JP2021510307A - 抗グリコmuc1抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、これによりその全体が参照により組み入れられる。前記ASCIIコピーは、2017年10月24日に作成され、GOT−001WO_Sequence_Listing.txtと名付けられ、33,265バイトのサイズである。
ヒトムチンMUC1は、単層上皮および腺上皮の頂端表面上に発現される多形性の膜貫通糖タンパク質である(Taylor-Papadimitriou et al., 1999)。MUC1は、腺癌で高度に過剰発現され、異常にO−グリコシル化される。ムチンの細胞外ドメインは、5つの可能性のあるO−グリコシル化のための部位を有する20アミノ酸残基の可変数タンデムリピート(TR)(25〜125)を含有する。O−グリカンは、がん細胞中で不完全にプロセシングされ、結果として汎癌(pancarcinoma)炭水化物抗原Tn(GalNAcα1−O−Ser/Thr)の発現が起こる(Springer, 1984)。単純なムチン型O−グリカンであるTnは腺癌(乳房および卵巣がんを含む)で広く発現され、正常な成人組織では限定された分布を示す(Springer, 1984)。がんにおけるこれらのO−グリカンの発現は、予後不良と相関しており、がん患者ではこれらの炭水化物ハプテンに対する天然抗体が増加する(Miles et al., 1995;Soares et al., 1996;Werther et al., 1996)。当業界においてがん細胞で過剰発現されるグリコMUC1エピトープを利用する治療法への必要性がある。
本開示は、グリコMUC1のがん特異的なエピトープに選択的な抗体および抗原結合フラグメントに基づく治療剤および診断剤を提供することによって、グリコペプチドバリアントの腫瘍特異性を獲得するものである。
5.1 抗体
本発明者は、腫瘍細胞上に提示されるMUC1のグリコフォームに向けられた新規の抗体を開発した。これらは抗体5F7によって例示され、本明細書では「GO2」と称される。腫瘍細胞上に提示されるMUC1のグリコシル化パターンを模擬するように、精製された組換えヒトグリコシルトランスフェラーゼであるポリペプチドのGalNAc−T2、GalNAc−T4、およびGalNAc−T1でグリコシル化された、MUC1中に存在するタンデムリピートの1つ、VTSAPDTRPAPGSTAPPAHG(配列番号50)のグリコシル化された60−merの代表的な3つのコピーに結合する抗体に関するスクリーニングでGO2を同定した。
Ki=IC50/(1+[参照Ab濃度]/Kd)
に従って計算され、式中、IC50は、参照抗体の結合の50%低減をもたらす試験抗体の濃度であり、Kdは、参照抗体の解離定数であり、これは、グリコMUC1に対するその親和性の尺度である。本明細書で開示される抗グリコMUC1抗体と競合する抗体は、本明細書に記載されるアッセイ条件下で、10pMから10nMのKiを有し得る。
一部の態様において、本開示の二重特異性抗体は、CD3(例えば、表4に記載のCDRまたはVHおよびVLを含むもの)に特異的に結合する第1の抗原結合ドメイン、およびグリコMUC1に特異的に結合する第2の抗原結合ドメインを含んでいてもよい。第2の抗原結合ドメインは、上記でグリコMUC1抗体に関して記載された特徴を、単独で、または組み合わせて含んでいてもよい(例えば、表1〜3で同定されたCDRの組合せ、例えば下記の番号付けされた実施形態3から17に記載のCDR組合せのいずれかのアミノ酸配列を含むCDRの組合せ、または表1で特定されたVHおよびVL配列を含む)。
(i)CD3に特異的に結合し、配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR−H3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR−L2、および配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む軽鎖可変領域を含む、第1の抗原結合ドメイン;ならびに
(ii)グリコMUC1に特異的に結合し、(i)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR−H1、より好ましくは配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR−H2、より好ましくは配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−H1、および配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR−H3、より好ましくは配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−H3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR−L2および配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR−L3、より好ましくは配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む軽鎖可変領域を含む、第2の抗原結合ドメイン
を含む。
i)第1の抗原結合ドメインの定常ドメインCLにおいて、124位におけるアミノ酸は、正電荷を有するアミノ酸で置換されており(Kabatによる番号付け)、第1の抗原結合ドメインの定常ドメインCH1において、147位におけるアミノ酸または213位におけるアミノ酸は、負電荷を有するアミノ酸で置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);または
ii)第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCLにおいて、124位におけるアミノ酸は、正電荷を有するアミノ酸で置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCH1において、147位におけるアミノ酸または213位におけるアミノ酸は、負電荷を有するアミノ酸で置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
i)第1の抗原結合ドメインの定常ドメインCLにおいて、124位におけるアミノ酸は、リシン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)で独立して置換されており(Kabatによる番号付け)、第1の抗原結合ドメインの定常ドメインCH1において、147位におけるアミノ酸または213位におけるアミノ酸は、グルタミン酸(E)、またはアスパラギン酸(D)で独立して置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);または
ii)第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCLにおいて、124位におけるアミノ酸は、リシン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)で独立して置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCH1において、147位におけるアミノ酸または213位におけるアミノ酸は、グルタミン酸(E)、またはアスパラギン酸(D)で独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
(i)CD3に特異的に結合する第1の抗原結合ドメインであって、第1の抗原結合ドメインは、交差Fab分子であり、Fab軽鎖およびFab重鎖の可変または定常領域のいずれか、特に可変領域は、交換されている、第1の抗原結合ドメイン;
(ii)グリコMUC1に特異的に結合する第2および第3の抗原結合ドメインであって、配列番号5の重鎖CDR−H1、配列番号6のCDR−H2、および配列番号7のCDR−H3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号8の軽鎖CDR−L1、配列番号9のCDR−L2および配列番号10のCDR−L3を含む軽鎖可変領域を含み、第2および第3の抗原結合ドメインは、それぞれFab分子であり、特に従来のFab分子である、第2および第3の抗原結合ドメイン;
(iii)安定な会合が可能な、第1および第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含み、
第2の抗原結合ドメインは、Fab重鎖のC末端で、第1の抗原結合ドメインのFab重鎖のN末端に融合しており、第1の抗原結合ドメインは、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、第3の抗原結合ドメインは、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している。
