CN111278902B - 具有可控释放曲线的作为活性基体的甘油-有机硅弹性体 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了包含彼此不同的至少第一甘油相和第二甘油相的弹性体有机硅组合物及其制备方法。弹性体组合物的特别之处在于可以通过改变有机硅组合物的甘油含量可逆地获得零级活性物质释放。

Description

具有可控释放曲线的作为活性基体的甘油-有机硅弹性体
技术领域
在用于受控活性物质释放的活性基体的领域中，描述了具有受控释放曲线的作为活性基体的包含甘油的有机硅弹性体。
背景技术
必须控制活性物质释放方案(release regime)，特别是药物方案以实现释放的活性物质的最佳效果，特别是最佳治疗效果。虽然产生一级释放基体是相对简单的，但避免初始突释可能是具有挑战性的。具有零级曲线的基体在许多情况下被认为是有益的，但更难以配制。
在本公开中，描述了由其中活性物质分散在甘油中的有机硅制备的弹性体复合材料的简单合成。出乎意料地发现，仅通过改变甘油含量，甘油可溶的赋形剂从这些材料的膜中的释放对于释放等级(零级或一级)而言是可调的。重要的是，从弹性体中的释放没有显示出突释效应。嵌入有机硅基体内的离散甘油域充当可释放物质优选可释放活性物质的储存器。在一些实施方案中，可释放活性物质为药物。
对于本发明的弹性体，出乎意料地发现，在与水性介质接触时活性物质从弹性体基体中释放，在可控条件下表现出零级、接近零级或一级释放动力学。本发明人确定对释放过程显示出影响的各种参数包括甘油含量、甘油域尺寸(小球直径或形态)和/或膜厚度。通过阐明和开发用于产生能够以期望的速率递送活性物质的基体的指南，本发明人已经能够产生具有可调控制参数的包含待递送的至少一种(但也有两种、三种或更多种)活性物质即药物的基体。
本弹性体活性物质递送基体的出乎意料的益处是复合材料被证明吸收大量的液态水(高达样品质量的1850％)，其是可以通过操纵复合材料结构来调整的特征。在局部活性物质递送中，特别是在局部药物递送中，使用包含至少一种活性物质的弹性体贴剂是高度重视的，因为它可以帮助防止或减轻在患者皮肤上携带的药物贴剂由于不能将水分从皮肤输送走而引起的不适；也防止或减轻还可以导致活性物质递送贴剂的粘附失效的效果。
活性物质方案越来越需要随时间递送的精确模式；每四小时一片药的范例通常不理想。1在最简单的基于聚合物的活性物质递送体系中，活性物质以共混物的形式均匀地分散在聚合物内。2这样的体系通常由于Fickian输送而表现出一级释放行为。3这暗示活性物质初始相对快速地释放(突释效应)，但随后释放显著减速。4
已经设计了基于不同聚合物的各种复杂体系以改变释放曲线。特别具有挑战性的递送模式为零级，其中所递送的活性物质的释放速率与时间和/或递送载剂中的残余浓度无关。2通常，零级释放体系在技术上更难以产生并因此导致显著更高的价格。5
在先前的工作中，参见例如通过引用并入本文的WO 2016/066734 A1和WO 2016/189117 A1，本发明人描述了根据制剂具有双连续或闭孔泡沫结构的两相甘油-有机硅混合弹性体。两种成分(甘油和有机硅)在生物医药行业中的许多应用中均被认为是生物相容且无毒的。11-14例如，经有机硅涂覆的伤口敷料被广泛接受，因为对愈合所需的氧气为高渗透性的有机硅在提供优异的防止细菌入侵的密封的同时，不会牢固或固定地粘附至肉芽伤口(granulating wound)。15-17
现有技术中描述的甘油-有机硅复合材料仅通过向甘油和有机硅预聚物的几乎不混溶的混合物提供高剪切力而产生。18以这种方式，形成在有机硅相的交联时形成独立的两相弹性体复合材料的稳定的有机硅中甘油乳液。
球形药物载剂如多孔微球或聚合物胶束的复杂实例均被证明为能够确保零释放或接近零释放行为。6,7此外，已采用各种类型的凝胶和基体来制备使一级药物释放能够持续数小时直到数周，并且甚至可能数月的药物递送膜。8-10许多方法利用在适当调节时引起零级释放的两种或更多种不同的释放机制。3,4然而，这些都不容易制备或操作。
目前为止开发的商业药物递送技术共享一些共同的特征。首先，所有药物递送体系必须是生物相容且无毒的。其次，技术应足够简单以允许产生成本有效的产品。本发明人推断可以调制开孔泡沫结构以给予零级释放，特别是在其中表面积比装置的深度更重要的局部应用例如伤口敷料中。
现在本发明人出乎意料地认识到，由本发明人开发的甘油-有机硅弹性体基体是用于活性物质递送，特别是用于药物递送的容易可调的基体，这使本发明人提出以下本发明及其方面和实施方案。
根据现有技术(WO 2016/189117 A1)，如下所述可以制备单或多赋形剂甘油-有机硅弹性体基体。
特别地，根据现有技术，可以制备弹性体组合物，所述组合物包含有机硅弹性体、甘油、至少一种交联剂、包含在甘油中的任选的一种或更多种赋形剂，其中甘油组合物作为离散液滴存在于有机硅弹性体中，并且其中甘油的离散液滴通过向有机硅弹性体、甘油、至少一种交联剂和任选的一种或更多种赋形剂的混合物以约1000rpm至约5000rpm的水平施加剪切而获得。
按照现有技术的方法产生弹性体基体，其中，当存在两种或更多种赋形剂时，所有赋形剂均匀地分布在单甘油组合物或相中。
在本文中，我们首次描述了获得包含至少两种，但优选多种甘油相和组合物的弹性体基体的方法。甘油相可以单独包含一种或更多种赋形剂和/或活性物质，例如药物，包括但不限于用于活性物质递送的助剂。由于可以以未混合状态存在的甘油相的稳定性，赋形剂将被分隔并被防止在使用活性物质递送用弹性体基体之前混合。在提交本优先权申请之后，本发明的要素已由本发明人提交并通过ACS Journal Langmuir,Langmuir 2018,34,11559-11566:Glycerol-Silicone Elastomers as Active Matrices with ControllableRelease Profiles于2018年8月29日公开，其通过引用并入本文。25
通过制备具有多种甘油相和组合物的弹性体基体，由于可以减少或者甚至消除赋形剂之间的交叉相互作用，因此增加了基体的可用性。此外，可以由在正常条件下相互作用而不利于其预期目标用途的赋形剂来制备双释放或多释放活性物质(例如药物)递送组合物。
特别地，并且基于本发明人的报道18，本发明的复合材料弹性体在与水相接触时吸收大量的水并同时释放甘油。在本文中，我们报道了在24小时内进行的甘油释放实验，显示出释放的甘油的百分比量随在接近0％和100％的值的甘油负载而改变比例。基于该发现，本发明人在本文中提出，并入甘油域中的其他物质可以以相似的方式从基体中释放。即，甘油组合物将充当用于活性物质和活性物质递送过程，特别是药物递送过程的储存器，将在与水(包括伤口渗出物和/或包括汗的皮肤水分)接触时被触发。
定义
在本申请上下文中，术语“有机硅弹性体”是指包括由式-RR’SiO-的硅氧烷的重复单元构成的任何惰性化合物的聚合物，其中R和R’为相同或不同的烃基，并且其中术语根据其IUPAC定义而用作显示出类橡胶弹性的聚合物。
在本申请上下文中，术语“聚硅氧烷”是指形式[RR’SiO]n的化合物，其中R和R’为相同或不同的烃基，其中n为重复单元的数目。术语“聚硅氧烷”也指形式[RR’SiO]n的化合物，其可以在一些R、R’基团被取代基替代或取代的意义上被部分官能化。这样的取代基的非限制性实例包括Cl、CN、F、S、NH2、OH、烯基和炔基。此外，用于交联的有机硅化合物或有机硅预聚物或添加剂可以包含本领域已知的官能团，其包括包含SiH、SiOR、Si-肟和Si-羧酸盐官能的化合物。
在本申请上下文中，术语“聚二甲基硅氧烷”(缩写为“PDMS”)是指式CH3[Si(CH3)2O]nSi(CH3)3的化合物，其中n为重复单元的数目。术语“聚二甲基硅氧烷”包括其衍生物，其中PDMS中的一个或更多个甲基在悬垂或末端位置中被例如SiH、羟基-、乙烯基-、烯丙基-取代。
在本申请上下文中，术语“固化”是指聚合物链的交联过程。
