JP2021511321A - ランゲリン+細胞ターゲティング - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ランゲリン+細胞の特異的分子ターゲティング(標的化)のためのビヒクルの使用であって、上記ビヒクルは、ランゲリン+細胞に特異的に結合することができ、上記ビヒクルは、(a)少なくとも1つの担体および(b)ランゲリン+細胞への標的化カーゴの送達のための少なくとも1つの糖類(saccharide)部分に基づいた複合体を含む使用に関する。本発明はまた、対応する医薬組成物および診断組成物、ならびに上記の進歩性のあるビヒクルを伴う使用および上記ビヒクルを伴う方法に関する。
皮膚は、脊椎動物を被覆する軟組織である。哺乳類では、皮膚は、防水を提供し、感染に対するバリアとして働く表皮を含む外胚葉組織の多層を含む外皮系の器官であり、真皮は、プロテオグリカンおよび絡み合ったコラーゲンおよび弾性繊維を含む細胞外マトリックスを生成する線維芽細胞からなる細胞希薄層であり、両方の層は、基底膜、真皮と表皮との間の細胞および分子の輸送を制御し、リモデリングまたは修復プロセスに必要な因子を提供する繊維のシートによって分離される。したがって、皮膚は、外界と繋がっているため、物理的応力だけでなく、化学物質、細菌、および病原体を含む様々な環境抗原にも曝される。
本発明は、これらの必要性に対処し、ランゲリン+細胞の特異的分子ターゲティングのためのビヒクルの使用であって、上記ビヒクルは、ランゲリン+細胞に特異的に結合することができ、上記ビヒクルは、ランゲリン+細胞への標的化カーゴの送達のための、(a)少なくとも1つの担体および(b)一般式(I)の少なくとも1つの複合体を含み、
(i)Rは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−C8のアルキルヘテロアリール、ビアリール、およびC1−C8アルキルビアリールからなる群から独立して選択され、
置換基は、N(Ra)(Rb)、−ORa、−SRa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)S(O)2Rb、−OS(O)2Ra、ハロゲン、−NO2、−CN、−NC、−N3、−NCO、−OCN、−NCS、−SCN、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
RaおよびRbは、水素、置換または非置換のC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリール−C1−5アルキル、ヘテロアリール−C1−5アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
(ii)R’は、−ORa、および−NHS(O)2Raからなる群から独立して選択され、
Raは、上記のように規定され、
(iii)A−D−B−Lは、式(I)のグルコース誘導体を上記担体または上記担体の一部に共有結合的に結合するリンカー基であることを特徴とする使用を提供する。
RaおよびRbは、水素およびC1−2アルキルからなる群から独立して選択される。
Dは、一般式(D−1)のAおよびBと連結されたスペーサーであり、
A−(CH2)c−(CH2−O)c1−(CH2−CH2−O)c2−(CH2)c3−B (D−1)
式中、
Dは、Bを介して上記リンカーLに連結され、Bは、−O−、−S−、−C(Rc1)(Rc2)−、−S−S−、−N(Rc1)−、−C(O)−、−C(Rc1)=N−、−N=N−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rc1)−、−N(Rc1)C(O)−、−N(Rc1)C(O)N(Rc2)−、−N(Rc1)C(S)N(Rc2)−、−N(Rc1)C(O)O−、−OC(O)N(Rc1)−、−シクロヘキセン−および−トリアゾール−からなる群から選択され、
Rc1およびRc2は、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1−C8アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Dは、Aを介して上記グルコース誘導体に連結され、Aは、−O CH2−、−S−、−NH−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−シクロヘキセン−および−トリアゾール−からなる群から選択され、
cは0〜20から選択される整数であり、c1は0〜20から選択される整数であり、c2は0〜20から選択される整数であり、c3は1〜20から選択される整数であり、AがCH2である場合、c3は0〜20から選択される整数である。
U1は、Bを介してスペーサーDと連結された基であり、U1は、−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−からなる群から選択され、
Z1は、−O−、−S−、−N(Rd)−、−C(Rd)(Re)−、−RdC=CRe−、−C(O)−、−C(O)O−,−OC(O)−、−C(O)S−、−C(O)N(Rd)−、−N(Rd)C(O)−、−N(Rd)C(O)N(Re)−、−N(Rd)C(S)N(Re)−、−N(Rd)C(O)O−、−OC(O)N(Rd)、−シクロヘキセン−、−トリアゾール−、−NHS(O)2−、−S(O)2−、−OP(O)(H)O−、または−OP(O)(OH)Oからなる群から選択された上記担体に上記リンカーを結合する部分であり、
RdおよびReは、水素、置換または非置換のC1−C8アルキル、C2−32アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
d1からd5はそれぞれ0から50までの整数であり、d6は1から50までの整数である。
図1は、Hek293細胞の原形質膜における安定なヒトランゲリン発現がCLR特異的抗体を介して検出されたことを示す。アイソタイプ染色(灰色)を陰性対照として適用した。ランゲリン染色(濃い灰色)の蛍光強度を野生型細胞(薄い灰色)からのバックグラウンド蛍光と比較し、ヒストグラムプロットにプロットした。
本発明は特定の実施形態に関して記載されるが、この記載は限定的な意味で解釈されるべきではない。以下では、本発明を理解するために重要な定義が下される。
(i)Rは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルヘテロアリール、ビアリール、およびC1−C8アルキルビアリールからなる群から独立して選択され、
置換基は、N(Ra)(Rb)、−ORa、−SRa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)S(O)2Rb、−OS(O)2Ra、ハロゲン、−NO2、−CN、−NC、−N3、−NCO、−OCN、−NCS、−SCN、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
RaおよびRbは、水素、置換または非置換のC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリール−C1−5アルキル、ヘテロアリール−C1−5アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
(ii)R’は、−ORa、および−NHS(O)2Raからなる群から独立して選択され、
Raは、上記のように規定され、
(iii)A−D−B−Lは、式(I)のグルコース誘導体を上記担体または上記担体の一部に共有結合的に結合するリンカー基である、ランゲリン+細胞への標的化カーゴの送達のための使用に関する。
U1は、Bを介してスペーサーDと連結された基であり、U1は、−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−からなる群から選択され、U1はまた、単結合であってもよく、好ましくはU1は、−CH2−または共有結合であり、
Z1は、−O−、−S−、−N(Rd)−、−C(Rd)(Re)−、−RdC=CRe−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S−、−C(O)N(Rd)−、−N(Rd)C(O)−、−N(Rd)C(O)N(Re)−、−N(Rd)C(S)N(Re)−、−N(Rd)C(O)O−、−OC(O)N(Rd)、−シクロヘキセン−、−トリアゾール−、−NHS(O)2−、−S(O)2−、−OP(O)(H)O−、または−OP(O)(OH)Oからなる群から選択された上記担体に上記リンカーを結合する部分であり、Z1はまた、単結合であってもよく、好ましくはZ1は、共有結合、アミド基またはカルボニル基であり、
RdおよびReは、水素、置換または非置換のC1−32アルキル、C2−32アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
d1〜d5はそれぞれ0〜100の整数、好ましくは0、1、2、3、4、6、8、10、12、15、20、25、30、35、40、45、または50等の0〜50の整数であり、d6は、1〜100の整数、好ましくは1、2、3、4、6、8、10、12、15、20、25、30、35、40、45、または50等の1〜50の整数である。
A−(CH2)c−(CH2−O)c1−(CH2−CH2−O)c2−(CH2)c3−B (D−1)
式中、
Dは、Bを介してリンカーLに連結され、Bは、−O−、−S−、−C(Rc1)(Rc2)−、−S−S−、−N(Rc1)−、−C(O)−、−C(Rc1)=N−、−N=N−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rc1)−、−N(Rc1)C(O)−、−N(Rc1)C(O)N(Rc2)−、−N(Rc1)C(S)N(Rc2)−、−N(Rc1)C(O)O−、−OC(O)N(Rc1)−、−シクロヘキセン−および−トリアゾール−からなる群から選択され、Bはまた、単結合であってもよく、好ましくはBは、共有結合、アミド基またはカルボニル基であり、
Rc1およびRc2は、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1−C8アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、好ましくはRc1およびRc2は、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
Dは、Aを介してグルコース誘導体に連結され、Aは、−O−、CH2−、−S−、−NH−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−シクロヘキセン−および−トリアゾール−からなる群から選択され、Aはまた、単結合であってもよく、好ましくはAは、共有結合、アミド基またはカルボニル基であり、