本開示の別の態様は、本開示の抗グリコMUC1抗体および抗原結合フラグメントを含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)に関する。ADCは、一般的に、1つまたは複数のリンカーを介して1つまたは複数の細胞傷害性物質および/または細胞増殖抑制性物質がそれに連結された、本明細書に記載される抗グリコMUC1抗体および/または結合フラグメントを含む。具体的な実施形態において、ADCは、構造式(I):
[D−L−XY]n−Ab
による化合物またはその塩であり、式中、各「D」は、それぞれ独立して、細胞傷害性物質および/または細胞増殖抑制性物質(「薬物」)を表し;各「L」は、それぞれ独立して、リンカーを表し;「Ab」は、抗グリコMUC1抗原結合ドメイン、例えば本明細書に記載される抗グリコMUC1抗体または結合フラグメントを表し;各「XY」は、リンカー上の官能基Rxと抗体上の「相補的」官能基Ryとの間で形成された連結を表し、nは、ADCに連結された薬物の数、またはADCの薬物対抗体の比率(DAR)を表す。
細胞傷害性物質および/または細胞増殖抑制性物質は、細胞、特にがんおよび/または腫瘍細胞の増殖および/または複製を阻害する、および/またはそのような細胞を致死させることがわかっているあらゆる薬剤であり得る。細胞傷害性および/または細胞増殖抑制特性を有する多数の薬剤が文献公知である。細胞傷害性物質および/または細胞増殖抑制性物質のクラスの非限定的な例としては、一例として、これらに限定されないが、放射性核種、アルキル化剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、DNA挿入剤(例えば、副溝結合剤、例えば副溝バインダー)、RNA/DNA代謝拮抗物質、細胞周期モジュレーター、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア阻害剤、および抗有糸分裂剤が挙げられる。
本開示の抗グリコMUC1 ADCにおいて、細胞傷害性物質および/または細胞増殖抑制性物質は、リンカーによって抗体に連結されている。ADCの抗体に細胞傷害性物質および/または細胞増殖抑制性物質を連結するリンカーは、短い、長い、疎水性、親水性、フレキシブルな、または硬いリンカーであってもよく、またはリンカーが異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して上述の特性の1つまたは複数を有するセグメントで構成されていてもよい。リンカーは、それらが1つより多くの薬剤を抗体上の単一の部位に共有結合で連結するように多価であってもよいし、またはそれらが単一の薬剤を抗体上の単一の部位に共有結合で連結するように1価であってもよい。
特定の実施形態において、選択されたリンカーは、インビボで切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的または酵素的に不安定な、または分解可能な連結を含んでいてもよい。切断可能なリンカーは、一般的に、薬物を開放する細胞の内部のプロセス、例えば細胞質内での還元、リソソーム中での酸性条件への曝露、または細胞内の特異的なプロテアーゼまたは他の酵素による切断を頼る。切断可能なリンカーは、一般的に、化学的または酵素的のいずれかで切断可能な1つまたは複数の化学結合を取り込んでおり、それと同時に、リンカーの残部は、切断不可能である。特定の実施形態において、リンカーは、化学的に不安定性の基、例えばヒドラゾンおよび/またはジスルフィド基を含む。化学的に不安定性の基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質内区画との間で特性が異なることを利用する。ヒドラゾンを含有するリンカーの場合の薬物放出を容易にする細胞内条件は、エンドソームおよびリソソームの酸性環境であり、一方、ジスルフィドを含有するリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含有するサイトゾル中で還元される。特定の実施形態において、化学的に不安定性の基を含むリンカーの血漿安定性は、化学的に不安定性の基付近の置換基を使用して立体障害を導入することによって増加させることができる。
切断可能なリンカーは一定の利点を提供し得るが、本開示の抗グリコMUC1 ADCを含むリンカーは、必ずしも切断可能でなくてもよい。切断不可能なリンカーの場合、薬物の放出は、血漿と一部の細胞質内区画との間で特性が異なることに依存しない。薬物の放出は、抗原媒介エンドサイトーシスを介したADCの内在化とリソソーム区画への送達の後に起こり、そこで抗体は、細胞内タンパク質分解を介してアミノ酸レベルに分解されると仮定されている。このプロセスは、薬物、リンカー、およびリンカーが共有結合で取り付けられたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。切断不可能なリンカーとのコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、切断可能なリンカーとのコンジュゲートと比較して、より親水性であり、一般的にはより低い膜透過性であり、それにより、より少ないバイスタンダー作用およびより少ない非特異的な毒性が生じる。一般的に、切断不可能なリンカーとのADCは、循環中で切断可能なリンカーとのADCより大きい安定性を有する。切断不可能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、または天然の重合体、例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーベースのものであってもよいし、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール(glocol)および/またはアミドポリマーのセグメントを含んでいてもよい。
リンカー−薬物シントンを抗体に取り付けてADCを得るために、様々な基を使用することができる。取り付け基は、本質的に求電子性であってもよく、その例としては、マレイミド基、活性化ジスルフィド、活性エステル、例えばNHSエステルおよびHOBtエステル、ギ酸ハロゲン化物、酸ハロゲン化物、ハロゲン化アルキルおよびベンジル、例えばハロアセトアミドが挙げられる。以下で論じられるように、本開示に従って使用することができる「自己安定化」マレイミドおよび「架橋形成ジスルフィド」に関する新興の技術もある。使用される具体的な基は、抗体への取り付け部位に一部依存すると予想される。
当業者公知のように、特定のADCのための選択されたリンカーは、これらに限定されないが、抗体への取り付けの部位(例えば、lys、cysまたは他のアミノ酸残基)、薬物の薬理作用団の構造的な拘束、および薬物の親油性などの様々な要因によって影響を受ける可能性がある。具体的なADCのための選択されたリンカーは、具体的な抗体/複合薬に対してこれらの様々な要因のバランスをとることが求められることになる。ADCにおけるリンカーの選択によって影響を受ける要因の総論に関して、Nolting, Chapter 5 “Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates,” In: Antibody-Drug Conjugates: Methods in Molecular Biology, vol. 1045, pp. 71-100, Laurent Ducry (Ed.), Springer Science & Business Medica, LLC, 2013を参照されたい。
本開示の抗グリコMUC1 ADCは、周知の化学的方法を使用して合成することができる。選択された化学的方法は、数ある中でも、細胞傷害性物質および/または細胞増殖抑制性物質、リンカーを抗体に取り付けるのに使用されるリンカーおよび基の性質に依存すると予想される。一般的に、式(I)によるADCは、以下のスキームに従って調製することができる:
D−L−Rx+Ab−Ry→[D−L−XY]n−Ab (I)
式中、D、L、Ab、XYおよびnはこれまでに定義した通りであり、RxおよびRyは、上記で論じられたように、互いに共有結合による連結を形成することが可能な補完的な基を表す。
本発明の開示は、本明細書に記載される抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントを含むキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
膜貫通ドメインに関して、CARは、CARの細胞外ドメインに作動可能に連結された(例えば、融合した)膜貫通ドメインを含むように設計することができる。