在本申请上下文中，术语“交联剂(crosslinker)”和“交联剂(crosslinkingagent)”可互换使用，并且是指促进聚合物链，特别是有机硅聚合物链的交联的化学化合物或化合物。通过所选择的语言或由此的意图推断对交联剂或交联剂的实际组成没有特别限制。交联剂或交联剂的实例可以例如为交联过程中涉及的金属、小分子、聚合物交联剂或甚至包含多于一种活性交联剂或交联剂的交联组合物。
在本申请上下文中，在用于描述所有组合物中甘油含量的术语“phr”对应于每一百重量份有机硅弹性体的甘油重量量。
在本申请上下文中，术语“薄膜”是指具有约0.01mm至100mm，例如约0.05mm至10mm，例如约0.1mm至5mm，例如约0.5mm至2.5mm，例如约1mm的典型厚度范围的弹性体膜。
在本申请上下文中，术语赋形剂以添加到本发明的有机硅相或甘油相的物质的含义使用。因此，在本公开的上下文中，赋形剂为本发明的组合物中包含的除甘油或有机硅的物质。赋形剂可以例如选自活性物质，特别是用于人或动物使用的活性物质(特别是药物)，和/或选自催化剂、抑制剂、流动剂、硅油、溶剂、填料、发泡剂、增强物质和增塑剂。赋形剂的其他实例在下文中给出。
在本发明的上下文中，活性物质为可以按照如在本文中详述的零级或更高级的释放速率从本发明的组合物中释放的物质。特别地，活性物质旨在包括这样的物质：在它们从本发明的组合物中释放时，其在表面处或者在人或动物体中为化学和/或生物学活性，例如药理活性成分和/或药物。
发明内容
在本发明的第一方面中，公开了弹性体有机硅组合物，其包含如下详述的彼此不同的至少第一甘油相和第二甘油相。相可以为嵌入弹性体有机硅基体组合物中的单独连续但不同的结构，但通常将作为嵌入弹性体有机硅基体组合物中的离散小球或液滴存在。
本发明人出乎意料地发现，当使这样的弹性体组合物固化以形成包含至少两种不同的甘油相的有机硅弹性体基体时，这样的弹性体组合物高度适合于活性物质递送贴剂，特别是经皮药物递送贴剂，并且从这些组合物中的活性物质释放动力学容易控制，并且可以从一级经过接近零级到零级活性物质释放动力学可逆地改变。
在本发明的第一方面和实施方案中，公开了包含彼此不同的至少第一甘油相和第二甘油相的弹性体有机硅组合物，其中至少第一甘油相和第二甘油相由于通过在第一甘油相中存在第一赋形剂而不同，所述第一赋形剂不存在于第二甘油相中。
在弹性体有机硅组合物的一个实施方案中，公开了：至少第一甘油相和第二甘油相的不同至少在于在第一甘油相中存在第一药物和/或第一着色剂，所述第一药物和/或第一着色剂不存在于第二甘油相中。
在弹性体有机硅组合物的一个实施方案中，公开了：所述第一赋形剂选自第一活性物质、第一药物、第一着色剂、或其组合。
在弹性体有机硅组合物的一个实施方案中，公开了：第二甘油相包含至少第二赋形剂，所述第二赋形剂不存在于第一甘油相中。
在弹性体有机硅组合物的一个实施方案中，公开了：第二赋形剂选自第二活性物质、第二药物、第二着色剂、或其组合。
在弹性体有机硅组合物的一个实施方案中，公开了：第一赋形剂和第二赋形剂分别为氢醌和赤藓红B。
在弹性体有机硅组合物的一个实施方案中，公开了：弹性体有机硅组合物为根据本文公开的制备弹性体有机硅组合物的方法中的任一种制备的弹性体有机硅组合物。
在弹性体有机硅组合物的一个实施方案中，公开了：弹性体有机硅组合物为呈乳液形式或呈固化的弹性体形式的弹性体有机硅组合物。在一个实施方案中，弹性体有机硅乳液组合物呈预固化的乳液组合物的形式。
在本发明的第二方面中，公开了制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其包括：
a)提供至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物，所述第一有机硅组合物包含第一甘油相，所述第二有机硅组合物包含第二甘油相；
b)将至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物以低于1000rpm的剪切水平混合；以及
c)任选地，使b)中获得的混合的有机硅组合物固化。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中连续进行b)中的混合直至至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物完全共混。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中剪切水平低于750rpm，优选低于500rpm。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中施加剪切短于2分钟，短于1分钟，或短于0.5分钟。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中第一有机硅组合物由于在第一有机硅组合物的第一甘油相中包含至少第一赋形剂而与第二有机硅组合物不同，所述第一赋形剂不存在于第二有机硅组合物的第二甘油相中。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中至少第一赋形剂选自第一活性物质、第一药物、第一着色剂、或其组合。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中第二有机硅组合物在第二甘油相中包含至少第二赋形剂，所述第二赋形剂不存在于第一甘油相中。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中至少第二赋形剂选自第二活性物质、第二药物、第二着色剂、或其组合。
在制备弹性体有机硅组合物的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中至少包含第一甘油相的第一有机硅组合物和包含第二甘油相的第二有机硅组合物中的至少一者通过以下步骤获得：
i.提供有机硅预弹性体；
ii.提供甘油；
iii.提供至少一种交联剂；
iv.提供一种或更多种赋形剂以及任选的一种或更多种添加剂；
v.通过以高于1000rpm至5000rpm的水平施加剪切来将有机硅预弹性体、至少一种交联剂、甘油、以及任选的一种或更多种赋形剂和任选的一种或更多种添加剂混合。
在根据本发明的第三方面中，公开了具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，所述活性物质释放有机硅弹性体组合物包含包封在连续的有机硅弹性体基体中的至少一种不同的甘油相，其中待释放的活性物质包含在至少一种不同的甘油相中，并且在有机硅弹性体基体中存在至少60phr至少一种不同的甘油相。
在具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物的一个实施方案中，公开了这样的组合物：其中在有机硅弹性体基体中存在60phr至150phr、70phr至140phr、80phr至130phr、90phr至120phr、或100phr至110phr至少一种不同的甘油相。
在具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物的一个实施方案中，公开了这样的组合物：其中当至少一种不同的甘油相以100phr至150phr的浓度，优选110phr至130phr的浓度，并且最优选120phr的浓度存在于有机硅弹性体基体中时，获得观察到零级活性物质释放动力学的活性物质释放。
在具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物的一个实施方案中，公开了这样的组合物：其中每种不同的甘油相包含相应的待释放的活性物质的至少两种不同的甘油相包封在连续的有机硅弹性体基体中，条件是在有机硅弹性体基体中存在60phr至150phr、70phr至140phr、80phr至130phr、90phr至120phr、100phr至110phr，优选存在80phr至130phr有机硅弹性体组合物中的甘油的总浓度。
在具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物的一个实施方案中，公开了这样的组合物：其中有机硅弹性体组合物为根据本文公开的实施方案中的任一者的固化的弹性体有机硅组合物。
