JP2021504496A - 制御可能な放出プロファイルを有する活性マトリックスとしてのグリセロール‐シリコーンエラストマー - Google Patents

Abstract

本明細書では、互いに別個の、少なくとも第１の及び第２のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物、及びそれを作製する方法が開示される。エラストマー組成物は、シリコーン組成物のグリセロール含有量を変更することにより、ゼロ次活性物質放出を可逆的に得ることができるという点で特別である。

Description

制御された活性物質放出のための活性マトリックスの分野において、制御された放出プロファイルを有する活性マトリックスとしてグリセロールを含むシリコーンエラストマーが記載されている。

放出された活性物質の最適な効果、特に最適な治療効果のために、活性物質放出レジーム、特に薬物レジームを制御しなければならない。一次の放出マトリックスを作成することは比較的簡単であるが、初期バーストを回避するのは難しい場合がある。ゼロ次プロファイルを持つマトリックスは、多くの場合に有益であると認識されているが、製剤化するのはずっと困難である。

本開示では、活性物質がグリセロールに分散されているシリコーンから調製されたエラストマー複合材料の簡単な合成が記載されている。これらの材料のフィルムからのグリセロール可溶性賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ、添加剤）の放出は、驚くべきことに、グリセロール含有量を変更するだけで、放出の次数（ゼロ次又は一次）に関して調整可能であることがわかった。重要なことに、エラストマーからの放出はバースト効果を示さなかった。シリコーンマトリックス内に埋め込まれた個別のグリセロールドメインは、放出可能な物質、好ましくは放出可能な活性物質のためのリザーバーとして機能する。いくつかの実施形態では、放出可能な活性物質は薬物である。

本発明のエラストマーについては、驚くべきことに、活性物質が水性媒体と接触するとエラストマーマトリックスから放出され、制御可能な条件下でゼロ次、ほぼゼロ次又は一次の放出速度を示すことが見出された。本発明者らは、グリセロール含有量、グリセロールドメインサイズ（小球の直径又は形態）及び／又は膜厚を含む放出プロセスへの影響を示す様々なパラメータを特定した。所望の速度で活性物質を送達することができるマトリックスを作成するためのガイドラインを解明及び開発することにより、発明者らは、送達される少なくとも１つだけでなく、２、３又はそれ以上の活性物質、すなわち薬物を、調整可能な制御パラメータとともに含むマトリックスを作成することができた。

本エラストマー活性物質送達マトリックスの驚くべき利点は、複合材料がかなりの量の液体の水（サンプル質量の最大１８５０％）を吸収することが証明されたことであり、これは複合材料構造の操作によって調整できる機能である。少なくとも１つの活性物質を含むエラストマーパッチを使用する局所活性物質送達、特に局所薬物送達では、これは、皮膚から水分を移動させることができないために患者の皮膚に薬物パッチを担持することの不快感；活性物質送達パッチの接着不良も引き起こし得る効果を防止又は軽減するのに役立つため、高く評価されている。

ますます、活性物質レジームは、長期にわたる正確な送達方法を必要とする。４時間ごとに１つの錠剤のパラダイムは理想的でないことがよくある^１。最も単純なポリマーベースの活性物質送達システムでは、活性物質はブレンドの形でポリマー内に均一に分散される^２。このようなシステムは、Ｆｉｃｋｉａｎ輸送の結果としての一次放出挙動を示す^３。これは、活性物質が最初は比較的急速に放出されるが（バースト効果）、その後、放出は大幅に減速することを意味する^４。

さまざまなポリマーに基づく多種多様な洗練されたシステムが、放出プロファイルを変更するように設計されている。特に困難な送達モードはゼロ次であり、送達される活性物質の放出速度は、時間及び／又は送達媒体中の残留濃度とは無関係である^２。一般に、ゼロ次放出システムは、技術的に作成がより困難であり、したがって、価格が大幅に高くなる^５。

以前の研究で、本発明者らは、配合に応じて、双連続又は独立気泡発泡体構造を有する二相グリセロール‐シリコーンハイブリッドエラストマーについて記載した。たとえば、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１６／０６６７３４Ａ１及びＷＯ２０１６／１８９１１７Ａ１参照。両方の構成要素（グリセロールとシリコーン）は、生物医学業界の多くの応用で生体適合性があり、無毒であると理解されている^{１１‐１４}。たとえば、シリコーンでコーティングされた創傷被覆材は、治癒に必要な酸素に対して高度に透過性であるシリコーンが、肉芽創傷に強く又は固定的に付着することなく、細菌の侵入を防ぐ優れたシールを提供することから十分に受け入れられている^{１５-１７}。

従来技術で記載されているグリセロール‐シリコーン複合材料は、グリセロールとシリコーンプレポリマーの実質的に非混和性の混合物に高い剪断力を与えることによって簡単に作成される^１８。このようにして、安定なシリコーン中グリセロールエマルジョンが形成され、これはシリコーン相の架橋時に、自立二相エラストマー複合材料を形成する。

多孔性ミクロスフェアやポリマーミセルなどの球状薬物ビヒクルの洗練された例は、どちらもゼロ又はゼロに近い放出挙動を保証できることが証明されている^６，７。さらに、さまざまなタイプのゲル及びマトリックスが、数時間から数週間、場合によっては数か月まで続く一次の薬物放出を可能にする薬物送達膜を調製するために採用されている^８‐１０。多数のアプローチが２つ以上の別個の放出メカニズムを利用し、これは適切な調整によりゼロ次放出をもたらす^３，４。しかし、これらは準備も操作も簡単ではない。

これまでに開発された市販の薬物送達技術は、いくつかの共通の特徴を有している。まず、すべての薬物送達システムは生体適合性があり、無毒でなければならない。次に、技術は、費用対効果の高い製品を作成できるように十分にシンプルでなければならない。発明者らは、特に、局所適用、たとえば、表面積がデバイスの深さよりも重要である創傷被覆材において、ゼロ次放出を与えるように開いた発泡体構造を調整できると推論した。

本発明者らは、今や驚くべきことに、本発明者らが開発したグリセロール‐シリコーンエラストマーマトリックスが、活性物質送達、特に薬物送達のための容易に調整可能なマトリックスであることを認識し、それらが発明者らをして以下の発明及びその態様及び実施形態を構築せしめるに至った。

従来技術（ＷＯ２０１６／１８９１１７Ａ１）によれば、エラストマーの単一又は複数の賦形剤のグリセロール‐シリコーンマトリックスは、以下に記載されるように調製され得る。

特に、先行技術に従って、シリコーンエラストマー、グリセロール、少なくとも１つの架橋剤、及び任意選択でグリセロールに含まれる１つ又は複数の賦形剤を含むエラストマー組成物を調製することができ、ここでグリセロール組成物はシリコーンエラストマーの別個の液滴として存在し、グリセロールの別個の液滴は、シリコーンエラストマー、グリセロール、少なくとも１つの架橋剤、任意選択で１つ以上の賦形剤の混合物の約１０００ｒｐｍから約５０００ｒｐｍのレベルでせん断を適用することにより得られる。

先行技術の方法に従うと、２つ以上の賦形剤が存在する場合、すべての賦形剤が単一のグリセロール組成物又は相に均一に分布するエラストマーマトリックスがもたらされる。

本明細書において、少なくとも２つ、好ましくは複数のグリセロール相及び組成物を含むエラストマーマトリックスを得る方法を初めて記載する。グリセロール相は、１つ又は複数の賦形剤及び／又は活性物質、たとえば薬物を含み、これは活性物質送達の補助剤を含むがこれに限定されない。混合されていない状態で存在する可能性のあるグリセロール相の安定性により、賦形剤は区画化され、活性物質送達のためにエラストマーマトリックスを使用する前に混合することが防止される。本発明の要素は、現在の優先権出願の提出に続いて、発明者らによって提出され^２５、ACS Journal Langmuir、Langmuir 2018、34、11559‐11566：Glycerol‐Silicone Elastomers as Active Matrices with Controllable Release Profiles（制御可能な放出プロファイルを有する活性マトリックスとしてのグリセロール‐シリコーンエラストマー）によって２０１８年８月２９日に公開されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。

複数のグリセロール相及び組成を有するエラストマーマトリックスを調製することにより、賦形剤間の交差相互作用が低減又は排除することさえできるので、マトリックスの有用性が高まる。さらに、二重放出又は複数放出活性物質（たとえば、薬物）送達組成物は、通常の条件下でそれらの意図された標的用途に有害に相互作用する賦形剤を用いて調製することができる。

特に、本発明者らの報告に基づけば^１８、水相と接触すると本発明の複合エラストマーはかなりの量の水を吸収し、同時にグリセロールを放出する。本明細書では、グリセロール放出実験を２４時間にわたって実施したことを報告し、放出されたグリセロールのパーセンテージ量は、グリセロール負荷が０％に近い値から１００％の範囲にあることを示す。この発見に基づいて、本発明者らは、本明細書において、グリセロールドメインに組み込まれた他の物質が同様の方法でマトリックスから放出され得ることを提案する。すなわち、グリセロール組成物は、活性物質のリザーバーとして作用し、活性物質送達プロセス、特に薬物送達プロセスは、創傷滲出液及び／又は汗を含む皮膚水分を含む水との接触時に誘発される。

定義
本文脈において、「シリコーンエラストマー」という用語は、式‐ＲＲ’ＳｉＯ‐のシロキサンの繰り返し単位から構成される任意の不活性化合物を含むポリマーを指し、式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なる炭化水素基であり、ＩＵＰＡＣの定義に従って、ゴムのような弾性を示すポリマーとして使用される。

本文脈において、「ポリシロキサン」という用語は、［ＲＲ’ＳｉＯ］ｎの形の化合物を指し、式中、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なる炭化水素基であり、ｎは繰り返し単位の数である。「ポリシロキサン」という用語は、［ＲＲ’ＳｉＯ］ｎ形の化合物も指し、これは、一部のＲ、Ｒ’基が置換基で置き換わっているか又は置換されているという意味で部分的に官能化されている場合がある。そのような置換基の非限定的な例には、Ｃｌ、ＣＮ、Ｆ、Ｓ、ＮＨ_２、ＯＨ、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。さらに、架橋に使用されるシリコーン化合物又はシリコーンプレポリマー又は添加剤は、当技術分野で公知の官能基を含むことができ、ＳｉＨ、ＳｉＯＲ、Ｓｉ‐オキシム、及びＳｉ‐カルボキシレート官能基を含む化合物を含む。

本文脈において、用語「ポリジメチルシロキサン」（略して「ＰＤＭＳ」）は、式ＣＨ_３［Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｏ］_ｎＳｉ（ＣＨ_３）_３の化合物を指し、式中、ｎは繰り返し単位の数である。用語「ポリジメチルシロキサン」は、その誘導体を包含し、ＰＤＭＳ中の１つ以上のメチル基は、たとえば、ペンダント又は末端の位置でＳｉＨ、ヒドロキシ基、ビニル基、アリル基によって置換されている。

本文脈において、「硬化」という用語は、ポリマー鎖の架橋のプロセスを指す。

本文脈において、「架橋剤」（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒ及びｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）という用語は互換的に使用され、ポリマー鎖、特にシリコーンポリマー鎖の架橋を促進する化合物又は化合物群を指す。架橋剤の実際の組成に対する特定の制限は、選択された言語によって推定されたり、それによって意図されるものではない。架橋剤の例は、たとえば、金属、小分子、高分子架橋剤、又は架橋プロセスに関与する複数の活性架橋剤を含む架橋組成物であってもよい。