本開示のCARの細胞内シグナル伝達ドメインは、CARが発現される免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも1つの活性化に関与する。用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊化した機能を指す。例えばT細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。したがって、用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター機能シグナルを変換し、細胞が特殊化した機能を実行するように方向付けるタンパク質の部分を指す。通常、細胞内シグナル伝達ドメイン全体が採用できるが、多くの場合において、鎖全体を使用することは必ずしも必要ではない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮化された部分が使用される限りにおいて、このような短縮化された部分は、それがエフェクター機能シグナルを変換しさえすれば、無傷の鎖の代わりに使用することができる。したがって細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを変換するのに十分な、細胞内シグナル伝達ドメインのあらゆる短縮化された部分を含むことを意味する。
本発明の開示は、抗グリコMUC1抗体の免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子をコードする核酸分子、このような核酸を含むベクター、および本開示の抗グリコMUC1抗体を産生することが可能な宿主細胞を包含する。特定の態様において、核酸分子は、本開示の抗グリコMUC1抗体および抗原結合フラグメント(例えば、セクション5.1および実施形態1〜90に記載される通り)、加えて、それらを含有する融合タンパク質(例えば、実施形態91〜96に記載される通り)およびキメラ抗原受容体(例えば、セクション5.4および実施形態97〜98に記載される通り)をコードし、宿主細胞は、それらを発現することが可能である。本開示の例示的なベクターは、実施形態111〜113に記載されており、例示的な宿主細胞は、実施形態114〜117に記載されている。
一部の実施形態において、本開示の抗グリコMUC1 CARをコードする核酸は、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを使用して細胞に送達される。CARを発現するレトロウイルスおよびレンチウイルスベクターは、担体として形質導入された細胞を使用して、またはカプセル化された、結合した、または裸のベクターの無細胞の局所または全身送達を使用して、異なるタイプの真核細胞に、さらには組織および生物全体にも送達することができる。使用される方法は、安定な発現が必要であるかまたは十分なあらゆる目的のための方法であり得る。
T細胞源は、増加させ遺伝学的に改変する前に、対象から得られる。用語「対象」は、免疫応答を惹起できる生物(例えば、哺乳動物)を含むことが意図される。対象の例としては、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。好ましくは、対象は、ヒトである。
T細胞は、一般的に、例えば、米国特許第6,352,694号明細書;第6,534,055号明細書;第6,905,680号明細書;第6,692,964号明細書;第5,858,358号明細書;第6,887,466号明細書;第6,905,681号明細書;第7,144,575号明細書;第7,067,318号明細書;第7,172,869号明細書;第7,232,566号明細書;第7,175,843号明細書;第5,883,223号明細書;第6,905,874号明細書;第6,797,514号明細書;第6,867,041号明細書;および米国特許公開公報第20060121005号明細書に記載されるような方法を使用して活性化および増加される。
本開示の抗グリコMUC1抗体および/または抗グリコMUC1 ADCは、抗グリコMUC1抗体および/またはADC、ならびに1つまたは複数の担体、賦形剤および/または希釈剤を含む組成物の形態であってもよい。組成物は、特定の使用のために、例えば、獣医学的な使用またはヒトでの医薬的な使用のために製剤化されてもよい。使用される組成物(例えば、乾燥粉末、液体配合物など)ならびに賦形剤、希釈剤および/または担体の形態は、抗体および/またはADCの意図される使用によって、さらに治療的使用、投与様式ごとに決まると予想される。
本明細書に記載される抗グリコMUC1抗体または結合フラグメントは、様々な診断アッセイで使用することができる。例えば、抗体および結合フラグメントは、イムノアッセイ、例えば競合結合アッセイ、直接および間接サンドイッチアッセイ、ならびに免疫沈降アッセイ、例えば、免疫組織化学法、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)、蛍光活性化セルソーティング(FACS)、およびウェスタンブロットなどで採用することができる。
抗グリコMUC1抗体の同定
6.1.1.概要
異なるO−グリカン密度およびTn(GalNAcα1−O−Ser/Thr)グリコフォームを有する複数反復MUC1グリコペプチドの化学酵素的合成を、組換えグリコシルトランスフェラーゼを使用して開発した。異なるポリペプチドであるGalNAc−トランスフェラーゼアイソフォームを使用して、O−グリカンの占有部位を割り当てた(Bennett et al., 1998)。最適なワクチン設計は、高いO−グリカン密度を有するTnグリコフォームであることが見出され、KLHにコンジュゲートしたグリコペプチドは、耐性を克服することが見出された。野生型Balb/cマウスにおいて、完全なO−グリカン占有を有するグリコペプチドは、乳がん細胞株で発現されるMUC1と反応する最も強い抗体応答を惹起したことから、これが最も有効なワクチン設計の代表である。惹起された体液性免疫応答は、がん細胞に驚くべき特異性を示した。
6.1.2.1 多量体Tn MUC1グリコペプチドの化学酵素的合成
MUC1の60−mer(VTSAPDTRPAPGSTAPPAHG)n=3(配列番号47)ペプチドを、Fontenot et al., 1993によって最初に報告されたようにして合成した。使用された対照ペプチドは、MUC2(PTTTPISTTTMVTPTPTPTC)(配列番号51)およびMUC4(CPLPVTDTSSASTGHATPLPV)(配列番号52)のタンデムリピート(TR)から得た。米国特許第6,465,220号明細書に記載される通り、精製された組換えヒトグリコシルトランスフェラーゼであるポリペプチドのGalNAc−T2、GalNAc−T4、およびGalNAc−T1(Bennett et al., 1998;Schwientek et al., 2002)を使用して、ペプチドをインビトロでグリコシル化した。ペプチドのGalNAcグリコシル化を、25mMのカコジル酸緩衝液(pH7.4)、10mMのMnCl2、0.25%Triton X−100、および2mMのUDP−GalNAcを含有する反応混合物(ペプチド1mg/mL)中で実行した。1mgのTR1つ当たり2つのGalNAcを有する60−merのペプチド(MUC160Tn6)のグリコシル化を、GalNAc−T1を使用して達成した。TR1つ当たり3つのGalNAcの取り込み(MUC160Tn9)を、GalNAc−T2を使用して達成した。MUC1 TR(MUC160Tn15)中の全ての5つの推定上のO−グリコシル化部位の置換を、GalNAc−T4との反応で基質としてMUC160Tn9を使用して実行した。グリコシル化を、ナノスケールの逆相カラム(Poros R3、PerSeptive Biosystems、Framingham、MA)およびMALDI−TOF質量分析を使用してモニターした。グリコペプチドを、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)および0〜80%アセトニトリルの勾配を使用した、1100 Hewlett Packardシステム(Avondale、PA)におけるZorbax 300SB−C3カラム(9.4mm×25cm)(Agilent Technologies、Palo Alto、CA)での高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。グリコシル化反応の収量の定量化および推測を、標準として重さ10μgのペプチドを使用したUV210吸光度によるHPLCピークの比較によって実行した。ペプチドのGalNAcグリコシル化の収量は、全体的に80〜90%の回収率であった。精製されたグリコペプチドは、ディレイドエクストラクションを備えたVoyager DEまたはVoyager DE Pro MALDI−TOF質量分析計(PerSeptive Biosystems)でのMALDI−TOF質量分析によって特徴付けられた。MALDIマトリックスは、0.1%TFAと30%アセトニトリル水溶液との2:1混合物中に溶解した10g/Lの2,5−ジヒドロキシ安息香酸(Aldrich、Milwaukee、WI)であった。0.1%TFA中に約1pmol/uLの濃度に溶解したサンプルを、1μLのサンプル溶液をプローブチップに入れ、続いて1uLのマトリックスを入れることによって分析のために調製した。全ての質量スペクトルをリニアモードで得た。データ処理を、GRAMS /386ソフトウェア(Galactic Industries、Salem、NH)を使用して行った。
