JP2021513558A - 抗白金化学保護剤を含む高張医薬組成物 - Google Patents

Abstract

高張医薬組成物を開示する。高張医薬組成物は、抗白金化学保護剤及びゲル化剤を含む。高張医薬組成物の医学的用途の方法も開示する。【選択図】なし

Description

本発明は、抗白金化学保護剤を含む医薬組成物、その使用方法、及びその調製方法を提供する。

白金系抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン）は、がん及び腫瘍の治療に広く使用される化学療法剤である。これらの薬剤は毒性であり、ヒト及び動物モデルの両方において難聴を誘発することが知られている。従って、白金系抗腫瘍剤による化学療法を受けている患者は、難聴を罹患し得る。白金系抗腫瘍剤を含む化学療法レジメンに伴う難聴を予防または緩和する耳毒性保護性の組成物及び方法が必要とされている。

一般的に、本発明は、白金誘発の耳毒性を予防または緩和するための医薬組成物（例えば、高張医薬組成物）及びその使用方法を提供する。

一態様では、本発明は、抗白金化学保護剤及びゲル化剤を含む医薬組成物（例えば、高張医薬組成物）を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物の計算オスモル濃度は、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも６００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも７００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも８００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも９００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ）である。ある特定の実施形態では、組成物の計算オスモル濃度は、５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下（例えば、４，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，８００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、または１，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下）である。いくつかの実施形態では、組成物の計算オスモル濃度は、１，５００〜４，５００ｍＯｓｍ／Ｌである。他の実施形態では、組成物の計算オスモル濃度は、３，０００〜４，５００ｍＯｓｍ／Ｌである。特定の実施形態では、組成物の測定オスモル濃度は、少なくとも０．３Ｏｓｍ／ｋｇ（例えば、少なくとも０．５Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．６Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．７Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．８Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．９Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．０Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．２Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．４Ｏｓｍ／ｋｇ、または少なくとも１．８Ｏｓｍ／ｋｇ）である。さらなる実施形態では、組成物の測定オスモル濃度は、２．５Ｏｓｍ／ｋｇ以下（例えば、２．１Ｏｓｍ／ｋｇ以下）である。さらに別の実施形態では、組成物の測定オスモル濃度は、０．３〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ（例えば、０．５〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．６〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．７〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．８〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．９〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．０〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．２〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．４〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．８〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．５〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．６〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．７〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．８〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．９〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．０〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．２〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．４〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、または１．８〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ）である。

特定の実施形態では、抗白金化学保護剤は、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物、アルカリ性ジエチルジチオカルバミン酸、アミフォスチン、メチオニン、Ｎ−アセチルシステイン、システイン、２−アミノエタンチオール、グルタチオン（ＧＳＨ）またはそのＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル、リシン、ヒスチジン、アルギニン、エチレンジアミン四酢酸、ジメルカプロール、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパンスルホン酸塩、ペニシラミン、α−リポ酸、またはフルスルチアミン、またはその塩である。さらなる実施形態では、抗白金化学保護剤は、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物（例えば、チオ硫酸ナトリウムまたはその溶媒和物）である。

さらに別の実施形態では、ゲル化剤は、ヒアルロナン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、アルギン酸またはその塩、ポリエチレングリコール、セルロース、セルロースエーテル（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース）、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、寒天、ゼラチン、グルコマンナン、ガラクトマンナン（例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、またはタラガム）、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、デンプン、トラガカント、カラギーナン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、パラフィン、ワセリン、ケイ酸塩、フィブロイン、またはその組み合わせである。さらに別の実施形態では、ゲル化剤は、ヒアルロナンである。他の実施形態では、ゲル化剤は、ヒアルロナンとメチルセルロースの組み合わせである。さらに他の実施形態では、ゲル化剤は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７、またはポロキサマー４０７とポロキサマー１８８の組み合わせ））である。さらに他の実施形態では、ゲル化剤は、フィブロインである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体溶媒に対して少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）（例えば、少なくとも０．８％（ｗ／ｖ）、少なくとも１％（ｗ／ｖ）、または少なくとも２％（ｗ／ｖ））のゲル化剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、液体溶媒に対して約２０％（ｗ／ｖ）以下（例えば、１５％（ｗ／ｖ）以下）のゲル化剤を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、液体溶媒に対して約２％（ｗ／ｖ）以下のゲル化剤を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、液体溶媒に対して約０．８％（ｗ／ｖ）のゲル化剤を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、液体溶媒に対して約１％（ｗ／ｖ）のゲル化剤を含む。

特定の実施形態では、ゲル化剤は、架橋している（例えば、イオン架橋しているまたは共有架橋している）。他の実施形態では、ゲル化剤は、架橋していない。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される液体溶媒（例えば、水）をさらに含む。

さらに他の実施形態では、抗白金化学保護剤の濃度は、少なくとも約０．０５Ｍ（例えば、少なくとも約０．１Ｍ、少なくとも約０．２Ｍ、少なくとも約０．３Ｍ、少なくとも約０．４Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、または少なくとも約１Ｍ）である。さらに他の実施形態では、抗白金化学保護剤の濃度は、約２．５Ｍ以下（例えば、２．０Ｍ以下、１．５Ｍ以下、１．０Ｍ以下、０．５Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、または約０．２Ｍ以下）である。ある特定の好ましい実施形態では、抗白金化学保護剤の濃度は、約０．５Ｍ〜約１．５Ｍである。より好ましい実施形態では、抗白金化学保護剤の濃度は、約１．０Ｍ〜約１．５Ｍである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５．０〜８．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、６．０〜８．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、６．５〜８．５のｐＨを有する。

さらなる実施形態では、医薬組成物は、医薬剤形である。
別の態様では、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）を対象の正円窓に投与することによって、対象における白金誘発の耳毒性を予防または緩和する方法を提供する。ある特定の実施形態では、白金誘発の耳毒性は、白金系抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチン）を受けている対象内である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物を鼓室内的または経鼓膜的に投与する。特定の実施形態では、医薬組成物を白金系抗腫瘍剤の投与前または投与後（例えば、約２４、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間以内）に投与する。ある特定の実施形態では、医薬組成物を白金系抗腫瘍剤の投与と同時に投与する。さらなる実施形態では、医薬組成物を白金系抗腫瘍剤とは異なる経路で投与する（例えば、白金系抗腫瘍剤を非経口的（例えば、腫瘍内、筋肉内、または静脈内）に投与する）。さらに別の実施形態では、少なくとも５０μＬ（好ましくは、少なくとも１００μＬ、より好ましくは、少なくとも２００μＬ）の医薬組成物を対象の正円窓に投与する。さらに別の実施形態では、１ｍＬ以下の医薬組成物を対象の正円窓に投与する。他の実施形態では、対象は、ヒトである。

さらに別の態様では、本発明は、（ｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を提供すること、及び（ｉｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を液体溶媒と混合して、高張医薬組成物を生成することによって、本発明の高張医薬組成物を調製する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、抗白金化学保護剤及びゲル化剤を混合物として提供する。ある特定の実施形態では、抗白金化学保護剤及びゲル化剤を別々に提供し、ステップ（ｉｉ）は、液体溶媒を最初にゲル化剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物を抗白金化学保護剤と混合することを含む。特定の実施形態では、抗白金化学保護剤及びゲル化剤を別々に提供し、ステップ（ｉｉ）は、液体溶媒を最初に抗白金化学保護剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物をゲル化剤と混合することを含む。さらなる実施形態では、抗白金化学保護剤及びゲル化剤を別々に提供し、ステップ（ｉｉ）は、液体溶媒の一部分を抗白金化学保護剤と混合して、第１の混合物を提供すること、液体溶媒の別の部分をゲル化剤と混合して、第２の混合物を提供すること、及び第１及び第２の混合物を組み合わせることを含む。

定義
「約」という用語は、本明細書で使用する場合、「約」という用語に続く値の±１０％の範囲にある値を表す。

「アルカリ塩」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物のナトリウム塩またはカリウム塩を表す。アルカリ塩は、一塩基性、または、酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_ｎ部分）の数が許す場合、二塩基性または三塩基性であり得る。

「アンモニウム塩」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物のＮＨ_４ ^＋塩を表す。アンモニウム塩は、一塩基性、または、酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_ｎ部分）の数が許す場合、二塩基性または三塩基性であり得る。

「抗白金化学保護剤」という用語は、本明細書で使用する場合、白金系抗腫瘍剤を非活性化する化合物を指す。理論に束縛されることを望むものではないが、抗白金化学保護剤は、白金系抗腫瘍剤の白金中心に配位することで、対象に存在するペプチド及び／またはヌクレオチドとの反応に利用可能な活性白金中心の量を低下させ得る。抗白金化学保護剤の非限定例としては、アルカリチオ硫酸塩またはチオ硫酸アンモニウム塩（例えば、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、またはチオ硫酸アンモニウム）またはその溶媒和物（例えば、チオ硫酸ナトリウム五水和物）、アルカリ性ジエチルジチオカルバミン酸、アミフォスチン、メチオニン、Ｎ−アセチルシステイン、システイン、２−アミノエタンチオール、グルタチオン（ＧＳＨ）またはそのＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル（例えば、グルタチオンエチルエステル：γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ）またはその塩、リシンまたはその塩、ヒスチジンまたはその塩、アルギニンまたはその塩、エチレンジアミン四酢酸またはその塩（例えば、アルカリ塩）、ジメルカプロール、ジメルカプトコハク酸またはその塩（例えば、アルカリ塩）、ジメルカプトプロパンスルホン酸塩（例えば、アルカリ塩またはアンモニウム塩）、ペニシラミン、α−リポ酸またはその塩（例えば、アルカリ塩またはアンモニウム塩）、またはフルスルチアミンまたはその塩が挙げられる。抗白金化学保護剤の塩は、薬学的に許容される塩である。