cは0〜20から選択される整数であり、好ましくはcは0、1、2、または3であり、c1は0〜20から選択される整数であり、好ましくはc1は0、1、2、または3であり、c2は0〜20から選択される整数であり、好ましくはc2は0、1、2、または3であり、c3は1〜20から選択される整数であり、好ましくはc3は1、2、または3であり、AがCH2である場合、c3は0〜20から選択される整数である。スペーサー基Dは、単結合、1つ以上のメチレングリコール基、1つ以上のエチレングリコール基、または炭化水素もしくはそれらの混合物であってもよい。スペーサーは、より好ましくは単結合、−CH2−、−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−O−から選択される基である。したがって、AおよびBは、単結合を介して連結されてもよい。
(実施例1)
(ランゲリン発現Hek293細胞)
ヒト胎児腎臓細胞株Hek293を、10%のFCS(Biochrom)および100U/mlのペニシリン−ストレプトマイシンを補充したGlutaMaxを含むDMEM培地中で維持した。細胞を、70%コンフルエント状態まで培養し、2〜3日毎にトリプシンで継代培養した。特に明記しない限り、全ての培地およびサプリメントは、Thermo Fisher Scientificから購入した。細胞を、37℃および5%CO2で制御された条件下で増殖させた。細胞を光学顕微鏡(IT40 5PH、VWR)で観察し、シャーレ(Corning)で培養した。細胞を、0.25%EDTAと組み合わせたタンパク質分解酵素トリプシンで継代培養した。通常の継代培養では、全ての細胞を500gで3分間遠心分離した(Heraeus Megafuge 8R、Thermo Fisher Scientific)。上清を吸引し、細胞を新鮮な増殖培地に再懸濁した。品質管理として、MycoAlert(登録商標)Mycoplasma Detection Kit(Lonza)を用いて、マイコプラズマ汚染のない細胞を頻繁に試験した。汚染は検出されなかった。細胞を自動セルカウンター(Eve、Montreal Biotech)でカウントした。細胞を凍結保存するために、生体細胞をカウントし、遠心分離し、吸引し、90%増殖培地および10%DMSO(細胞培養グレード、Euro Clone)からなる凍結培地に再懸濁した。冷結保存バイアルを、イソプロパノール(Mr.Frosty、Nalgene)を充填した冷結保存バイアル容器に移動させた。容器を−80℃で少なくとも24時間保存し、長期保存用バイアルを液体窒素中に保存した。
(CLR発現ラージ細胞)
造血細胞起源由来のヒトラージ細胞株を、10%FCS、100U/mlのペニシリン‐ストレプトマイシン、およびGlutaMaxを含むRPMI基本培地で増殖した。細胞を、完全増殖培地の添加または置換によって0.5〜3個のMio細胞/mlの範囲に維持し、そしてHek293について記載と同じ条件下で増殖させ、維持し、観察し、そして保存した(上記参照)。DC−SIGNおよびマウスデクチン−1のcDNA ORFクローンもまた、pcDNA5/FRT/V5−His−TOPO TAベクター(life technologies)からRP172ベクター(Koymans et al., 2016, Int. J. Mol. Sci., 17, 7, 1072)に移動し、形質導入によってラージ細胞で安定的に発現した。製造者の使用説明書に従って、Gibson Assemblyを用いてクローニングを行った(上記参照)。DNA濃度をナノドロップで測定し、プラスミドDNAの配列を決定した。ヒトランゲリン、DC−SIGN、マウスデクチン−1のラージ細胞株への形質導入は、Hek293細胞(実施例1参照)についての記載の通り実施した(実施例1参照)。組換えで発現される受容体をCLR特異的抗体で検出し、フローサイトメトリーを用いて測定した(実施例1および図2参照)。まとめると、これらの実験結果はここで用いた組換え体細胞株を説明する。
(標的化リガンドの合成)
(脂質複合体)
リガンドおよび染料を、NHS結合によってPEG−DSPEに結合させた。Alexa Fluor647 NHSエステル(A647、life technologies)を、アミド結合を介してNH2−PEG−DSPE(PEG MW 2000、Sunbright)の一級アミンに結合させた。500μlのDMSOに溶解した脂質(1.024mg)を西洋梨型フラスコ中で撹拌し、500μlのDMSOに溶解した1mgの染料(1.5当量)を脂質に滴加した。反応物を暗所において、室温下で一晩撹拌した。DMSOを凍結乾燥し(アルファ2−4LDplus、CHRIST)、反応生成物をpH8.4の0.1M炭酸水素ナトリウム(シグマアルドリッチ)を含む2〜3mLの緩衝液に溶解した。Slide−A−Lyzerカセット(7MWCO、0.5〜3ml、Thermo Fisher Scientific)を用いて、最初に500mlの緩衝液に対して、2回の緩衝液交換で数時間、および一晩インキュベーションを用いて透析し、次いで、少なくとも1時間のインキュベーションによって、さらに3回、持続的に撹拌しながら、水に対して透析することによって、非複合化染料を除去した。凍結乾燥により水を除去し、最終生成物を8mg/mlの濃度でDMSOに溶解した。グリコミメティックランゲリンリガンド、マンノース並びにマンノースポリマーは末端一級アミンを含有し、また、2mgのリガンドを900μlの緩衝液に溶解し、0.125当量の脂質を100μlのDMFに溶解したことを除いて、A647結合について記載したように、アミド結合を介してNHS−PEG−DSPE(PEG MW 2000、NOF Europe)に等しく結合させた。脂質を西洋梨型フラスコ中に滴加し、DMFを真空中で除去した(Heidolph)。最終生成物をDMSO−d6(Euriso−Top)に溶解し、結合効率性を、265スキャン(400MHz、Variant)を用いた1H−プロトンNMR分光法によって決定した。
(製剤リポソーム)
水和膜押出し法(hydration film extrusion method)(hen et al., 2010, Blood, 115, 23, 4778-4786)により、標的化され、かつ裸のPEG化リポソームを調製した。特に明記しない限り、リポソームは、DSPE、コレステロール、リガンド−PEG−DSPE/PEG−DSPE、および染料−PEG−DSPEを、それぞれ57:38:4.75:0.25のモル比で含有した。リポソームが4.75モル%未満のリガンド複合化脂質を含む場合、リポソームは常に5%PEG化脂質の総モル比を得るためにPEG−DSPEで充填した。PEG化脂質を8mg/mlの濃度でDMSOに溶解し、−20℃で長期保存した。DSPE(NOF Europe)およびコレステロール(シグマアルドリッチ)を常時新たに調製し、それぞれ20mg/mlおよび10mg/mlの濃度でクロロホルムに溶解した。PEG化脂質をガラス管に添加し、DMSOを凍結乾燥した。次に、DSPEおよびコレステロールを添加し、クロロホルムを一晩、真空中で除去した。特に明記しない限り、乾燥した脂質膜を、1.6mMの濃度でDPBS(カルシウムおよびマグネシウム(life technologies)なし)で水和した。溶液を含む脂質を最初にボルテックスし、次いで3秒間超音波処理(Ultrabath 1510、Branson)し、それを3回繰り返し、その間に短いタイムラグを挟んだ。均一な懸濁液が得られるまで、この工程を繰り返した。最初に200nmのポリカーボネート膜を用い、次に100nmのポリカーボネート膜を用いて(Avanti Polar Lipids)、30ストロークの細孔押出し(押出し機、Avanti Polar Lipids)によって、大きな単層リポソームを産生した。リポソーム濃度は、全脂質濃度を指す。
(リポソームの特徴付け)
粒径および安定性に関して実施例4に記載した手順に従って調製したリポソームを特徴付けるために、動的光散乱測定(Malvern Instruments Zetasizer)を希釈リポソーム溶液(純水中32μM)で行った。−35mV〜−15mVの間のゼータ電位、ならびに100〜200nmの間の平均粒径(%強度プロット)および0.3までの多分散性指数を示すリポソームが、さらなる使用のために可能であると考えられた。
(リポソームのロードおよび精製)
リポソームの装填のためのカーゴとしていくつかのタンパク質が考案された。以下に、これらのタンパク質の組換え発現を提示し、リポソームへのロードを説明する。
(リポソーム特徴付け)
リポソーム分散性および安定性を、前述のように測定した(実施例4〜6を参照)。
(細菌のタンパク質発現およびEBNA1ならびにPNCAの精製)
EBNA1 BL21およびPCNA BL21大腸菌細胞をLCとして使用した(Barwell et al., 1995, J Biol Chem, 270, 35, 20556-20559参照)。タンパク質は、Hisタグおよびトロンビン認識部位に融合される。タンパク質発現のために、細胞を、50mlのLB培地(Luria/Miller、Carl Roth)中、200μg/mlのアンピシリンと共に、250mlの三角フラスコ内で一晩、37℃および300rpm(MaxQ 4000、Thermo Fisher Scientific)で培養した。翌日、前培養物を3000gで12分間遠心分離した(Multifuge X3R Heraus、Thermo Scientific Fisher)。ペレットを新鮮なLB培地に再懸濁した。200μg/mlのアンピシリンを補充した500ml培地の接種のために、20mlの前培養物を2000mlの三角フラスコに添加し、37℃で300rpmで振盪した。培養物を、約0.8の(600nmでの)光学密度値に到達するまで、30℃で一晩かけての発現のために1mMのIPTGでタンパク質発現を誘導ためにインキュベートした。翌日、500mLの細菌細胞懸濁液を4000gで15分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットをPBSに再懸濁し、50ml管に移し、再度遠心分離し、最終的な大腸菌ペレットを−80℃で凍結するか、またはHisタグカラム(HisTrap HP、1×1ml;GE Healthcare)でアフィニティークロマトグラフィーすることにより直接的にタンパク質精製に使用した。
(細胞リポソーム結合・内部移行アッセイ)