グリコペプチドを、グルタルアルデヒドを使用してKLH(Pierce、Rockford、IL)にカップリングした。コンジュゲーションの効率を、画分の抗MUC1 ELISAを使用したPD−10カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーにより反応を分析することによって評価した。本質的に全ての反応性が、排除された画分で見出され、ペプチドを含有することが予測される排除されなかった画分で、有意ではない反応性が見出された。さらなる評価には、ELISAでの対応するグリコペプチドとのKLHコンジュゲートの比較滴定分析が含まれていた。コンジュゲーションが完全に近いと、1:300の、KLHのグリコペプチドに対する比率がもたらすはずであり、両方の分析はコンジュゲーションが完全に近いことを示した。雌Balb/c野生型マウスに、総体積200uLの10または15μgの(糖)ペプチド(フロイントアジュバント、Sigmaとの1:1の混合物)を皮下注射した。マウスは14日の間隔をあけて4回の免疫化を受け、3回目および4回目の免疫化から1週間後に尾部または目からの出血によって血液サンプルを得た。
KLHにカップリングされた完全にGalNAcでグリコシル化された60−merのMUC1グリコペプチドで免疫化された野生型Balb/cマウスからMAbを産生した。スクリーニングは、グリコペプチドのELISA、それに続く乳がん細胞株(MCF7およびT47D)を用いた免疫細胞学およびがん組織を用いた免疫組織学に基づいてなされた。選択は、同じマウスの総血清に類似した反応性パターンに基づいてなされた。
ELISAを、96−ウェルMaxiSorpプレート(Nunc、Denmark)を使用して実行した。プレートを、重炭酸−炭酸緩衝液(pH9.6)中の1μg/mLのグリコペプチドで、4℃で一晩コーティングし、リン酸緩衝食塩水(PBS)中の5%ウシ血清アルブミン(BSA)でブロックし、続いて血清(PBSで希釈した)またはMAbと共に室温で2時間インキュベートした。結合した抗体を、ペルオキシダーゼコンジュゲートウサギ抗マウス免疫グロブリン(DakoCytomation、Glostrup、Denmark)またはアイソタイプ特異的な抗体であるペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgM、IgG1、IgG2a、IgG2b、またはIgG3(Southern Biotechnology Associates、Birmingham、AL)で検出した。プレートをO−フェニレンジアミンタブレット(DakoCytomation)で展開し、492nmで読んだ。対照抗体には、抗MUC1抗体であるHMFG2およびSM3(Burchell et al., 1987)ならびに抗炭水化物抗体5F4(Tn)および3F1(STn)(Mandel et al., 1991)が含まれていた。対照血清には、KLHに連結されたMUC4ムチンペプチドで免疫化されたマウスが含まれていた。
GalNAc−MUC1に対するグリコペプチド特異的なmAbを、免疫原としてKLHにコンジュゲートしたGalNAc−MUC1の60−merのグリコペプチドを使用して産生した。ELISAアッセイを使用したところ、生成したmAb GO2(5F7)は、精製された組換えヒトグリコシルトランスフェラーゼであるGalNAc−T1、GalNAc−T2、およびGalNAc−T4を使用してインビトロでグリコシル化されたMUC1タンデムリピート(VTSAPDTRPAPGSTAPPAHG)3(配列番号47)と特異的に反応し、GalNAc−残基を有さない対応するMUC1ペプチドまたは同じタイプのTnグリコフォームを有する無関係のグリコペプチドとは反応しなかった。図1に、ELISAアッセイの結果を示す。
抗グリコMUC1抗体の特徴付け
6.2.1.概要
モノクローナル抗体GO2(5F7)を、がん細胞に関連するMUC1のTnグリコフォームへのその結合の特異性に関して特徴付けた。
6.2.2.1 免疫細胞化学
細胞株を氷冷したアセトンまたはメタノール:アセトン中で10分固定した。固定した細胞を、マウス血清(1:200/1:400/1:800)またはMAbと共に5℃で一晩インキュベートし、続いてフルオレセインイソチオシアネート(FITC)コンジュゲートウサギ抗マウス免疫グロブリン(DakoCytomation)と共に室温で45分インキュベートした。スライドをp−フェニレンジアミンを含有するグリセロール中でマウントし、Zeiss蛍光顕微鏡(FluoresScience、Hallbergmoos、Germany)で検査した。
乳癌のホルマリン固定したパラフィンワックス包埋組織を得た。全てのケースを組織型によって慣習的に分類した。免疫染色には、アビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体方法を使用した。パラフィン切片からワックスを取り除き、再水和し、メタノール中の0.5%H2O2で30分処理した。切片をTBS中で濯ぎ、ウサギ非免疫血清と共に20分インキュベートした。切片を濯ぎ、一次抗体と共に5℃で一晩インキュベートした。切片を濯ぎ、TBSで1:200に希釈したビオチンで標識されたウサギ抗マウス血清(DakoCytomation)と共に30分インキュベートし、TBSで濯ぎ、アビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体(DakoCyto−mation)と共に1時間インキュベートした。切片をTBSで濯ぎ、0.1%H2O2を含有する0.05M TBS中の新たに調製した0.05%3,3’−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリドを用いて展開した。切片をヘマトキシリンで染色し、脱水し、マウントした。
結腸直腸癌、膵臓癌、および浸潤性乳腺癌の免疫組織化学をGO2を用いて行った。結腸直腸がん組織の染色(図2)から、がん細胞の大部分における細胞内および表面構造の強い標識が実証された。対照的に、健康な円柱上皮細胞に対する反応性は、見られなかったか極めて低かった。健康な細胞における標識は、細胞内構造に制限された。これは、結腸の円柱上皮などの高い分泌能力を有する細胞中に大量の生合成中間体(GalNAc改変糖タンパク質)が存在することに起因すると予想される。類似のパターンが膵臓(図3)および乳がん組織(図4)で観察され、がん細胞とは強い反応性を示したが、周囲の健康な上皮または結合組織細胞における細胞内構造とは、反応性がないか限定的な反応性しかなかった。
抗グリコMUC1抗体の配列分析
モノクローナル抗体GO2(5F7)を産生するハイブリドーマからのmRNAを調製し、逆転写し、シーケンシングした。
抗グリコMUC1抗体を用いたがん細胞への薬物送達
6.4.1.概要
モノクローナル抗体GO2(5F7)を、標的細胞に細胞傷害性物質を送達するその能力に関して試験した。
OVCarヒト卵巣癌細胞を、24−ウェル細胞培養プレートに細胞1,000個/ウェルで添加した。モノクローナル抗体GO2および抗チューブリン剤であるモノメチルオーリスタチンF(MMAF)(抗mFc−NC−MMAF)(Moradecカタログ番号AM−101−AF)にコンジュゲートした二次抗体をプレートに添加して、以下の濃度(μg/mlで)のGO2およびADCを得た。
図5に結果を示す。結果は、細胞毒性が、一次抗体(GO2)の濃度および抗体の存在、ならびに二次ADCコンジュゲート抗体の濃度および存在に依存することを示す。言い換えれば、GO2は、細胞傷害性物質MMAFを有する二次抗体とカップリングされた場合、このがん細胞株の細胞毒性を誘発する。
抗Muc1抗体を用いた循環腫瘍細胞の定量化
6.5.1.概要
モノクローナル抗体GO2(5F7)を、循環腫瘍細胞を定量化するのに使用されるその能力に関して試験した。
GO2を磁気分離ビーズにコンジュゲートし、異なる濃度の腫瘍細胞のサンプルと相互作用させた。細胞およびビーズを磁石を用いて溶液から引き出し、数回洗浄して、未結合の材料を除去した。次いで、ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートされたGO2を、結合したがん細胞を含有する磁気分離ビーズにアプライし、インキュベートし、次いで未結合のコンジュゲートしたGO2を洗浄して除いた。基質としてTNBを使用して比色反応を実行した。反応を硫酸を用いて終結させ、次いでサンプルのOD450の読み取り値を取った。
図6に結果を示す。アッセイの結果は、GO2腫瘍細胞の結合を実証した。
抗グリコMUC1抗体を使用した腫瘍組織の免疫組織化学的染色
6.6.1.材料および方法
6つのホルマリン固定したパラフィン包埋(FFPE)組織マイクロアレイ(TMA)からの切片を2.5μmの厚さにカットした。乳がん(BC)、結腸直腸がん(CRC)、卵巣がん(OVC)、非小細胞肺がん(NSCLC)および前立腺がん(PrC)腫瘍からのTMAを研究に使用した。TMA1つ当たり25〜47個の腫瘍組織コアが評価に利用可能であった。コアサイズはTMAに応じて1mm、2mmまたは3mmであった。各組織コアは、1人の患者の標本である。