在具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物的一个实施方案中，公开了这样的组合物：其中活性物质释放有机硅弹性体组合物的尺寸为0.1mm至5mm。
在本发明的第四方面中，公开了将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法，所述活性物质释放有机硅弹性体组合物包含包封在连续的有机硅弹性体基体中的至少一种不同的甘油相，其中待释放的活性物质包含在至少一种不同的甘油相中，所述方法包括将不同的甘油相的弹性体有机硅组合物中包含待从甘油相中释放的至少一种活性物质的甘油的浓度调节至高于或低于第一甘油浓度阈值；将弹性体有机硅组合物和不同的甘油相以1000rpm至5000rpm快速混合；以及随后使所得混合物固化。
在将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中第一甘油浓度阈值为60phr的在有机硅弹性体组合物中的甘油的甘油总浓度。
在将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中弹性体有机硅组合物为根据本文公开的实施方案中的任一者的活性物质释放有机硅弹性体组合物。
在将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法的一个实施方案中，公开了这样的方法：其中包含在弹性体有机硅组合物中的不同的甘油相中所包含的活性物质的活性物质释放速率通过在弹性体有机硅组合物的固化期间调节交联密度来调节，和/或通过改变甘油和弹性体有机硅组合物的所得混合物的形态来调节。
附图说明
图1：包含具有相应的红色或蓝色着色剂的两种不同的甘油相的双分隔有机硅弹性体乳液。
图2：表现出混合颜色(紫色)的双分隔固化的有机硅弹性体。
图3：包含具有相应的红色、蓝色和绿色着色剂的三种不同的甘油相的三分隔有机硅弹性体乳液。
图4：用于释放曲线研究的测试台。
图5：形态与释放曲线之间的关系。
图6：在固化之前以2000rpm(A)和3500rpm(B)混合的基于G80_S184制剂的固化的弹性体的SEM图像。
图7：使用不同混合速度制备的基于制剂G80_HQ5_S184的样品的释放曲线。
图8：从各种0.1mm厚的甘油-有机硅弹性体中的氢醌释放曲线与甘油负载的关系。
图9：从各种厚度和恒定甘油负载的甘油-有机硅弹性体中的氢醌释放曲线。
图10：具有80phr甘油和不同厚度的样品的释放速率的比较。(A)各种样品的释放曲线的斜率。(B)对于组合物G80_HQ5_S184，释放速率与膜厚度的关系。
图11：使用以比率10:1和20:1(碱:交联剂)混合的Sylgard 184的基于制剂G80_HQ5_S184的样品的释放曲线。
图12：从0.3mm厚的双分隔甘油-有机硅弹性体中的赤藓红B和氢醌释放曲线。
图13：从0.3mm厚的甘油-有机硅弹性体中的赤藓红B释放曲线。
图14：在以1000(A)rpm、2000(B)rpm和3500(C)rpm快速混合5分钟之后获得的S184乳液中10phr甘油的光学显微镜图像。比例尺对应于25μm。
图15：表1-具有对应样品名的所研究的样品的列表。
图16：表2-组合物的形成和最大甘油负载的测试。
具体实施方式
在一个方面中，本发明涉及制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其包括：
a)提供至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物，所述第一有机硅组合物包含第一甘油相，所述第二有机硅组合物包含第二甘油相；
b)将至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物以低于1000rpm的剪切水平混合；以及
c)任选地，使b)中获得的混合的有机硅组合物固化。
根据步骤a)和b)制备的弹性体有机硅组合物将产生乳液，发现所述乳液在长时间(几周)内异常稳定。这是有益的，因为其将允许由中心提供的储备溶液局部生产弹性体有机硅组合物的固化的弹性体，从而允许局部调节尺寸和/或剂量。然而，优选地，如根据上述方法并且包括步骤c)，本发明的弹性体有机硅组合物呈固化的弹性体的形式。
本方法的特别益处是可以生产包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物，其中第一有机硅组合物通过在第一有机硅组合物的第一甘油相中包含至少第一赋形剂而与第二有机硅组合物不同，所述第一赋形剂不存在于第二有机硅组合物的第二甘油相中。
在一些实施方案中，并且如本文所示，在固化的弹性体组合物中可以存在至少三种不同的甘油相，并且本发明人未观察到任何阻碍甚至更多不同的甘油相例如四种不同的甘油相或更多种的事物。例如，四种不同的甘油相可以通过将包含两种不同的甘油相的两种弹性体有机硅组合物合并来制备，并且如本领域技术人员将理解的，通过所获得的材料的适当配制，在有机硅中可以存在甘油相中多于2种的赋形剂的组合。
由此，以其他方式无法合并和/或包含在有机硅弹性体中的赋形剂可以通过分隔，优选通过不同的甘油相中的分隔而合并和/或包含在本发明的有机硅弹性体中。
在一些实施方案中，至少第一赋形剂为第一活性物质、第一药物或第一着色剂或其组合。
在另一些实施方案中，第二有机硅组合物也在第二甘油相中包含至少第二赋形剂；所述第二赋形剂不存在于第一甘油相中。在一些实施方案中，至少第二赋形剂为第二活性物质、第二药物、或第二着色剂或其组合。
在另外的实施方案中，至少第一赋形剂和至少第二赋形剂二者是不同的活性物质例如赤藓红B和氢醌，和/或不同的着色剂例如红色染料和蓝色染料。
本发明的特别益处是通过使活性物质分隔，可以制备可以包含可单独添加到甘油中的复数种赋形剂(例如在第一溶解温度下添加到第一体积的甘油中的一种赋形剂和在第二溶解温度下添加到第二体积的甘油中的第二赋形剂)的有机硅弹性体，而没有交叉污染的风险，也没有——在例如一种活性物质为热敏的(例如热敏药物)的情况下，在例如通过非热敏药物增强剂与其他活性物质共混期间——使活性物质劣化的风险。按照本发明，各有机硅组合物可以在独立的生产线中单独制备，并且仅在c)中的固化之前合并。
在一些实施方案中，将相应的着色剂添加到相应的有机硅组合物中。如图1和图2所示，将得到组合颜色，其将提供已实现混合以及混合至何种程度的简单的目视确定。如果还将不同的活性物质添加到各自相应的甘油相中，则所得固化的弹性体有机硅组合物(例如作为经皮贴剂)的使用者将在显微镜下由混合颜色目视确定在固化的弹性体有机硅组合物中存在两种甘油相，从而提高患者安全性。
通常，预期连续进行b)中的混合直至至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物完全共混。优选地，剪切水平低于750rpm，优选低于500rpm。在一些实施方案中，施加剪切短于2分钟，短于1分钟，或短于0.5分钟。
在本发明的一个方面中，还公开了包含彼此不同的至少第一甘油相和第二甘油相的弹性体有机硅组合物。
在其一个实施方案中，至少第一甘油相和第二甘油相至少在于在第一甘油相中存在第一赋形剂而不同，所述第一赋形剂不存在于第二甘油相中。
在其一个实施方案中，至少第一甘油相和第二甘油相的不同至少在于在第一甘油相中存在第一活性物质、第一药物、和/或第一着色剂，而所述第一活性物质、第一药物、和/或第一着色剂不存在于第二甘油相中。
在其一个实施方案中，第二甘油相包含至少第二赋形剂，所述第二赋形剂不存在于第一甘油相中。在其一个实施方案中，第二赋形剂为活性物质，优选为可释放活性物质。在优选实施方案中，可释放活性物质为药物和/或着色剂。
在其一个实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂分别为氢醌和赤藓红B。
图1详述了包含两种不同的甘油相的双分隔有机硅弹性体，其中特征在于，每种甘油相通过存在不同的赋形剂而不同，所述赋形剂为蓝色着色剂(图1A)或红色着色剂(图1B)。图1C示出了混合之后的弹性体组合物，其中可以观察到，着色剂在甘油小球中保持分离，并因此弹性体包含两种不同的甘油相。在固化之前记录图像。