モデル細胞株において重複結合パターンを有するいくつかのCLRを発現させ、リポソーム結合を分析することによって、リポソーム特異性を調べた。50000個のラージ細胞を、16μMのリポソームを含む100μLの完全増殖培地中にプレートした。リポソーム結合を測定するために、プレートを4℃でインキュベートし、一方、受容体内部移行を37℃のインキュベーションで誘導した。インキュベーション後、細胞を500gで3分間遠心分離し、上清を廃棄した。細胞を100μLの氷冷培地に再懸濁し、そして、570/20nmのフィルタ(BD FACSCanto II、BD Biosciences)を用いた633nmのレーザ、または670/14nmのフィルタ(Attune Nxt、life technologies)を用いた654nmのレーザ、を用いたフローサイトメトリーによって、合剤化Alexa647染料を検出することによって分析した。
(ヘパリンに影響を受けたランゲリンリガンド機能化リポソームのリポソーム内部移行)
これまで、ランゲリン発現細胞に対するランゲリン標的化リポソームの特異的結合が検出された。しかし、免疫調整剤の送達のためには、リポソームを細胞内に内部移行させる必要がある。したがって、顕微鏡検査研究は非機能化リポソームおよび機能化リポソームを用いて行われた。レーザ走査型顕微鏡検査(LSM)は、蛍光タンパク質または合成フルオロフォアと組み合わされて、粒子および細胞オルガネラの共局在化の検出を可能にする。細胞を、24培養ウェルプレート(Corning)中のカバーガラス(Carl Roth)上で培養した。細胞播種前に、カバーガラスを一晩インキュベーションし、ポリ−L−リジン(Sigma Aldrich)でコーティングした。カバーガラスをDPBSで洗浄した後、200000個の野生型またはランゲリン+Hek293細胞を500μlの培地に播種した。24ウェルプレートを37℃および5%CO2で一晩インキュベートした。翌日、特に明記しない限り、16μMのリポソームを37℃で1時間添加した。リポソームインキュベーションの後、細胞を4%パラホルムアルデヒド(Roti−Histofix、Carl Roth)で10分間固定し、細胞膜を10μM DiO(Thermo Fisher Scientific)で15分間染色した。核を染色するために、細胞をまず0.1%サポニン(Sigma Aldrich)で10分間透過処理し、続いて1μg/ml DAPI(Sigma Aldrich)で5分間染色した。長期保存のために、カバーガラスを、マウンティング溶液(Carl Roth)を用いて顕微鏡スライド(Carl Roth)上に固定した。スライドを顕微鏡検査(共焦点光シート顕微鏡DLS−DMi8、ライカ)によって分析した。ランゲリン標的化リポソームの内部移行は、種々の細胞焦点層をスキャニングすることによって検出された(図10を参照)。リポソームは主に上部領域に位置したが、中央および下部細胞層はまた、リポソーム内部移行を裏付けるA647蛍光シグナルを示した。
(モデル細胞株への標的送達:モル%リガンド密度)
蛍光シグナルのリガンドモル比への依存性が検出され、標的化リガンドの濃度とランゲリン+細胞への結合効率性との間の関連性を実証した(図13参照)。
(ランゲリン標的化リポソームを介するリポソーム経路選択および抗原送達)
MHCIまたはMHCII上の抗原提示の結果は、細胞内のプロセス経路に大きく依存している。したがって、リポソーム経路選択をエンドソームマーカーで分析した。リポソームの局在化を、Rab5、Rab7、Rab11、EEA1およびLamp−1に対する免疫染色で2時間のリポソームインキュベーション後、顕微鏡検査によって研究した(図15を参照)。図15(A)では、共局在は、中程度の灰色輝度を有する両チャネルを単一の明るい灰色色調にマージすることによって可視化される。リポソームの近いまたは同一の近接から生じるほとんどの重複蛍光シグナルは、後期のエンドソーム/リソソームマーカーLamp−1で検出された。
(ヘパリンに影響を受けたランゲリン標的化リポソームのインビトロ細胞傷害性)
リポソームは、主にリン脂質およびコレステロールからなる。これらの、天然に存在し生体適合性のある化合物は、臨床試験において、リポソームの安全性が高いことを明らかにした(Immordinoら、2006、Int J Nanomedicine 1、3、297−315)。それにもかかわらず、より長いインキュベーション期間および機能化リポソームの高濃度は、細胞傷害性効果をもたらし得る。蛍光染料によって誘発される毒性を除外するために、グリコミメティックランゲリンリガンド毒性アッセイを行った。リポソームによって誘発される細胞傷害性効果を分析するために、細胞をAnnexin−Vおよび7−AADで染色した。初期および後期のアポトーシスを分析するために、10000個の細胞を50μl中の種々のリポソーム濃度で24時間のインキュベート、または16μMのリポソームを37℃および5%CO2で種々の時点でのインキュベート、を行った。陽性対照として、細胞を50%DMSOで3分間処理した。未処理細胞を陰性対照として適用した。細胞を洗浄し、1:100に希釈したAnnexin−V−FITC(Adipogen)を含む25μLの緩衝液(10mM HEPES、140mM NaClおよび2.5mM CaCl2、pH7.4)に再懸濁した。細胞を暗所にて、室温で10分間インキュベートした。洗浄後、細胞を、1μlの7−AAD溶液(Biolegend)を含む100μlの緩衝液に再懸濁し、暗所にて室温で5〜10分間インキュベートした。細胞を、フローサイトメトリーによるさらなる洗浄工程なしに直接的に測定した。Annexin−Vおよび7−AADを488レーザで励起し、Alexa647を654レーザで励起した。Annexin−Vを530/30フィルタ、7−AADを695/40フィルタ、Alexa647を670/14フィルタ(Attune Nxt、life technologies)で検出した。スペクトルの重複を補った。ランゲリン標的化リポソームを72時間まで長期間、細胞と共にインキュベートし、続いて細胞毒性を分析した(図17参照)。
(モデル細胞株への標的化送達:SNP)
(変異誘発)
N288DおよびK313I突然変異を、インビトロ部位特異的変異誘発法によりヒトランゲリンの野生型(wt)DNAに導入した。部位特異的変異誘発法のために、市販の変異誘発キット(QuikChange II XL Site−Directed Mutagenesis Kit、Agilent)を使用した。全ての工程は、製造者にしたがって行った。簡潔には、部位特異的変異PCRのためのプライマーを、オンラインツールQuickChange Primer Design(Agilent)を用いて設計した。マスターミックスを調製し、それぞれの変異反応について48μLをPCR反応管に移した。1μlの10μMフォワードプライマーおよび1μlの10μMリバースプライマーを、1変異反応あたり添加した(実施例1も参照)。反応混合物をサーマルサイクラーに移し、製造者のガイドラインに従ったPCRプログラムを適用した。PCR反応後、親のメチル化DNA鎖および半メチル化DNA鎖を消化するために、1μLのDpnIを37℃で1時間添加した。次に、消化されたPCR反応を形質転換し、培養し、5−アルファコンピテント大腸菌細胞(NEB)で回収した。細胞をL−アンピシリンを含む寒天プレート上に置き、翌日、1クローン当たり2〜3個の細菌コロニーを採取し、プラスミド分離のために培養した(GeneJET Plasmid Miniprep Kit、Thermo Fisher Scientific)。DNA濃度をナノドロップで測定し(Implen Nanophotometer)、プラスミドDNAの配列を決定した。2番目の変異を導入するために、変異誘発を変異プラスミドで繰り返した。
ヒトランゲリン発現細胞へのリポソーム結合および内部移行の活性に対する多型残基の影響を判定した。関連する単一ヌクレオチド多型(SNP)を、ランゲリンの野生型cDNAに導入した。本明細書中で言及される野生型ランゲリンはV278A多型を含み、そして49.9%でヒト集団中に存在する(rs741326、National Center for Biotechnology Information(NCBI)(SNPデータベース)。ランゲリンはいくつかのSNPバリエーションを有するので、この研究においては、最も重要な多型である、二重多型N288D/K313Iに焦点が置かれた。当該二重多型は、以前の研究で提示された末端GlcNAc残基を有するグリカンに対する向上された結合親和性および6SO4−Galグリカンに対する減少した親和性を示した(J Biol Chem, 288, 52, 36762-36771)。N288D/K313I変異体は、13.5%の異型接合性を有する(それぞれ、rs13383830およびrs57302492、NCBI SNPデータベース)。二重多型N288DおよびK313Iは、ヒト集団において常時一緒に存在する。
(直接的に修飾されたタンパク質のモデル細胞株への標的化送達)
(タンパク質のアミノ基と反応する反応性リガンドリンカーコンストラクトの調製)
緑色蛍光タンパク質(GFP)を、タンパク質の直接的リガンド修飾のためのモデルとして使用した。GFPのアミノ酸配列は以下の通りであった:
MVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFSRYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYIMADKQKNGIKVNFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSALSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYKA(配列番号82)
175μLのPBS(pH8)中の1mgのGFPの溶液を、1.45mg(2.31μmol)の反応性化合物8(上記の実施例16参照)に添加し、室温にて23時間撹拌した。混合物をPBS(pH7.4)で2.5mlに希釈し、遠心分離した。上清をPBS(pH7.4)に対して4℃で12時間、2回透析し、続いて溶液を1.06mg/mLの修飾されたタンパク質に濃縮した。
実施例17において説明した手順にしたがって得られた修飾GFPに対するリガンドの総数を推定するために、マトリックス支援レーザ脱離/イオン化(Bruker MALDI−TOF Autoflex speed)測定を、2,5−ジヒドロキシアセトフェノンマトリックスを用いて行った。元の状態のGFPおよびリガンド修飾GFPの平均分子量を比較すると、1タンパク質分子あたり約7個のリガンド部分が得られた。
次いで、機能化GFPを、細胞ベースの結合および内部移行アッセイにおいて試験した。GlcNTosyl機能化GFPおよび非複合化GFPの両方を、野生型またはhランゲリン+ラージ細胞とともに、4℃および37℃で、それぞれ1時間または2時間インキュベートした(図21を参照)。標的化GFPはランゲリン発現細胞に特異的に結合し、1μg/mlを超える濃度で飽和した(図21(A)参照)。野生型ラージ細胞と共にインキュベートした非複合化GFPおよび標的化GFPは、増加した蛍光シグナルを示さなかった。さらに、37℃でインキュベートした標的化GFPは、ランゲリン+細胞についても蛍光増加を示した。GFP蛍光は結合アッセイと比較してわずかに上昇し、1μg/mlを超えて飽和した。