図7に、MUC1陽性TMA腫瘍コアの代表的な画像を示す。BCおよびOVC TMAにおいて、スポットの大部分(>90%)が、中程度のまたは強い腫瘍細胞へのGO2の結合を示した。NSCLCおよびCRCのケースの70%および51%が、それぞれ中程度のおよび強い腫瘍細胞への抗体の結合を示した。前立腺がんでは、抗原の発現はより少ないようであった。TMA1におけるスポットの28%のみが、GO−2を適用した場合、中程度のまたは強い染色強度を示した。染色パターンは常に細胞質内であり、多くの場合において膜結合型であった。頂端膜染色パターンはほとんどのコアで観察されなかった。
T細胞の二重特異性(TCB)様式での抗MUC1抗体の産生および精製
6.7.1.材料および方法
6.7.1.1 発現ベクターの産生
Fc領域中にノブ−イントゥー−ホールおよびP329G/L234A/L235A(「PGLALA」)突然変異、ならびにMUC1 CH1(147E/213E;「EE」)およびCL(123R/124K;「RK」)領域中に電荷を有する残基を含むTCB様式に、GO2抗体を変換した(配列番号43〜46を参照)。図8に、TCB抗体を例示する。簡単に言えば、GO2 mAbの可変重鎖および可変軽鎖を合成し(Geneart、Regensburg、Germany)、それらが適切なヒト定常重鎖またはヒト定常軽鎖に融合される好適な発現ベクターに挿入した。これらのベクター中の発現カセットは、5’UTRおよびBGHポリアデニル化部位と共に、CMVプロモーター、イントロンAからなる。加えて、プラスミドは、EBV核抗原(EBNA)を内包するHEK293細胞における安定な維持のために、エプスタイン−バーウイルス由来のoriP領域を含有する。
以下のようにPEI媒介トランスフェクション手順を使用してHEK293EBNA細胞中で、抗体を一時的に産生した。HEK293EBNA細胞は、6mMのL−グルタミンを含有するExcell培養培地中の無血清の懸濁液中で培養される。500ml振盪フラスコでの抗体の産生のために、トランスフェクションの24時間前に、3億個のHEK293EBNA細胞をシーディングする(したがって代替のスケールの場合、全量を調整する)。トランスフェクションのために、細胞を210×gで10分遠心分離し、上清を、予め温めた20mlのCD CHO培地で交換する。発現ベクターを20mlのCD CHO培地中に混合して、最終的なDNA量を200μgにする。540μlのPEIを添加した後、溶液を15秒ボルテックスで混合し、その後室温で10分インキュベートする。その後、細胞をDNA/PEI溶液と混合し、500mlの振盪フラスコに移し、5%CO2雰囲気を含むインキュベーター中で37℃で3時間インキュベートする。インキュベーション後、6mMのグルタミン、1.25mMのバルプロ酸および12.5%Pepsoyを含有する160mlのEx−cell(登録商標)培地(Sigma−Aldrich)を添加し、細胞を24時間培養する。トランスフェクションの1日後、12%フィード7(48mL)+3g/Lグルコースを添加する。7日後、3000×gで45分の遠心分離による精製のために培養上清を収集する。溶液を滅菌ろ過し(0.22μmフィルター)、0.01%w/vの最終濃度のアジ化ナトリウムを添加する。次いで溶液を4℃で貯蔵する。
分泌されたタンパク質を、プロテインAを使用するアフィニティークロマトグラフィー、それに続きサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。アフィニティークロマトグラフィーのために、上清を、20mMリン酸ナトリウム、20mMクエン酸ナトリウムpH7.5で平衡化したProtein A MabSelect SuReカラム(GE Healthcare)にローディングした。平衡緩衝液で洗浄することによって未結合のタンパク質を除去した。結合したタンパク質を、20mMクエン酸ナトリウム、100mM塩化ナトリウム、100mMグリシン、pH3.0を用いて作製した段階的(標準IgG)または勾配(二重特異性抗体)溶出のいずれかを使用して溶出させた。収集した画分のpHを、1/10(v/v)の0.5Mリン酸ナトリウムpH8.0を添加することによって調整した。タンパク質を濃縮し、ろ過し、その後、20mMヒスチジン、140mM塩化ナトリウム、pH6.0で平衡化したHiLoad Superdex 200カラム(GE Healthcare)にローディングした。
表5に、GO2 TCB抗体の産生収率および品質を示す。
エクスビボでの未消化の患者由来の腫瘍サンプルにおける標的発現をモニターするためのJurkat−NFATレポーターアッセイ
6.8.1.概要
Jurkat NFATレポーターアッセイを使用して、エクスビボでの未消化の初代ヒト腫瘍サンプルにおける標的発現(グリコMUC1)を、GO2 TCBを使用してモニターした。
6.8.2.1 材料
・GO2 TCB(実施例7を参照)
・DP47 TCB(非標的化陰性対照)
・Matrigel(アイテム番号734−1101、Corning/VWR、Switzerland)
・Corning(登録商標)Costar(登録商標)Ultra−Lowアタッチメントマルチウェルプレート(アイテム番号CLS7007−24EA、Sigma)
・細胞培養マイクロプレート、96ウェル(アイテム番号655098、Greiner Bio−one、Switzerland)
・RPMI1640培地(アイテム番号42401−018、FisherScientific、Schweiz)
・Jurkat培地:2g/lのD−グルコース、2g/lのNaHCO3、10%FCS、25mMのHEPES、2mMのL−グルタミン、1×NEAA、1×ピルビン酸ナトリウム、200μg/mlのハイグロマイシンBを含むRPMI1640培地
・Jurkat NFATルシフェラーゼレポーター細胞(Promega)
・Indivumed GmbH、Germanyから受け取った腫瘍サンプル。サンプルは一晩かけて輸送培地中で送られた。外科手術の約24時間後、サンプルを細かくカットした。
96−ウェル細胞培養マイクロプレートを、17μlの冷たいMatrigelを添加することによって調製した。プレートを37℃で2分インキュベートし、その後、腫瘍断片を添加した(3連)。ウェルごとに33μlの冷たいMatrigelを添加し、プレートを再度37℃で2分インキュベートした。ウェルごとに100μl(50nMまたは5nM)のTCB抗体希釈(ハイグロマイシン非含有であるが2×ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するJurkat培地で希釈した)を添加した。Jurkat−NFATレポーター細胞を回収し、ViCellを使用して生存率を評価した。細胞を350×gで7分遠心分離し、その後、それらをハイグロマイシン非含有のJurkat培地に再懸濁した。ウェルごとに50μlの細胞懸濁液を添加した(細胞50,000個/ウェル)。加湿したインキュベーター中でプレートを37℃で4から5時間インキュベートし、その後、発光の読み出しのためにそれを取り出した。50μlのONE−Glo溶液を各ウェルに添加し、暗所で、室温で10分インキュベートした。WALLAC Victor3 ELISAリーダー(PerkinElmer2030)を5秒/ウェルの検出時間で使用して、発光を検出した。
図9〜11に、3人の患者からの腫瘍サンプルからの結果を示す。図9に示される結果は、気管支および肺の悪性新生物:中葉、気管支または肺、扁平上皮癌を有する患者から得られた腫瘍サンプルからのものである。図10に示される結果は、気管支および肺の悪性新生物:下葉、気管支または肺、非角化型扁平上皮癌を有する患者から得られた腫瘍サンプルからのものである。図11に示される結果は、気管支および肺の悪性新生物:上葉、気管支または肺、腺房型を有する腺癌を有する患者から得られた腫瘍サンプルからのものである。図9〜11に記載の各バーは、3連の平均を表す。標準誤差は、エラーバーによって示される。点線は、TCBをまったく用いずに腫瘍サンプルと共にインキュベートされたJurkat NFAT細胞の発光を示す。対応のない両側t検定を統計的分析に使用した。0.05未満のP値を有意とみなし、星印と共に示した(*P≦0.05;**P≦0.001;***P≦0.001)。図9〜11のそれぞれにおいて、GO2 TCBと共にインキュベートした腫瘍サンプルは、DP47陰性対照TCBと共にインキュベートしたサンプルより有意に高い発光を呈した。
インビトロにおけるGO2 TCBの特徴付け
6.9.1.概要
腫瘍特異的な異常にグリコシル化されたMUC1を認識するGO2 TCB(実施例7)を、MUC1を発現する腫瘍細胞で機能的に特徴付けた。
6.9.2.1 細胞株およびPBMC
T3M4 pfzvおよびMCF7 csで操作された腫瘍細胞株を、10%FCSおよび2mMグルタミンを含むDMEM中で培養した。MCF10Aは、ヒト非腫瘍形成性乳房上皮細胞株(ATCC(登録商標)CRL−10317)である。HBEpiCは、ヒト気管支上皮細胞(Sciencell番号3210)である。健康な志願者からの全血を使用した勾配遠心分離によってPBMCを単離した。