图2详述了显示蓝色带(左)、紫色带(中)和红色带(右)的固化的有机硅弹性体(1mm厚度)，证明在固化之前两种经着色的相的均匀混合。
图3详述了在固化之前并且包含三种不同的甘油相的在光学显微镜下作为薄膜的三分隔(triple compartment)有机硅弹性体乳液，其中特征在于，每种甘油相通过存在不同的赋形剂而不同，所述赋形剂为蓝色着色剂、红色着色剂、或绿色着色剂。黄色表示来自离焦平面绿色光的伪迹。因此，黄色液滴实际上是绿色的。
在本发明的一些实施方案中，制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法包括通过以下过程获得至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物中的至少一者，所述第一有机硅组合物包含第一甘油相，所述第二有机硅组合物包含第二甘油相：
i.提供有机硅预弹性体；
ii.提供甘油；
iii.提供至少一种交联剂；
iv.提供一种或更多种赋形剂以及任选的一种或更多种添加剂；
v.通过以高于1000rpm至5000rpm的水平施加剪切来将有机硅预弹性体、至少一种交联剂、甘油、以及任选的一种或更多种赋形剂和任选的一种或更多种添加剂混合。
由此，甘油相中的至少一者的制备可以根据如WO 2016/189117 A1中所述的现有技术。
根据现有技术，弹性体组合物可以由包含有机硅弹性体、甘油、至少一种交联剂和任选的一种或更多种赋形剂的组合物来制备，其中甘油可以作为离散液滴存在于有机硅弹性体中，并且其中甘油的离散液滴通过向有机硅弹性体、甘油、至少一种交联剂和任选的一种或更多种赋形剂的混合物以约1000rpm至约5000rpm的水平施加剪切来获得。
按照现有技术的方法，产生包含单甘油相的弹性体有机硅基体。当在现有技术组合物中存在两种或更多种赋形剂，并且二者或所有在甘油中可溶或可混溶时，然后所有赋形剂将均匀地分布在现有技术的有机硅弹性体基体的单甘油相中。本发明的组合物不具有这些缺点，而是可以包含彼此不同(例如通过各自包含不同的赋形剂或其他另外的组分而不同)的至少两种，并且没有困难的多种甘油相。
根据现有技术并因此表示适用于本发明的方法，包括制备包含单甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其可以根据本公开的该部分中描述的方法和项目中的任一者，所述方法可以包括：
i.提供有机硅预弹性体；
ii.提供甘油；
iii.提供至少一种交联剂；
iv.任选地提供一种或更多种赋形剂以及任选的一种或更多种添加剂；
v.通过以约1000rpm至约5000rpm的水平施加剪切来将有机硅预弹性体、至少一种交联剂、甘油、以及任选的一种或更多种赋形剂和任选的一种或更多种添加剂混合；以及
vi.使v中获得的混合物固化。
如在本上文和下文中所详述的，本发明的方法不立即采用固化步骤vi，而是在步骤vi中的固化之前将各自包含具有分离的赋形剂的分离的甘油相，并且根据以上步骤i.至v.制备的至少两种分离的预弹性体组合物混合。然而，如涉及步骤i.至vi.的现有技术中详述的涉及单独弹性体组合物的教导和实施方案为本公开的同等有用的实施方案。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，甘油以按重量计0.1至1.5(对应于10phr至150phr)的甘油与有机硅弹性体的比率存在于有机硅预弹性体中。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，甘油以如下的甘油与有机硅预弹性体的比率存在：按重量计0.2至1.4的比率(对应于20phr至140phr)，例如按重量计0.3至1.2的比率(对应于30phr至120phr)，例如按重量计0.4至1.0(对应于40phr至100phr)，例如按重量计0.5至0.8(对应于50phr至80phr)。
如在现有技术中所建立的，在有机硅弹性体中将甘油保持为离散液滴的同时，可以将甘油以高负载并入有机硅弹性体中。由此在不损害所得弹性体组合物的机械特性的情况下，提供了呈独立薄膜形式的弹性体组合物。如现有技术中所记录的，甘油的离散液滴可以存在于有机硅基体以及甘油和有机硅的双连续基体中。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，有机硅预弹性体选自甲基有机硅弹性体、苯基有机硅弹性体、氯烷基有机硅弹性体和氟有机硅弹性体或其组合的预弹性体。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，有机硅预弹性体选自聚烷基硅氧烷，优选聚二甲基硅氧烷(PDMS)及其衍生物的预弹性体。示例性PDMS预弹性体包括可与氢化物官能交联剂交联的乙烯基官能PDMS预弹性体，或者在Sn或Pt的存在下可交联的羟基官能PDMS预弹性体。市售的PDMS预弹性体的非限制性实例包括来自Dow Corning的
Figure BDA0002466916780000141
184和来自德国Wacker Chemie的
Figure BDA0002466916780000142
RT625。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，有机硅预弹性体为氯有机硅预弹性体。合适的氯有机硅预弹性体的非限制性实例为基于氯烷基的氯有机硅预弹性体、来自氯甲基封端的聚二甲基硅氧烷的组合物(例如来自Gelest的DMS-L21)或如WO 2015/043792中所公开的氯有机硅弹性体。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，有机硅预弹性体为氟有机硅预弹性体。市售的氟有机硅预弹性体的非限制性实例为来自Dow Corning的
Figure BDA0002466916780000143
F-LSR系列弹性体、来自ShinEtsu silicones的FE/FEA系列、来自DuPont的Krytox、或来自Wacker Chemie的
Figure BDA0002466916780000144
FLR系列。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，弹性体组合物还包含一种或更多种赋形剂，所述一种或更多种赋形剂选自活性物质，特别是用于人或动物使用的活性物质(特别是药物)，和/或选自催化剂、抑制剂、流动剂、硅油、溶剂、填料、发泡剂、增强物质和增塑剂。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个特别优选的实施方案中，一种或更多种赋形剂可以选自用于人或动物使用的活性物质和/或药物，所述活性物质和/或药物选自赤藓红B和/或氢醌。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，一种或更多种赋形剂可以选自催化剂，例如Pt配合物(加成固化)、Sn(缩合固化)、过氧化物(过氧化物固化)；和抑制剂，例如二乙烯基四甲基二硅氧烷和1,3,5,7-四乙烯基-1,3,5,7-四甲基环四硅氧烷。市售的抑制剂的实例为来自Gelest Inc的SID4613.0(1,3-二乙烯基四甲基二硅氧烷)和SIT7900.0(1,3,5,7-四乙烯基-1,3,5,7-四甲基环四硅氧烷)。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，弹性体组合物还可以包含选自以下的一种或更多种赋形剂：填料；增强物质；和增塑剂；例如如用于降低弹性体在其加工期间的熔体粘度的增塑剂油(例如，包含已知量的链烷烃、环烷烃和芳族分子的矿物油)；活性填料(例如氧化锌和硬脂酸)；惰性填料(例如炭黑、二氧化钛、二氧化硅、碳酸盐、高岭土、粘土和滑石)；或树脂(例如来自Gelest Inc的Vinyl Q树脂)。这样的赋形剂可以存在于市售的有机硅弹性体中，或者可以单独添加到有机硅弹性体中。