(代替ナノ粒子の標的化送達)
(リガンド修飾PMMAビーズの調製)
0.01mlのカルボキシル化ポリ(メタクリル酸メチル)ビーズ(0.5%ストック溶液、直径130nm、PolyAn)を200μlの活性化緩衝液(MES 50mM pH=5+0.001%tween)に溶解した。1.5Mの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド水溶液を12μL、および0.3MのN−ヒドロキシスクシンイミド溶液を12μL、添加し、1時間激しく撹拌した。続いて、ビーズを結合緩衝液(HBS、pH=7、5mM Ca2+)で3回洗浄した。10mMの標的化リガンド水溶液の2μLを添加し、室温にて一晩撹拌した。修飾ビーズをエタノールアミン(結合緩衝液中1M、pH=8+0.02%tween)で2回洗浄し、続いて洗浄し、HBS緩衝液(pH=7、5mM Ca2+、0.02%Tween)と共に4℃で保存した。
さまざまな投与量(5μL、10μL、20μL)のリガンド修飾PMMAビーズ溶液(c=2.5×107ビーズ/mL)(実施例18に記載されるような調製物)を、50μLのTHP−1細胞懸濁液に添加した(細胞数は2×106細胞/mLであった)。氷上で45分間インキュベーションし、光を排除した後、混合物を遠心沈殿させ、120μLのパラホルムアルデヒド水溶液(4%)で固定し、最後に150μLの培地に再懸濁した。ビーズ−細胞の相互作用を、ビーズの赤色蛍光を検出するTHP1細胞について蛍光標識細胞分取(FACS)フローサイトメトリーゲーティングを用いて分析した。
(初代のランゲルハンス細胞への標的化送達)
(表皮細胞懸濁液におけるリポソーム送達)
初代の細胞は、インビボでの研究を変換する前の優れたモデルである。健康なドナーからの皮膚試料から、メスで皮下脂肪を除去した。表皮細胞懸濁液を、1.5U/mlのディスパーゼII(Roche)および0.1%トリプシン(シグマアルドリッチ)を補充したRPMI1640培地(Lonza)中で、4℃で一晩インキュベートした。他方、全皮膚細胞懸濁液は、10%FCS(Pan−Biotech)および1mg/mlコラゲナーゼIV(Worthington Biochemical Corporation)を補充したRPMI1640培地中で、37℃で一晩インキュベーションすることによって得た。剥がした表皮または全皮膚を100μmセルストレーナー(Thermo Fisher Scientific)で濾過し、単細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液を、1%BSA(Serva Electrophoresis GmbH)を含むHBSS緩衝液(Mg2+およびCa2+;Biochrom GmbH)中の16μMリポソームと共に37℃で1時間インキュベートした。反応速度研究のために、リポソームを37℃または4℃で種々の期間インキュベートした。対照として、10mM EDTA(Lonza)を添加した。フローサイトメトリー(FACS CantoII、BD Biosciences)により細胞を分析する前に、eFluor(登録商標)780生存率染料(eBioscience)および蛍光色素複合化抗体(CD1a、クローン:HI149;CD14、クローン:HCD14;HLA−DR、クローン:L243;CD45、クローン:HI30−Biolegend;ランゲリン、クローン:MB22−9F5−Miltenyi Biotec;アイソタイプ適合対照抗体)を使用し、細胞を4℃で15分間染色した。共焦点顕微鏡検査については、表皮細胞懸濁液をFITC複合化CD1a抗体(クローン:HI149;Biolegend)を使用し、4℃で15分間染色した。37℃で1時間のリポソームインキュベーション後、細胞を顕微鏡検査(Zeiss AxioObserver Z1)によって分析した。
LCは、表皮における唯一のプロフェッショナル抗原提示細胞であることが知られている。他の樹状細胞株を上回る、LCに対するリポソーム特異性を示すために、ヒト皮膚試料から全皮膚細胞懸濁液を調製し、フローサイトメトリーにより分析して、リポソーム染色を検出した(図25参照)。ランゲルハンスの明確な細胞サブセットのA647蛍光をSSC−Wに対してプロットし、一方、LCのリポソーム染色を細胞外ランゲリン発現に対してプロットした。まず、CD45+、HLR−DR+、非自己蛍光(AF)細胞の18%が生存CD1a high LCとして特定され、40%の細胞はCD1a intermediate(CD1a inter)発現を含み、27%の細胞はCD1a−であり、8%はCD14+、単球およびマクロファージのマーカー、であった。生存CD1a high LC集団では、96%より多い細胞がランゲリン発現を示し、89.9%のLCが標的化リポソームを取り込んだ。CD1a inter細胞は8.3%のランゲリン+細胞を含み、4.9%の細胞はリポソーム染料で陽性染色された。リポソーム染色の大部分はランゲリン発現と相関し、標的化リポソームがランゲリンに特異的に結合したことを示した。ランゲルハンスの明確な細胞サブセット(CD45−細胞;CD45+、HLA−DR−細胞;CD45+、HLA−DR+、AF+細胞;CD45+、HLA−DR+、CD14+細胞;およびCD45+、HLA−DR+、CD1a−細胞を含む)は、リポソームに結合することができなかった。しかしながら、単球およびマクロファージと呼ばれるCD45+、HLA−DR+、CD14+は、裸のリポソームおよび標的化リポソームへの非特異的結合を3%未満で示した。しかし、一般に、裸のリポソームは、LCおよびLCの明確な細胞サブセットのいずれにも結合しなかった。これらの結果は、ランゲリン発現モデル細胞株を用いた我々の以前の研究を裏付ける。その結果、標的化リポソームは、ランゲリンのCRDの一次結合部位に結合することによって、Ca2+に依存的な形でランゲリン発現細胞によって特異的に内部移行される。
(ヒトランゲリンリガンドの生物物理学的特徴付け)
(受容体発現および精製)
(一般事項)
大腸菌におけるランゲリンおよびDC−SIGNの発現のためのコドン最適化遺伝子を、それぞれGenScriptおよびLife Technologiesから購入した。受容体発現および精製のために使用される全ての増殖培地または化学物質は、特に明記しない限り、Carl Rothから購入した。
発現および精製は、以前に公開されたように行った(Wamhoff, E.C. et al. (19)F Nmr-Guided Design of Glycomimetic Langerin Ligands. ACS Chem Biol, 11, 2407-13 (2016))。簡潔には、三量体ランゲリン細胞外領域(ECD)を大腸菌BL21*(DE3)(Invitrogen)中で不溶性に発現させた。酵素による細胞分解後、封入体を回収し、続いて可溶化した。試料を遠心分離し、ランゲリンECDを急速希釈により一晩リフォールディングした。次に、試料を一晩透析し、遠心分離し、マンナン−アガロースアフィニティークロマトグラフィー(Sigma Aldrich)によって精製した。19F R2フィルタNMRおよび脂質−酵素結合レクチンアッセイ(脂質−ELLA)実験のために、緩衝液を、7kDaサイズ排除脱塩カラム(Thermo Scientific)を使用して、pH7.8で、150mM NaClおよび5mM CaCl2を含む25mM Trisに交換した。STD NMR実験のために、ランゲリンECD試料を、水に対して少なくとも8時間、5回透析した。続いて、水を凍結乾燥により除去し、残渣を−80℃で保存した。STD NMR実験を行い、ランゲリンECDを、100% D2O、150mM NaClおよび5mM CaCl2を含む25mM Tris−d11(Eurisotope)にpH7で溶解した。ランゲリンECDの濃度は、紫外分光法(A280,0.1%=2.45)によって決定した。ランゲリンECD試料の純度と単分散性をSDS PAGEとDLSで分析した。
発現および精製は、以前に公開されたように行った。簡潔には、単量体15N標識ランゲリンおよびDC−SIGN糖質認識領域(CRD)を、大腸菌BL21*(DE3)(Invitrogen)中で不溶性に発現させた。酵素による細胞分解後、封入体を回収し、続いて可溶化した。試料を遠心分離し、ランゲリンおよびDC−SIGN CRDを急速希釈により一晩リフォールディングした。次に、試料を一晩透析し、遠心分離し、StrepTactinアフィニティークロマトグラフィー(Iba)によって精製した。さらなる一晩の透析工程の後、試料を遠心分離し、緩衝液を、19F R2フィルタおよび15N HSQC NMR実験のための7kDaサイズ排除脱塩カラム(Thermo Scientific)を使用して、pH7.0の150mM NaClを含む25mM HEPESに交換した。ランゲリンおよびDC−SIGN CRDの濃度は、紫外分光法(A280,0.1%=3.19およびA280,0.1%=2.98)によって決定した。ランゲリンおよびDC−SIGN CRD試料の純度と単分散性をSDS PAGEとDLSで分析した。
(一般事項)
19F R2フィルタNMR実験をPremiumCompact600MHz分光計(Agilent)で行な行ったった。スペクトルをMestReNovaで処理し、OriginPro(Mestrelab Research. Mestrenova. 11.0.2. (2016); OriginLab. Originpro. 9.1. (2015))でデータ分析を行った。ランゲリンECDとの実験は、10% D2O、150mM NaCl、および5mM CaCl2を含む25mM Tris中、50μMの受容体濃度で、pH7.8および25℃で行った。DC−SIGN CRDとの実験は、10%D2O、150mM NaCl、および5mM CaCl2を含む25mM HEPES中、50μMの受容体濃度で、pH7.0および25℃で行った。TFAは、50μMの濃度で内部標準として機能した。レポーターリガンドについての見かけの緩和率R2,obsは、以前に公開されたようなCPMGパルスシーケンスを用いて決定した(Wamhoff, E.C. et al. (19)F Nmr-Guided Design of Glycomimetic Langerin Ligands. ACS Chem Biol, 11, 2407-13 (2016): Carr, H.Y. & Purcell, E.M. Effects of Diffusion on Free Precession in Nuclear Magnetic Resonance Experiments. Phys Rev, 94, 630-638 (1954); Meiboom, S. & Gill, D. Modified Spin‐Echo Method for Measuring Nuclear Relaxation Times. Rev Sci Instrum 29, 688-691 (1958))。