本文脈において、すべての組成物中のグリセロール含有量を記載するために使用される用語「ｐｈｒ」は、シリコーンエラストマーの１００重量部あたりのグリセロール重量に対応する。

本文脈において、「薄膜」という用語は、約０．０１ｍｍ〜１００ｍｍ、たとえば約０．０５ｍｍ〜１０ｍｍ、たとえば約０．１ｍｍ〜５ｍｍ、たとえば約０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ、たとえば約１ｍｍの典型的な厚さ範囲を有するエラストマーフィルムを指す。

本文脈において、賦形剤という用語は、本発明のシリコーン相又はグリセロール相のいずれかに添加される物質の意味で使用される。したがって、本開示の文脈において、賦形剤は、グリセロール又はシリコーンのいずれかに加えて、本発明の組成物に含まれる物質である。賦形剤は、たとえば、活性物質、特にヒト又は動物用の活性物質、特に薬物からなる群から、及び／又は触媒、阻害剤、流動剤、シリコーン油、溶剤、充填剤、発泡剤、強化物質、及び可塑剤から選択される。賦形剤の他の例を以下に示す。

本発明の文脈において、活性物質は、本明細書に詳述されるようにゼロ次又はより高次の放出速度に従って本発明の組成物から放出され得る物質である。特に、活性物質は、本発明の組成物から放出されると、薬理学的活性成分及び／又は薬物などの、表面又はヒト又は動物の体内で化学的及び／又は生物学的に活性である物質を含むことが意図される。

発明の概要
本発明の第１の態様では、以下に詳述するように、互いに別個の少なくとも第１及び第２のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物が開示される。相は、個々に連続しているが、エラストマーシリコーンマトリックス組成物に埋め込まれた別個の構造である場合があるが、通常、エラストマーシリコーンマトリックス組成物に埋め込まれた個別の小球又は液滴として存在する。

発明者らは、驚くべきことに、そのようなエラストマー組成物が硬化して少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むシリコーンエラストマーマトリックスを形成すると、活性物質送達パッチ、特に経皮薬物送達パッチに非常に適していること、及びこれらの組成物からの活性物質放出動態は、制御が容易であり、一次からほぼゼロ次を越えてゼロ次までの活性物質放出動態に可逆的に変更することができることを発見した。

本発明の第１の態様及び実施形態では、互いに別個の、少なくとも第１及び第２のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物であって、少なくとも第１及び第２のグリセロール相が、第２のグリセロール相には存在しない、第１のグリセロール相中の第１の賦形剤の存在によって少なくとも異なる、上記組成物が開示される。

エラストマーシリコーン組成物の実施形態において、開示されているのは：少なくとも第１及び第２のグリセロール相は、第２のグリセロール相に存在しない、第１のグリセロール相中の第１の薬物及び／又は第１の着色剤の存在によって少なくとも異なるということである。

エラストマーシリコーン組成物の実施形態において、開示されているのは：前記第１の賦形剤は、第１の活性物質、第１の薬物、第１の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択されるということである。

エラストマーシリコーン組成物の実施形態では、開示されているのは：第２のグリセロール相は、第１のグリセロール相には存在しない少なくとも第２の賦形剤を含むということである。

エラストマーシリコーン組成物の実施形態において、開示されているのは：第２の賦形剤は、第２の活性物質、第２の薬物、第２の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択されるということである。

エラストマーシリコーン組成物の実施形態において、開示されているのは：第１及び第２の賦形剤は、それぞれ、ヒドロキノン及びエリスロシンＢであるということである。

エラストマーシリコーン組成物の実施形態において、開示されているのは：エラストマーシリコーン組成物は、本明細書に開示されるエラストマーシリコーン組成物を調製する方法のいずれかに従って調製されるエラストマーシリコーン組成物であるということである。

エラストマーシリコーン組成物の実施形態において、開示されているのは：エラストマーシリコーン組成物は、エマルジョンの形態又は硬化エラストマーの形態のエラストマーシリコーン組成物であるということである。一実施形態では、エラストマーシリコーンエマルジョン組成物は、予備硬化エマルジョン組成物の形態である。

本発明の第２の態様では、少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法であって：
ａ）少なくとも第１のグリセロール相を含む第１のシリコーン組成物及び第２のグリセロール相を含む第２のシリコーン組成物を提供すること；
ｂ）前記少なくとも第１及び第２のシリコーン組成物を、１０００ｒｐｍ未満の剪断レベルで混合すること；及び
ｃ）任意選択で、ｂ）で得られた混合シリコーン組成物を硬化させること
を含む上記方法が開示される。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態では、前記少なくとも第１及び第２のシリコーン組成物が十分にブレンドされるまで、ｂ）における混合が継続される方法が開示される。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態において、剪断レベルが７５０ｒｐｍ未満、好ましくは５００ｒｐｍ未満である方法が開示される。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態において、開示されているのは：方法剪断は、２分未満、１分未満、又は０．５分未満の間適用されるということである。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態において、第２のシリコーン組成物の第２のグリセロール相に存在しない、第１のシリコーン組成物の第１のグリセロール相中の少なくとも第１の賦形剤を含むことにより、第１のシリコーン組成物が第２のシリコーン組成物と異なる方法が開示される。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態において、少なくとも１つの第１の賦形剤が、第１の活性物質、第１の薬物、第１の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択される方法が開示される。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態において、第２のシリコーン組成物が、第１のグリセロール相には存在しない、第２のグリセロール相中の少なくとも第２の賦形剤を含む方法が開示される。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態において、少なくとも２つの賦形剤が、第２の活性物質、第２の薬物、第２の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択される方法が開示される。

エラストマーシリコーン組成物を調製する方法の実施形態において、少なくとも、第１のグリセロール相を含む第１のシリコーン組成物及び第２のグリセロール相を含む第２のシリコーン組成物の少なくとも１つが、
ｉ．シリコーンプレエラストマーを提供すること；
ｉｉ．グリセロールを提供すること；
ｉｉｉ．少なくとも１つの架橋剤を提供すること；
ｉｖ．１つ又は複数の賦形剤及び任意選択で１つ又は複数の添加剤を提供すること；
ｖ．シリコーンプレエラストマー、少なくとも１つの架橋剤、グリセロール、及び任意選択で１つ以上の賦形剤及び任意選択で１つ以上の添加剤を、１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍ以上のレベルで剪断を加えることにより混合すること、
によって得られる方法が開示される。

本発明による第３の態様では、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有し、連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入された少なくとも１つの別個のグリセロール相を含む活性物質放出シリコーンエラストマー組成物であって、放出される物質は、少なくとも１つの別個のグリセロール相に含まれ、少なくとも１つの別個のグリセロール相は、シリコーンエラストマーマトリックス中に少なくとも６０ｐｈｒ存在する、上記組成物が開示される。

少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の実施形態において、シリコーンエラストマーマトリックス中に、少なくとも１つの別個のグリセロール相が、６０ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、７０ｐｈｒ〜１４０ｐｈｒ、８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、９０ｐｈｒ〜１２０ｐｈｒ、又は１００ｐｈｒ〜１１０ｐｈｒ存在する組成物が開示される。

少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の実施形態において、少なくとも１つの別個のグリセロール相が、１００ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、好ましくは１１０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒの濃度で、最も好ましくは１２０ｐｈｒの濃度で、シリコーンエラストマーマトリックス中に存在する場合、ゼロ次活性物質放出動態を観察する活性物質放出が得られる組成物が開示される。

少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の実施形態において、各別個のグリセロール相が、放出されるそれぞれの活性物質を含む、少なくとも２つの別個のグリセロール相が、連続的なシリコーンエラストマーマトリックス中に封入されている組成物であって、ただし、シリコーンエラストマー組成物中のグリセロールの総濃度が、６０ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、７０ｐｈｒ〜１４０ｐｈｒ、８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、９０ｐｈｒ〜１２０ｐｈｒ、１００ｐｈｒ〜１１０ｐｈｒ、好ましくは８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒで、シリコーンエラストマーマトリックス中に存在する、上記組成物が開示される。

少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の実施形態において、シリコーンエラストマー組成物が本明細書に開示される実施形態のいずれかによる硬化エラストマーシリコーン組成物である組成物が開示される。

少なくとも０次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の実施形態において、活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の寸法が０．１ｍｍ〜５ｍｍの間である組成物が開示される。

本発明の第４の態様では、連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入された少なくとも１つの別個のグリセロール相を含む活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法であって、放出される活性物質が少なくとも１つの別個のグリセロール相に含まれており、第１のグリセロール濃度閾値より上又は下でグリセロール相から放出される少なくとも１つの活性物質を含む別個のグリセロール相のエラストマーシリコーン組成物中のグリセロールの濃度を調整すること；エラストマーシリコーン組成物と別個のグリセロール相を１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍでスピード混合すること；その後、得られた混合物を硬化させることを含む、上記方法が開示される。

活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法の実施形態において、最初のグリセロール濃度閾値が、シリコーンエラストマー組成物中のグリセロールの総濃度６０ｐｈｒである方法が開示される。

活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法の実施形態において、エラストマーシリコーン組成物が、本明細書に開示される実施形態のいずれかに従う活性物質放出シリコーンエラストマー組成物である方法が開示される。

活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法の実施形態において、エラストマーシリコーン組成物に含まれる別個のグリセロール相に含まれる活性物質の活性物質放出速度は、エラストマーシリコーン組成物の硬化中の架橋密度を調整することによって調整され、及び／又はグリセロールとエラストマーシリコーン組成物の結果として生じる混合物の形態を変化させることによって調整される方法が開示される。

それぞれが赤又は青の着色剤を含む２つの別個のグリセロール相を含むデュアルコンパートメントシリコーンエラストマーエマルジョン。 混合された色（紫）を示すデュアルコンパートメント硬化シリコーンエラストマー。 それぞれが赤、青、緑の着色剤を含む３つの別個のグリセロール相を含むトリプルコンパートメントシリコーンエラストマーエマルジョン。 放出プロファイル試験のテスト段階。 形態と放出プロファイルの関係。 硬化前に２０００ｒｐｍ（Ａ）及び３５００ｒｐｍ（Ｂ）で混合したＧ８０＿Ｓ１８４製剤に基づく硬化エラストマーのＳＥＭ画像。 さまざまな混合速度を使用して調製された製剤Ｇ８０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４に基づくサンプルの放出プロファイル。 グリセロール負荷に応じた、厚さ０．１ｍｍのさまざまなグリセロール‐シリコーンエラストマーからのヒドロキノン放出プロファイル。 さまざまな厚さ及び一定のグリセロール負荷のグリセロール‐シリコーンエラストマーからのヒドロキノン放出プロファイル。 ８０ｐｈｒのグリセロールと異なる厚さのサンプルの放出率の比較。（Ａ）さまざまなサンプルの放出プロファイルの傾き。（Ｂ）組成物Ｇ８０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４のフィルム厚さに対する放出速度の依存性。 １０：１と２０：１の比率で混合されたＳｙｌｇａｒｄ １８４を使用した製剤Ｇ８０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４に基づくサンプルの放出プロファイル（ベース：架橋剤）。 厚さ０．３ｍｍのデュアルコンパートメントグリセロール‐シリコーンエラストマーからのエリスロシンＢ及びヒドロキノン放出プロファイル。 厚さ０．３ｍｍのグリセロール‐シリコーンエラストマーからのエリスロシンＢ放出プロファイル。 １０００（Ａ）、２０００（Ｂ）及び３５００（Ｃ）ｒｐｍで５分間スピード混合した後に得られたＳ１８４エマルジョン中の１０ｐｈｒグリセロールの光学顕微鏡画像。スケールバーは２５μｍに相当する。 表１-調査されたサンプルと対応するサンプル名のリスト。 表２‐組成物の形成と最大グリセロール負荷のテスト。