「ゲル化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、溶媒（例えば、水性溶媒）と混合した際にゲルを生成することが当該技術分野で公知である薬学的に許容される賦形剤を指す。ゲル化剤の非限定例としては、ヒアルロナン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、アルギン酸またはその塩、ポリエチレングリコール、セルロース、セルロースエーテル、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、寒天、ゼラチン、グルコマンナン、ガラクトマンナン（例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、またはタラガム）、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、デンプン、トラガカント、カラギーナン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、パラフィン、ワセリン、ケイ酸塩、フィブロイン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

「高張」という用語は、医薬組成物を参照して本明細書で使用する場合、３００ｍＯｓｍ／Ｌ〜７，０００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｌ〜２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ）の計算オスモル濃度を有する医薬組成物を表し、０ｍＯｓｍ／Ｌの計算オスモル濃度を有する１Ｌの溶媒中に白金不活性化剤及び任意のイオン性非高分子賦形剤の溶解によって生成される３００ｍｍｏｌ〜７，０００ｍｍｏｌ（例えば、３００ｍＯｓｍ／Ｌ〜２，５００ｍｍｏｌ）のイオン及び／または中性分子に対応する。本開示の目的のため、計算オスモル濃度は、高分子賦形剤（例えば、ゲル化剤）から生成されるイオン及び／または中性分子を含まない。本開示の目的のため、高分子賦形剤（例えば、ゲル化剤）は、本明細書に開示される組成物の計算オスモル濃度に寄与しないと見なされる。

「鼓室内」という用語は、投与経路を参照して本明細書で使用する場合、鼓膜を一時的に除去または持ち上げた状態での外耳道を通じて、または、耳嚢を介して生成された管を通じて、対象の中耳に注射または注入による正円窓への送達を意味する。

「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される賦形剤で製剤化され、哺乳動物の疾患を治療するための治療レジメンの一部として政府監督官庁の承認を得て製造及び販売されている、組成物を表す。

「医薬剤形」という用語は、本明細書で使用する場合、さらなる修正をすることなくそのまま（例えば、液体溶媒による希釈、液体溶媒中の懸濁、または液体溶媒中の溶解をすることなく）、対象に投与することを意図した医薬組成物を表す。

「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用する場合、患者内において無毒性かつ実質的に非炎症性であるという特性を有している、本明細書に記載される抗白金化学保護剤及びゲル化剤以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることが可能なビヒクル）を意味する。賦形剤としては、例えば、酸化防止剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、矯味矯臭薬、香料、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、液体溶媒、及び緩衝剤が挙げられ得る。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを有さず、及び、合理的なベネフィット／リスク比に相応する、健全な医学的判断の範囲内においてヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適している塩を表す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１−１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製することができるか、または、遊離塩基性基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウムカチオン、リチウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオンなど、並びに、無毒性アンモニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオン（これらは、限定するものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する）などが挙げられる。

「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、適切な溶媒の分子がその結晶格子の中に組み込まれている、本明細書に記載される化合物を意味する。適切な溶媒は、投与された投与量において生理学的に許容され得る。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水またはそれらの混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶化、または沈澱によって調製することができる。適切な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物及び五水和物）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。溶媒和物が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と称される。

「白金系抗腫瘍剤」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｐｔ（ＩＩ）またはＰｔ（ＩＶ）の配位化合物を表す。白金系抗腫瘍剤は、白金系として当該技術分野で公知である。典型的には、白金系抗腫瘍剤は、窒素スペクテーター配位子（複数可）によって占有される白金中心に少なくとも２つの配位部位を含む。窒素スペクテーター配位子は、単座または二座配位子であり、ドナー原子は、配位子内でｓｐ^３−またはｓｐ^２−混成窒素原子である。窒素スペクテーター配位子の非限定例は、アンモニア、１，２−シクロヘキサンジアミン、ピコリン、フェナンスリン、または１，６−ヘキサンジアミンである。白金系抗腫瘍剤の非限定例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンが挙げられる。

「対象」という用語は、本明細書で使用する場合、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）を指す。本明細書に記載される方法に従って治療される対象は、（例えば、良性腫瘍、悪性腫瘍、またはがんの治療のための）白金系抗腫瘍剤を含む治療レジメンで治療されるものであり得る。患者は、当該技術分野で公知の任意の方法または技術によって良性腫瘍、悪性腫瘍、またはがんと診断されていてもよい。当業者であれば、本発明に従って治療される対象が、標準試験を施されていてもよいし、または、白金系抗腫瘍剤を含む治療レジメンを受けていることによる高リスクであると、試験することなく特定されていてもよいことが理解されるであろう。

「実質的に中性」という用語は、本明細書で使用する場合、２０℃で測定した際に、５．５〜約８．５のｐＨレベルを指す。
「等張化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、医薬組成物のオスモル濃度の制御に使用される薬学的に許容される賦形剤の一種を指す。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。人工外リンパは、ＮａＣｌ（１２０〜１３０ｍＭ）、ＫＣｌ（３．５ｍＭ）、ＣａＣｌ_２（１．３〜１．５ｍＭ）、ＭｇＣｌ_２（１．２ｍＭ）、グルコース（５．０〜１１ｍＭ）、及び緩衝剤（例えば、ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＭ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（０．７５ｍＭ）、またはＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）及びＮａＯＨ（約７．５のｐＨに調整された））を含有する水溶液である。

「経鼓膜」という用語は、投与経路を参照して本明細書で使用する場合、鼓膜全体への注射または注入による正円窓への送達を意味する。経鼓膜注射は、鼓膜を通じて、または、鼓膜に埋め込まれた管を通じて（例えば、中耳腔換気用チューブまたはグロメットを通じて）直接行ってもよい。

０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム及び２０％（ｗ／ｖ）ポロキサマー４０７を含むゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。 ０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム及び１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナンを含むゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。 ０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム及び２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナンを含むゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。 ０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム及び２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナンを含むゲルを投与したモルモットにおける血漿、外リンパ、及び脳脊髄液の経時的なチオ硫酸濃度の変化を示すチャートである。 聴性脳幹反応試験中に５つのコホートのモルモット（ｎ＝２７頭の動物）にわたって測定された、４、２４、及び３２ｋＨｚでの閾値音圧レベルを示すチャートである。聴性脳幹反応試験の７日前に、全モルモットにシスプラチンのボーラスを腹腔内に注入した。ベースライン閾値は、シスプラチン未使用のモルモット（ｎ＝１００個の耳）における聴性脳幹反応試験履歴記録から得られた。ベースライン閾値を陰影領域曲線として示す。 難聴を有するとされたモルモット（ｎ＝１８頭の動物）の聴性脳幹反応試験中に測定された、４、２４、及び３２ｋＨｚでの閾値音圧レベルを示すチャートである。聴性脳幹反応試験の７日前に、全モルモットにシスプラチンのボーラスを腹腔内に注入した。ベースライン閾値は、シスプラチン未使用のモルモット（ｎ＝１００個の耳）における聴性脳幹反応試験の履歴記録から得られた。ベースライン閾値を陰影領域曲線として示す。 難聴を有するとされたモルモット（ｎ＝１８頭の動物）の聴性脳幹反応試験中に測定された、４、２４、及び３２ｋＨｚでの閾値音圧レベルを示すチャートである。聴性脳幹反応試験の７日前に、全モルモットにシスプラチンのボーラスを腹腔内に注入した。ベースライン閾値は、シスプラチン未使用のモルモット（ｎ＝１００個の耳）における聴性脳幹反応試験の履歴記録から得られた。ベースライン閾値を陰影領域曲線として示す。 シスプラチンチャレンジ後にビヒクルまたはチオ硫酸ナトリウムをそれぞれの片耳に投与したモルモットの聴性脳幹反応（ＡＢＲ）試験中に測定した、４、２４、及び３２ｋＨｚでの平均閾値音圧レベルを示すチャートである。ベースライン閾値は、シスプラチン未使用のモルモット（ｎ＝１００個の耳）における聴性脳幹反応試験の履歴記録から得られた。ベースライン閾値を陰影領域曲線として示す。 モルモットの片耳にビヒクルまたはチオ硫酸ナトリウムを投与した後のシスプラチンチャレンジ試験を示す図である。 シスプラチンチャレンジ後にビヒクルまたはチオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、０．５Ｍ、または１Ｍチオ硫酸ナトリウムゲル）をそれぞれの片耳に投与したモルモットの聴性脳幹反応（ＡＢＲ）試験中に測定した、４、２４、及び３２ｋＨｚでの平均閾値音圧レベルを示すチャートである。ベースライン閾値は、シスプラチン未使用のモルモット（ｎ＝１００個の耳）における聴性脳幹反応試験の履歴記録から得られた。ベースライン閾値を陰影領域曲線として示す。