DC−SIGNについての19F R2フィルタNMRレポーター置換アッセイは、ランゲリンのために以前に公開された手順にしたがって開発された(Wamhoff, E.C. et al. (19)F Nmr-Guided Design of Glycomimetic Langerin Ligands. ACS Chem Biol 11, 2407-13 (2016))。簡潔には、結合状態R2,bにおけるKD値と緩和率は、3つの独立した滴定実験におけるレポーターリガンド24の5つの濃度[L]Tで決定した。連続希釈により試料を調製した。10mM EDTAを追加することで、DC−SIGNとレポーターリガンドの相互作用のCa2+依存性を実証した。KDとKI判定の方程式の妥当性を保証するために、受容体の存在下で0.1mMのレポーターリガンド濃度で19F NMR緩和分散実験により化学交換寄与R2,exを推定した。
Ki値は、ランゲリンについて以前に公開されたように判定した(Wamhoff, E.C. et al. (19)F NMR-Guided Design of Glycomimetic Langerin Ligands. ACS Chem Biol 11, 2407-13 (2016))。簡潔には、滴定実験は、5つの競合濃度[I]Tで、0.1mMのレポーターリガンド24の濃度で行った。連続希釈により試料を調製した。酸GlcNS、GlcNAc−6−OSおよびGlcNS−6−OSについて、pH値を観察し、必要に応じて7.8に調整した。
(一般事項)
15N HSQC NMR実験を、Ascend700MHz分光計(Bruker)(Bodenhausen, G. & Ruben, D.J. Natural Abundance Nitrogen-15 NMR by Enhanced Heteronuclear Spectroscopy. Chem Phys Lett 69, 185-189 (1980))で行った。スペクトルをNMRPipeで処理した(Delaglio, F. et al. Nmrpipe: A Multidimensional Spectral Processing System Based on Unix Pipes. J Biomol NMR 6, 277-93 (1995))。データ分析はCCPN Analysis、MatLab、およびOriginPro(OriginLab. Originpro. 9.1. (2015); Vranken, W.F. et al. The Ccpn Data Model for NMR Spectroscopy: Development of a Software Pipeline. Proteins, 59, 687-96 (2005); MathWorks. Matlab. 9.0. Natick, U.S.A. (2016))を用いて行った。ランゲリンCRDとの実験は、10% D2O、150mM NaCl、および5mM CaCl2を含む25mM HEPES中、100μMの受容体濃度で、pH7.8および25℃で行った。DSS−d6は100μMの濃度においての内部標準として機能した。スペクトルは、内部分光計リファレンスを介して参照した。スペクトルは、3mm試料管中の150μL試料について、128増分および32走査/増分で取得した。緩和遅延d1を1.4秒に設定し、取得時間tacqを100msに設定した。W5 Watergateパルスシーケンスを溶媒抑制に使用した(Liu, M. et al. Improved Watergate Pulse Sequences for Solvent Suppression in NMR Spectroscopy. J Magn Reson 132, 125-129 (1998))。ランゲリンCRDについて使用された共鳴割当ては、以前に公開されている(Hanske, J. et al. Intradomain Allosteric Network Modulates Calcium Affinity of the C-Type Lectin Receptor Langerin. J Am Chem Soc, 138, 12176-86 (2016))。
KD値は6リガンド濃度[L]Tの滴定実験で決定した。連続希釈により試料を調製した。リガンドを用いた滴定時に観察された高速または高速〜中間交換レジームにおけるランゲリンCRD共鳴についての化学シフト摂動CSPを、方程式1を介して計算した(Williamson, M.P. Using Chemical Shift Perturbation to Characterise Ligand Binding. Prog Nucl Magn Reson Spectrosc 73, 1-16 (2013))。
(一般事項)
STD NMR実験は、PremiumCompact 600MHz分光計(Agilent)で行った(Mayer, M. & Meyer, B. Characterization of Ligand Binding by Saturation Transfer Difference NMR Spectroscopy. Angew Chem Int Ed, 38, 1784-1788 (1999))。スペクトルをMestReNovaで処理し、OriginProでデータ分析を行った(Mestrelab Research. Mestrenova. 11.0.2. (2016): OriginLab. Originpro. 9.1. (2015))。ランゲリンECDとの実験を、100%D2O、150mM NaClおよび5mM CaCl2を含む25mM Tris−d11(Eurisotope)中、50μMの受容体濃度で、pH7.8および25℃の実験で行った。受容体の無い状態で実験を繰り返し、リガンドの直接飽和によるSTD効果を排除した。0.1mMでの残留水またはTSP−d6は内部標準として機能した。スペクトルは、500μLの試料体積で5mmの試料管中で記録した。多様な飽和時間tsatで一連の50msガウスパルス介して飽和を実施した。オン共鳴照射周波数(on-resonance irradiation frequency)νsatは0.0ppmに設定され、オフ照射周波数(off-resonance irradiation frequency)νrefは80.0ppmに設定された。取得時間tacqを2.0秒に設定し、DPFGSEパルスシーケンスを溶媒抑制に利用した(Hwang, T.L. & Shaka, A.J. Water Suppression That Works - Excitation Sculpting Using Arbitrary Wave-Forms and Pulsed-Field Gradients. J Magn Reson, 112, 275-279 (1995))。T1,rhoフィルタを用いて、35ミリ秒の緩和時間τで受容体共鳴を抑制した。
16についての結合エピトープを、500μMの濃度で決定した。それぞれのスペクトルについて、512回の走査を記録した。緩和遅延d1を6秒に設定し、スペクトルを0.25〜6.00秒の範囲で変化させた5つの異なる飽和時間tsatで記録した。方程式4は、対応するオン共鳴スペクトルおよびオフ共鳴スペクトルから分析した各共鳴についてのSTD効果STDを導出するために機能した(Mayer, M. & Meyer, B. Group Epitope Mapping by Saturation Transfer Difference NMR to Identify Segments of a Ligand in Direct Contact with a Protein Receptor. J Am Chem Soc, 123, 6108-17 (2001))。I0はオフ共鳴スペクトルにおける共鳴の積分値を表し、Isatはオン共鳴スペクトルにおける共鳴の積分値を表す。
(一般事項)
分子モデリング手順は、MOEで行った(ChemicalComputingGroup. Molecular Operating Enviroment. 2016.08. Montreal, Canada (2016))。既定のオプションおよびパラメータからの偏差が記録されている。AMBER10:EHT力場が、ドッキングポーズおよび水素結合ネットワークの改善のために選択され、一方、MMFF94x力場はジェネレーションコンフォーマ(generation conformer)に利用された(Case, D.A., Darden, T. A., Cheatham, T. E., Simmerling, C. L., Wang, J., Duke, R. E., Luo, R., Crowley, M., R.C.Walker, Zhang, W., Merz, K. M., B.Wang, Hayik, S., Roitberg, A., Seabra, G., Kolossvary, I., K.F.Wong, Paesani, F., Vanicek, J., X.Wu, Brozell, S. R., Steinbrecher, T., Gohlke, H., Yang, L., Tan, C., Mongan, J., Hornak, V., Cui, G., Mathews, D. H., Seetin, M. G., Sagui, C., Babin, V. and P.A. Kollman. Amber. 10. San Francisco, U.S.A. (2008); Gerber, P.R. & Muller, K. Mab, a Generally Applicable Molecular Force Field for Structure Modelling in Medicinal Chemistry. J Comput Aided Mol Des, 9, 251-68 (1995); Halgren, T.A. Merck Molecular Force Field. I. Basis, Form, Scope, Parameterization, and Performance of Mmff94. J Comput Chem, 17, 490-519 (1996))。受容体表面をConnolly提示で可視化した(Connolly, M.L. The Molecular Surface Package. J Mol Graph, 11, 139-41 (1993))。