詳細な説明
一態様では、本発明は、少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法に関し、該方法は、
ａ）少なくとも第１のグリセロール相を含む第１のシリコーン組成物及び第２のグリセロール相を含む第２のシリコーン組成物を提供すること；
ｂ）前記少なくとも第１及び第２のシリコーン組成物を、１０００ｒｐｍ未満の剪断レベルで混合すること；及び
ｃ）任意選択で、ｂ）で得られた混合シリコーン組成物を硬化させること
を含む。

ステップａ）及びｂ）に従って調製されたエラストマーシリコーン組成物は、長期間（数週間）にわたって異常に安定であることが見出されているエマルジョンをもたらすであろう。これは、一元的に提供されるストック溶液からエラストマーシリコーン組成物の硬化エラストマーの局所生産を可能にし、それによってサイズ及び／又は用量の局所適合を可能にするので、有益である。しかしながら、好ましくは、本発明のエラストマーシリコーン組成物は、上記の方法に従い、工程ｃ）を含むような硬化エラストマーの形態である。

本方法の特定の利点は、少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物であって、第１のシリコーン組成物は、第２のシリコーン組成物の第２のグリセロール相には存在しない、第１のシリコーン組成物の第１のグリセロール相中の少なくとも第１の賦形剤を含むことにより、第２のシリコーン組成物とは異なる、上記組成物を製造できることである。

いくつかの実施形態では、本明細書に示されるように、少なくとも３つの別個のグリセロール相が硬化エラストマー組成物中に存在する可能性があり、本発明者らは、４つの別個のグリセロール相又はそれ以上のさらに別個のグリセロール相を妨げるものは何も観察しなかった。たとえば、２つの別個のグリセロール相を含む２つのエラストマーシリコーン組成物を組み合わせることにより、そして当業者に理解されるように、調達した材料の適切な配合によりシリコーン中に存在させることができる２つより多くのグリセロール中賦形剤相を組み合わせることにより、４つの別個のグリセロール相を調製することができる。

それにより、他の方法ではシリコーンエラストマーに組み合わせる及び／又は含むことができない賦形剤を、区画化により、好ましくは異なるグリセロール相での区画化により、本発明のシリコーンエラストマー中に組み合わせる及び／又は含めることができる。

いくつかの実施形態では、少なくとも第１の賦形剤は、第１の活性物質、第１の薬物又は第１の着色剤又はそれらの組み合わせである。

他の実施形態では、第２のシリコーン組成物も、第１のグリセロール相には存在しない、第２のグリセロール相中の少なくとも第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも第２の賦形剤は、第２の活性物質、第２の薬物、又は第２の着色剤又はそれらの組み合わせである。

さらなる実施形態では、少なくとも第１の賦形剤及び少なくとも第２の賦形剤の両方が、エリスロシンＢ及びヒドロキノンなどの異なる活性物質、及び／又は赤色染料及び青色染料などの異なる着色剤である。

本発明の特定の利点は、活性物質を区画化することにより、たとえばグリセロールに個別に添加することができる複数の賦形剤、たとえば、第１の溶解温度でグリセロールの第１の体積に添加される１つの賦形剤と、第２の溶解温度でグリセロールの第２の体積に添加される第２の賦形剤、を含み得るシリコーンエラストマーを、クロスコンタミネーションのリスクなしに、あるいはたとえば、１つの活性物質が熱に敏感である場合、たとえば熱感受性薬物である場合、他の活性物質、たとえば非熱感受性の薬物増強剤と共混合する間、活性物質分解の危険にさらすことなく、調製できることである。本発明に従って、各シリコーン組成物は、別々の製造ラインで個別に調製することができ、ｃ）での硬化前にのみ組み合わせることができる。

いくつかの実施形態では、それぞれの着色剤がそれぞれのシリコーン組成物に添加される。図１及び２に示すように、組み合わせの色が得られ、これにより、混合が行われたか、そしてどの程度行われたかを簡単に視覚的に確認できる。それぞれのグリセロール相に異なる活性物質も添加される場合、得られる硬化エラストマーシリコーン組成物、たとえば、経皮パッチの使用者は、２つのグリセロール相が硬化したエラストマーシリコーン組成物中に存在することを、顕微鏡下で混合色から視覚的に確認できるため、患者の安全性が向上する。

一般に、ｂ）における混合は、少なくとも第１及び第２のシリコーン組成物が十分にブレンドされるまで継続されることが企図される。好ましくは、剪断レベルは７５０ｒｐｍ未満、好ましくは５００ｒｐｍ未満である。いくつかの実施形態では、剪断は２分未満、１分未満、又は０．５分未満の間適用される。

本発明の一態様では、互いに別個の少なくとも第１及び第２のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物がさらに開示される。

その実施形態では、少なくとも第１及び第２のグリセロール相は、第２のグリセロール相には存在しない第１のグリセロール相中の第１の賦形剤の存在によって少なくとも異なる。

その実施形態において、少なくとも第１及び第２のグリセロール相は、第１の活性物質、第１の薬物、及び／又は第２のグリセロール相中に存在しない第１のグリセロール相中の第１の着色剤の存在によって少なくとも異なる。

その実施形態では、第２のグリセロール相は、第１のグリセロール相には存在しない、少なくとも第２の賦形剤を含む。その実施形態では、第２の賦形剤は、活性物質、好ましくは放出可能な活性物質である。好ましい実施形態では、放出可能な活性物質は、薬物及び／又は着色剤である。

その実施形態では、第１及び第２の賦形剤は、それぞれ、ヒドロキノン及びエリスロシンＢである。

図１は、それぞれのグリセロール相が異なる賦形剤の存在によって区別される２つの別個のグリセロール相を含むデュアルコンパートメントシリコーンエラストマーの詳細を示す。賦形剤は、青色着色剤（図１Ａ）又は赤色着色剤（図１Ｂ）のいずれかである。図１Ｃは、混合後のエラストマー組成物を示しており、着色剤がグリセロール小球内で分離されたままであり、したがってエラストマーが２つの異なるグリセロール相を含むことが観察できる。画像は硬化前に記録された。

図２は、青色のバンド（左）、紫色のバンド（中央）、及び赤色のバンド（右）を示す硬化したシリコーンエラストマー（厚さ１ｍｍ）の詳細を示し、硬化前に２つの着色相が均一に混合されていることを示している。

図３は、硬化前の、３つの別個のグリセロール相を含む、光学顕微鏡下での薄膜としてのトリプルコンパートメントシリコーンエラストマーエマルジョンの詳細であり、これは各グリセロール相が異なる賦形剤の存在によって区別され、賦形剤は、青の着色剤、赤の着色剤、又は緑の着色剤のいずれかであることを特徴とする。黄色は、焦点が合っていない平面の緑色光によるアーチファクトを表す。したがって、黄色の液滴は実際には緑色である。

本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法は：
ｉ．シリコーンプレエラストマーを提供すること；
ｉｉ．グリセロールを提供すること；
ｉｉｉ．少なくとも１つの架橋剤を提供すること；
ｉｖ．１つ又は複数の賦形剤及び任意選択で１つ又は複数の添加剤を提供すること；
ｖ．シリコーンプレエラストマー、少なくとも１つの架橋剤、グリセロール、及び任意選択で１つ以上の賦形剤及び任意選択で１つ以上の添加剤を、１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍ以上のレベルで剪断を加えることにより混合すること；
により、少なくとも第１のグリセロール相を含む第１のシリコーン組成物及び第２のグリセロール相を含む第２のシリコーン組成物の少なくとも１つを入手することを含む。

それにより、グリセロール相の少なくとも１つの調製は、ＷＯ２０１６／１８９１１７Ａ１に記載されているような先行技術に従うことができる。

従来技術によれば、エラストマー組成物は、シリコーンエラストマー、グリセロール、少なくとも１つの架橋剤、及び任意選択で１つ又は複数の賦形剤を含む組成物から調製することができ、ここでグリセロールはシリコーンエラストマー中に個別の液滴として存在することができ、グリセロールの個別の液滴は、シリコーンエラストマー、グリセロール、少なくとも１つの架橋剤及び任意選択で１つ又は複数の賦形剤の混合物に約１０００ｒｐｍ〜約５０００ｒｐｍのレベルで剪断を加えることによって得られる。

従来技術の方法に従うと、単一のグリセロール相を含むエラストマーシリコーンマトリックスが得られる。２つ以上の賦形剤が先行技術の組成物に存在し、両方又はすべてがグリセロールに溶解可能又は混和性である場合、すべての賦形剤は、先行技術のシリコーンエラストマーマトリックスの単一のグリセロール相に均一に分布する。本発明の組成物は、これらの欠点に悩まされることはなく、むしろ、少なくとも２つの、そして困難なことなく、複数のグリセロール相を含み得るものであり、これらは互いに区別され、たとえば、それぞれが異なる賦形剤又は他のさらなる成分を含むことによって区別される。

先行技術による、したがって本発明での使用に適した方法を表すと、単一のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法が含まれ、これは、本開示のこのセクションに記載の方法及び項目のいずれかに従うことができ、この方法は以下を含み得る：
ｉ．シリコーンプレエラストマーを提供すること；
ｉｉ．グリセロールを提供すること；
ｉｉｉ．少なくとも１つの架橋剤を提供すること；
ｉｖ．任意選択で１つ以上の賦形剤及び任意選択で１つ以上の添加物を提供すること；
ｖ．シリコーンプレエラストマー、少なくとも１つの架橋剤、グリセロール、及び任意選択で１つ以上の賦形剤及び任意選択で１つ以上の添加剤を、約１０００ｒｐｍ〜約５０００ｒｐｍのレベルで剪断を加えることにより混合すること；及び
ｖｉ．ｖで得られた混合物を硬化させること。

本明細書中、上記及び下記に詳述したように、本発明の方法は、硬化ステップｖｉをすぐには使用せず、むしろ、それぞれ別個のグリセロール相を含む少なくとも２つの別個のプレエラストマー組成物を別個の賦形剤と混合し、ステップｖｉで硬化する前に、上記のステップｉ〜ｖに従って調製される。しかしながら、ステッｉ．〜ｖｉ．に関連する先行技術に詳述されているような個々のエラストマー組成物に関する教示及び実施形態は、本開示の等しく有用な実施形態である。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、グリセロールは、シリコーンプレエラストマー中に、グリセロールとシリコーンエラストマーの比が重量で０．１〜１．５（１０〜１５０ｐｈｒに相当）で存在する。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、グリセロールは、グリセロールとシリコーンプレエラストマーとの０．２〜１．４重量比（２０〜１４０ｐｈｒに対応）、たとえば０．３〜１．２重量比（３０〜１２０ｐｈｒに対応）、たとえば０．４〜１．０重量比（４０〜１００ｐｈｒに対応）、０．５〜０．８重量比（５０〜８０ｐｈｒに対応）で存在する。