示された標的細胞を細胞解離緩衝液を用いて回収し、PBSで洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁した。96−ウェルの丸底プレート中で抗体染色を実行した。ウェル1つ当たり200,000個の細胞をシーディングした。プレートを400gで4分遠心分離し、上清を除去した。試験抗体をFACS緩衝液で希釈し、30μlの抗体溶液を、4℃で30分かけて細胞に添加した。未結合の抗体を除去するために、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、その後、希釈した二次抗体(PEコンジュゲートAffiniPure F(ab’)2フラグメントヤギ抗ヒトIgG Fcγフラグメント特異的、Jackson ImmunoResearch番号109−116−170)を添加した。4℃で30分インキュベートした後、未結合の二次抗体を洗浄して除去した。測定の前に、細胞を200μlのFACS緩衝液に再懸濁し、BD Fortessaを使用したフローサイトメトリーによって分析した。アッセイを3連で実行した。
標的細胞をトリプシン/EDTAを用いて回収し、計数し、生存率をチェックした。細胞をそれらそれぞれの培地に細胞300,000個/mlの最終濃度で再懸濁した。次いで100μlの標的細胞懸濁液を96−平底プレートの各ウェルに移した。インキュベーター中で、プレートを37℃で一晩インキュベートして、細胞をプレートに接着させた。次の日、PBMCを全血から単離した。血液をPBSで2:1に希釈し、Leucosepチューブ中の15mlのHistopaque−1077(番号10771、Sigma−Aldrich)の上に重ね、ブレーキをかけずに450gで30分遠心分離した。遠心分離の後、細胞を含有するバンドを10mlピペットを用いて収集し、50mlチューブに移した。チューブにPBSを50mlまで満たし、遠心分離した(400g、10分、室温)。上清を除去し、ペレットをPBSに再懸濁した。遠心分離の後(300g、10分、室温)、上清を捨て、2本のチューブをプールし、洗浄工程を繰り返した(このときは350g、10分、室温の遠心分離)。その後、細胞を再懸濁し、細胞係数のためにペレットを50mlのPBS中にプールした。細胞を計数した後、遠心分離し(350g、10分、室温)、2%FCSおよび2nMグルタミンを含むRPMI中に細胞600万個/mlで再懸濁した。プレーティングした標的細胞から培地を除去し、2%FCSおよび2nMグルタミンを含むRPMIで希釈した試験抗体を添加した。エフェクター細胞溶液の300,000個の細胞を各ウェルに移し、10:1の比率のE:Tを得た。最大の放出を決定するために、標的細胞をTriton X−100で溶解させた。24時間および48時間後、細胞傷害性検出キット(1644793、Roche Applied Science)を使用してLDH放出を決定した。腫瘍細胞致死後のT細胞における活性化マーカーの上方調節を、フローサイトメトリーによって測定した。簡単に言えば、PBMCを回収し、96−ウェルの丸底プレートに移し、FACS緩衝液で希釈したCD4APC(300514、BioLegend)、CD8FITC(344704、BioLegend)、CD25BV421(302630、BioLegend)、CD69PE(310906、BioLegend)抗体で染色した。4℃で30分インキュベートした後、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄した。BD Fortessa IIを使用して蛍光を測定する前に、細胞を200μlのFACS緩衝液に再懸濁した。アッセイを3連で実行した。
製造元のガイドラインに従ってサイトメトリービーズアレイ(CBA)を使用したフローサイトメトリーによって、上清中のサイトカイン/ケモカイン分泌を測定した。T細胞媒介致死アッセイからの上清を収集し、−20℃で貯蔵した。その後、上清を融解させ、製造元の説明書に従って試験した。以下のCBAキット(BD Biosciences)を使用した:CBAヒトインターフェロンガンマ(IFNγ)Flexセット(E7)、CBAヒトグランザイムB Flexセット(D7)、CBAヒトIL6 Flexセット(A7)、CBAヒトIL8 Flexセット(A9)、CBAヒトIL10 Flexセット(B7)およびCBAヒト腫瘍壊死因子(TNF)Flexセット(D9)。BD FACS Canto IIを使用してサンプルを測定し、Divaソフトウェア(BD Biosciences)を使用して分析を実行した。アッセイを3連で実行した。
両方とも異常にグリコシル化されたMUC1を発現するように操作された乳がん細胞株MCF7および膵臓がん細胞株T3M4へのGO2 TCBの結合を確認した(図12)。その後、新たに単離したPBMCを使用して、両方の腫瘍細胞株、MCF7およびT3M4におけるGO2 TCBの活性を試験した(図13および図14)。24時間後に、両方の細胞株の腫瘍細胞の致死が検出され、48時間後にはより一層強くなっていた。これと同時に、2つの活性化マーカーCD25およびCD69の上方調節、ならびにIL6、IL8、IL10、IFNγ、TNFαおよびグランザイムBの上清への放出によって決定されたCD4T細胞およびCD8T細胞の強い活性化が起こった。陰性対照として、それぞれの非標的化TCBが含まれている。
表面プラズモン共鳴によるGO2およびGO2 TCB抗体の機能的な特徴付け
6.10.1.概要
GO2およびGO2 TCB(実施例7)を、表面プラズモン共鳴によって特徴付けた。
6.10.2.1 固定されたグリコペプチドへのGO2およびGO2 TCBの結合
ヒトおよびカニクイザルのグリコペプチドへのGO2抗体およびGO2 TCBの結合(表6)を、表面プラズモン共鳴(SPR)によって評価した。全てのSPR実験を、Biacore T200で、25℃で、ランニング緩衝液としてHBS−EP(0.01MのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.005%界面活性剤P20、Biacore、Freiburg/Germany)を用いて実行した。
GO2およびGO2 TCBの結合活性を、表面プラズモン共鳴(SPR)によって評価した。全てのSPR実験を、Biacore T200で、25℃で、ランニング緩衝液としてHBS−EP(0.01MのHEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.005%界面活性剤P20、Biacore、Freiburg/Germany)を用いて実行した。ビオチン化したグリコペプチド(表6)をストレプトアビジン(SA)センサーチップのフローセルに直接カップリングした。最大200共鳴単位(RU)の固定レベルを使用した。
図18のセンサーグラムから見ることができるように、GO2抗体(図18A)およびGO2 TCB(図18B)は、ヒトおよびカニクイザルグリコペプチドの両方と結合する。GO2抗体およびGO2 TCBは、ヒトグリコペプチドより高い結合活性で、カニクイザルグリコペプチドに結合する。
カニクイザルにおけるGO2 TCBの探索的単回用量の薬物動態学的および忍容性研究
6.11.1.概要
この研究の目的は、カニクイザルへの単回の静脈注射によって与えられる場合の、実施例7に記載されるGO2 TCBの薬物動態学および忍容性を決定するためである。
6.11.2.1 GO2 TCBの調製
GO2 TCB(2.12mg/mL)および配合緩衝液(20mMのヒスチジン、140mMのNaCl、0.01%Tween 20;pH6.0)の凍結したストック溶液の融解を、4℃で維持されるように設定された冷蔵庫で一晩行う。試験項目の投与配合物を、滅菌条件下で、配合緩衝液での希釈によって用量レベルの必要条件を満たす適切な濃度に調製する。
2〜4歳であり体重4kg未満のカニクイザル(カニクイザル(Macaca fascicularis))が研究に使用される。動物は、投与開始前の少なくとも6週間、試験施設である霊長類毒物学施設に順化させる。
動物を、可能であれば、2つの階の動物群の囲いに性別ごとに最大5つのグループに社会的に隔離し、下の階で1.61×1.66×2.5m、上の階で1.61×1.66×2.03mを測定する。土台の材料は、木材の削りくずである。土台中には研究目的に干渉すると予想される公知の汚染物質はない。
温度:18〜24℃
湿度:40〜70%
換気:1時間当たり最低限10回の空気交換
光サイクル:12時間の明期および12時間の暗期(研究手順/活動により中断されるときを除く)。
1匹の雄および1匹の雌の動物にGO2 TCBを投与する。
GO2 TCBは、試験した用量で許容される。
様々な具体的な実施形態を例示し記載したが、本開示の本質および範囲から逸脱することなく様々な変更をなすことができることが理解されると予想される。本発明の開示は、以下に記載の番号付けされた実施形態によって例示される。
b.乳がん細胞株MCF7またはT47Dへの結合に関して、配列番号3の重鎖可変(VH)配列および配列番号4の軽鎖可変(VL)配列を含む抗体または抗原結合フラグメントと競合する抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
b.乳がん細胞株MCF7またはT47Dへの結合に関して、配列番号3の重鎖可変(VH)配列および配列番号4の軽鎖可変(VL)配列を含む抗体または抗原結合フラグメントと競合する抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