一般的に、本発明は、抗白金化学保護剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、白金系抗腫瘍剤を受けている対象（例えば、腫瘍またはがんを有する対象）における白金誘発の耳毒性の治療に使用され得る。白金系抗腫瘍剤の非限定例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及びサトラプラチンが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、同じ白金系抗腫瘍剤レジメンを受けているが抗白金化学保護剤を受けていない基準対象と比べて、８ｋＨｚ以上（例えば、８ｋＨｚ〜２０ｋＨｚの間）の周波数で対象における音圧レベル閾値上昇において少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％）の低下で測定されるような、白金系抗腫瘍剤を受けている対象における難聴を予防または軽減し得る。

本発明の医薬組成物は、高張である。理論に束縛されることを望むものではないが、より高い張度の本発明の医薬組成物は、より低い張度（例えば、低張または等張）の組成物と比べて、対象の正円窓において抗白金化学保護剤のバイオアベイラビリティを改善すると考えられる。バイオアベイラビリティは、典型的には、抗白金化学保護剤を動物（例えば、哺乳動物）に投与した後に、それのＡＵＣ_ｉｎｆとして測定される。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の計算オスモル濃度は、例えば、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも６００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも７００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも８００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも９００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ）、及び／または５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下（例えば、４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，９００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，８００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，７００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，６００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、または１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下）であり得る。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の計算オスモル濃度は、例えば、１，５００〜４，５００ｍＯｓｍ／Ｌであり得る。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の計算オスモル濃度は、例えば、３，０００〜４，５００ｍＯｓｍ／Ｌであり得る。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の測定オスモル濃度は、例えば、少なくとも０．３Ｏｓｍ／ｋｇ（例えば、少なくとも０．５Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．６Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．７Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．８Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも０．９Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．０Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．２Ｏｓｍ／ｋｇ、少なくとも１．４Ｏｓｍ／ｋｇ、または少なくとも１．８Ｏｓｍ／ｋｇ）であり得る。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の測定オスモル濃度は、例えば、２．５Ｏｓｍ／ｋｇ以下（例えば、２．１Ｏｓｍ／ｋｇ以下）であり得る。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の測定オスモル濃度は、例えば、０．３〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ（例えば、０．５〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．６〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．７〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．８〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．９〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．０〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．２〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．４〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、１．８〜２．５Ｏｓｍ／ｋｇ、０．５〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．６〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．７〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．８〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、０．９〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．０〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．２〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、１．４〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ、または１．８〜２．１Ｏｓｍ／ｋｇ）であり得る。「計算オスモル濃度」とは、１Ｌの脱イオン水または蒸留水中の１つ以上の化合物の溶解によって生成されたイオン及び／または中性分子のｍｍｏｌｅの数を指し、計算オスモル濃度は、高分子賦形剤（例えば、ゲル化剤）から生成されるイオン及び／または中性分子を含まない。「測定オスモル濃度」とは、浸透圧計（典型的には、膜浸透圧計）を用いて測定される、組成物のオスモル濃度を指す。

抗白金化学保護剤は、例えば、本発明の医薬組成物のオスモル濃度に寄与する唯一の化合物であり得る。あるいは、所望の濃度の抗白金化学保護剤によって得られるものより高いオスモル濃度が、例えば、等張化剤に使用を介して達成され得る。等張化剤は、高張、等張、または低張賦形剤（例えば、低張液体溶媒）で存在し得る。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。

抗白金化学保護剤
本発明の医薬組成物は、抗白金化学保護剤を含む。理論に束縛されることを望むものではないが、抗白金化学保護剤は、白金系抗腫瘍剤に存在する白金中心に競合的に結合し、それを実質的に錯化飽和することによって、白金系抗腫瘍剤の毒性を低下または排除すると考えられる。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）中の抗白金化学保護剤の濃度は、例えば、少なくとも約０．０５Ｍ（例えば、少なくとも約０．１Ｍ、少なくとも約０．２Ｍ、少なくとも約０．３Ｍ、少なくとも約０．４Ｍ、少なくとも約０．５Ｍ、または少なくとも約１Ｍ）であり得る。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）中の抗白金化学保護剤の濃度は、例えば、約２．５Ｍ以下（例えば、２．０Ｍ以下、１．５Ｍ以下、１．０Ｍ以下、０．５Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、または約０．２Ｍ以下）であり得る。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）中の抗白金化学保護剤の濃度の非限定例は、例えば、約０．０５Ｍ〜約１．５Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．１Ｍ、約０．１Ｍ〜約１．５Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．５Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．２Ｍ、約０．２Ｍ〜約１．５Ｍ、約０．２Ｍ〜約０．５Ｍ、約０．５Ｍ〜約１．５Ｍ、０．０５Ｍ〜約１．０Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．５Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．１Ｍ、約０．１Ｍ〜約１．０Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．５Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．２Ｍ、約０．２Ｍ〜約１．０Ｍ、約０．２Ｍ〜約０．５Ｍ、または約０．５Ｍ〜約１．０Ｍ、または約１．０Ｍ〜約１．５Ｍであり得る。好ましくは、本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）中の抗白金化学保護剤の濃度は、約１．０Ｍ〜約１．５Ｍである。

抗白金化学保護剤は、当該技術分野で公知である。抗白金化学保護剤の非限定例としては、アルカリチオ硫酸塩またはチオ硫酸アンモニウム塩（例えば、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、またはチオ硫酸アンモニウム）またはその溶媒和物（例えば、チオ硫酸ナトリウム五水和物）、アルカリ性ジエチルジチオカルバミン酸、アミフォスチン、メチオニン、Ｎ−アセチルシステイン、システイン、２−アミノエタンチオール、グルタチオン（ＧＳＨ）またはそのＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル（例えば、グルタチオンエチルエステル：γ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ）またはその塩、リシンまたはその塩、ヒスチジンまたはその塩、アルギニンまたはその塩、エチレンジアミン四酢酸またはその塩（例えば、アルカリ塩）、ジメルカプロール、ジメルカプトコハク酸またはその塩（例えば、アルカリ塩）、ジメルカプトプロパンスルホン酸塩（例えば、アルカリ塩またはアンモニウム塩）、ペニシラミン、α−リポ酸またはその塩（例えば、アルカリ塩またはアンモニウム塩）、またはフルスルチアミンまたはその塩が挙げられる。好ましくは、抗白金化学保護剤は、アルカリチオ硫酸塩またはチオ硫酸アンモニウム塩である。より好ましくは、抗白金化学保護剤は、チオ硫酸ナトリウムである。

ゲル化剤
本発明の医薬組成物は、ゲル化剤を含む。ゲル化剤を使用して、医薬組成物の粘度を増加させることによって、標的部位での医薬組成物の保持を改善させる。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、溶媒に対して、例えば、約０．１％〜約２５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．１％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約２％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約２５％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）、約１％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１％〜約２％（ｗ／ｖ）、約５％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約５％〜約１０％（ｗ／ｖ）、または約７％〜約１０％（ｗ／ｖ））のゲル化剤を含み得る。好ましくは、本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、溶媒に対して、例えば、約０．５％〜約２５％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）、約１％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１％〜約２％（ｗ／ｖ）、約５％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約５％〜約１０％（ｗ／ｖ）、または約７％〜約１０％（ｗ／ｖ））のゲル化剤を含み得る。

本発明の医薬組成物で使用され得るゲル化剤は、当該技術分野で公知である。ゲル化剤の非限定例としては、ヒアルロナン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、アルギン酸またはその塩、ポリエチレングリコール、セルロース、セルロースエーテル、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、寒天、ゼラチン、グルコマンナン、ガラクトマンナン（例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、またはタラガム）、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、デンプン、トラガカント、カラギーナン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、パラフィン、ワセリン、ケイ酸塩、フィブロイン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載されるゲル化剤は、当該技術分野で公知である。好ましくは、ゲル化剤は、ヒアルロナンである。

本発明の医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）（例えば、約１％〜約２％（ｗ／ｖ））のヒアルロナンを含み得る。本発明の医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、約５％〜約１０％（ｗ／ｖ）（例えば、約６％〜約８％（ｗ／ｖ））のメチルセルロースを含み得る。本発明の医薬組成物は、例えば、ゲル化剤としてヒアルロナン及びメチルセルロース（例えば、溶媒に対して約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）のヒアルロナン及び約５％〜約１０％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース）を含み得る。本発明の医薬組成物は、例えば、ゲル化剤としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）を含み得る。本発明の医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、約１％〜約２０％（ｗ／ｖ）（例えば、約１％〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約５％〜約１５％（ｗ／ｖ）、約５％〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％〜約２０％（ｗ／ｖ）、または約１０％〜約１５％（ｗ／ｖ））のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）を含み得る。ポロキサマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、またはその組み合わせであり得る。本発明の医薬組成物は、溶媒に対して、例えば、ゲル化剤として約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）のフィブロインを含み得る。