先行技術で確立されたように、グリセロールは、グリセロールをシリコーンエラストマー中の別個の液滴として維持しながら、高負荷でシリコーンエラストマーに組み込むことができる。これにより、得られるエラストマー組成物の機械的特性を損なうことなく、自立した薄膜の形態のエラストマー組成物が提供される。従来技術に記載されているように、グリセロールの別個の液滴は、グリセロールとシリコーンの双連続マトリックスだけでなく、シリコーンマトリックスにも存在する可能性がある。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、シリコーンプレエラストマーは、メチルシリコーンエラストマー、フェニルシリコーンエラストマー、クロロアルキルシリコーンエラストマー及びフルオロシリコーンエラストマー又はそれらの組み合わせのプレエラストマーを含む群から選択される。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、シリコーンプレエラストマーは、ポリアルキルシロキサン、好ましくはポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）及びその誘導体のプレエラストマーを含む群から選択される。例示的なＰＤＭＳプレエラストマーは、水素化物官能性架橋剤で架橋可能なビニル官能性ＰＤＭＳプレエラストマー、又はＳｎ又はＰｔの存在下で架橋可能なヒドロキシル官能性ＰＤＭＳプレエラストマーを含む。市販のＰＤＭＳプレエラストマーの非限定的な例には、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＳｙｌｇａｒｄ（登録商標）１８４及びＷａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、ドイツのＥｌａｓｔｏｓｉｌ（登録商標）ＲＴ６２５が含まれる。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、シリコーンプレエラストマーは、クロロシリコーンプレエラストマーである。適切なクロロシリコーンプレエラストマーの非限定的な例は、クロロアルキルベースのクロロシリコーンプレエラストマー、クロロメチル末端ポリジメチルシロキサンからの組成物（たとえば、ＧｅｌｅｓｔからのＤＭＳ‐Ｌ２１）、又はＷＯ２０１５／０４３７９２に開示されているクロロシリコーンエラストマーである。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、シリコーンプレエラストマーはフルオロシリコーンプレエラストマーである。市販のフルオロシリコーンプレエラストマーの非限定的な例は、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）Ｆ‐ＬＳＲレンジのエラストマー、ＳｈｉｎＥｔｓｕシリコーンのＦＥ ／ ＦＥＡシリーズ、ＤｕＰｏｎｔのＫｒｙｔｏｘ、又はＷａｃｋｅｒ ＣｈｅｍｉｅのＥｌａｓｔｏｓｉｌ（登録商標）ＦＬＲシリーズである。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、エラストマー組成物は、活性物質、特にヒト又は動物の使用のための活性物質、特に薬物、及び／又は触媒、阻害剤、流動剤、シリコーン油、溶剤、充填剤、発泡剤、強化剤、可塑剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の特に好ましい実施形態では、１つ又は複数の賦形剤は、活性物質及び／又はヒト又は動物用の薬物からなる群から選択することができ、活性物質及び／又は薬物はエリスロシンＢ及び／又はヒドロキノンから選択される。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、１つ又は複数の賦形剤は、Ｐｔ錯体（付加硬化）、Ｓｎ（縮合硬化）、過酸化物（過酸化物硬化）などの触媒、ジビニルテトラメチルジシロキサン及び１，３，５，７‐テトラビニル‐１，３，５，７‐テトラメチルシクロテトラシロキサンなどの阻害剤からなる群から選択することができる。市販の阻害剤の例は、Ｇｅｌｅｓｔ Ｉｎｃ．のＳＩＤ４６１３．０（１，３‐ジビニルテトラメチルジシロキサン）及びＳＩＴ７９００．０（１，３，５，７‐テトラビニル‐１，３，５，７‐テトラメチルシクロテトラシロキサン）である。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、エラストマー組成物は、充填剤、補強物質、及び可塑剤、たとえば、エラストマーの加工中にエラストマーの溶融粘度を下げるための可塑剤オイル、たとえば、既知量のパラフィン系、ナフテン系、芳香族分子を含む鉱油、活性フィラー（たとえば、酸化亜鉛やステアリン酸）、不活性フィラー（たとえば、カーボンブラック、二酸化チタン）、シリカ、炭酸塩、カオリン、粘土及びタルク）、又はＧｅｌｅｓｔ Ｉｎｃ．からのビニルＱ樹脂などの樹脂からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含み得る。このような賦形剤は、市販のシリコーンエラストマー中に存在してもよく、又はシリコーンエラストマーに別々に添加されてもよい。

必要な賦形剤の量は、問題のエラストマー組成物に応じて独立して変えることができるが、通常は、エラストマー組成物の０〜４０重量％、たとえば、５〜３０重量％、たとえば、１０〜２５重量％の範囲である。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、エラストマー組成物は、流動剤、シリコーン油及び溶媒からなる群から選択される賦形剤をさらに含み得る。その市販の例には、シリコーンオイルＷＡＣＫＥＲ（登録商標）ＡＫ ＳＩＬＩＣＯＮＥ ＦＬＵＩＤ又はＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）からのＯＳ‐２０などの溶媒が含まれる。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、エラストマー組成物は、賦形剤として少なくとも１つの発泡剤を含む。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、少なくとも１つの発泡剤は、０．１〜１０ｐｈｒ、たとえば０．２〜８ｐｈｒ、たとえば０．３〜６ｐｈｒ、たとえば、０．４〜５ｐｈｒ、たとえば、０．５〜４ｐｈｒ、たとえば、０．６〜３ｐｈｒ、たとえば、０．７〜２ｐｈｒ、たとえば、０．８〜１．５ｐｈｒ、又は、たとえば、０．９〜１ｐｈｒの範囲の量で存在する。好ましくは、少なくとも１つの発泡剤は、１ｐｈｒ未満、たとえば、０．９ｐｈｒ未満、たとえば、０．８ｐｈｒ未満の量で存在する。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、発泡剤は塩基である。その非限定的な例には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びＬｉＯＨなどの無機塩基；トリエタノールアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、メチルアミン、ポリエーテルアミンなどのアミンベースの化合物（Ｈｕｎｔｓｍａｎ）ハンツマンから市販されているＪｅｆｆＡｍｉｎｅｓ（登録商標）など）；及びＢＥＭＰ（２‐ｔｅｒｔ‐ブチルイミノ‐２‐ジエチルアミノ‐１，３‐ジメチルペルヒドロ‐１，３，２‐ジアザホスホリン）、Ｐ１‐ｔ‐Ｂｕ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’‐ヘキサメチル‐Ｎ’’’‐（２‐メチル‐２‐プロパニル）ホスホルイミジックトリアミド）などのホスファゼン塩基が含まれる。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の特定の実施形態では、発泡剤はＮａＯＨである。先行技術では、驚くべきことに、上記のように少量のＮａＯＨを添加すると、迅速な発泡と小さな均一な空気ボイドを有する発泡体が提供されることが示された。本発明者らは、本発明の多相グリセロールシリコーンエラストマーも同様に発泡できることを見出した。これは、シリコーンエラストマーに複数のグリセロール相がある場合、１つのグリセロール相が塩基に対して不安定な賦形剤を含むことができる一方で、別のグリセロール相が発泡剤、たとえばＮａＯＨを含むことができるので、有利である。次に、発泡体を、賦形剤の活性を実質的に失うことなく調製することができる。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、エラストマー組成物は、１つ又は複数の添加剤をさらに含む。問題の添加剤及びその親水性／疎水性特性に応じて、添加剤は、溶液又は分散液のいずれかで、グリセロール液滴又はシリコーンエラストマー又はその両方で存在する。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、１つ又は複数の添加剤は、着色物質、医薬物質、磁性物質、たとえば、鉄、フェライト、マグネタイト、蛍光粒子や分子などのトレーサー物質、標識分子（重水素化など）などからなる群から選択される。エラストマー組成物に特定の特性（着色など）を付与するために、又はたとえば治療特性を提供するために、又は医薬物質の制御放出を可能にするために１つ以上の添加剤を追加することができる。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、エラストマー組成物は、１Ｈｚで少なくとも３．５、好ましくは少なくとも５、たとえば少なくとも７．５の誘電率を有する。それにより、電気的に強化された活性物質送達、特に強化された薬物送達を達成することができる。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態において、エラストマー組成物を調製する方法は、シリコーンプレエラストマー、少なくとも１つの架橋剤、グリセロール及び任意選択で１つ以上の賦形剤及び任意選択で１つ以上の添加物を混合するステップを含む。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態において、エラストマー組成物を調製する方法は、シリコーンプレエラストマー及び少なくとも１つの架橋剤を含むシリコーンプレミックスを調製すること；任意選択で１つ以上の賦形剤及び任意選択で１つ以上の添加剤を含むグリセロールプレミックスを調製すること；及び、シリコーンプレミックスとグリセロールプレミックスを、約１０００ｒｐｍから約５０００ｒｐｍのレベルで剪断を加えることにより混合することを含む。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、エラストマー組成物を調製する方法は、シリコーンプレエラストマー及び少なくとも１つの架橋剤を含むシリコーンプレミックスを調製するステップ；グリセロール及び発泡剤の形態の少なくとも１つの賦形剤を含むグリセロールプレミックスを調製するステップ；及び、シリコーンプレミックスとグリセロールプレミックスを混合するステップを含む。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、発泡剤は塩基である。いくつかの実施形態では、発泡剤はＮａＯＨなどの強塩基であるが、好ましくは、形成及び硬化されたシリコーンマトリックスの塩基触媒による分解を最小化又は防止するために、発泡剤として弱塩基を使用すべきである。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、シリコーンエラストマー発泡体は、比重が０．０５〜０．５ｇ／ｃｍ^３、たとえば０．１〜０．４ｇ／ｃｍ^３、たとえば０．１〜０．３ｇ／ｃｍ^３、又はたとえば０．１〜０．２５ｇ／ｃｍ^３の範囲にある発泡エラストマー組成物である。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、方法は、ステップｖ）で約１５００ｒｐｍ〜約４０００ｒｐｍ、たとえば約２０００ｒｐｍ〜約３５００ｒｐｍの剪断レベルで実施される混合を含む。

図１４は、エラストマー組成物中のグリセロール小球のサイズ分布に対する剪断速度の影響を開示し、これはグリセロール小球の直径が、約２５μｍ（１０００ｒｐｍ、Ａ）まで、約７．５μｍ（２０００ｒｐｍ、Ｂ）まで、及び約４μｍ（３５００ｒｐｍ、Ｃ）までの範囲の小球直径間でどのように変化するかを示す。

シリコーンプレエラストマーの硬化は、当技術分野で知られているように行うことができる。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、硬化を含む方法は、触媒としてのＰｔの使用などによる付加ベースの硬化の形で行われ、架橋剤のＳｉ‐Ｈ基がシリコーンプレポリマーのビニル基と反応する。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の別の実施形態において、硬化を含む方法は、Ｓｎベースの硬化システム及び室温加硫シリコーンプレエラストマーの使用などを通じて、縮合ベースのシステムで行われ、アルコキシ架橋剤は、加水分解工程を経て、問題のポリマーに結合した別のヒドロキシル基との縮合反応に関与するヒドロキシル基が残される。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の別の実施形態では、硬化を含む方法は、過酸化物ベースのシステムで行われ、有機過酸化物化合物が高温で分解して、ポリマー鎖を化学的に架橋する反応性ラジカルを形成する。市販の架橋剤は、Ｗａｃｋｅｒ ＡＧのＥＬＡＳＴＯＳＩＬ（登録商標）ＡＵＸ硬化剤Ｃ１である。

本発明での使用に適したエラストマー組成物の実施形態では、硬化を含む方法は、エネルギーの適用によって行われ、好ましくは、エネルギーは熱又は放射線である。特に室温加硫シリコーンエラストマーではない場合、エネルギーの適用は必要ないかもしれないが、加熱は硬化プロセスを加速し得る。

本発明の一実施形態では、硬化は加熱による。加熱が適用されると、硬化は５０℃〜２５０℃、６０℃〜２００℃、７０℃〜１７５℃、８０℃〜１５０℃、９０〜１２５℃、又は１００〜１１０℃の硬化温度になる。蒸発に対するシリコーン及びグリセロールの損失はこの温度範囲では無視できるため、５０℃〜１００℃の硬化温度が特に好ましい。特に８０℃は、適度な硬化速度と、蒸発に対するシリコーンとグリセロールの無視できる損失との間で適切な妥協点を提供することがわかっている。