a.第1の抗原結合ドメインの定常ドメインCLにおいて、124位におけるアミノ酸は、正電荷を有するアミノ酸で置換されており(Kabatによる番号付け)、第1の抗原結合ドメインの定常ドメインCH1において、147位におけるアミノ酸または213位におけるアミノ酸は、負電荷を有するアミノ酸で置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);または
b.第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCLにおいて、124位におけるアミノ酸は、正電荷を有するアミノ酸で置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCH1において、147位におけるアミノ酸または213位におけるアミノ酸は、負電荷を有するアミノ酸で置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、
VH/VLの交換を有する抗原結合ドメインの定常ドメインCLおよびCH1は、互いに置き換えられていない、実施形態52に記載の二重特異性抗体。
b.第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCLにおいて、124位におけるアミノ酸は、リシン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)で独立して置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合ドメインの定常ドメインCH1において、147位におけるアミノ酸または213位におけるアミノ酸は、グルタミン酸(E)、またはアスパラギン酸(D)で独立して置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)、実施形態53に記載の二重特異性抗体。
b.グリコMUC1に特異的に結合する第2および第3の抗原結合ドメインであって、配列番号5の重鎖CDR−H1、配列番号6のCDR−H2、および配列番号7のCDR−H3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号8の軽鎖CDR−L1、配列番号9のCDR−L2および配列番号10のCDR−L3を含む軽鎖可変領域を含み、第2および第3の抗原結合ドメインは、それぞれFab分子である、第2および第3の抗原結合ドメイン;
c.安定な会合が可能な、第1および第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含み、
第2の抗原結合ドメインは、Fab重鎖のC末端で、第1の抗原結合ドメインのFab重鎖のN末端に融合しており、第1の抗原結合ドメインは、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており、第3の抗原結合ドメインは、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している、実施形態45に記載の二重特異性抗体。
Claims (77)
- a.正常細胞と比較して、がん細胞上で過剰発現されるグリコMUC1エピトープに優先的に結合し;
b.乳がん細胞株MCF7またはT47Dへの結合に関して、配列番号3の重鎖可変(VH)配列および配列番号4の軽鎖可変(VL)配列を含む抗体または抗原結合フラグメントと競合する抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。 - a.精製された組換えヒトグリコシルトランスフェラーゼであるGalNAc−T1、GalNAc−T2、およびGalNAc−T4を使用してインビトロでグリコシル化されたMUC1タンデムリピート(VTSAPDTRPAPGSTAPPAHG)3(以下、「第1のエピトープ」と称する)に結合し;かつ、
b.乳がん細胞株MCF7またはT47Dへの結合に関して、配列番号3の重鎖可変(VH)配列および配列番号4の軽鎖可変(VL)配列を含む抗体または抗原結合フラグメントと競合する、
抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。 - 配列番号33のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)H1、配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR−H2、配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR−H3、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR−L2、および配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−H1が、配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−H1が、配列番号23のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−H1が、配列番号28のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−H1が、配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−H2が、配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−H2が、配列番号24のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−H3が、配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−L1が、配列番号30のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−L1が、配列番号26のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−L2が、配列番号27のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- CDR−L3が、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、配列番号5〜7の相補性決定領域(CDR)を含み、前記VLが、配列番号8〜10のCDRを含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、配列番号23〜25の相補性決定領域(CDR)を含み、前記VLが、 配列番号26、27、および10のCDRを含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、配列番号28、29、および25の相補性決定領域(CDR)を含み、前記VLが、配列番号30、9、および31のCDRを含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、配列番号3と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号4と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、配列番号3と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号4と少なくとも97%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、配列番号3と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号4と少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、配列番号3のアミノ酸配列を含み、前記VLが、配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 多価である、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 単鎖可変フラグメント(scFv)の形態である、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記scFvが、軽鎖可変フラグメントのN末端側に重鎖可変フラグメントを含む、請求項24に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記scFvの重鎖可変フラグメントおよび軽鎖可変フラグメントが、4〜15アミノ酸のリンカー配列に共有結合している、請求項24に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 