ヒアルロナンは、ヒアルロン酸またはその塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）である。ヒアルロナンは、当該技術分野で公知であり、典型的には、種々の細菌（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）または他の供給源、例えば、ウシ硝子体液または雄鶏のとさかから単離される。ヒアルロナンの重量平均分子量（Ｍ_Ｗ）は、典型的には、約５０ｋＤａ〜約１０ＭＤａである。好ましくは、ヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）のＭ_Ｗは、約５００ｋＤａ〜６ＭＤａ（例えば、約５００ｋＤａ〜約７５０ｋＤａ、約６００ｋＤａ〜約１．１ＭＤａ、約７５０ｋＤａ〜約１ＭＤａ、約１ＭＤａ〜約１．２５ＭＤａ、約１．２５ＭＤａ〜約１．５ＭＤａ、約１．５ＭＤａ〜約１．７５ＭＤａ、約１．７５ＭＤａ〜約２ＭＤａ、約２ＭＤａ〜約２．２ＭＤａ、約２ＭＤａ〜約２．４ＭＤａ）である。より好ましくは、ヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）のＭ_Ｗは、約６２０ｋＤａ〜約１．２ＭＤａまたは約１．２ＭＤａ〜約１．９ＭＤａである。ヒアルロナンの他の好ましい分子量範囲は、例えば、約６００ｋＤａ〜約１．２ＭＤａを含む。

ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーは、当該技術分野で公知である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーの非限定例は、ポロキサマーであり、そこでは単一のポリオキシプロピレンブロックが２つのポリオキシエチレンブロックに隣接している。ポロキサマーは、種々の商品名、例えば、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）、及びＬｕｔｒｏｌ（登録商標）で市販されている。本発明の医薬組成物は、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）を含み得、これは、例えば、約１，１００ｇ／ｍｏｌ〜約１７，４００ｇ／ｍｏｌ（例えば、約２，０９０ｇ／ｍｏｌ〜約２，３６０ｇ／ｍｏｌ、約７，６８０ｇ／ｍｏｌ〜約９，５１０ｇ／ｍｏｌ、６，８３０ｇ／ｍｏｌ〜約８，８３０ｇ／ｍｏｌ、約９，８４０ｇ／ｍｏｌ〜約１４，６００ｇ／ｍｏｌ、または約１２，７００ｇ／ｍｏｌ〜約１７，４００ｇ／ｍｏｌ）の数平均分子量（Ｍ_ｎ）を有するポリオキシプロピレンブロックを含む。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）は、約１，１００ｇ／ｍｏｌ〜約４，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量（Ｍ_ｎ）及び約３０％〜約８５％（ｗ／ｗ）の計算ポリオキシエチレン含有量を有するポリオキシプロピレンブロックを含み得る。好ましくは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）は、例えば、約１，８００ｇ／ｍｏｌ〜約４，０００ｇ／ｍｏｌの計算分子量を有するポリオキシプロピレンブロックを含み得る。好ましくは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）の計算ポリオキシエチレン含有量は、例えば、約７０％〜約８０％（ｗ／ｗ）であり得る。好ましくは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）は、例えば、約７，６８０ｇ／ｍｏｌ〜約１４，６００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し得る。ポロキサマーの非限定例は、ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８である。

セルロース及びセルロースエーテルは、当該技術分野で公知である。セルロース及びセルロースエーテルは、種々の商品名、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ^ＴＭ、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、及びＴｙｌｏｓｅ（登録商標）で市販されている。セルロースエーテルの非限定例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。セルロースエーテル（例えば、メチルセルロース）は、例えば、約５ｋＤａ〜約３００ｋＤａの数平均分子量（Ｍ_ｎ）を有し得る。メチル置換セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルヒドロキシエチルセルロース）は、例えば、１９％〜３５％（例えば、１９％〜３０％）のメチル含有量を有し得る。

フィブロインは、多くの昆虫によって生成される絹に存在するタンパク質である。フィブロインは、当該技術分野で公知であり、様々な販売業者、例えば、Ｊｉａｎｇｓｕ ＳＯＨＯ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ、Ｓｉｍａｔｅｃｈ，Ｓｕｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ、Ｘｉ’ａｎ Ｌｙｐｈａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｌｔｄ．、Ｘｉ’ａｎ Ｒｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍｕｌｂｅｒｒｙ Ｆａｒｍｓ、Ｔｒｅｅｎｗａｙ Ｓｉｌｋｓ、Ｓｈａｒｄａ Ｇｒｏｕｐ、Ｍａｎｉａｒ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ、及びＷｉｌｄ Ｆｉｂｒｅｓから市販されている。絹フィブロインの分子量は、典型的には、約１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａである。フィブロインは、ＷＯ２０１７／１３９６８４に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

架橋ゲル化剤
本発明の医薬組成物は、非架橋または架橋ゲル化剤を含み得る。ゲル化剤は、当該技術分野で公知の架橋剤を用いて架橋され得る。好ましくは、架橋ゲル化剤は、共有架橋されている。架橋ゲル化剤を含む医薬組成物（例えば、医薬剤形）を使用して、抗白金化学保護剤の放出特性を制御し得る。例えば、架橋ゲル化剤を含有する医薬組成物（例えば、医薬剤形）からの抗白金化学保護剤の放出は、基準組成物中のゲル化剤の架橋の欠如だけが医薬組成物とは異なる基準組成物に比べて、放出を延長し得る。抗白金化学保護剤の放出の延長は、医薬組成物と基準組成物のＴ_ｍａｘ値を比較することで評価し得る。

ある特定のゲル化剤、例えば、カルボン酸部分を有するもの（例えば、ヒアルロナン、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロース）は、イオン架橋剤（例えば、多価金属イオン、例えば、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、またはＡｌ^３＋）を用いて、イオン架橋することができる。ゲル化剤のイオン架橋技術は、当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第６，４９７，９０２号及び同第７，７９０，６９９号を参照されたい。その開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。典型的には、ゲル化剤は、多価金属イオン、例えば、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、またはＡｌ^３＋）をイオン架橋剤として用いて、水溶液中でイオン架橋することができる。理論に束縛されることを望むものではないが、金属イオンは、ゲル化剤の異なる分子に（例えば、ゲル化剤の異なる分子上に存在するペンダントカルボン酸に）配位するため、ゲル化剤のこれらの異なる分子間に連結を形成すると考えられる。

反応性官能基、例えば、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＮＨ_２を有するある特定のゲル化剤は、共有架橋し得る。ゲル化剤の共有架橋技術は、当該技術分野で公知である（例えば、Ｋｈｕｎｍａｎｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．，８：２０４１７３１４１７７２６４６４、２０１７を参照されたい。その開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。共有架橋剤の非限定例としては、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、ジビニルスルホン、グルタルアルデヒド、臭化シアン、オクテニルコハク酸無水物、酸塩化物、ジイソシアネート、無水メタクリル酸、ホウ酸、及び過ヨウ素酸ナトリウム／アジピン酸ジヒドラジドが挙げられる。

他の賦形剤
本発明の医薬組成物は、ゲル化剤以外の医薬賦形剤を含み得る。例えば、本発明の医薬組成物は、例えば、液体溶媒、等張化剤、緩衝剤、及び／または着色剤を含み得る。ある特定の賦形剤は、多面的な役割を果たし得る。例えば、担体としてのその機能に加えて液体溶媒は、等張化剤及び／または緩衝剤として使用され得る。かかる溶媒は、当該技術分野で公知であり、例えば、生理食塩水（例えば、高張生理食塩水、低張生理食塩水、等張生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水）及び人工外リンパである。

液体溶媒は、ビヒクルとして本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）で使用され得る。液体溶媒は、当該技術分野で公知である。液体溶媒の非限定例としては、水、生理食塩水（例えば、高張生理食塩水、低張生理食塩水、等張生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水）、人工外リンパ、及びトリス緩衝液が挙げられる。人工外リンパは、ＮａＣｌ（１２０〜１３０ｍＭ）、ＫＣｌ（３．５ｍＭ）、ＣａＣｌ_２（１．３〜１．５ｍＭ）、ＭｇＣｌ_２（１．２ｍＭ）、グルコース（５．０〜１１ｍＭ）、及び緩衝剤（例えば、ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＭ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（０．７５ｍＭ）、またはＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）及びＮａＯＨ（約７．５のｐＨに調整された））を含有する水溶液である。

等張化剤は、本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）中に含まれて、抗白金化学保護剤によって得られるものと比べてオスモル濃度を増加させ得る。等張化剤は、当該技術分野で公知である。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。等張化剤の非限定例としては、実質的に中性の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝液、または人工外リンパ）、デキストロース、マンニトール、グリセリン、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム（例えば、高張、等張、または低張生理食塩水として）が挙げられる。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、高張医薬剤形（例えば、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌ（例えば、少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも６００ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも７００ｍＯｓｍ／Ｌ）、及び／または２，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下（例えば、２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ、１，９００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，８００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，７００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、１，６００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、または１，５００ｍＯｓｍ／Ｌ以下）の計算オスモル濃度を有する医薬剤形）を対象に投与するために、十分な量の等張化剤を含む。例えば、本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）中の等張化剤の標的濃度は、例えば、（ｉ）抗白金化学保護剤及び他の非高分子賦形剤の計算オスモル濃度寄与を総標的計算オスモル濃度から差し引いて、等張化剤からの標的計算オスモル濃度寄与を得ること、及び（ｉｉ）等張化剤からの標的計算オスモル濃度寄与を、液体溶媒中に等張化剤が溶解した際に生成されたイオン及び／または分子の数で除することによって、等張化剤の濃度を決定することで決定することができる。従って、適切な量の等張化剤を本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）中に含めることができる。