混合物は、広範囲の温度で硬化することができ、その後、液相を蒸発させることなく長期間保存することができる。

本発明者らは、驚くべきことに、硬化エラストマーシリコーン組成物中のグリセロール相に含まれる活性物質の送達速度が、グリセロールシリコーン組成物の形態を制御することにより影響及び制御され得、それにより、組成物がゼロ次から一次放出動態の間で可逆的に変化して提供され得ることを発見した。特に、驚くべきことに、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を示す組成物は、初期の活性物質放出バーストを示さないことが発見された。

本開示では、硬化したグリセロール‐シリコーンエラストマーからの活性物質の放出速度が、システムに含まれる活性物質の少なくとも６０％が硬化したグリセロール‐シリコーンエラストマーから放出されるまで実質的に一定である場合、好ましくはシステムに含まれる活性物質の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％が硬化したグリセロール‐シリコーンエラストマーから放出されるまで実質的に一定である場合、グリセロール相に含まれる活性物質の放出動態はゼロ次に近いと記載されている。

本開示では、硬化したグリセロール‐シリコーンエラストマーからの活性物質の放出速度が、システムに含まれる活性物質の少なくとも９１％が硬化したグリセロール‐シリコーンエラストマーから放出されるまで実質的に一定である場合、好ましくはシステムに含まれる活性物質の少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、又は少なくとも９８％が硬化したグリセロール‐シリコーンエラストマーから放出されるまで実質的に一定である場合、グリセロール相に含まれる活性物質の放出動態はゼロ次として記述される。

特に、本発明によれば、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有し、連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入された少なくとも１つの別個のグリセロール相を含む活性物質放出シリコーンエラストマー組成物が開示され、ここで放出される活性物質は、少なくとも１つの別個のグリセロール相に含まれ、少なくとも１つの別個のグリセロール相は、シリコーンエラストマーマトリックス中に少なくとも６０ｐｈｒ存在する。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物が開示され、ここで、少なくとも１つの別個のグリセロール相は、シリコーンエラストマーマトリックス中に、６０ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、７０ｐｈｒ〜１４０ｐｈｒ、８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、９０ｐｈｒ〜１２０ｐｈｒ、又は１００ｐｈｒ〜１１０ｐｈｒで存在する。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物が開示され、ここで、少なくとも１つの別個のグリセロール相は、シリコーンエラストマーマトリックス中に１００ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、好ましくは１１０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、最も好ましくは１２０ｐｈｒの濃度で存在する場合、ゼロ次活性物質放出動態を観察する活性物質放出が得られる。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物が開示され、ここで、少なくとも２つの別個のグリセロール相は、それぞれ別個のグリセロール相が、放出されるそれぞれの活性物質を含み、シリコーンエラストマー組成物中のグリセロールの総濃度がシリコーンエラストマーマトリックス中、６０ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、７０ｐｈｒ〜１４０ｐｈｒ、８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、９０ｐｈｒ〜１２０ｐｈｒ、１００ｐｈｒ〜１１０ｐｈｒ、好ましくは８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒで存在するという条件で、連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入されている。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物が開示され、シリコーンエラストマー組成物は、本明細書に開示される実施形態のいずれかに従う硬化エラストマーシリコーン組成物である。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による、少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物が開示され、活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の寸法は、０．１ｍｍから５ｍｍまでである。これにより、放出される活性物質が、経皮的に送達することができる活性物質である場合、特に活性物質が薬物である、経皮活性物質送達のためのパッチを提供することができる。

本発明によれば、連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入された少なくとも１つの別個のグリセロール相を含む活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態の間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法がさらに開示され、ここで放出される活性物質が少なくとも１つの別個のグリセロール相に含まれ、この方法は、第１のグリセロール濃度閾値より上又は下のグリセロール相から放出される少なくとも１つの活性物質を含む別個のグリセロール相のエラストマーシリコーン組成物中のグリセロールの濃度を調整すること；エラストマーシリコーン組成物と別個のグリセロール相を１０００ｒｐｍから５０００ｒｐｍの間でスピード混合すること；その後、得られた混合物を硬化させることを含む。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法が開示され、ここで、第１のグリセロール濃度閾値は、シリコーンエラストマー組成物中のグリセロールのグリセロール総濃度６０ｐｈｒである。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法が開示され、ここで、エラストマーシリコーン組成物は、本明細書に開示される実施形態による活性物質放出シリコーンエラストマー組成物である。

また、本発明によれば、本明細書に開示される実施形態による活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に変化させる方法が開示され、ここで、エラストマーシリコーン組成物に含まれる別個のグリセロール相に含まれる活性物質の活性物質放出速度は、エラストマーシリコーン組成物の硬化中の架橋密度を調整することにより調整され、及び／又はグリセロールとエラストマーシリコーン組成物の得られた混合物の形態を変化させることにより調整される。

例
グリセロール相を含むすべてのシリコーン組成物は、本開示において複製されるように、ＷＯ２０１６／１８９１１７のステップｉ〜ｖに従って調製した。

材料
２成分Ｓｙｌｇａｒｄ １８４シリコーンキット（Ｓ１８４）、つまり架橋剤と、補強剤としてシリカを含むＰｔ触媒を含むジビニル末端ポリジメチルシロキサンは、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した。バイオディーゼル生産の副産物であるグリセロール（食品グレード）はＥｍｍｅｌｅｖＡ／Ｓから提供され、空気との過度に長い接触を避けて、そのまま使用された。

装置
すべての化合物の混合には、デュアル非対称遠心機ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒ ＤＡＣ １５０ ＦＶＺ‐Ｋを使用した。ライカＤＭ ＬＢ光学顕微鏡をシリコーンエマルジョン形態のグリセロールの調査に適用した。

方法
Ｓｙｌｇａｒｄ １８４シリコーンキット（Ｓ１８４）は、製造元の推奨に従って、重量比１０：１で混合した。続いて、特に明記しない限り、望ましい量のグリセロールをＰＤＭＳに加え、スピードミキサーを使用して３５００ｒｐｍで５分間撹拌した。いくつかの例では、混合ステップの後、組成物を１ｍｍのスペーサーを備えた金属型に流し込み、８０℃で１時間硬化させた。得られたフィルムは、その後、最終的に後硬化が行われるように少なくとも２日間室温に放置された。

実施例１：マルチコンパートメントグリセロール‐シリコーンエラストマーの調製
実験的
着色剤をグリセロールに添加し、得られたグリセロール組成物を、均一な溶液が得られるまで３５００ｒｐｍで５分間スピード混合することによりＳｙｌｇａｒｄシリコーン組成物と混合した。これにより、単一のグリセロール相を含むシリコーン組成物が調製された。組成物はエマルジョンの形態であった。

それぞれのグリセロール相に溶解した別個の着色剤（赤／青／緑）を含む２つ又は３つの異なるエマルジョンを、より大きな容器に静かに移し、５００ｒｐｍの比較的低い混合速度で１分間混合した。１０００ｒｐｍを超える高速混合により、グリセロール液滴が結合した。グリセロール相中にシンナー（たとえば溶媒）及び／又は界面活性剤が存在すると、液滴の融合が起こる混合速度が低下する。

次に、混合したエマルジョンを１００℃で１０分間、続いて２００℃で２分間架橋して、硬化したエラストマーシリコーン組成物を形成した。

結果
図１は、硬化前の、光学顕微鏡下で薄いフィルムとしてのデュアルコンパートメントシリコーンエラストマーエマルジョンの詳細を示す。フィルムは、２つの別個のグリセロール相を含み、各グリセロール相は、異なる賦形剤の存在によって区別され、賦形剤は、青色着色剤（図１Ａ）又は赤色着色剤（図１Ｂ）のいずれかであることを特徴とする。図１Ｃは、混合後のエラストマー組成物を示しており、着色剤がグリセロール小球中に分離されたままであり、したがって、エラストマーが２つの別個のグリセロール相を含むことが観察され得る。

図２は、青色のバンド（左）、紫色のバンド（中央）、及び赤色のバンド（右）を示す、硬化したシリコーンエラストマー（厚さ１ｍｍ）の詳細であり、異なる相の液滴を融合することなく、硬化前に２つの着色相が均一に混合され、硬化後の均一性を維持していることがわかる。

図３は、３つの別個のグリセロール相を含む、硬化前の光学顕微鏡下での薄いフィルムとしてのトリプルコンパートメントシリコーンエラストマーエマルジョンの詳細であり、各グリセロール相は異なる賦形剤の存在によって区別され、賦形剤は青の着色剤、赤の着色剤、又は緑の着色剤であることを特徴とする。存在する黄色は、焦点が合っていない平面の緑色光によるアーチファクトである。したがって、黄色の液滴は実際には緑色である。

観察されたように、異なるタイプのグリセロール液滴は、シリコーンによって分離されているため、互いに相互作用しない。

有利なことに、それにより、本実施例で詳述されるように、デュアル又はマルチコンパートメントグリセロール相で試験し、各相が異なる着色剤を含み、続いてスピード混合及び目視検査を行うことにより、剪断上限と下限を混合するための簡単な試験が提供される。異なる色のグリセロール相が合体する場合、これは顕微鏡で色の変化として直接識別できる。これも、せん断が混合の目的で過剰であったことを直接示す。それにより、剪断上限が確立され得る。同様に、目視検査で観察されるように、混合の失敗は、混合剪断力が低すぎたことを直接示す。

有利なことに、この観察は、本発明においてさらに活用することができる。たとえば、賦形剤及び活性物質が、たとえば薬物送達用に使用されることが意図されているが、賦形剤又は活性物質はそれ自体着色剤ではない場合であるか、又は特定の活性物質、たとえば非常にコストがかかる場合（たとえば、医薬品）、着色剤を使用したテストシステムを最初に準備し、上記の方法に従って簡単に目視検査によって最適化された混合剪断速度を確立できる。

上記の例では、可視光で目視検査を行っているが、着色剤のＵＶ又はＩＲ励起、それに続く可視スペクトルでの偽色イメージングも同様に適している。

実施例２：ヒドロキノンを含むシングルコンパートメントグリセロール‐シリコーンエラストマーからの活性物質の放出
サンプルの準備
提供されている例では、１．４２ｇの材料のバッチが作成され、これは容易にスケールアップ又はスケールダウンできる。記載されている方法を使用して、１ｇ〜８０ｇのバッチを調製した。ヒドロキノン（ＨＱ、０．０２ｇ、５ｗｔ．％）をグリセロール（０．４ｇ）に５０℃で磁気攪拌しながら透明な溶液が得られるまで（通常は約１〜２時間）溶解した。必要量のＳ１８４（製造元のガイドラインに従って、ベース０．９０９ｇと硬化剤０．０９１ｇを１０：１ミックスで組み合わせて形成して、又は２０：１ミックスでベース０．９５２ｇと硬化剤０．０４８ｇを組み合わせて形成して、より少ない架橋生成物を得た）とグリセロール／ヒドロキノン（グリセロール／シリコーン生成物の比率は、ヒドロキノンの存在に関係なく同じであった）を、デュアル非対称遠心機ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒＤＡＣ１５０ＦＶＺ‐Ｋを使用して、毎分３５００回転（ｒｐｍ）で５分間混合した。得られたシリコーン中グリセロールエマルジョンを、それぞれ約０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｍの厚さのフィルムを得るために、１ｍｍ厚のスペーサーを備えた金型にキャストするか、又は様々な市販のナイフでコーティングした。続いてサンプルを８０℃で１時間硬化させた。円形のディスクサンプルは、カスタムダイ（直径２５ｍｍ、厚さ１ｍｍ）を使用してカットされた。実験用ナイフを使用して、より薄いサンプルを手動で４．５ｘ４．５ｃｍの長方形に切り出した。サンプルの命名法はパターンＧＸ＿ＨＱＹ＿Ｓ１８４＿Ｚを使用する。ここで、Ｇ及びＸはグリセロール及びｐｈｒ単位のグリセロール濃度（シリコーンエラストマー１００重量部あたりの重量部）に対応し、ＨＱ及びＹはヒドロキノン及びグリセロールに溶解したヒドロキノンの濃度（グリセロール中のＨＱの重量パーセントとして表される）に対応し、Ｓ１８４は、それぞれ適用されたシリコーン組成物に対応する。Ｚは、以下で説明するさまざまな材料パラメータを考慮する。調査されたすべてのサンプルの完全な説明は、対応するサンプル名とともに表１に記載されている。３５００ｒｐｍでスピード混合されたグリセロール、シリコーン（１０：１の混合比のＳｙｌｇａｒｄ１８４）に基づく組成物は、基本サンプルと見なされる。基本組成の拡張部分は、表に太字で示されている。

