿中のマーカー８−ＯＨＤＧ、ＥＧＦＲ、ＮＳＥ、ＮＧＡＬ、およびＣＡ１５．３の存在を検出および定量化すること、ならびに（ｂ）下式に従って、前記マーカー８−ＯＨＤＧ、ＥＧＦＲ、ＮＳＥ、ＣＡ１５．３、およびＮＧＡＬの組み合わせの血液または尿中で検出および定量化された値のロジスティック回帰により乳癌罹患の確率を計算することからなる、方法。
- プロセッサ（複数可）を備えることを特徴とする、乳癌の早期発見のための装置であって、前記プロセッサ（複数可）によって実行される場合、前記装置に請求項１に記載の方法を実行させる複数の命令を含む、装置。
- 乳癌の早期発見のためのキットであって、（ａ）８−ＯＨＤＧ、ＥＧＦＲ、ＮＳＥ、ＮＧＡＬ、およびＣＡ１５．３マーカーからなる複数のマーカーと、（ｂ）前記８−ＯＨＤＧ、ＥＧＦＲ、ＮＳＥ、ＮＧＡＬおよびＣＡ１５．３マーカーの血液または尿中の検出および定量化のための手段と、（ｃ）下式に従って、前記マーカー８−ＯＨＤＧ、ＥＧＦＲ、ＮＳＥ、ＣＡ１５．３、およびＮＧＡＬの組み合わせの血液または尿中で検出および定量化された値のロジスティック回帰により乳癌罹患の確率を計算するための複数の命令を含むプロセッサ（複数可）によって実行されるように構成されたソフトウェア製品と、を含む、キット。
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