多重特異性抗体の形態である、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記多重特異性抗体が、前記第1のエピトープと異なる第2のエピトープに結合する二重特異性抗体である、請求項27に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、CrossMab、Fabアーム交換抗体、二重特異性T細胞誘導体(BiTE)、または二重親和性再標的化分子(DART)である、請求項28に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、CrossMabである、請求項29に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、CrossMabFABである、請求項30に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、CrossMabVH−VLである、請求項30に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、CrossMabCH1−CLである、請求項30に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、Fabアーム交換抗体である、請求項29に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、二重親和性再標的化分子(DART)である、請求項29に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記二重特異性抗体が、二重特異性T細胞誘導体(BiTE)である、請求項29に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記第2のエピトープが、MUC1エピトープである、請求項28に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記第2のエピトープが、正常細胞と比較して、がん細胞上で過剰発現されるMUC1エピトープである、請求項28に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記第2のエピトープが、T細胞エピトープである、請求項28に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記T細胞エピトープが、CD3エピトープ、CD8エピトープ、CD16エピトープ、CD25エピトープ、CD28エピトープ、またはNKG2Dエピトープを含む、請求項39に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記T細胞エピトープが、CD3エピトープを含み、前記CD3エピトープは、任意選択でヒトCD3に存在するエピトープである、請求項40に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記CD3エピトープが、CD3ガンマエピトープ、CD3デルタエピトープ、CD3イプシロンエピトープ、またはCD3ゼータエピトープを含む、請求項41に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 検出可能な部分にコンジュゲートされている、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 検出可能なマーカーが、酵素、放射線同位体、または蛍光標識である、請求項43に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント。
- 少なくとも第2のアミノ酸配列に作動可能に連結した、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントのアミノ酸配列を含む融合タンパク質。
- 前記第2のアミノ酸配列が、4−1BB、CD3−ゼータ、またはそのフラグメントのアミノ酸配列である、請求項45に記載の融合タンパク質。
- 前記第2のアミノ酸配列が、融合ペプチドのアミノ酸配列である、請求項45に記載の融合タンパク質。
- 前記融合ペプチドが、CD28−CD3−ゼータ融合ペプチドまたは4−1BB(CD137)−CD3−ゼータ融合ペプチドである、請求項47に記載の融合タンパク質。
- 前記第2のアミノ酸配列が、T細胞の活性化のモジュレーターまたはそのフラグメントのアミノ酸配列である、請求項45に記載の融合タンパク質。
- 前記T細胞の活性化のモジュレーターが、IL−15またはIL−15Raである、請求項49に記載の融合タンパク質。
- 請求項24に記載のscFvを含むキメラ抗原受容体(CAR)。
- アミノ末端からカルボキシ末端の順で、ヒトCD8リーダーペプチド、前記scFv、ヒトCD8ヒンジドメイン、ヒトCD8膜貫通ドメイン、およびCD3−ゼータシグナル伝達ドメインを含む、請求項51に記載のCAR。
- 細胞傷害性物質にコンジュゲートした、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントを含む抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記細胞傷害性物質が、オーリスタチン、DNA副溝結合剤、アルキル化剤、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン、ドラスタチン、メイタンシノイド、またはビンカアルカロイドである、請求項53に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントが、リンカーを介して前記細胞傷害性物質にコンジュゲートされている、請求項54に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、細胞内条件下で切断可能である、請求項55に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 切断可能なリンカーが、細胞内のプロテアーゼによって切断可能である、請求項56に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、ジペプチドを含む、請求項57に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記ジペプチドが、val−citまたはphe−lysである、請求項58に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 切断可能なリンカーが、5.5未満のpHで加水分解性である、請求項56に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 加水分解性のリンカーが、ヒドラゾンリンカーである、請求項60に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 切断可能なリンカーが、ジスルフィドリンカーである、請求項56に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントのコード領域を含む核酸。
- 前記コード領域が、ヒト細胞における発現のためにコドン最適化されている、請求項63に記載の核酸。
- 請求項63に記載の核酸を含むベクター。
- ウイルスベクターである、請求項65に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項66に記載のベクター。
- 請求項63に記載の核酸を発現するように操作された宿主細胞。
- 請求項51に記載のCARを発現するように操作されたヒトT細胞である宿主細胞。
- 請求項65に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項51に記載のCARをコードするベクターを含むT細胞である宿主細胞。
- (a)請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメント、および
(b)生理学的に好適な緩衝液、アジュバントまたは希釈剤
を含む医薬組成物。 - がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。
- 前記対象が、乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん、食道がん、または結腸直腸がんを罹っている、請求項73に記載の方法。
- 生物学的サンプルにおいてがんを検出する方法であって、サンプルを、請求項1または2に記載の抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントと接触させること、および前記抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントの結合を検出することを含む方法。
- 前記抗グリコMUC1抗体または抗原結合フラグメントの結合を定量化することをさらに含む、請求項75に記載の方法。
- 前記結合が、陰性/ベースライン対照としての正常な組織対照と比較される、および/または陽性対照としてのがん性組織対照と比較される、請求項75に記載の方法。
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