方法
フィルム厚さは、光学顕微鏡Ｌｅｉｃａ ＤＭ ＬＢを使用して測定した。ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００ ＥＳＥＭ ＦＥＧ走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、複合材料の形態を調査した。テスト前に、高解像度のスパッタコーターＣｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ ２０８ＨＲを使用して厚さ２ｎｍの金の層を堆積させるために、断面を真空条件下で２０ｍＡの電流で５秒間コーティングした。

グリセロール‐シリコーンエラストマーからのＨＱの放出プロファイルは、５ｗｔ％のＨＱを含むさまざまな量のグリセロールを含む複合材料を脱イオン水に浸すことによって決定された。ヒドロキノン放出の進行は、水性環境におけるヒドロキノンの濃度の変化を測定することにより監視された。テストにはＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈのＵＶ‐ｖｉｓ分光光度計ＰＯＬＡＲｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダーを使用し、結果はヒドロキノン／水溶液の検量線と比較した。各放出プロファイル曲線は、３つの個別の実験の平均を表す。厚さが１ｍｍのディスクサンプルは、測定がかなりの時間続いた場合に水の蒸発を防ぐために、密閉した三角フラスコ（回転シェーカーに配置）でテストされた。薄いフィルム（０．１‐０．５ｍｍ）は水にさらされると自己接着する傾向があるため、それらをカスタムメイドのフレーム（図４）に取り付けて一定の露出表面積を維持し、磁気攪拌を備えたビーカーに入れた。水の蒸発率はごくわずか（８時間あたり１．５％未満）であることが判明したため、ＨＱ濃度の計算を修正する必要はなかった。

活性物質放出
この試験では、グリセロール‐シリコーンエラストマーからの放出プロファイルを調査するために、モデル化合物（簡単に「追跡可能な」活性物質）としてヒドロキノンを使用した。実験は、外部水相のヒドロキノン濃度のさらなる増加が観察されなくなるまで行われた。放出プロファイルのプラトー領域から得られた値は、グリセロール‐シリコーン複合体からのヒドロキノンの完全放出に対応すると考えられた。組み込まれたヒドロキノンの質量、グリセロール負荷、及び測定されたフィルムの厚さに基づいて、理論値の平均で９３％（±４％）の最大放出が達成された。

吸水率の試験は、複合材料からの物質の放出速度に影響を与えるいくつかの要因があることを間接的に示す。このセクションで紹介する実験の結果は、最終的なマトリックス特性の最適化を提案するのではなく、放出に影響を与えるさまざまなパラメータの概要を提供することを目的としている。テクノロジーにより、さまざまな応用に適合させることができるさまざまな特性を持つ多数の製品の準備が可能になると考えられている。

グリセロール負荷が放出プロファイルに及ぼす影響
図５では、グリセロール‐シリコーンエラストマーの形態及び放出動態に対するグリセロール負荷の影響に関するデータが開示されている。さまざまな厚さ１ｍｍのグリセロール‐シリコーンエラストマーからのヒドロキノンの放出プロファイルを示す。グリセロール含有量を増やすことにより、離散液滴形態から双連続構造への転移を観察できる。離散液滴から双連続液滴への転移は、徐々にではあるが、マトリックス内で約１２０ｐｈｒのグリセロールで完全であることが実験的に観察されている。

水性媒体と接触すると、複合体は活性物質を、本実験ではヒドロキノンを、一次放出とゼロ次放出との間で変化する異なるモードで放出することがわかった。

図５に示した結果は、グリセロール負荷が高い複合材料からの物質の放出が速くなることを示す。これは、以前に公開された、本発明者らによる吸水実験の知見とよく一致している^１８。サンプルは４０ｐｈｒのグリセロール（Ｇ４０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４＿１ｍｍ）、８０ｐｈｒグリセロール（Ｇ８０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４＿１ｍｍ）及び１２０ｐｈｒグリセロール（Ｇ１２０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４＿１ｍｍ）、グリセロール中の５ｗｔ％ヒドロキノンを含み、拡散方向にそれぞれ１ｍｍの厚さを有した。サンプルは、約１、２、７日後にそれぞれ組み込まれたヒドロキノンを１００％放出し、グリセロールの負荷が最も高いエラストマーが最も早く（すなわち１日）ヒドロキノンを放出した。興味深いことに、１２０ｐｈｒのグリセロール（Ｇ１２０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４＿１ｍｍ）を含む同じサンプルは、一定の速度でヒドロキノンを放出し、ゼロ次の放出プロファイルを示した。

この挙動は相互接続されたグリセロールチャネルの存在によって促進されると考えられている。ゼロ次又はゼロ次に近い放出プロファイルを持つ活性物質は、かなりの量の活性物質がプロセスの初期段階で放出される一般的な「バースト効果」なしに活性物質の送達を可能にするため、非常に興味深いものである^{３，４，２２}。これは、ゼロ次（及びゼロ次に近い）薬物送達システムにより放出プロセスを十分に制御できるため、従来の一次及び二次の活性物質送達システムに比べて大きな利点である^{２３，２４}。

放出プロファイルに対するグリセロール小球サイズの影響
発明者らによる以前の研究で議論されたように^１８、グリセロール小球サイズは、異なる混合速度で組成物を調製することによりシリコーン中グリセロールエマルジョンを調製するときに適用される剪断速度を制御することにより調整することができる（たとえば、図６及び１４を参照）。

図６は、８０ｐｈｒのグリセロールを２０００ｒｐｍ又は３５００ｒｐｍで２分間混合した結果、平均グリセロール液滴直径がそれぞれ５．９μｍ及び２．５μｍの複合材料が形成された組成物を示す。複合材料のＳＥＭ画像を図６に示す。図１４は、１０００（Ａ）、２０００（Ｂ）及び３５００（Ｃ）ｒｐｍで５分間スピード混合した後に得られたＳ１８４エマルジョン中の１０ｐｈｒグリセロールの光学顕微鏡画像を示す。すべての画像のスケールバーは２５μｍに対応する。観察されたように、所与の剪断速度でのグリセロール濃度も小球直径に影響を与える。

液滴サイズがヒドロキノンの放出に影響を与える可能性があると推測されていたが、調査したサンプルの放出プロファイルは、サンプルの全体的なグリセロール‐シリコーンインターフェース領域の違いにもかかわらず、ほぼ同じであった。図７参照。

この理論に拘束されることなく、本発明者らは、浸透ポテンシャルが本発明のシステムにおける放出及び放出速度に影響を与える主な要因であると推測している。この事実の積極的な利用は、本発明のマルチコンパートメントエラストマーについて本明細書の上記及び下記に示される所望の放出挙動を示すエラストマーマトリックスを作製するための基礎となるエマルジョンを生成するために、より低い剪断力を適用できることである。

硬化したエラストマーの厚さが放出プロファイルに及ぼす影響
放出速度は、表面積／厚さの比の関数として変化することが示された。たとえば、０．１ｍｍの複合フィルムの場合、厚さ１ｍｍのサンプルと同様の放出プロファイルが観察された（図８）。サンプルＧ８０＿ＨＱ５＿Ｓ１８４＿０．１ｍｍからのヒドロキノンの完全な放出は、約２〜２．５時間後に達したが、１０倍の厚さのサンプルは、ヒドロキノンの全含有量を放出するのに約５０時間も必要であった。図５に関して説明したように、グリセロールの負荷が１２０ｐｈｒのグリセロールドメインの離散球状構造から双連続マトリックスへの変化に応じて増加すると、放出動態はゼロ次に近づく。

図９に、一定のグリセロール負荷での異なる複合材料の厚さの放出データを示す。データは、調査された複合材料の放出プロファイルが複合材料の厚さに強く依存することを明確に示す。ヒドロキノンの全含有量は、０．１、０．３、及び０．５ｍｍの厚さのフィルムからそれぞれ約３、７、及び２３時間後に枯渇した。これは、非ゼロ次放出プロセスで一般的な放出時間とフィルム厚の非線形依存性を示唆している。しかし、サンプルが放出プロセスの最初の段階で一定の速度（最大７０〜９０％）でヒドロキノンを放出し、ゼロ次に近い放出動態の存在を示すことがわかる。放出速度は、図１０Ａに示されるように曲線の傾きを計算することにより推定された。放出速度を厚さに対して適合させると、ゼロ次に近い放出動態を示すほぼ線形の依存性を示した（図１０Ｂを参照）。

放出速度に対する機械的特性の影響
（グリセロールへの水の吸収による）水の存在下で；別個のグリセロールドメイン形態を持つ複合材料のシリコーン相は、グリセロールドメインが膨潤するにつれて引き伸ばされる。その結果、前のセクションで吸水実験について説明したように、隣接する液滴間のシリコーンの間隔が狭くなり、材料内でのより速い物質輸送を促進し、結果として材料内からの物質の放出がより速くなることが予想される。

この仮説を検証するために、本発明者らは、放出速度に対するエラストマーへの機械的制限、たとえば架橋の影響を研究した。この理論に拘束されることなく、本発明者らは、より容易な水吸収のために、低弾性組成物からの物質放出速度が高弾性組成物と比較して加速されると考える。

ここでは、異なる塩基：架橋剤比（１０：１及び２０：１）で混合され、８０ｐｈｒのグリセロールを含む、Ｓ１８４に基づくサンプルからのヒドロキノン放出の研究が報告されている。

図１１に示す放出曲線は、ヒドロキノンのより速い放出が低弾性率組成物から生じたことを明らかに示す。２．５時間後、高弾性率のサンプルは７２％のヒドロキノンを放出し、一方、低弾性率のサンプルは８５％を放出した。グリセロールマトリックスに対するエラストマーの特定の構造形態が決定されたら、エラストマーの構造を変更するだけで、放出速度をより狭く調整できると予想される。

活性物質放出実験は、グリセロール‐シリコーン複合材料の調製中に、様々な配合パラメータを変更するだけで、活性物質の送達速度を調整できることを明確に示す。グリセロールの負荷に応じて、ゼロ次、ゼロ次に近い、及び一次の放出動態を達成できる。さらに、活性物質の放出速度は、シリコーンマトリックスのフィルム厚さと機械的特性を変更することで調整できる。