緩衝剤を使用して、本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）のｐＨを実質的に中性のｐＨレベルに調整してもよい。緩衝剤は、当該技術分野で公知である。緩衝剤の非限定例として、例えば、リン酸緩衝液及びグッドの緩衝液（例えば、トリス、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＰＳ、トリシン、及びビシン）が挙げられる。ｐＨ制御に加えて、緩衝剤を使用して、本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）のオスモル濃度を制御してもよい。

使用方法
本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、白金系抗腫瘍剤に対して耳毒性保護特性を呈し得、白金誘発の耳毒性の予防または緩和を、それを必要とする対象において行う方法に使用され得る。方法は、対象の正円窓への本発明の医薬組成物の投与を含む。対象は、白金系抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチン）による治療を受けていてもよい。

本発明の医薬組成物は、例えば、対象への白金系抗腫瘍剤の投与の前後に対象に投与してもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、例えば、白金系抗腫瘍剤の投与と同時に投与してもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、白金系抗腫瘍剤の投与の１時間以内（例えば、１５分、３０分、または１時間前後以内）に投与してもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、例えば、白金系抗腫瘍剤の２４時間以内（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または２４時間前後以内）に投与してもよい。本発明の医薬組成物は、白金系抗腫瘍剤の投与との調整をせずに投与してもよい。代わりに、対象が白金系抗腫瘍剤を含む化学療法を受けている期間中、本発明の医薬組成物は、１日１回または２回、１日置き、週２回、または週１回投与してもよい。

いくつかの実施形態では、少なくとも５０μＬ（好ましくは、少なくとも１００μＬ、より好ましくは、少なくとも２００μＬ）の医薬組成物を対象の正円窓に投与する。特定の実施形態では、１ｍＬ以下（例えば、０．８ｍＬ以下または０．５ｍＬ以下）の医薬組成物を対象の正円窓に投与する。ある特定の実施形態では、１００μＬ〜１ｍＬ（例えば、２００μＬ〜１ｍＬ、１００μＬ〜０．８ｍＬ、２００μＬ〜０．８ｍＬ、１００μＬ〜０．５ｍＬ、２００μＬ〜０．５ｍＬ、０．５ｍＬ〜１．０ｍＬ、０．５ｍＬ〜０．８ｍＬ、または０．８ｍＬ〜１．０ｍＬ）の医薬組成物を対象の正円窓に投与する。

典型的には、本発明の医薬組成物は、白金系抗腫瘍剤とは異なる経路で投与してもよい。本発明の方法は、局所投与経路を利用してもよく、例えば、本発明の医薬組成物は、鼓室内的または経鼓膜的に投与してもよい。経鼓膜投与は、鼓膜を通じて鼓膜腔への有効量の本発明の医薬組成物の注射または注入を含むことによって、抗白金化学保護剤を正円窓に提供してもよい。

調製方法
本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）は、抗白金化学保護剤、ゲル化剤、及び液体溶媒から調製してもよい。本発明の医薬組成物（例えば、医薬剤形）の調製方法は、（ｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を提供すること、及び（ｉｉ）抗白金化学保護剤及びゲル化剤を液体溶媒と混合して、医薬組成物を生成することを含む。

抗白金化学保護剤及びゲル化剤は、例えば、混合物または別々の成分として提供してもよい。抗白金化学保護剤及びゲル化剤を別々に提供する場合、ステップ（ｉｉ）は、例えば、
（ａ）液体溶媒を最初にゲル化剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物を抗白金化学保護剤と混合すること、
（ｂ）液体溶媒を最初に抗白金化学保護剤と混合して、中間混合物を提供した後、中間混合物をゲル化剤と混合すること、または
（ｃ）液体溶媒の一部分を抗白金化学保護剤と混合して、第１の混合物を提供すること、液体溶媒の別の部分をゲル化剤と混合して、第２の混合物を提供すること、及び第１及び第２の混合物を組み合わせることを含み得る。

以下の実施例は、本発明を例示することを意図する。実施例は、本発明を如何様にも限定することを意図しない。

実施例１．製剤
ポロキサマー４０７ゲル１（０．１Ｍ ＳＴＳ、２０％（ｗ／ｖ）ポロキサマー４０７）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（１０６．０７ｍｇ）を、無菌バイアル中で無菌蒸留水（４．２７４ｍＬ）中に溶解し、透明な溶液を生成した。ポロキサマー４０７（８５５ｍｇ、精製、非イオン性、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶液に加え、得られた混合物を４℃で１５〜２０分間攪拌した。エバンスブルー（４．２７ｍｇ）をバイアルに加え、４℃（氷／水浴）で１０分間攪拌した。

ポロキサマー４０７ゲル２（０．５Ｍ ＳＴＳ、１６％（ｗ／ｖ）ポロキサマー４０７）
ポロキサマー４０７ゲル２は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．５Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得て、ポロキサマー４０７の量を調節して、１６％（ｗ／ｖ）濃度のポロキサマー４０７を得たことを除いて、ポロキサマー４０７ゲル１について記載した手順に従って調製した。

０．６Ｍ〜０．８Ｍ ＳＴＳ、１６％（ｗ／ｖ）ポロキサマー４０７によるポロキサマー４０７ゲルの調製により、ゲル形成しない沈殿が観察された。
ヒアルロナンゲル１（０．５Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（６１９．７５ｍｇ）を、無菌バイアル中で無菌蒸留水（５ｍＬ）中に溶解し、透明な溶液を生成した。ヒアルロナン（５０．３０ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６〜１．２ｍＤａ）を溶液に加え、得られた混合物を４℃で８〜１０分間攪拌した。得られた溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ−ＧＶ無菌フィルターを介して濾過した。

ヒアルロナンゲル２（０．１Ｍ ＳＴＳ、２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２４．８７ｍｇ）を無菌蒸留水（３．０３１ｍＬ）中に溶解した。メチルセルロース（３５１．０１ｍｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を無菌蒸留水（２．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液と混合した。ヒアルロナン（１００．１０ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６〜１．２ｍＤａ）を得られた混合物に加え、４℃で１０〜１５分間混合した。

ヒアルロナンゲル３（０．５Ｍ ＳＴＳ、２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
チオ硫酸ナトリウム五水和物（６２０．３５ｍｇ）を無菌蒸留水中に溶解した（３ｍＬ）。メチルセルロース（３５０．２３ｍｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を無菌蒸留水（２．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液と混合した。ヒアルロナン（１００．６５ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６〜１．２ｍＤａ）を得られた混合物に加え、４℃で１０〜１５分間混合した。

ヒアルロナンゲル４（０．１Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン、マンニトール）
ヒアルロナン（５０．０９ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６〜１．２ｍＤａ）を水（５ｍＬ）に加えた。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２４．９ｍｇｓ）を加えた。水酸化ナトリウム（１Ｎ、およそ０．５μＬ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．１２に調節した。適切な量のマンニトールをバイアルに加えて、オスモル濃度を１．０４６Ｏｓｍ／ｋｇに調整した。粘性溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ−ＧＶフィルターを介して濾過した。

ヒアルロナンゲル５（０．１Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル５は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル６（０．２Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル６は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．２Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル７（０．３Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル７は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．３Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル８（０．４Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル８は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．４Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル９（０．５Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン、トリス（５ｘ））
ヒアルロナン（７９．９９ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６〜１．２ｍＤａ）をトリス緩衝液（８ｍＬ、ＡＭＲＥＳＣＯ−０４９７−５００Ｇ）に加えた。ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．１３に調節した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（９９２．６０ｍｇ）を上記の溶液に加えた。粘性溶液を０．２２μｍのＭｉｌｌｅｘ−ＧＶフィルターを介して濾過した。

ヒアルロナンゲル１０（０．５Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン、リン酸緩衝生理食塩水（５ｘ））
ヒアルロナン（７０．３８ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６〜１．２ｍＤａ）をＰＢＳ緩衝液（７ｍＬ、５×）に加えた。チオ硫酸ナトリウム五水和物（８６８．４６ｍｇ）を加えた。ＮａＯＨ（１Ｎ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ６．９９に調節した。粘性溶液を０．２２ μＭ Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶフィルターを介して濾過した。

ヒアルロナンゲル１１（０．８Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル１１は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、０．８Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル１２（１Ｍ ＳＴＳ、０．８％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル１２は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得て、かつ、ヒアルロナンの量を調節して、０．８％（ｗ／ｖ）濃度のヒアルロナンを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル１３（０．５Ｍ ＳＴＳ、０．８２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＨＹＡＬＧＡＮ））
ヒアルロナンゲル１３は、チオ硫酸ナトリウム五水和物をヒアルロナン（ＨＹＡＬＧＡＮ、Ｆｉｄｉａ Ｐｈａｒｍａ ＵＳＡ、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）と混合して、０．８２％（ｗ／ｖ）濃度のヒアルロナンによる最終調製をすることで調製した。