GlcNAcとの複合体におけるランゲリン糖質結合部位の構造アラインメントを行った(PDBコード:4N32)(Feinberg, H. et al. Common Polymorphisms in Human Langerin Change Specificity for Glycan Ligands. J Biol Chem, 288, 36762-71 (2013))。この可視化に基づいて、GlcスキャフォールドのO3、O4およびO5についての特徴を有するファーマコフォアモデルを定義した。半径rが0.5Åの球によってO3とO4上の空間的制約を定義したが、O5の位置は半径rが1.0Åの球によって制約された。GlcNAcとの複合体におけるランゲリンCRDの鎖Bは実施した分子ドッキング研究の構造的基礎として機能した。さらに、Gal−6−OSとのランゲリン複合体について観察されたK313についての代替的な配座をモデル化し、研究に含めた(Feinberg, H. et al. Structural Basis for Langerin Recognition of Diverse Pathogen and Mammalian Glycans through a Single Binding Site. J Mol Biol, 405, 1027-39 (2011))。総合的なモデルの質およびタンパク質形状を、MOE’s Structure Preparationを用いて評価し、維持した。次に、複合体のプロトン化状態および水素結合ネットワークを、MOE’s Protonate 3Dを用いてシミュレーションし、続いて全ての溶媒分子を除去した。
16に対する配座は、MOE’s Conformation Importを利用して生成された。ファーマコフォアベースの配置方法を利用して、ロンドンΔG関数を使用してスコア付けしたドッキングポーズを生成した。高得点のポーズを、分子力学シミュレーションを利用して改善し、GBIV/WSA ΔG関数を用いて再スコア化し、ファーマコフォアモデルを用いてフィルタリングし、そして出力データベースに書き入れた(Corbeil, C.R., Williams, C.I. & Labute, P. Variability in Docking Success Rates Due to Dataset Preparation. J Comput Aided Mol Des, 26, 775-86 (2012))。側鎖原子にB因子由来のテザーを導入することにより、糖質結合部位の配座柔軟性を説明した。改善したドッキングポーズを、それらのGBIV/WSA ΔGスコアにしたがってランク付けし、実施した15N HSQCおよびSTD NMR実験との関連において視覚的に評価した。
(ヘパリン由来単糖は、グリコミメティックリガンドデザインについての好ましいスキャフォールドを表す)
病原体認識受容体としての機能以外に、ランゲリンはヘパリンを含むグリコサミノグリカンなどの自己抗原と相互作用する(Munoz-Garcia, J.C. et al. Langerin-Heparin Interaction: Two Binding Sites for Small and Large Ligands as Revealed by a Combination of NMR Spectroscopy and Cross-Linking Mapping Experiments. J Am Chem Soc, 137, 4100-10 (2015); Hanske, J. et al. Calcium-Independent Activation of an Allosteric Network in Langerin by Heparin Oligosaccharides. ChemBioChem, accepted (2017); Zhao, J. et al. Kinetic and Structural Studies of Interactions between Glycosaminoglycans and Langerin. Biochemistry (2016))。これらの線形多糖は、ガラクトースまたはウロン酸および差次的に硫酸化されたN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)からなる二糖繰り返し単位から構成される。ヘパリン由来三糖について最近報告されたマンノース(Man)(KD=約4mM)を超える10倍親和性増加(KD=0.49±0.05mM)に鑑みて、リガンド観察19F R2フィルタNMR実験(ligand-observed 19F R2-filtered NMR experiment)を用いて、差次的硫酸化GlcNAc誘導体のセット(図27Aを参照)に対するKi値を決定した(図27A)(Holla, A. & Skerra, A. Comparative Analysis Reveals Selective Recognition of Glycans by the Dendritic Cell Receptors Dc-Sign and Langerin. Protein Eng Des Sel, 24, 659-69 (2011); Munoz-Garcia, J.C. et al. Langerin-Heparin Interaction: Two Binding Sites for Small and Large Ligands as Revealed by a Combination of NMR Spectroscopy and Cross-Linking Mapping Experiments. J Am Chem Soc, 137, 4100-10 (2015); Wamhoff, E.C. et al. (19)F NMR-Guided Design of Glycomimetic Langerin Ligands. ACS Chem Biol, 11, 2407-13 (2016))。興味深いことに、グルコサミン−2−スルフェート(GlcNS)(Ki=1.4±0.2mM)、N−アセチルグルコサミン−6−スルフェート(KiI=0.6±0.1mM)およびグルコーサミン−2−スルフェート−6−スルフェート(GlcNS−6−OS)(Ki=0.28±0.06mM)の親和性は、Glc(Ki=21±4mM)、GlcNAc(Ki=4.1±0.7mM)およびMan(Ki=4.5±0.5mM)を含むヘパリン由来のオリゴ糖および他の単糖について観察されたものと同等またはより高かった(図30および図39参照)(Hanske, J. et al. Calcium-Independent Activation of an Allosteric Network in Langerin by Heparin Oligosaccharides. ChemBioChem, 2017)。
(小さな芳香族スルホンアミド置換基により、グリコミメティックは、ランゲリンについての強力な標的化リガンドとなり、また、DC−SIGNに対する特異性を提供する)
GlcNAcについて観察されたGlcスキャフォールド配向の保存を想定した上で、C2中の小さな芳香族置換基は、K299およびK313とのカチオン−π相互作用、またはF315およびP310とのそれぞれπ−π相互作用およびH−π相互作用、の形成によって親和性を増大させると仮定された(図27(B)参照)。従って、差次的に置換されたフェニル環を有するGlcNSアナログ1〜5のパネルを調製し、続いてKi値を判定した(図39参照)。GlcNAcを超える増加した親和性が、全てのアナログについて観察され、最も強力なパネルメンバーである2(Ki=0.32±0.05mM)について13倍の親和性増加を伴った(図29、図31および図39を参照)。アナログは、1について得られたKI値(KiI=0.37±0.04mM)によって例示されるように、親和性増加に実質的に寄与しないフェニル環のパラ位のメチル基を有する。
(NMRと分子モデリングの見識から導かれた結合モード分析:芳香族スルホンアミド置換基によるπ−π相互作用と水素結合の形成は、ランゲリンの親和性増加を実現する)
モデルリガンド16の結合モードを調べるために(図27A参照)、15N HSQCおよびSTD NMR実験を分子ドッキング研究と組み合わせた(図28(A)〜28(E))。ここで、リンカーの配向は、リポソーム上の標的化リガンド15の提示との結合モードの適合性を評価するために特に興味深いものであった。
(脂質ベース、プレートベースの酵素結合レクチンアッセイ(lipid-based plate-based enzyme-linked lectin assay)(ELLA)の適用)
単糖アナログ15または20(図27(A)参照)を利用して、それぞれ糖脂質22および23を合成した(図27(E)参照)。ランゲリンに対するそれらの親和性を、プレートベースの酵素結合レクチンアッセイ(ELLA)で評価した。22について用量依存性の相互作用を実証することができたが、23の固定化については相互作用は検出されなかった。これにより、Manベース参照分子21を超えるモデルリガンド16(図27(A)を参照)の特定の親和性増大が実証された。次いで、160±60nmの直径dを有するAlexa Fluor(AF)647で標識化された標的化リポソームを調製した。当該標的化リポソームは、PBS中に4℃で保存した場合、数カ月にわたって安定であった。1H NMR実験を用いて、リポソームの表面上の標的化リガンド15のアクセシビリティ(accessibility)を調べた。ここでは、フェニル環のH1’およびH2’に対応する共鳴について、2つの状態が観察された。両方の状態において、30Hz未満の線幅ν0.5が示され、拡張されたポリエチレングリコールリンカー上の標的化リガンドの提示による残留柔軟性が示唆された。代替的な状態は、潜在的に、リポソームの内腔に対して配向され標的化リガンドに対応する。まとめると、15はランゲリンとの相互作用を可能にするようにリポソームの表面上に有利に提示されている可能性が高く、開発された複合化ストラテジーの有効性をさらに実証する。
Claims (62)
- ランゲリン+細胞の特異的分子ターゲティングのためのビヒクルの使用であって、上記ビヒクルは、ランゲリン+細胞に特異的に結合することができ、上記ビヒクルは、ランゲリン+細胞への標的化カーゴの送達のための、(a)少なくとも1つの担体および(b)一般式(I)の少なくとも1つの複合体を含み、
(i)Rは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルヘテロアリール、ビアリール、およびC1−C8アルキルビアリールからなる群から独立して選択され、
置換基は、−N(Ra)(Rb)、−ORa、−SRa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)S(O)2Rb、−OS(O)2Ra、ハロゲン、−NO2、−CN、−NC、−N3、−NCO、−OCN、−NCS、−SCN、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