グリセロール負荷が最も高いサンプルは、ゼロ次の放出挙動を示す活性物質送達技術のユニークな例であるため、特に興味深いものである。比類のない放出機能に加えて、この技術は生体適合性があり、バイオベースの基質に基づくことができ、何よりもコスト効率が高く、実装が簡単で、規模を大きくすることも容易である。グリセロール‐シリコーンエラストマーマトリックスは、スマートな機能化材料が必要とされる創傷治療産業に適していると思われる二相エラストマーの新しいファミリーを表す。

結論
驚くべき機能を備えた二相グリセロール‐シリコーンエラストマー複合材料を調製した。製剤の簡単な操作により、水分吸収と物質放出能力を自由に制御でき、シリコーンエラストマーの機械的特性も制御できる。最も重要なこととして、マトリックスは、ＰＤＭＳエラストマー内のグリセロール負荷に応じて、ゼロ次、ゼロ次に近い、及び一次の放出挙動を提供する。さらに、さまざまな特性（機械的特性又はフィルム厚さ）を変更することにより、活性物質の放出速度を正確に制御できることが実験的に証明された。

例３：デュアルコンパートメントグリセロール‐シリコーンエラストマーからの活性物質の放出
実験的
デュアルコンパートメントグリセロールシリコーンエラストマーは、４つのステップで準備された。以下に示す例は、活性物質としてエリスロシンＢとヒドロキノンを含み、それぞれが別個のグリセロール相にあるデュアルコンパートメントグリセロール‐シリコーンエラストマーの調製を示す。すべての化合物の量は例として示され、実際の必要に応じてスケールアップ又はスケールダウンできる。

少なくとも１つのグリセロール混和性又は可溶性賦形剤を所定の濃度でグリセロールに加え、均一で透明な溶液が得られるまで機械的撹拌機で撹拌した。場合によっては、活性賦形剤を溶解するために、高温での攪拌が必要であった。この方法で得られた溶液は、１種類のグリセロールコンパートメントを形成する。

グリセロールへの活性物質の取り込み：
今回の実験では、グリセロール‐エリスロシンＢ溶液とグリセロール‐ヒドロキノン溶液の２つの溶液を準備した。グリセロール‐エリスロシンＢ溶液は、４ｇのグリセロール及び０．０４ｇのエリスロシンＢを含んでいた。グリセロール‐ヒドロキノン溶液は、４ｇのグリセロール及び０．２ｇのヒドロキノンを含んでいた。上記のように単一のエマルジョンを調製し、その後、２つの別個のシリコーン中グリセロールエマルジョンを調製するために使用した。グリセロール‐エリスロシンＢ及びグリセロール‐ヒドロキノン溶液を、それぞれ、別々の容器中のシリコーンプレポリマー５ｇに加えた。この場合、ダウコーニングのＳｙｌｇａｒｄ １８４シリコーンキットが適用された。その後、それぞれの混合物を、デュアル非対称遠心分離機ＤＡＣ ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒを使用して２〜５分間スピード混合した。

以下のように硬化したシングルコンパートメントシリコーンエラストマー（エリスロシンＢ又はヒドロキノン）、又は以下のようにして調製した混合デュアルコンパートメントシリコーンエラストマーを含むテストサンプルを準備した。

デュアルコンパートメントシリコーンエラストマーを準備するために、２つのシリコーン中グリセロールエマルジョンを組み合わせた。所望の量の各エマルジョンをスピードミキシングカップに入れた。続いて、両方のタイプの液滴をシリコーンマトリックス内に均一に分散させるために、組成物を低混合速度（通常、５００〜１０００ｒｐｍ）で約１分間スピード混合した。安定したエマルジョンは、任意の速度で混合できる。剪断力が高すぎると、通常、２種類のグリセロール液滴が融合するため、混合速度を低く保つことが重要であることがわかった。両方の単一エマルジョンを組み合わせて混合した後、デュアルコンパートメントエマルジョンが得られた。エマルジョンは、１０ｇのシリコーン、４．０４ｇの、エリスロシンＢを含むグリセロール小滴、及び４．２ｇの、ヒドロキノンを含むグリセロール小滴を含んでいた。エマルジョンの総質量は１８．２４ｇであった。

最終段階で、エラストマーエマルジョンを８０℃で１時間硬化させた。高温に長時間さらされるとグリセロールが蒸発するため、長時間の高温硬化は避けるべきである。たとえば、２００℃で１時間硬化したシリコーン１００部あたり８０重量部のグリセロールを含むサンプルでは、シリコーンの総質量の約１ｗｔ％とグリセロールの総質量の約３０ｗｔ％が失われることが観察された。８０℃で１時間硬化した同じサンプルからの質量損失は無視できることがわかった。

放出プロファイル
グリセロール‐シリコーンエラストマーからのエリスロシンとヒドロキノンの放出プロファイルは、複合材料を脱イオン水に浸すことによって決定された。エリスロシンＢとヒドロキノンの放出の進行は、水性環境で両方の化合物の濃度の変化を測定することによって監視された。テストには、ＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈのＵＶ‐ｖｉｓ分光光度計ＰＯＬＡＲｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダーを使用し、結果をエリスロシンＢ／水溶液及びヒドロキノン／水溶液の検量線と比較した。各放出プロファイル曲線は、３つの個別の実験の平均を表す。０．３ｍｍの厚さのフィルムが調査された。このような薄いフィルムは自己接着する傾向があるため、露出した表面積を一定に保つためにカスタムメイドのフレーム（図４）に取り付け、磁気攪拌を備えたビーカーに入れた。

エリスロシンＢが組み込まれた４０ｐｈｒのグリセロールと、ヒドロキノンを含有する４０ｐｈｒのグリセロール（合計で８０ｐｈｒのグリセロール）を含むシリコーンエラストマーをテストした。シングルコンパートメントのグリセロール‐シリコーンエラストマーからの放出に匹敵する放出動態が期待された。このようなエラストマーは、プロセスの第１段階でゼロ次放出を示し、第２段階で第一次放出に変化する。合計８０ｐｈｒのグリセロールの選択は、シリコーン中のグリセロールの濃度が双連続相の形成しきい値を下回っていることを確認するために行われた。これにより、ヒドロキノン又はエリスロシンＢを含むグリセロール小球の融合を防ぎ、それによって観測された放出挙動に影響を与えた。

それにもかかわらず、放出動態が個々の別個のグリセロール相の濃度に依存して変化せず、代わりにシリコーンエラストマーマトリックス中の総グリセロール濃度によって決定されることを観察することは驚くべきことであった。驚くべきことに、この活性物質は、総グリセロール濃度８０ｐｈｒで初期バーストなしに、ゼロ次に近い放出動態しか示さなかったが、エリスロシンＢとの組み合わせでは、シリコーンエラストマーマトリックスの総グリセロール濃度８０ｐｈｒで、すでにゼロ次放出動態を示したので、ヒドロキノンに２つの別個のグリセロール相があることから、放出動態に相乗的な寄与があるようである。

図１２に示す放出挙動は、２つの化合物がグリセロール‐シリコーンエラストマーマトリックスから大幅に異なる放出速度で放出されることを示唆している。図１３は、比較のために、ヒドロキノンを含まない同じマトリックスからのエリスロシンＢの放出速度を開示する。組み込まれたヒドロキノンの全量が約６時間後に放出されたのに対し、エリスロシンＢの１５％のみが２８時間後に放出された。エリスロシンＢは、はるかに複雑な構造を持つはるかに大きな分子（高いモル体積）であるため、このような拡散挙動が予想された。結果は、複数のコンパートメントグリセロール‐シリコーンエラストマーからゼロ次放出が期待できることも証明している。ヒドロキノンは、総量のほぼ８０％までゼロ次動態で放出されたが、エリスロシンＢは、実験全体（２８時間）にわたってゼロ次動態で放出された。特に興味深いのは、初期の活性物質のバースト効果は観察されなかったことである。

実施例４：本発明の組成物と共に使用するための様々なシリコーンプレエラストマーの試験
安定したシリコーン中グリセロールエマルジョンの形成を、表２：本発明の組成物の形成及び様々な受け取ったままの市販のシリコーンプレエラストマーについての最大グリセロール負荷の試験に従って、一連の市販のシリコーンプレエラストマーについて調べた。試験は、受け取ったままの組成物の最大グリセロール負荷、及び受け取ったままの組成物のグリセロールによる負荷又は安定化を改善するための条件に焦点を当てた。

市販のシリコーンプレエラストマーは、製造業者から受け取ったまま使用された。硬化は製造者の指示に従って行った。

実験では、組成物の粘度が非常に高いため、Ｓｙｌｇａｒｄ １８６（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、Ｅｌａｓｔｏｓｉｌ Ｍ４５１１及びＭ４５１４（Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）を使用すると、安定なシリコーン中グリセロールエマルジョンの形成が困難であることが観察された。粘度を変化させる賦形剤を添加することにより、粘度が低下し、グリセロールの添加が可能になった。ダウコーニングＦＺ‐２２３３又はダウコーニングＥＳ‐５３００のようなシリコーン界面活性剤が特に有用であることがわかった。

さらに、さまざまなカスタムメイドのヒドロシリル化（Ｇｅｌｅｓｔの材料）及び縮合（Ｓｉｋａの材料）硬化組成物が設計及び調査された。Ｇｅｌｅｓｔの材料は、ヒュームドシリカ（３〜５ｐｈｒでさえ）が組み込まれていない限り、安定したエマルジョンを形成しなかった。１つのカスタム縮合硬化組成物（Ｓｉｋａ）のみが準備された。それは、フィラーを使用せずに８０ｐｈｒのグリセロールを導入することを可能にした。

実験では、ヒュームドシリカの存在がほとんどのシリコーン組成物のシリコーン中グリセロールエマルジョンの安定性に強い影響を与え、数ｐｈｒほどの少量のヒュームドシリカがエマルジョンを効率的に安定化させることがわかった。それにもかかわらず、ダウコーニングＦＺ‐２２３３やダウコーニングＥＳ‐５３００などの一部のシリコーン界面活性剤は、シリカを含まないシステムで安定なシリコーン中グリセロールエマルジョンの形成を可能にした。

したがって、本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、０．５〜５ｐｈｒ、１〜４ｐｈｒ、１．５〜３ｐｈｒ、又は２〜２．５ｐｈｒの量のヒュームドシリカを含む。

最終コメント
請求項で使用される「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語は、他の要素又はステップを除外しない。請求項で使用される用語「一つの」（「ａ」又は「ａｎ」）は、複数を除外しない。本発明を例示の目的で詳細に説明してきたが、そのような詳細は単にその目的のためであり、本発明の範囲から逸脱することなく当業者によって変更がなされ得ることが理解される。