ヒアルロナンゲル１４（０．５Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＳＩＮＧＣＬＥＡＮ））
ヒアルロナンゲル１４は、ヒアルロナン（ＳＩＮＧＣＬＥＡＮ、Ｈａｎｇｚｈｏｕｈ Ｓｉｎｇｃｌｅａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル１５（０．５Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＥＵＦＬＥＸＸＡ））
ヒアルロナンゲル１５は、ヒアルロナン（ＥＵＦＬＥＸＸＡ、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル１６（０．５Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＨＥＡＬＯＮ））
ヒアルロナンゲル１６は、ヒアルロナン（ＨＥＡＬＯＮ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）をこのゲルの調製で使用したことを除いて、ヒアルロナンゲル１３について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル１７（１Ｍ ＳＴＳ、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナンゲル１７は、チオ硫酸ナトリウム五水和物の量を調節して、１Ｍ濃度のチオ硫酸ナトリウムを得たことを除いて、ヒアルロナンゲル１について記載した手順に従って調製した。

ヒアルロナンゲル１８（１０％（ｗ／ｖ）Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、１％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン）
ヒアルロナン（３９．３８ｍｇ、Ｐｈａｒｍａ Ｇｒａｄｅ ８０、Ｋｉｋｋｏｍａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｆａ ｃｏｍｐａｎｙ、０．６〜１．２ｍＤａ）を水（４ｍＬ）に加えた。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（３９９．１４ｍｇ）を加えた。ＮａＯＨ（１０Ｎ、２４０μＬ）を加えることで、得られた混合物のｐＨをｐＨ７．２１に調節した。粘性溶液を０．２２μＭ Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶフィルターを介して濾過した。浸透圧は、１．１０７Ｏｓｍ／ｋｇとして測定した。

他のヒアルロナンゲルを、本明細書に記載される手順を用いて調製してもよい。例えば、１Ｍ及び１．５Ｍヒアルロナンゲルを、例えば、ヒアルロナンゲル１及びヒアルロナンゲル１２に記載のものと同じ手順に従って調製してもよい。加えて、ゲルのｐＨレベルを、ブレンステッド酸（例えば、塩酸）及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ６．５〜８．５に調製してもよい。

実施例２．薬物動態
モルモット、試験１
体重２５０〜３５０ｇのアルビノモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）を試験に使用した。投与のため、動物の肩を上にして、手術用の耳を上にした状態にして、経耳後法を用いて耳嚢を最初に露出した。直径２〜３ｍｍの穴を耳嚢にドリルで開けて、正円窓小窩を直接視覚化した。その後、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム／２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＳＴＳ組成物）の水性組成物１０μＬを、１０μＬハミルトンシリンジ及び２６ゲージ針を用いて、正円窓膜上に塗布した。塗布した後、モルモットをこの位置に３０分間留めて、化合物を蝸牛に拡散させた。耳嚢の開口を筋移植で密封し、切開を縫合で閉じた。

試料採取手順は、要約すると以下の通りである。全ての試料採取手順は、最終段階である。動物をＣＯ_２で安楽死させた。血液の０．５ｍＬ試料を心臓穿刺で収集した。４℃で１０分間、５，０００ｒｐｍの遠心分離によって血漿を分離し、別の管に収集した。５０μＬの脳脊髄液を、大槽を介して収集した。外リンパをエクスビボで収集し、蝸牛水管を介して脳脊髄液が流入する汚染を回避した。側頭骨を迅速に単離し、耳嚢を除去して、蝸牛を露出した。目に見える残り全ての投与組成物を、手術用顕微鏡下の吸収点で注意深く除去してから、外リンパの試料採取を行った。小さな穴を頂点に開けた後、ガラスピペットを引いて、５〜７μＬの外リンパを試料採取した。全サンプルをドライアイスで直ちに凍結し、分析するまで−８０℃で保存した。試料中のチオ硫酸の濃度は、Ｔｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０：３０００−３００４，１９９２（その開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示された方法を用いて測定した。この試験の結果を図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、及び２Ｂ、及び表１に示す。

カニクイザル
カニクイザルにトルフェジン（４ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。３０分後、プロポフォール（５．５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内ボーラスを介して動物に麻酔をかけた。その後、２〜３％のイソフルラン吸入を使用して、動物を麻酔状態に維持した。次いで、動物を固定し、逆トレンデレンブルグ体位で横置きにして、正円窓へのアクセスを確保した。手術プロセス中、動物を暖かい毛布の上に保った。

動物が麻酔状態に到達すると、右耳に鼓室内注射を行った。１．１ｍＬの塩酸エピネフリン−生理食塩水（１０ｍＬ生理食塩水中で０．１ｍｇ）及び０．５ｍＬのリドカイン塩酸塩（２０ｍｇ／ｍＬ）を、局所麻酔薬として、各耳の外耳道後壁の皮膚にそれぞれ皮下注射した。その後、耳介後部の皮膚に切開を行い、側頭骨の一部をドリルで開けて、中耳を露出した。５０μＬのＳＴＳ組成物を、２５Ｇ針を用いて正円窓膜に注射した。投与後、頭部を上にした状態で動物を直線上にして、投与溶液を鼓膜腔に３０分間なじませた。その後、対側の耳に対しても同じ手順を繰り返した。

血漿及びＣＳＦは、第１の耳（右側）に投与した約２時間後に収集した。右耳蝸牛外リンパの試料採取は、右耳投与の約３時間後に実施した。１１ｍｇ／ｋｇのプロポフォールをＩＶ投与して動物を安楽死させた後、大腿動脈を介して失血させた。その後、動物を横臥に置いた。耳介後部の皮膚切開を行い、外耳道を抽出して、中耳を露出した。その後、側頭骨の一部をドリルで開けて、蝸牛の基底回転を露出した。中耳の残りの用量（見える場合）を、綿棒で掃除した。組織接着剤を蝸牛底に一滴広げて、投与組成物からの汚染を最小限にした。

０．５〜１ｍｍの先端の丸いバリまたはかぎ針編みを用いて、蝸牛の基底回転に穴を開けた。その後、蝸牛鼓室階に挿入された毛細管を用いて、外リンパ（約１０μＬ）を収集した。左耳の投与の約２時間後に、左耳の蝸牛外リンパのサンプリングについても同じ手順を繰り返した。この試験の結果を表１に示す。

上記の表では、ＩＴは、鼓室内投与、ＴＴは、経鼓膜投与である。
^＊試験した動物由来の血漿サンプルで測定したチオ硫酸の濃度
モルモット、試験２
おおよそ５〜７週齢の体重２００〜３００ｇの雄のモルモットを対象として使用した（１つの群につきＮ＝５）。任意の手順の前に、腹腔内経路を介して手術前に１０分間、ゾラゼパム塩酸塩（Ｚｏｌｅｔｉｌ５０；２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて、動物に麻酔をかけた。必要な場合、術中の追加用量を、本来の用量の１０分の１で腹腔内投与した。

鼓室内注射：
１．顕微鏡倍率下で、鋭利なハサミを使用して、耳介頭筋のしわのおおよそ６〜８ｍｍ尾方にある、０．５〜１．５ｃｍの耳介後部皮膚の切開を作成した。深く切り込まないように注意を払って、基礎となる血管構造を温存した。

２．皮下脂肪層、筋肉及び組織を介した慎重な鈍的切開を鉗子で行った。鼓室胞骨膜の光沢のあるドームが見えてくるまで、乳様突起筋体を優しく収縮させた。鼓室胞の尾側で、深頸筋に挿入すると、胸筋乳頭が見えてきた。鼓室胞ドームの背側及び吻側に見える顔面神経は、手術中に保存した。

３．小さな穴（０．５ｍｍ直径）を開ける前に自己保持開創器を置いて、耳嚢の後部にドリルで開けた。宝石職人の先端ピンセットを用いて、背側と尾側の方向において耳嚢骨の蓋を外した。骨を高倍率下で少しずつ除去した。耳嚢蓋の真下にあるアブミ骨動脈からの出血は手順を損ない得るので、この動脈を穿刺しないように注意を払った。良好な視覚化及び正円窓小窩へのアクセスを可能にしながら、中耳への過度の水分流入を防ぐために、除去する骨量を最小限に留めた。

４．２５〜２６Ｇ鈍針を有する無菌ガラスハミルトンシリンジを用いて、１０μＬまたは９０μＬのゲル製剤を正円窓小窩に送達した。
５．送達剤を正円窓小窩内に最大で３０分間静止させた。小さな穴を筋組織及び組織接着剤で覆った。

６． 切開を縫合（４〜０非吸収性モノフィラメントまたは５〜０非吸収性ナイロン）及び組織接着剤または創傷クリップで閉じた。全ての手順は、薬剤仕様に応じておおよそ３〜５分かかった。