RaおよびRbは、水素、置換または非置換のC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリール−C1−5アルキル、ヘテロアリール−C1−5アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
(ii)R’は、−ORa、および−NHS(O)2Raからなる群から独立して選択され、
Raは、上記のように規定され、
(iii)A−D−B−Lは、式(I)のグルコース誘導体を上記担体または上記担体の一部に共有結合的に結合するリンカー基である、使用。 - R’は、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、または−NHS(O)2Raである、請求項1に記載の使用。
- R’は、−OH、または−NHS(O)2Raである、請求項1または2に記載の使用。
- R’は、−OH、−NHS(O)2CH3またはN−トシルである、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- R’は、−OHである、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- Rは、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルヘテロアリール、ビアリール、およびC1−C8アルキルビアリールからなる群から独立して選択される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- Rは、置換または非置換のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14のアリール、C1−C3アルキル、C6−C14アリール、ヘテロアリール、C1−C3アルキルヘテロアリール、ビアリール、およびC1−C3アルキルビアリールからなる群から独立して選択される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- Rは、置換または非置換のシクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ビフェニル、ピリジル、またはオキサゾリルからなる群から独立して選択される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- Rは、置換または非置換のフェニルである、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- Rの置換基は、−N(Ra)(Rb)、−ORa、−SRa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)S(O)2Rb、−OS(O)2Ra、ハロゲン、−NO2、−CN、−NC、−N3、−NCO、−OCN、−NCS、−SCN、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
RaおよびRbは、水素およびC1−2アルキルからなる群から独立して選択される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。 - Rの置換基は、−NH2、−OH、−OCH3、−C(O)CH3、−NHC(O)CH3、−F、−Cl、−Br、−NO2、−CN、C1−C4アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記フェニルは、一置換、二置換、または三置換されており、上記フェニルの置換基は、−NH2、−OH、−OCH3、−C(O)CH3、C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−CH2OH−NHC(O)CH3、−F、−Cl、−Br、−NO2、−CN、C1−C4アルキル、ナフチルおよびフェニルからなる群から独立して選択される、請求項9に記載の使用。
- 上記フェニルは、パラ位で一置換されており、上記フェニルの置換基は、−NHC(O)CH3、−CN、−CH3、−F、−C(O)NH2、−NH2、−C(O)NHCH3、−CH2OHおよびフェニルからなる群から独立して選択される、請求項9に記載の使用。
- 上記A−D−B−Lリンカー基は、スペーサーA−D−Bおよび上記グルコース誘導体を上記担体と連結するリンカーLからなる群である、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記リンカーLは、合成ポリマーもしくは天然ポリマーのうちの1つ以上またはそれらのポリマーもしくはそれらの組み合わせの1つ以上の単一ユニットを含む、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記合成ポリマーは、飽和および不飽和炭化水素ポリマー;ポリアミン;ポリアミド;ポリエステル;ポリエーテル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール;ブロックコポリマー、ポロキサマーからなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 上記天然ポリマーは、糖質、修飾糖質、ペプチド、修飾ペプチド、脂質および修飾脂質からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- Dは、一般式(D−1)のAおよびBと連結されたスペーサーであり、
A−(CH2)c−(CH2−O)c1−(CH2−CH2−O)c2−(CH2)c3−B (D−1)
式中、
Dは、Bを介して上記リンカーLに連結され、Bは、−O−、−S−、−C(Rc1)(Rc2)−、−S−S−、−N(Rc1)−、−C(O)−、−C(Rc1)=N−、−N=N−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rc1)−、−N(Rc1)C(O)−、−N(Rc1)C(O)N(Rc2)−、−N(Rc1)C(S)N(Rc2)−、−N(Rc1)C(O)O−、−OC(O)N(Rc1)−、−シクロヘキセン−および−トリアゾール−からなる群から選択され、
Rc1およびRc2は、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、C1−C8アルキルシクロアルキル、アリール、C1−C8のアルキルアリール、ヘテロアリール、およびC1−C8アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Dは、Aを介して上記グルコース誘導体に連結され、Aは、−O−、CH2−、−S−、−NH−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−シクロヘキセン−および−トリアゾール−からなる群から選択され、
cは0〜20から選択される整数であり、c1は0〜20から選択される整数であり、c2は0〜20から選択される整数であり、c3は1〜20から選択される整数であり、AがCH2である場合、c3は0〜20から選択される整数である、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。 - 上記リンカーLは、以下の一般式(L−1)のリンカーであり、
U1は、Bを介してスペーサーVと連結された基であり、U1は、−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−からなる群から選択され、
Z1は、−O−、−S−、−N(Rd)−、−C(Rd)(Re)−、−RdC=CRe−、−C(O)−、−C(O)O−,−OC(O)−、−C(O)S−、−C(O)N(Rd)−、−N(Rd)C(O)−、−N(Rd)C(O)N(Re)−、−N(Rd)C(S)N(Re)−、−N(Rd)C(O)O−、−OC(O)N(Rd)、−シクロヘキセン−、−トリアゾール−、−NHS(O)2−、−S(O)2−、−OP(O)(H)O−、または−OP(O)(OH)O−からなる群から選択された、上記担体に上記リンカーを結合する部分であり、
RdおよびReは、水素、置換または非置換のC1−32アルキル、C2−32アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、C1−C8アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
d1からd5はそれぞれ0から50までの整数であり、d6は1から50までの整数である、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。 - 上記A−D−B−Lリンカー基は、主鎖に含まれる炭素原子、窒素原子および酸素原子の総数が少なくとも4である分子鎖である、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記A−D−B−Lリンカー基は、主鎖に含まれる炭素原子、窒素原子および酸素原子の総数が4原子から600原子である、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記A−D−B−Lリンカー基は、約0.4nmから約400nmの主鎖の長さを有する分子鎖である、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記少なくとも1つの担体は、軟質粒子である、請求項1〜24の何れか一項に記載の使用。
- 上記軟質粒子は、リポソーム、ニオソーム、ミセル、sequessome(商標)、およびトランスフェロソームからなる群から選択され、上記複合体は、Z1を介して上記軟質粒子の一部に直接的に結合し、上記軟質粒子の上記一部は、脂質、sequessomeまたはトランスフェロソーム等の修飾脂質、リン脂質、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、膜脂質、修飾ホスファチジルコリンである、請求項25に記載の使用。
- 上記少なくとも1つの担体は、ナノ粒子、ペプチド、タンパク質、毒素、デンドリマー、フラーレン、およびカーボンナノチューブからなる群から選択され、上記複合体は、Z1を介して上記担体に直接的に結合し、または、上記複合体は、Z1を介して上記担体の追加のスペース要素に結合している、請求項1〜24の何れか一項に記載の使用。
- 上記追加のスペース要素は、天然または合成ポリマーである、請求項28に記載の使用。
- 上記リポソームは、二重層リン脂質リポソームであり、好ましくは30〜250nmの大きさである、請求項26または27に記載の使用。
- 上記リポソームは、好ましくは約20〜50モル%、より好ましくは約40モル%のコレステロール等の追加成分を含む、請求項26または27または30に記載の使用。
- 上記ナノ粒子は、好ましくは5〜1000nmの大きさの金、銀または鉄ナノ粒子である、請求項28に記載の使用。