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（１２）Malcolm, R. K.; McCullagh, S. D.; Woolfson, A. D.; Gorman, S. P.; Jones, D. S.; Cuddy, J. Controlled Release of a Model Antibacterial Drug from a Novel Self‐Lubricating Silicone Biomaterial.（新規の自己潤滑性シリコーン生体材料からのモデル抗菌薬の制御放出。） J. Control. Release 2004, 97, 313-320.
（１３）Murphy, P. S.; Evans, G. R. D. Advances in Wound Healing: A Review of Current Wound Healing Products.（創傷治癒の進歩：現在の創傷治癒製品の総説。） Plast. Surg. Int. 2012, 2012, 1-8.
（１４）Silva, C. L.; Pereira, J. C.; Ramalho, A.; Pais, A. A. C. C.; Sousa, J. J. S. Films Based on Chitosan Polyelectrolyte Complexes for Skin Drug Delivery: Development and Characterization.（皮膚薬物送達のためのキトサン高分子電解質複合体に基づくフィルム：開発と特性評価。） J. Memb. Sci. 2008, 320, 268-279.
（１５）Platt, A. J.; Phipps, A.; Judkins, K. A Comparative Study of Silicone Net Dressing and Paraffin Gauze Dressing in Skin‐Grafted Sites.（皮膚移植部位におけるシリコーンネット包帯及びパラフィンガーゼ包袋の比較研究。） Burns 1996, 22, 543-545.
（１６）Brook, M. A. Silicon in Organic, Organometallic, and Polymer Chemistry（有機、有機金属、高分子化学におけるケイ素）; John Wiley & Sons Inc.: Ontario, 2000.
（１７）Mojsiewicz‐Pienkowska, K.; Jamrogiewicz, M.; Zebrowska, M.; Mikolaszek, B.; Sznitowska, M. Double Layer Adhesive Silicone Dressing as a Potential Dermal Drug Delivery Film in Scar Treatment.（瘢痕治療における潜在的な経皮薬物送達フィルムとしての二重層粘着性シリコーン包帯。）Int. J. Pharm. 2015, 481, 18-26.
（１８）Mazurek, P.; Hvilsted, S.; Skov, A. L. Green Silicone Elastomer Obtained from a Counterintuitively Stable Mixture of Glycerol and PDMS.（グリセロールとPDMSの直感的に安定した混合物から得られた緑色のシリコーンエラストマー。） Polymer 2016, 87, 1-7.
（１９）Mazurek, P.; Yu, L.; Gerhard, R.; Wirges, W.; Skov, A. L. Glycerol as High‐Permittivity Liquid Filler in Dielectric Silicone Elastomers.（誘電性シリコーンエラストマーにおける高誘電率液体フィラーとしてのグリセロール） J. Appl. Polym. Sci., 2016, 133, 1-8.
（２０）Lee, J. N.; Park, C.; Whitesides, G. M. Solvent Compatibility of Poly(dimethylsiloxane)‐Based Microfluidic Devices.（ポリ（ジメチルシロキサン）ベースのマイクロ流体デバイスの溶媒適合性。） Anal. Chem. 2003, 75, 6544-6554.
（２１）Larsen, A. L.; Hansen, K.; Sommer‐Larsen, P.; Hassager, O.; Bach, A.; Ndoni, S.; Jorgensen, M. Elastic Properties of Nonstoichiometric Reacted PDMS Networks.（非化学量論的反応PDMSネットワークの弾性特性。） Macromolecules 2003, 36, 10063-10070.
（２２）Michalak, I.; Mucha, M. The Release of Active Substances from Selected Carbohydrate Biopolymer Membranes.（選択された炭水化物生体高分子膜からの活性物質の放出。） Carbohydr. Polym., 2012, 87, 2432-2438.
（２３）Gokhale, A. Achieving Zero‐Order Release Kinetics Using Multi‐Step Diffusion‐Based Drug Delivery.（多段階拡散ベースの薬物送達を使用したゼロ次放出動態の達成。） PharmTech 2014, 38, 1-3.
（２４）Liechty, W. B.; Kryscio, D. R.; Slaughter, B. V.; Peppas, N. A. Polymers for Drug Delivery Systems.（薬物送達システム用のポリマー。） Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng. 2010, 1, 149-173.
（２５）Mazurek, P.; Brook, M.A.; Skov, A.L. Glycerol‐Silicone Elastomers as Active Matrices with Controllable Release Profiles.（制御可能な放出プロファイルを持つ活性マトリックスとしてのグリセロール‐シリコーンエラストマー） Langmuir 2018, 34, 11559-11566.

Claims (26)

1. 互いに別個の、少なくとも第１及び第２のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物であって、少なくとも第１及び第２のグリセロール相は、第２のグリセロール相には存在しない、第１のグリセロール相中の第１の賦形剤の存在によって少なくとも異なる、上記エラストマーシリコーン組成物。
2. 前記第１の賦形剤が、第１の活性物質、第１の薬物、第１の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載のエラストマーシリコーン組成物。
3. 前記第２のグリセロール相が、前記第１のグリセロール相には存在しない少なくとも第２の賦形剤を含む、請求項１又は２に記載のエラストマーシリコーン組成物。
4. 前記第２の賦形剤が、第２の活性物質、第２の薬物、第２の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のエラストマーシリコーン組成物。
5. 前記第１及び前記第２の賦形剤がそれぞれヒドロキノン及びエリスロシンＢである、請求項１〜４のいずれかに記載のエラストマーシリコーン組成物。
6. 前記エラストマーシリコーン組成物が、請求項８〜１６のいずれかに記載のエラストマーシリコーン組成物である、請求項１〜５のいずれかに記載のエラストマーシリコーン組成物。
7. エマルジョンの形態又は硬化エラストマーの形態の、請求項１〜６のいずれかに記載のエラストマーシリコーン組成物。
8. 少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物の調製方法であって、
   ａ）少なくとも第１のグリセロール相を含む第１のシリコーン組成物及び第２のグリセロール相を含む第２のシリコーン組成物を提供すること；
   ｂ）前記少なくとも第１及び第２のシリコーン組成物を１０００ｒｐｍ未満の剪断レベルで混合すること；及び
   ｃ）任意選択で、ｂ）で得られた混合シリコーン組成物を硬化させること
   を含む、上記方法。
9. 請求項８に記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法であって、ｂ）における混合が、前記少なくとも第１及び第２のシリコーン組成物が十分にブレンドされるまで継続される、上記方法。
10. 請求項８又は請求項９に記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法であって、前記剪断レベルが７５０ｒｐｍ未満、好ましくは５００ｒｐｍ未満である、上記方法。
11. 請求項８〜１０のいずれかに記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物の調製方法であって、剪断が２分未満、１未満、又は０．５分未満の間適用される、上記方法。
12. 請求項８〜１１のいずれかに記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法であって、前記第１のシリコーン組成物は、前記第２のシリコーン組成物の前記第２のグリセロール相には存在しない、前記第１のシリコーン組成物の前記第１のグリセロール中の少なくとも１つの第１の賦形剤を含むことにより前記第２のシリコーン組成物とは異なる、上記方法
13. 請求項１２に記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物の調製方法であって、前記少なくとも第１の賦形剤が、第１の活性物質、第１の薬物、第１の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択される、上記方法。
14. 請求項１２又は請求項１３のいずれかに記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法であって、前記第２のシリコーン組成物は、前記第１のグリセロール相には存在しない、前記第２のグリセロール相中の少なくとも第２の賦形剤を含む、上記方法。
15. 請求項１４に記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物の調製方法であって、前記少なくとも第２の賦形剤が、第２の活性物質、第２の薬物、第２の着色剤、又はそれらの組み合わせから選択される、上記方法。
16. 請求項８〜１５のいずれかに記載の少なくとも２つの別個のグリセロール相を含むエラストマーシリコーン組成物を調製する方法であって、前記少なくとも第１のグリセロール相を含む第１のシリコーン組成物及び第２のグリセロール相を含む第２のシリコーン組成物の少なくとも１つは、
    ｉ．シリコーンプレエラストマーを提供すること；
    ｉｉ．グリセロールを提供すること；
    ｉｉｉ．少なくとも１つの架橋剤を提供すること；
    ｉｖ．１つ又は複数の賦形剤及び任意選択で１つ又は複数の添加剤を提供すること；
    ｖ．シリコーンプレエラストマー、少なくとも１つの架橋剤、グリセロール、及び任意選択で１つ以上の賦形剤及び任意選択で１つ以上の添加剤を、１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍ以上のレベルで剪断を加えることにより混合すること：
    により得られるものである、上記方法。
17. 少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有し、連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入された少なくとも１つの別個のグリセロール相を含む活性物質放出シリコーンエラストマー組成物であって、放出される活性物質が前記少なくとも１つの別個のグリセロール相に含まれ、及び前記少なくとも１つの別個のグリセロール相が、前記シリコーンエラストマーマトリックス中に少なくとも６０ｐｈｒで存在する、上記組成物。
18. 請求項１７に記載の少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物であって、前記少なくとも１つの別個のグリセロール相が、前記シリコーンエラストマーマトリックス中に、６０ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、７０ｐｈｒ〜１４０ｐｈｒ、８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、９０ｐｈｒ〜１２０ｐｈｒ、又は１００ｐｈｒ〜１１０ｐｈｒで存在する、上記組成物。
19. 請求項１７又は１８に記載の少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物であって、前記少なくとも１つの別個のグリセロール相が、前記シリコーンエラストマーマトリックス中に、１００ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒの濃度、好ましくは１１０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、最も好ましくは１２０ｐｈｒの濃度で存在する場合、ゼロ次活性物質放出動態を観察する活性物質放出が得られる、上記組成物。
20. 請求項１７〜１９のいずれかに記載の少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物であって、少なくとも２つの別個のグリセロール相であって、それぞれ別個のグリセロール相が放出されるそれぞれの活性物質を含むものである前記少なくとも２つの別個のグリセロール相が、前記連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入されており、ただし前記シリコーンエラストマー組成物中のグリセロールの総濃度が、前記シリコーンエラストマーマトリックス中、６０ｐｈｒ〜１５０ｐｈｒ、７０ｐｈｒ〜１４０ｐｈｒ、８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒ、９０ｐｈｒ〜１２０ｐｈｒ、又は１００ｐｈｒ〜１１０ｐｈｒ、好ましくは８０ｐｈｒ〜１３０ｐｈｒで存在するものとする、上記組成物。
21. 請求項１７〜２０のいずれかに記載の少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物であって、前記シリコーンエラストマー組成物が請求項１〜７のいずれかに記載の硬化エラストマーシリコーン組成物である、上記組成物。
22. 請求項１７〜２１のいずれかに記載の少なくともゼロ次に近い活性物質放出動態を有する活性物質放出シリコーンエラストマー組成物であって、前記活性物質放出シリコーンエラストマー組成物の寸法が０．１ｍｍ〜５ｍｍである、上記組成物。
23. 連続シリコーンエラストマーマトリックスに封入された少なくとも１つの別個のグリセロール相を含む活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態の間で活性物質放出動態を可逆的に制御する方法であって、ここで、放出される活性物質は、前記少なくとも１つの別個のグリセロール相に含まれるものであり、前記方法は、前記グリセロール相から放出される少なくとも１つの活性物質を含む別個のグリセロール相のエラストマーシリコーン組成物中のグリセロールの濃度を、最初のグリセロール濃度のしきい値より上で又は下で調整すること；前記エラストマーシリコーン組成物と別個のグリセロール相を１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍでスピード混合すること；及びその後、得られた混合物を硬化させることを含む、上記方法。
24. 請求項２３に記載の活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で可逆的に活性物質放出動態を制御する方法であって、前記第１のグリセロール濃度閾値が前記シリコーンエラストマー組成物中のグリセロールの６０ｐｈｒグリセロール総濃度である、上記方法。
25. 請求項２３又は２４に記載の活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態の間で活性物質放出動態を可逆的に制御する方法であって、前記エラストマーシリコーン組成物が請求項１７〜２２のいずれかに記載の活性物質放出シリコーンエラストマー組成物である、上記方法。
26. 請求項２３〜２５のいずれかに記載の活性物質放出シリコーンエラストマー組成物について、ゼロ次活性物質放出動態と一次活性物質放出動態との間で活性物質放出動態を可逆的に制御する方法であって、前記エラストマーシリコーン組成物に含まれる別個のグリセロール相に含まれる活性物質の活性物質放出速度が、前記エラストマーシリコーン組成物の硬化中の架橋密度を調整することにより、及び／又は得られるグリセロールとエラストマーシリコーン組成物の混合物の形態を変化させることにより調整される、上記方法。