７． 手順中、及び回復するまで、動物を、温度調節した（３８℃）ヒーティングパッド上に置き、その後意識を取り戻したら、動物を施設に戻した。
あるいは、動物にゲル製剤を経鼓膜的に投与した。

試料の収集：
血液の収集：
１． 安楽死ボックスにおいて予備膨張することなく、モルモットをボックス中に置いて、１００％二酸化炭素を導入して、動物の意識を失わせて、動物の苦しみを減らした。息が止まってから最低１分間、二酸化炭素流を維持した。死亡を確認後、モルモットを安楽死ボックスから除去した。

２． 安楽死直後に血液を収集した。
３． 作業者が動物の背中の位置を固定した後、胸骨の尾根の前に４〜６または少し前方に針を挿入した。

４． 針を引き戻し、血液を戻した。
５． 容量：血液収集ごとに、約１ｍＬの血液を収集した。
脳脊髄液の収集：
安楽死後に脳脊髄液を収集した。０．５×２０の静脈内注入針を９０°から大後頭孔にゆっくりと下げた。針が皮膚下の４．５〜５ｍｍの距離に到達すると、５０〜２００μｌの透明な組織液を抜いた。

外リンパ収集：
安楽死後、動物の余分な皮膚及び筋組織を剥がして、完全な耳嚢を得て、耳嚢壁を小鉗子で切って、蝸牛を露出した。耳嚢の基底回転を小さな綿ボールを使用してきれいにした。蝸牛底円及び正円窓をバイオ接着剤で被覆した。乾燥後、蝸牛頂円に、特有の微小穴を手で空けた。その後、蝸牛頂円に挿入したマイクロキャピラリーを使用して、２μＬ容量の外リンパを収集した。外リンパサンプルを、１８μＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１Ｍ）を含有するバイアルに入れ、分析まで−８０℃で保管した。

モルモット、試験２の結果を表２及び３に提供する。

この表では、ＴＴは、経鼓膜投与である。
^＊この試験は、先行試験の繰り返しであった。

上記の表では、ＩＴは、鼓室内投与、ＴＴは、経鼓膜投与である。
実施例３．薬力学
シスプラチンを０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水で希釈し、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。体重２５０〜３５０ｇのアルビノモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）を試験で使用した。最低３日間の新環境順応の後、２８頭の動物を試験に登録した。無菌状態下で、シスプラチンをボーラス注射で腹腔内に投与した。５つのコホートを種々の試験開始日で互い違いの配置にした。

シスプラチン投与の７日後、ＴＤＴ ＲＺ６マルチＩ／Ｏプロセッサーを用いて、動物の聴性脳幹反応（ＡＢＲ）について記録した。履歴ＡＢＲデータを使用して、ベースラインを定義した。チレタミン塩酸塩及びゾラゼパム塩酸塩（Ｚｏｌｅｔｉｌ）で動物に麻酔をかけた。音響刺激を、イヤホンを介して供給した。尾腹部位置の外耳道、頭頂、及び下腿の地面の近くに針電極を置いた。刺激レベルは、５ｄＢ刻みで１０〜９０ｄＢであり、トーンピップ周波数は、４ｋＨｚ、２４ｋＨｚ、及び３２ｋＨｚであった。天井音圧レベルは、９０ｄＢであった。ＡＢＲ閾値は、最低音圧レベルとして重合波形の目視検査によって観察し、この波形は、ノイズフロアを上回った。

シスプラチン試験前に、動物の両方の耳（ナイーブｎ＝１００）について、５０頭の動物からのＡＢＲデータを記録した。ナイーブ動物における３２ｋＨｚの閾値は、３９．８ｄＢであった。通常の聴力の範囲は、平均±２ＳＤとして定義し、２７．９〜５１．６ｄＢであった。シスプラチンは、高周波数で難聴を主に誘発する。シスプラチン後の難聴の明確なパターンは、３２ｋＨｚでの６０ｄＢ以上の閾値として定義する。

この試験では、２８頭の動物のうちの１頭が、測定の７日前に死亡した。残りの２７頭の動物では、１８頭の動物が、３２ｋＨｚでの６０ｄＢ超の閾値で難聴であった（図３Ａ）。３２ｋＨｚでの難聴の範囲は、６５ｄＢ〜９０ｄＢの閾値であった（図３Ｂ）。９０ｄＢは、測定天井である。波形がないかまたは波形が９０ｄＢでのみ見られる場合、閾値は、９０ｄＢとして両方とも定義した。３２ｋＨｚでの平均閾値は、８２ｄＢであり、これは、３９．８ｄＢのナイーブ閾値からの平均４２．２ｄＢシフトに対応する（図４Ａ）。

局所鼓室内投与及び蝸牛試料採取
局所鼓室内投与及び蝸牛試料採取は、実施例２に記載されるように実施した。
局所送達した抗白金化学保護剤は、白金系抗腫瘍剤から聴覚保護をもたらす
局所送達した抗白金化学保護剤の白金系抗腫瘍剤からの聴覚保護に対する効果の評価を、以下のように実施した。

０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム／２％（ｗ／ｖ）ヒアルロナン（ＳＴＳ組成物）の水性組成物またはビヒクルを、上記のように、モルモットの左耳（ＬＥ）の正円窓上に鼓室内的に投与し、右耳（ＲＥ）は、非処置のままであった（図５）。ＳＴＳ組成物またはビヒクル投与の６０分後、１０ｍｇ／ｋｇのシスプラチンを動物の腹腔内に注射した。４ｋＨｚ、２４ｋＨｚ、及び３２ｋＨｚでのＡＢＲは、シスプラチン投与の７日後に両方の耳で測定した。

シスプラチンチャレンジ後の難聴の異質性のため、非処置の右耳を使用して、難聴の動物を選択した。３２ｋＨｚで６０ｄＢ超の右耳の閾値を有する動物は、２１頭であった。これらの２１頭の動物のうち、中耳炎を有する３頭は除外し、１８頭の動物を最終分析に残した。１０頭の動物にビヒクルを投与し、８頭の動物にＳＴＳ組成物を投与した（図４Ｂ）。ＳＴＳ組成物群及びビヒクル群の両方の非処置の右耳では、ＡＢＲ閾値に差異はなく、４ｋＨｚで７３ｄＢ、２４ｋＨｚで７１ｄＢ、及び３２ｋＨｚで８０ｄＢの平均閾値であった。ビヒクル処置した左耳は、非処置の右耳と比較して有意差はなく、４ｋＨｚで７４ｄＢ、２４ｋＨｚで７０ｄＢ、及び３２ｋＨｚで７４ｄＢの閾値を示した。

ＳＴＳ組成物処置の耳は、ビヒクル処置の耳及び非処置の右耳と比較して、３２ｋＨｚ及び２４ＫＨｚの両方で有意に低い閾値を有した（^＊＊＊Ｐ＜０．００１、２元配置分散分析）。４ｋＨｚで、平均閾値は、ＳＴＳ組成物処置の耳で６１ｄＢであり、非処置の対側右耳で７５ｄＢであり、保護は統計的に有意でなかった（Ｐ＝０．０８９）。ＳＴＳ組成物処置の耳の平均閾値は、対側非処置の右耳の６９ｄＢ及び８０ｄＢとは対照的に、２４ｋＨｚ及び３２ｋＨｚで、それぞれ４０ｄＢ及び４８ｄＢであった。通常の聴覚閾値は、ナイーブ動物において、２４ｋＨｚ及び３２ｋＨｚで、それぞれ３５ｄＢ及び４０ｄＢであった。ナイーブ耳に対して、シスプラチン後の非処置の耳は、２４ｋＨｚ及び３２ｋＨｚで、平均でそれぞれ、３４ｄＢ及び４０ｄＢの閾値上昇を有したが、ＳＴＳ組成物処置の耳は、５ｄＢ及び８ｄＢのみのシフトであった。そのため、チオ硫酸ナトリウムは、２４ｋＨｚ及び３２ｋＨｚの両方で、平均で８０％の保護をもたらした。

本明細書で上記と同様に設計された試験では、４、２４、及び３２ｋＨｚでの音圧レベルは、片耳ごとにビヒクルまたはチオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、０．５Ｍ、または１Ｍチオ硫酸ナトリウムゲル）を投与して、その後にシスプラチンチャレンジ（シスプラチン１０ＭＰＫ、静脈内注射）を受けたモルモットについて、ＡＢＲ試験中に測定した。異なる用量のヒアルロナンゲルを、シスプラチン投与の１時間前に、１０μＬのＩＴ注射として左耳に投与した。動物の対側耳（右耳）は非処置であった。ヒアルロナンゲル５（０．１Ｍ）、ヒアルロナンゲル１（０．５Ｍ）、及びヒアルロナンゲル１７（１Ｍ）を試験した。非処置の耳は、ナイーブ動物（灰色の陰影領域）と比較して有意な閾値シフトを示した。ヒアルロナンゲル１（０．５Ｍ）及びヒアルロナンゲル１７（１Ｍ）で処置した群は、試験した全周波数で、非処置の対側の対照耳と比較して聴覚保護を示した。保護は、ビヒクル処置の耳で見られなかった。結果を図６にまとめる。