- 上記担体は、カーゴを含むか、またはカーゴに結合している、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記カーゴは、上記担体内に配置され、かつ/または、上記担体の外部に連結され、かつ/または、上記担体の単一層構造または二重層構造に組み込まれる、請求項33に記載の使用。
- 上記特異的分子ターゲティングは、上記複合体とランゲリン+細胞上に存在する受容体との間の相互作用を含む、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 樹状細胞上に存在する上記受容体は、C型レクチン受容体(CLR)ランゲリン(CD207)である、請求項35に記載の使用。
- 上記ビヒクルの樹状細胞への上記特異的結合は、組換えランゲリンを提示するラージB細胞、組換えDC−SIGNを提示するラージB細胞(対照1)およびC型レクチン受容体を提示しないラージ野生型B細胞(WT、対照2)への同一条件下でのリポソームの導入を含む細胞ベースのアッセイにおける対照よりも少なくとも2倍、4倍、8倍または16倍高い特異性を有するC型レクチン受容体(CLR)ランゲリン(CD207)への結合に基づく、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 上記ビヒクルの平均の大きさは、動的光散乱法(DLS)によって測定して、2〜1000nmである、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
- 請求項33または34において規定したカーゴを含むかまたは当該カーゴに結合した、請求項1〜38の何れか一項において規定したランゲリン+細胞の特異的分子ターゲティングのための少なくとも1つのビヒクルおよび添加剤を含む、ランゲリン+細胞への標的化カーゴの送達のための組成物の使用。
- 上記添加剤は、二価イオン、好ましくはCa2+もしくはZn2+、アジュバント、またはC型レクチン受容体(CLR)ランゲリンへの結合を促進する因子である、請求項39に記載の使用。
- 上記組成物は、水、スクロース水溶液、リン酸緩衝化生理食塩水、トリシン緩衝液、HEPES緩衝液、または前述のいずれかなどの溶媒のDMSOとの好ましくは10%の濃度での組み合わせをさらに含む、請求項39または40に記載の使用。
- 上記組成物は、請求項1〜38の何れか一項において規定した上記複合体を約1〜10モル%、好ましくは約4〜6モル%、より好ましくは4.75〜5モル%の量で含む、請求項39〜41の何れか一項に記載の使用。
- ランゲリン+細胞への標的化カーゴの送達方法であって、請求項1〜38の何れか一項において規定したランゲリン+細胞の特異的分子ターゲティングのための上記ビヒクル、または請求項39〜42の何れか一項において規定した上記組成物を、ランゲリン+樹状細胞と接触させることを含む、方法。
- 上記カーゴは、小分子、ペプチド、タンパク質、細胞傷害性物質、核酸、色素、染料、金属、放射性核種、ウイルス、修飾ウイルス、ウイルスベクター、接種物、プラスミドおよび/またはさまざまな成分を含むゲノム編集系、好ましくはCRISPR/Cas系等の多成分系からなる群から選択される、請求項33〜42の何れか一項に記載の使用、または請求項43に記載の方法。
- 上記カーゴは、薬学的に活性な化合物または免疫学的に活性な化合物である、請求項33〜42もしくは44の何れか一項に記載の使用、または請求項43もしくは44に記載の方法。
- 上記薬学的に活性な化合物は、アポトーシスの阻害剤等の細胞機能の阻害剤である、請求項45に記載の使用。
- 上記免疫学的に活性な化合物は、(i)体内で免疫反応を誘発することができる化合物、(ii)免疫調節剤、または(iii)免疫寛容誘導剤である、請求項45に記載の使用。
- 上記カーゴは、(i)癌抗原もしくはエピトープを含む、本質的にそれらからなるもしくはそれらからなる、または癌抗原もしくはエピトープを含むか、(ii)自己免疫疾患抗原もしくはエピトープを含む、本質的にそれらからなるもしくはそれらからなる、または自己免疫疾患抗原もしくはエピトープを含むか、(iii)細菌抗原を含む、本質的にそれらからなるもしくはそれらからなる、または細菌抗原もしくはエピトープを含むか、(iv)ウイルス抗原を含む、本質的にそれからなるもしくはそれからなる、またはウイルス抗原もしくはエピトープを含むか、(v)寄生性抗原を含む、本質的にそれからなるもしくはそれからなる、または寄生性抗原もしくはエピトープを含むか、あるいは(vi)アレルゲンもしくはアレルゲンのエピトープを含む、本質的にそれらからなるもしくはそれらからなる、またはアレルゲンもしくはアレルゲンのエピトープを含む、請求項33〜42の何れか一項、44もしくは45もしくは47に記載の使用、または請求項43、44もしくは45に記載の方法。
- 請求項1〜38もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記ビヒクル、または請求項39〜42もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記組成物を含む医薬組成物であって、上記担体は、薬学的に活性なカーゴおよび任意で薬学的に許容される担体物質もしくは薬学的アジュバントを含むかまたはそれらに結合する、医薬組成物。
- 上記医薬組成物は、経口、静脈内、局所、角膜、経鼻、皮下、皮内、経皮投与、ワクチン接種または毛嚢を介した投与に適している、請求項49に記載の医薬組成物。
- 上記医薬組成物は、ナノパッチまたはヒドロゲルパッチ等のパッチ、液体、クリーム、軟膏剤、ペースト、ゲル、ローション、テープ、フィルム、舌下錠、バッカル錠、錠剤、噴霧剤、坐剤、ワクチンとして、または微細針の形態で提供される、請求項49または50に記載の医薬組成物。
- 針、ワクチンガン、硬膏剤、または吸入器等の医療用具を用いて投与されることになっている、請求項49〜51の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 上記医薬組成物は、癌、自己免疫疾患、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、もしくは移植片対宿主病、局所性もしくは全身性の炎症、アレルギーの、治療もしくは予防に用いるか、または減感作のために用いる、請求項49〜52の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜38もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記ビヒクル、または請求項39〜42もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記組成物を含む診断組成物であって、上記担体は、薬学的に活性なカーゴおよび任意で薬学的に許容される担体物質もしくは薬学的アジュバントを含むかまたはそれらに結合する、診断組成物。
- 癌、自己免疫疾患、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染または移植片対宿主病、局所性もしくは全身性の炎症、またはアレルギーの、診断、検出、観察または予測に用いられる、請求項54に記載の診断組成物。
- 疾患のランゲリン+樹状細胞ターゲティング治療のための適切な用量を特定する方法であって、(a)ランゲリン+細胞の集団を、細胞に導入され得る化合物と接触させる工程と、(b)上記化合物が組み込まれた細胞の数を決定する工程と、(c)好ましくは1〜3日後に、上記化合物が組み込まれた細胞の数と出発集団とを比較することによって、任意で、上記化合物が組み込まれた細胞の数または状態を、確認された文献の結果とさらに相関させることによって、上記化合物の適切な用量を決定する工程とを含む、方法。
- 請求項1〜38もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記ビヒクルおよび/または請求項39〜42もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記組成物から選択された少なくとも1つの要素を含む医療用キットであって、上記担体は、薬学的に活性なカーゴを含むかまたは当該カーゴに結合し、上記医療用キットは、任意で使用説明書付きリーフレットを含む、医療用キット。
- 請求項1〜38もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記ビヒクル、または請求項39〜42もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記組成物を含むワクチンであって、上記担体は、接種物カーゴを含むかまたは接種物カーゴに結合する、ワクチン。
- 癌、自己免疫疾患、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、または移植片対宿主病の治療または予防に用いられる、請求項58に記載のワクチン。
- 被験体における、癌、細菌感染、ウイルス感染に対する免疫応答を誘導する方法であって、上記被験体に、治療学的に有効な量の、上記担体が薬学的に活性なカーゴを含むかまたは当該カーゴに結合する請求項1〜38もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記ビヒクル、上記担体が薬学的に活性なカーゴを含むかまたは当該カーゴに結合する請求項39〜42もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記組成物、請求項49〜53の何れか一項に記載の上記医薬組成物、または請求項58および59の何れか一項に記載の上記ワクチンを投与する工程を含む、方法。
- 癌、自己免疫疾患、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、移植片対宿主病、局所性もしくは全身性の炎症、アレルギーの、治療もしくは予防、または減感作の方法であって、被験体に、治療学的に有効な量の、上記担体が薬学的に活性なカーゴを含むかまたは当該カーゴに結合する請求項1〜38もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記ビヒクル、上記担体が薬学的に活性なカーゴを含むかまたは当該カーゴに結合する請求項39〜42もしくは44〜48の何れか一項において規定した上記組成物、請求項47〜51の何れか一項に記載の上記医薬組成物、または請求項58および59の何れか一項に記載の上記ワクチンを投与する工程を含む、方法。
- 上記投与は、経口、角膜、経鼻、静脈内、局所、皮下、皮内、経皮投与、ワクチン接種または毛嚢を介した投与である、請求項60または61に記載の方法。
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