需要的赋形剂的量可以根据所讨论的弹性体组合物而独立地变化，但通常在弹性体组合物的0重量％至40重量％，例如5重量％至30重量％，例如10重量％至25重量％的范围内。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，弹性体组合物还可以包含选自流动剂、硅油和溶剂的赋形剂。其市售的实例包括硅油
Figure BDA0002466916780000151
AK SILICONEFLUID或来自Dow
Figure BDA0002466916780000152
的溶剂例如OS-20。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，弹性体组合物包含至少一种发泡剂作为赋形剂。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，至少一种发泡剂以在如下范围内的量存在：0.1phr至10phr，例如0.2phr至8phr，例如0.3phr至6phr，例如0.4phr至5phr，例如0.5phr至4phr，例如0.6phr至3phr，例如0.7phr至2phr，例如0.8phr至1.5phr，或例如0.9phr至1phr。优选地，至少一种发泡剂以小于1phr，例如小于0.9phr，例如小于0.8phr的量存在。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，发泡剂为碱。其非限制性实例包括无机碱，例如NaOH、KOH和LiOH；基于胺的化合物，例如三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、乙胺、甲胺、聚醚胺(例如可商购自Huntsman的
Figure BDA0002466916780000161
)；以及磷腈碱，例如BEMP(2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂膦杂苯)和P1-t-Bu(N,N,N',N',N”,N”-六甲基-N”'-(2-甲基-2-丙烷基)亚氨代磷酰三胺)。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个特定实施方案中，发泡剂为NaOH。在现有技术中表明，出乎意料地，如上所示以少量添加NaOH提供了快速起泡和具有小的均匀气隙的泡沫。本发明人发现，本发明的多相甘油有机硅弹性体也可以以类似的方式起泡。这是有利的，因为在有机硅弹性体中具有多种甘油相，一种甘油相可以包含对碱不稳定的赋形剂，而另外的甘油相可以包含发泡剂，例如NaOH，然后可以在基本上不损失赋形剂的活性的情况下制备泡沫。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，弹性体组合物还包含一种或更多种添加剂。根据所讨论的添加剂及其亲水/疏水特性，添加剂将以溶液或分散体存在于甘油液滴中或有机硅弹性体中或二者中。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，一种或更多种添加剂选自着色物质，药用物质，磁性物质(例如如铁、铁氧体和磁铁矿)，示踪物质(例如荧光颗粒和分子)，标记分子(例如氘代物)等。可以添加一种或更多种添加剂以向弹性体组合物赋予特定的特性例如着色，以提供例如治疗特性，或者以允许药用物质的受控释放。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，弹性体组合物在1Hz下具有至少3.5，优选至少5，例如至少7.5的介电常数。由此可以实现电增强的活性物质递送，特别是增强的药物递送。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，用于制备弹性体组合物的方法包括将有机硅预弹性体、至少一种交联剂、甘油以及任选的一种或更多种赋形剂和任选的一种或更多种添加剂混合的步骤。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，用于制备弹性体组合物的方法包括制备包含有机硅预弹性体和至少一种交联剂的有机硅预混合物；制备任选地包含一种或更多种赋形剂和任选的一种或更多种添加剂的甘油预混合物；以及通过以约1000rpm至约5000rpm的水平施加剪切来将有机硅预混合物和甘油预混合物混合。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，用于制备弹性体组合物的方法包括以下步骤：制备包含有机硅预弹性体和至少一种交联剂的有机硅预混合物；制备包含甘油和发泡剂形式的至少一种赋形剂的甘油预混合物；以及将有机硅预混合物和甘油预混合物混合。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，发泡剂为碱。在一些实施方案中，发泡剂为强碱，例如NaOH，然而，优选地，应使用弱碱作为发泡剂以使所形成和固化的有机硅基体的碱催化劣化最小化或甚至防止所形成和固化的有机硅基体的碱催化劣化。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，有机硅弹性体泡沫为比重在0.05g/cm3至0.5g/cm3，例如0.1g/cm3至0.4g/cm3，例如0.1g/cm3至0.3g/cm3，或例如0.1g/cm3至0.25g/cm3的范围内的膨胀弹性体组合物。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，所述方法包括以约1500rpm至约4000rpm，例如约2000rpm至约3500rpm的剪切水平进行的步骤v)中的混合。
图14公开了剪切速率对弹性体组合物中的甘油小球的尺寸分布的影响，显示出甘油小球直径如何在高至约25μm(1000rpm，A)、高至约7.5μm(2000rpm，B)和高至约4μm(3500rpm，C)的小球直径之间变化。
有机硅预弹性体的固化可以如本领域中已知的发生。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，包括固化的方法例如通过使用Pt作为催化剂以基于加成的固化的形式发生，其中交联剂的Si-H基团与有机硅预聚物的乙烯基反应。
在适用于本发明的弹性体组合物的另一个实施方案中，包括固化的方法例如通过使用基于Sn的固化体系和室温硫化有机硅预弹性体在基于缩合的体系中进行，其中烷氧基交联剂经历水解步骤并保留有参与与所讨论的聚合物附接的另外的羟基的缩合反应的羟基。
在适用于本发明的弹性体组合物的另一个实施方案中，包括固化的方法在基于过氧化物的体系中发生，其中有机过氧化物化合物在升高的温度下分解以形成使聚合物链化学交联的反应性自由基。市售的交联剂为来自Wacker AG的
Figure BDA0002466916780000181
AUX固化剂C1。
在适用于本发明的弹性体组合物的一个实施方案中，包括固化的方法通过施加能量来发生，优选地，其中能量为热或辐射。尽管可能不需要施加能量，特别是对于室温硫化有机硅弹性体不需要施加能量，但加热可以使固化过程加速。
在本发明的一个实施方案中，通过加热来固化。当施加热时，固化在50℃至250℃、60℃至200℃、70℃至175℃、80℃至150℃、90℃至125℃、或100℃至110℃的固化温度下。特别优选的是50℃至100℃的固化温度，因为在该温度范围内有机硅和甘油的蒸发损失是可忽略的。特别地，发现80℃提供了在合理的固化速率与有机硅和甘油的可忽略的蒸发损失之间的合适的折衷方案。
混合物可以在宽的温度范围内固化，并且随后可以长时间储存而没有液相的蒸发。
本发明人出乎意料地发现，可以通过控制甘油有机硅组合物形态来影响和控制固化的弹性体有机硅组合物中的甘油相中包含的活性物质的递送速率，从而可以提供在零级释放动力学与一级释放动力学之间可逆地变化的组合物。特别地，出乎意料地发现，显示至少近零级活性物质释放动力学的组合物不表现出初始活性物质释放突释。