他の実施形態
本明細書に記載される本発明の種々の改変および変形が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明は、具体的な実施形態との関係において説明されているが、請求される本発明は、そのような具体的な実施形態に過度に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際に、当業者に明らかである本発明の実施形態の種々の改変は、本発明の範囲内であることが意図される。

他の実施形態は、特許請求の範囲に見出される。

Claims (65)

1. 抗白金化学保護剤及びゲル化剤を含む、高張医薬組成物。
2. 前記組成物の計算オスモル濃度が、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌである、請求項１に記載の高張医薬組成物。
3. 前記組成物の計算オスモル濃度が、少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌである、請求項２に記載の高張医薬組成物。
4. 前記組成物の計算オスモル濃度が、５，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下である、請求項３に記載の高張医薬組成物。
5. 前記組成物の計算オスモル濃度が、４，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下である、請求項４に記載の高張医薬組成物。
6. 前記組成物の計算オスモル濃度が、３，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下である、請求項５に記載の高張医薬組成物。
7. 前記組成物の計算オスモル濃度が、２，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下である、請求項６に記載の高張医薬組成物。
8. 前記組成物の計算オスモル濃度が、１，０００ｍＯｓｍ／Ｌ以下である、請求項７に記載の高張医薬組成物。
9. 前記抗白金化学保護剤が、アルカリチオ硫酸塩もしくはチオ硫酸アンモニウム塩またはその溶媒和物、アルカリ性ジエチルジチオカルバミン酸、アミフォスチン、メチオニン、Ｎ−アセチルシステイン、システイン、２−アミノエタンチオール、グルタチオン（ＧＳＨ）またはそのＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル、リシン、ヒスチジン、アルギニン、エチレンジアミン四酢酸、ジメルカプロール、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパンスルホン酸塩、ペニシラミン、α−リポ酸、またはフルスルチアミン、またはその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
10. 前記抗白金化学保護剤が、アルカリチオ硫酸塩、チオ硫酸アンモニウム塩、またはその溶媒和物である、請求項７に記載の高張医薬組成物。
11. 前記アルカリチオ硫酸塩が、チオ硫酸ナトリウムまたはその溶媒和物である、請求項８に記載の高張医薬組成物。
12. 前記抗白金化学保護剤が、Ｎ−アセチルシステインまたはその塩である、請求項７に記載の高張医薬組成物。
13. 前記ゲル化剤が、ヒアルロナン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、アルギン酸またはその塩、ポリエチレングリコール、セルロース、セルロースエーテル、カルボマー、寒天、ゼラチン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、デンプン、トラガカント、カラギーナン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、パラフィン、ワセリン、ケイ酸塩、フィブロイン、またはその組み合わせである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
14. 前記ゲル化剤が、ヒアルロナンである、請求項１３に記載の高張医薬組成物。
15. 前記ゲル化剤が、ヒアルロナンとメチルセルロースの組み合わせである、請求項１３に記載の高張医薬組成物。
16. 前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１３に記載の高張医薬組成物。
17. 前記ゲル化剤が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである、請求項１３に記載の高張医薬組成物。
18. 前記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが、ポロキサマー４０７である、請求項１７に記載の高張医薬組成物。
19. 前記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが、ポロキサマー４０７とポロキサマー１８８の組み合わせである、請求項１７に記載の高張医薬組成物。
20. 前記ゲル化剤が、フィブロインである、請求項１３に記載の高張医薬組成物。
21. 前記ゲル化剤が架橋している、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
22. 前記ゲル化剤がイオン架橋している、請求項２１に記載の高張医薬組成物。
23. 前記ゲル化剤が共有架橋している、請求項２１に記載の高張医薬組成物。
24. 前記ゲル化剤が架橋していない、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
25. 薬学的に許容される液体溶媒をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
26. 前記液体溶媒が、水である、請求項２５に記載の高張医薬組成物。
27. 前記高張医薬組成物が、前記液体溶媒に対して少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）の前記ゲル化剤を含む、請求項２５または２６に記載の高張医薬組成物。
28. 前記高張医薬組成物が、前記液体溶媒に対して少なくとも約１％（ｗ／ｖ）の前記ゲル化剤を含む、請求項２７に記載の高張医薬組成物。
29. 前記高張医薬組成物が、前記液体溶媒に対して約２％（ｗ／ｖ）以下の前記ゲル化剤を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
30. 前記高張医薬組成物が、前記液体溶媒に対して約１％（ｗ／ｖ）の前記ゲル化剤を含む、請求項２９に記載の高張医薬組成物。
31. 前記高張医薬組成物が、前記液体溶媒に対して約２０％（ｗ／ｖ）以下の前記ゲル化剤を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
32. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、少なくとも約０．０５Ｍである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
33. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、少なくとも約０．１Ｍである、請求項３２に記載の高張医薬組成物。
34. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、少なくとも約０．２Ｍである、請求項３３に記載の高張医薬組成物。
35. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、少なくとも約０．３Ｍである、請求項３４に記載の高張医薬組成物。
36. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、少なくとも約０．４Ｍである、請求項３５に記載の高張医薬組成物。
37. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、少なくとも約０．５Ｍである、請求項３６に記載の高張医薬組成物。
38. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、少なくとも約１．０Ｍである、請求項３７に記載の高張医薬組成物。
39. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、約２．５Ｍ以下である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
40. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、約２．０Ｍ以下である、請求項３９に記載の高張医薬組成物。
41. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、約１．５Ｍ以下である、請求項４０に記載の高張医薬組成物。
42. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、約１．０Ｍ以下である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
43. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、約０．５Ｍ以下である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
44. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、約０．３Ｍ以下である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
45. 前記抗白金化学保護剤の濃度が、約０．２Ｍ以下である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
46. 前記医薬組成物のｐＨが、６．５〜８．５である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
47. 前記高張医薬組成物が、医薬剤形である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の高張医薬組成物。
48. 対象における白金誘発の耳毒性の予防または緩和方法であって、有効量の請求項４７に記載の高張医薬組成物を前記対象の正円窓に投与することを含む、前記方法。
49. 有効量の前記高張医薬組成物を鼓室内または経鼓膜で投与する、請求項４８に記載の方法。
50. 前記対象に白金系抗腫瘍剤を投与し、かつ、前記高張医薬組成物を前記白金系抗腫瘍剤の投与前または投与後に投与する、請求項４８または４９に記載の方法。
51. 前記白金系抗腫瘍剤の約２４時間以内に前記高張医薬組成物を投与する、請求項５０に記載の方法。
52. 前記白金系抗腫瘍剤の約６時間以内に前記高張医薬組成物を投与する、請求項５１に記載の方法。
53. 前記白金系抗腫瘍剤の約１時間以内に前記高張医薬組成物を投与する、請求項５１に記載の方法。
54. 白金系抗腫瘍剤の投与と同時に前記高張医薬組成物を投与する、請求項４８または４９に記載の方法。
55. 前記白金系抗腫瘍剤とは異なる経路で前記高張医薬組成物を投与する、請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の方法。
56. 少なくとも５０μＬの前記医薬組成物を前記対象の正円窓に投与する、請求項４８〜５５のいずれか１項に記載の方法。
57. 少なくとも１００μＬの前記医薬組成物を前記対象の正円窓に投与する、請求項４８〜５５のいずれか１項に記載の方法。
58. 少なくとも２００μＬの前記医薬組成物を前記対象の正円窓に投与する、請求項４８〜５５のいずれか１項に記載の方法。
59. １ｍＬ以下の前記医薬組成物を前記対象の正円窓に投与する、請求項４８〜５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記対象が、ヒトである、請求項４７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
61. 請求項４７に記載の高張医薬組成物の調製方法であって、（ｉ）前記抗白金化学保護剤及び前記ゲル化剤を提供すること、及び（ｉｉ）前記抗白金化学保護剤及び前記ゲル化剤を前記液体溶媒と混合して、前記高張医薬組成物を生成することを含む、前記方法。
62. 前記抗白金化学保護剤及び前記ゲル化剤を混合物として提供する、請求項６１に記載の方法。
63. 前記抗白金化学保護剤及び前記ゲル化剤を別々に提供し、及びステップ（ｉｉ）が、前記液体溶媒を最初に前記ゲル化剤と混合して、中間混合物を提供した後、前記中間混合物を前記抗白金化学保護剤と混合することを含む、請求項６１に記載の方法。
64. 前記抗白金化学保護剤及び前記ゲル化剤を別々に提供し、及びステップ（ｉｉ）が、前記液体溶媒を最初に前記抗白金化学保護剤と混合して、中間混合物を提供した後、前記中間混合物を前記ゲル化剤と混合することを含む、請求項６１に記載の方法。
65. 前記抗白金化学保護剤及び前記ゲル化剤を別々に提供し、及びステップ（ｉｉ）が、前記液体溶媒の一部分を前記抗白金化学保護剤と混合して、第１の混合物を提供すること、前記液体溶媒の別の部分を前記ゲル化剤と混合して、第２の混合物を提供すること、及び前記第１及び第２の混合物を組み合わせることを含む、請求項６１に記載の方法。

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