在本公开中，如果活性物质从固化的甘油-有机硅弹性体中的释放速率基本上恒定直至体系中包含的活性物质的至少60％已从固化的甘油-有机硅弹性体中释放，优选基本上恒定直至体系中包含的活性物质的至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、或至少90％已从固化的甘油-有机硅弹性体中释放，则将甘油相中包含的活性物质的释放动力学描述为接近零级。
在本公开中，如果活性物质从固化的甘油-有机硅弹性体中的释放速率基本上恒定直至体系中包含的活性物质的至少91％已从固化的甘油-有机硅弹性体中释放，优选基本上恒定高至体系中包含的活性物质的至少93％、至少95％、至少96％、至少97％、或至少98％已从固化的甘油-有机硅弹性体中释放，则将甘油相中包含的活性物质的释放动力学描述为零级。
特别地，根据本发明，公开了具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，所述活性物质释放有机硅弹性体组合物包含包封在连续的有机硅弹性体基体中的至少一种不同的甘油相，其中待释放的活性物质包含在至少一种不同的甘油相中，并且在有机硅弹性体基体中存在至少60phr至少一种不同的甘油相。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中在有机硅弹性体基体中存在60phr至150phr、70phr至140phr、80phr至130phr、90phr至120phr、或100phr至110phr至少一种不同的甘油相。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中当至少一种不同的甘油相以100phr至150phr的浓度，优选110phr至130phr的浓度，并且最优选120phr的浓度存在于有机硅弹性体基体中时，获得观察到零级活性物质释放动力学的活性物质释放。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中每种不同的甘油相包含相应的待释放的活性物质的至少两种不同的甘油相包封在连续的有机硅弹性体基体中，条件是在有机硅弹性体基体中存在60phr至150phr、70phr至140phr、80phr至130phr、90phr至120phr、100phr至110phr，优选存在80phr至130phr有机硅弹性体组合物中的甘油的总浓度。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中有机硅弹性体组合物为固化的根据本文公开的实施方案中的任一者的弹性体有机硅组合物。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中活性物质释放有机硅弹性体组合物的尺寸为0.1mm至5mm。由此，当待释放的活性物质为可以经皮递送的活性物质，特别是其中活性物质为药物时，可以提供用于经皮活性物质递送的贴剂。
根据本发明，还公开了将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法，所述活性物质释放有机硅弹性体组合物包含包封在连续的有机硅弹性体基体中的至少一种不同的甘油相，其中待释放的活性物质包含在至少一种不同的甘油相中，所述方法包括将不同的甘油相的弹性体有机硅组合物中包含待从甘油相中释放的至少一种活性物质的甘油的浓度调节至高于或低于第一甘油浓度阈值；将弹性体有机硅组合物和不同的甘油相以1000rpm至5000rpm快速混合；以及随后使所得混合物固化。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法，其中第一甘油浓度阈值为60phr的在有机硅弹性体组合物中的甘油的甘油总浓度。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法，其中弹性体有机硅组合物为根据本文公开的实施方案的活性物质释放有机硅弹性体组合物。
根据本发明还公开了根据本文公开的实施方案的将活性物质释放有机硅弹性体组合物的活性物质释放动力学可逆地在零级活性物质释放动力学与一级活性物质释放动力学之间改变的方法，其中包含在弹性体有机硅组合物中的不同的甘油相中包含的活性物质的活性物质释放速率通过调节在弹性体有机硅组合物的固化期间的交联密度来调节，和/或通过改变甘油和弹性体有机硅组合物的所得混合物的形态来调节。
实施例
如在本公开中所再现的，如根据WO 2016/189117的步骤i.至v.来制备所有的包含甘油相的有机硅组合物。
材料
两组分Sylgard 184有机硅试剂盒(S184)，即具有二氧化硅作为增强剂的包含交联剂以及Pt催化剂的二乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷购自Dow Corning。作为来自生物柴油生产的副产物的甘油(食品级)由Emmelev A/S提供并原样使用，避免与空气过长接触。
仪器
使用双不对称离心机SpeedMixer DAC 150FVZ-K来混合所有化合物。应用LeicaDM LB光学显微镜来研究有机硅乳液形态中的甘油。
方法
如制造商所建议的，将Sylgard 184有机硅试剂盒(S184)以按重量计10:1的比率混合。随后，除非另有提及，否则将期望量的甘油添加到PDMS中，借助于快速混合器以3500rpm搅拌5分钟。在一些情况下，在混合步骤之后，将组合物浇铸到具有1mm间隔物的金属模具上并在80℃下固化1小时。然后将获得的膜在室温下放置至少两天，以发生最终的后固化。
实施例1：多分隔甘油-有机硅弹性体的制备
实验
将着色剂添加到甘油中，通过以3500rpm快速混合5分钟直至获得均匀溶液来将所得甘油组合物与Sylgard有机硅组合物混合。由此制备了包含单甘油相的有机硅组合物。组合物呈乳液的形式。
将各自具有溶解在其相应的甘油相中的不同着色剂(红色/蓝色/绿色)的两种或三种不同的乳液轻轻地转移至更大的容器，并以500rpm的相对低的混合速度混合1分钟。高于1000rpm的较快速混合导致甘油液滴的合并。甘油相中稀释剂(例如溶剂)和/或表面活性剂的存在使发生液滴的合并时的混合速度降低。
然后使混合的乳液在100℃下交联10分钟，然后在200℃下交联2分钟，以形成固化的弹性体有机硅组合物。
结果
图1详示了在固化之前在光学显微镜下作为薄膜的双分隔有机硅弹性体乳液。膜包含两种不同的甘油相，其中特征在于，每种甘油相通过存在不同的赋形剂而不同，所述赋形剂为蓝色着色剂(图1A)或红色着色剂(图1B)。图1C示出了混合之后的弹性体组合物，其中可以观察到，着色剂在甘油小球中保持分离，并因此弹性体包含两种不同的甘油相。
图2详示了显示蓝色带(左)、紫色带(中)和红色带(右)的固化的有机硅弹性体(1mm厚度)，证明了在固化之前两种经着色的相的均匀混合而没有不同相的液滴的合并，并且在固化之后保持均匀性。
图3详示了在固化之前并且包含三种不同的甘油相的在光学显微镜下作为薄膜的三分隔有机硅弹性体乳液，其中特征在于，每种甘油相通过存在不同的赋形剂而不同，所述赋形剂为蓝色着色剂、红色着色剂、或绿色着色剂。存在的黄色是来自离焦平面绿色光的伪迹。因此，黄色液滴实际上是绿色的。
如所观察到的，由于不同类型的甘油液滴被有机硅分离，因此它们彼此不相互作用。
由此，有利地，通过用每种相包含不同的着色剂的双分隔甘油相或多分隔甘油相进行测试，然后进行如本实施例中详述的快速混合和目视检查，提供了混合剪切上限和下限的简单测试。如果不同的经着色的甘油相聚结，则这在显微镜中可直接识别为颜色变化，这又直接表明剪切对于混合目的而言过大。由此，可以建立剪切上限。同样地，如通过目视检查观察到的混合失败直接表明混合剪切力太低。
有利地，该观察结果可以在本发明中进一步利用。例如，其中赋形剂和活性物质旨在用于例如药物递送，但其中赋形剂或活性物质不是它们自身合适的着色剂，或者其中特定的活性物质例如非常昂贵(例如医药)，可以初始制备具有着色剂的测试体系，然后仅通过目视检查优化按照上述方法建立的混合剪切速率。
在上述实施例中，用可见光进行目视检查；然而，UV激发或IR激发着色剂，然后在目视光谱中进行假色成像是同等适合的。
实施例2：活性物质从包含氢醌的单分隔甘油-有机硅弹性体中的释放
样品制备
所提供的实施例产生1.42g可以容易地按比例放大或缩小的材料的批料。使用所述方法，制备了1g至80g批料。使用磁力搅拌在50℃下将氢醌(HQ，0.02g，5重量％)溶解在甘油(0.4g)中直至获得澄清溶液(通常约1小时至2小时)。使用双不对称离心机SpeedMixerDAC 150FVZ-K将期望量的S184(通过按照制造商的指南将碱0.909g和固化剂0.091g以10:1混合合并，或者将0.952g碱和0.048g固化剂以20:1混合合并以产生较少交联的产品而形成)和甘油/氢醌(甘油/有机硅产品的比率相同而与氢醌的存在无关)以每分钟3500转(rpm)混合5分钟。将所获得的有机硅中甘油乳液浇铸到具有1mm厚的间隔物的金属模具上或用各种商业刀涂覆以分别获得具有约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm或0.5mm的厚度的膜。随后将样品在80℃下固化1小时。使用定制模(25mm直径和1mm厚)切割圆盘样品。使用实验室刀将较薄的样品用手切割成4.5cm×4.5cm矩形。样品命名使用模板GX_HQY_S184_Z，其中分别地，G和X对应于甘油和以phr(每一百重量份有机硅弹性体的重量份)计甘油的浓度，HQ和Y对应于氢醌和溶解在甘油中的氢醌的浓度(表示为HQ在甘油中的重量百分比)，S184对应于所应用的有机硅组合物。Z解释以下所讨论的变化的材料参数。在表1中可以发现具有相应样品名的全部研究样品的完整描述。以3500rpm快速混合的基于甘油、有机硅的组合物(以10:1混合比的Sylgard 184)被认为是基础样品。基础组合物的扩展在表中用黑体标记。
方法
使用光学显微镜Leica DM LB测量膜厚度。使用FEI Quanta 200 ESEM FEG扫描电子显微镜(SEM)来研究复合材料的形态。在测试之前，使用高分辨率溅射涂覆机Cressington 208HR在真空条件和20mA的电流下涂覆截面5秒以沉积2nm厚的金层。
通过将包含各种量的具有5重量％的HQ的甘油的复合材料浸入去离子水中来确定HQ从甘油-有机硅弹性体中的释放曲线。通过测量在水性环境中氢醌浓度的变化来监测氢醌释放的进度。使用BMG LabTech的UV-vis分光光度计POLARstar Omega微板读取器进行测试，并将结果与氢醌/水溶液的校准曲线进行比较。每个释放曲线表示三个单独实验的平均值。为了在测量持续相当大量时间的情况下避免水蒸发，在紧密密封的锥形烧瓶(放在旋转振荡器上)中测试1mm厚的盘式样品。较薄的膜(0.1mm至0.5mm)在暴露于水时趋于自粘附，因此将它们安装在定制框架(图4)上以保持恒定的暴露表面积，并将其放入配备有磁力搅拌的烧杯中。证明水蒸发速率是可忽略的(每8小时<1.5％)，因此无需对HQ浓度的计算进行校正。
活性物质释放
在本研究中，使用氢醌作为模型化合物—容易“追踪”的活性物质—以研究从甘油-有机硅弹性体中的释放曲线。进行实验直至观察到在外部水相中氢醌浓度没有进一步增加。从释放曲线的平台区域获得的值被认为对应于氢醌从甘油-有机硅复合材料中的完全释放。实现了基于并入的氢醌的质量、甘油负载和测量的膜厚度的理论值的93％(±4％)(平均)的最大释放。
吸水研究间接表明，存在影响物质从复合材料中的释放速率的几种因素。本部分中呈现的实验结果意欲提供影响释放的不同参数的概述，而不是建议最终基体特性的优化，因为认为该技术允许制备具有可以用于不同应用的多种特性的许多产品。
甘油负载对释放曲线的影响
在图5中，公开了关于甘油负载对甘油-有机硅弹性体的形态和释放动力学的影响的数据。呈现了氢醌从各种1mm厚的甘油-有机硅弹性体中的释放曲线。通过增加甘油含量，可以观察到从离散液滴形态到双连续结构的转变。从离散液滴到双连续的转变虽然是逐渐的，但在基体中约120phr甘油下在实验上观察到完全的转变。
在与水性介质接触时，发现复合材料以在一级释放与零级释放之间改变的不同模式释放活性物质(在本实验中为氢醌)。
图5所呈现的结果表明，物质从具有较高甘油负载的复合材料中更快速地释放，这与本发明人先前公开的吸水实验的发现良好一致。18样品包括40phr甘油(G40_HQ5_S184_1mm)、80phr甘油(G80_HQ5_S184_1mm)和120phr甘油(G120_HQ5_S184_1mm)，其中在甘油中包含5重量％氢醌，并且各自在扩散方向上具有1mm的厚度。样品分别在约1天、2天和7天之后释放100％的并入的氢醌，其中具有最高的甘油负载的弹性体释放其氢醌最快速(即1天)。令人感兴趣地，包含120phr甘油的相同样品(G120_HQ5_S184_1mm)以恒定速率释放氢醌，表现出零级释放曲线。
认为这种行为由于存在相互连接的甘油通道而促进。具有零级或接近零级释放曲线的活性材料是令人感兴趣的，因为它们允许递送活性物质而没有通常的其中大量的活性物质在过程的初始阶段释放的“突释效应”。3 , 4,22这是优于常规的一级和二级活性物质递送体系的显著优点，因为零(和接近零)级药物递送体系允许在释放过程期间的完全控制。23,24
甘油小球尺寸对释放曲线的影响
如本发明人在先前工作中所讨论的，18当通过以不同的混合速度制备组合物来制备有机硅中甘油乳液时(参见例如图6和图14)，可以经由控制所施加的剪切速率来调整甘油小球尺寸。
图6公开了使具有80phr甘油的组合物经受以2000rpm或3500rpm的混合两分钟，使得形成平均甘油液滴直径分别为5.9μm和2.5μm的复合材料。复合材料的SEM图像呈现于图6中。图14公开了在以1000(A)rpm、2000(B)rpm和3500(C)rpm快速混合5分钟之后获得的S184乳液中10phr甘油的光学显微镜图像。所有图像的比例尺对应于25μm。如所观察到的，在给定剪切速率下的甘油浓度也影响小球直径。
虽然推测液滴尺寸可能影响氢醌的释放，但尽管样品中总甘油-有机硅界面面积不同，所研究的样品的释放曲线也几乎相同，参见图7。
不受该理论的束缚，本发明人推测渗透势是影响本发明的体系中的释放和释放速率的主要因素。该事实的正面用途是可以施加较低的剪切力以生产成为用于产生表现出期望的释放行为的弹性体基体的基础的乳液，如在本上文和下文中对于本发明的多分隔弹性体所证明的。
固化的弹性体厚度对释放曲线的影响
释放速率显示为作为表面积/厚度比的函数而改变。例如，在0.1mm复合材料膜的情况下，观察到类似于1mm厚样品的释放曲线的释放曲线(图8)。氢醌从样品G80_HQ5_S184_0.1mm中的完全释放在约2小时至2.5小时之后达到，而10倍厚的样品需要长达约50小时以释放氢醌的全部含量。如关于图5所注释的，当甘油负载随从甘油域的离散球状结构到120phr下的双连续基体的变化而增加时，释放动力学接近零级。
在图9中，示出了在恒定甘油负载下不同复合材料厚度的释放数据。数据清楚地表明，所研究的复合材料的释放曲线表现出对复合材料厚度的强依赖性。氢醌的全部含量分别在约3小时、7小时和23小时之后从0.1mm、0.3mm和0.5mm厚的膜中耗尽，表明释放时间和膜厚度的非线性相关，这是典型的非零级释放过程。然而，可以认识到，样品在释放过程的第一阶段以恒定速率释放氢醌(高至70％至90％)，表明接近零级释放动力学的存在。通过计算如图10A所示的曲线的斜率来估计释放速率。将释放速率针对厚度进行拟合(参见图10B)，呈现出表明接近零级释放动力学的几乎线性相关。
机械特性对释放速率的影响
在水的存在下(通过将水分吸收到甘油中)；当甘油域溶胀时，具有离散甘油域形态的复合材料的有机硅相被拉伸。因此，预期相邻液滴之间的有机硅间隔变得更薄，促进材料内更快速的质量输送，并因此促进物质从材料内更快速地释放，如先前部分中的吸水实验所讨论的。
为了测试该假设，本发明人研究了对弹性体的机械限制例如如交联对释放速率的影响。不受该理论的束缚，本发明人认为，与高模量组合物相比，从低模量组合物中的物质释放速率由于更容易吸水而将被加速。
本文中报道了氢醌从基于以不同的碱:交联剂比率(10:1和20:1)混合并且包含80phr甘油的S184样品中释放的研究。
图11所呈现的释放曲线清楚地表明，从低模量组合物中发生更快速的氢醌释放。在2.5小时之后，高模量样品释放72％的氢醌，而低模量样品释放85％。预期一旦确定弹性体对甘油基体的特定结构形态，就应可以仅通过改变弹性体的结构来更窄地调节释放速率。
活性物质释放实验清楚地表明，可以仅通过在甘油-有机硅复合材料制备期间改变各种制剂参数来调整活性物质递送速率。根据甘油负载，可以实现零级、接近零级和一级释放动力学。另外地，可以通过改变有机硅基体的膜厚度和机械特性来调节活性物质释放速率。
具有最高甘油负载的样品尤其令人感兴趣，因为它们表示表现出零级释放行为的活性物质递送技术的独特实例。紧跟在优越的释放功能之后，该技术是生物相容的，并且可以基于生物基基底，而且最主要的是，其是成本有效、易于实施和按比例放大的。甘油-有机硅弹性体基体表示似乎适合于需要智能功能材料的伤口护理行业的新的两相弹性体种类。
结论
制备了具有出乎意料的功能性的两相甘油-有机硅弹性体复合材料。制剂的简单操作允许人们任意控制吸水和物质释放能力；还可以控制有机硅弹性体的机械特性。最重要地，根据PDMS弹性体内的甘油负载，基体提供零级、接近零级和一级释放行为。另外地，实验证明，通过改变各种特性(机械特性或膜厚度)，可以精确地控制活性物质的释放速率。
实施例3：活性物质从双分隔甘油-有机硅弹性体中的释放
实验
双分隔甘油-有机硅弹性体以四个步骤来制备。在下文中呈现的实施例说明了各自在相应的不同甘油相中包含赤藓红B和氢醌作为活性物质的双分隔甘油-有机硅弹性体的制备。所有化合物的量通过实施例给出，并且可以根据实际需要按比例放大或缩小。
将至少一种甘油可混溶或可溶的赋形剂以给定浓度添加到甘油中，用机械搅拌器搅拌直至获得均匀且澄清的溶液。在一些情况下，需要在升高的温度下搅拌以使活性赋形剂溶解。以这种方式获得的溶液将形成一种类型的甘油分隔。
将活性物质并入到甘油中：
对于本实验，制备两种溶液：甘油-赤藓红B和甘油-氢醌溶液。甘油-赤藓红B溶液包含4g甘油和0.04g赤藓红B。甘油-氢醌溶液包含4g甘油和0.2g氢醌。如以上详述的制备单乳液，随后将其用于制备两种不同的有机硅中甘油乳液。将甘油-赤藓红B和甘油-氢醌溶液在各自单独的容器中各自添加到5g有机硅预聚物中。在这种情况下，应用来自Dow Corning的Sylgard 184有机硅试剂盒。随后使用双不对称离心机DAC SpeedMixer将各混合物快速混合2分钟至5分钟。
制备包含如下固化的单分隔有机硅弹性体(赤藓红B或氢醌)或如下制备的混合的双分隔有机硅弹性体的测试样品。
为了制备双分隔有机硅弹性体，将两种有机硅中甘油乳液合并。将期望量的各乳液放入快速混合杯中。随后将组合物以低混合速率(通常为500rpm至1000rpm)快速混合约1分钟以使两种类型的液滴均匀地分布在有机硅基体内。稳定的乳液可以以任何给定的速度混合。发现保持低混合速度是至关重要的，因为太高的剪切力通常将导致两种类型的甘油液滴的合并。在将两种单乳液合并和混合之后，获得双分隔乳液。乳液包含10g有机硅、4.04g包含赤藓红B的甘油液滴和4.2g包含氢醌的甘油液滴。乳液的总质量为18.24g。
在最终的步骤中，将弹性体乳液在80℃下固化1小时。长时间暴露于高温导致甘油蒸发，因此应避免延长的高温固化。例如，观察到在200℃下固化1小时的每100份有机硅具有80重量份甘油的样品损失有机硅的总质量的约1重量％和甘油的总质量的约30重量％。发现从在80℃下固化1小时的相同样品中的质量损失可忽略。
释放曲线
通过将复合材料浸入去离子水中来确定赤藓红和氢醌从甘油-有机硅弹性体中的释放曲线。通过测量在水性环境中两种化合物的浓度变化来监测赤藓红B和氢醌的释放进度。使用BMG LabTech的UV可见分光光度计POLARstar Omega微板读取器进行测试，并将结果与赤藓红B/水和氢醌/水溶液的校准曲线进行比较。每个释放曲线曲线表示三个单独实验的平均值。对厚度为0.3mm的膜进行研究。这样的薄膜趋于自粘附，因此将它们安装到定制框架(图4)上以保持恒定的暴露表面积，并将其放入配备有磁力搅拌的烧杯中。
测试包含40phr具有并入的赤藓红B的甘油和40phr含有氢醌的甘油的有机硅弹性体(总计80phr甘油)。预期释放动力学与从单分隔甘油-有机硅弹性体中的释放相当。这样的弹性体在过程的第一阶段中表现出零级释放，而在第二阶段中变为一级释放。总计80phr甘油的选择使得确定有机硅中的甘油的浓度低于双连续相的形成阈值，从而防止具有氢醌或赤藓红B的甘油小球融合并由此影响观察到的释放行为。
然而，出乎意料地观察到，根据单独的不同的甘油相的浓度，释放动力学没有改变，而是由有机硅弹性体基体中的总甘油浓度来确定。出乎意料地，似乎对氢醌从具有两种不同的甘油相中的释放动力学存在协同作用，因为该活性物质在80phr总甘油浓度下仅显示出接近零级释放动力学而没有初始突释，而与赤藓红B合并，在有机硅弹性体基体中在80phr总甘油浓度下已显示出零级释放动力学。
图12所呈现的释放行为表明，两种化合物以显著不同的释放速率从甘油-有机硅弹性体基体中释放。为了比较，图13公开了在没有氢醌的情况下，赤藓红B从相同基体中的释放速率。并入的氢醌的全部量在约6小时之后释放，而在28小时之后仅释放赤藓红B的15％。赤藓红B是具有复杂得多的结构的大得多的分子(更高的摩尔体积)，因此这样的扩散行为是预期的。结果还证明，可以预期从多分隔甘油-有机硅弹性体中的零级释放。在整个实验(28小时)中，氢醌以零级动力学释放几乎高至总量的80％，而赤藓红B以零级动力学释放。特别令人感兴趣地，未观察到初始活性物质突释效应。
实施例4：与本发明的组合物一起使用的各种有机硅预弹性体的测试
根据表2：根据本发明的组合物的形成以及对于各种原样商品有机硅预弹性体的最大甘油负载的测试，对于一系列市售的有机硅预弹性体，检验稳定的有机硅中甘油乳液的形成。该测试集中于原样组合物的最大甘油负载和用于改善具有甘油的原样组合物的负载或稳定化的条件。
原样使用来自制造商的市售有机硅预弹性体。根据制造商说明进行固化。
在实验中，观察到当使用Sylgard 186(Dow Corning)、Elastosil M4511和M4514(Wacker Chemie)时，由于组合物的非常高的粘度而难以形成稳定的有机硅中甘油乳液。添加粘度改性赋形剂，由此降低粘度，允许添加甘油。发现有机硅表面活性剂如Dow CorningFZ-2233或Dow Corning ES-5300特别有用。
另外地，设计和研究各种定制的氢化硅烷化(来自Gelest的材料)和缩合(来自Sika的材料)固化组合物。除非并入热解法二氧化硅(甚至3phr至5phr)，否则来自Gelest的材料不形成稳定的乳液。仅制备一种定制的缩合固化组合物(Sika)。其允许在不使用任何填料的情况下引入80phr甘油。
在实验中，发现对于大多数有机硅组合物，热解法二氧化硅的存在对有机硅中甘油乳液的稳定性具有强烈影响，其中少至几phr的热解法二氧化硅有效地使乳液稳定。然而，一些有机硅表面活性剂(如Dow Corning FZ-2233或Dow Corning ES-5300)使能够在无二氧化硅体系中形成稳定的有机硅中甘油乳液。
因此，在本发明的优选实施方案中，本发明的组合物以0.5phr至5phr、1phr至4phr、1.5phr至3phr、或2phr至2.5phr的量包含热解法二氧化硅。
结尾注释
如权利要求中所使用的术语“包括/包含”不排除其他要素或步骤。如权利要求中所使用的术语“一个/种”不排除复数个/种。虽然已经出于举例说明的目的详细描述了本发明，但应理解，这样的详细描述仅是出于该目的，并且本领域技术人员可以在不脱离本发明的范围的情况下在其中进行变化。
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Claims (21)

1.一种弹性体有机硅组合物，包含彼此不同的至少第一甘油相和第二甘油相，其中所述至少第一甘油相和第二甘油相的不同至少在于在所述第一甘油相中存在第一赋形剂，而所述第一赋形剂不存在于所述第二甘油相中，所述第二甘油相包含至少第二赋形剂，而所述第二赋形剂不存在于所述第一甘油相中，其中所述第一赋形剂为药物，以及所述第二赋形剂为活性物质。
2.根据权利要求1所述的弹性体有机硅组合物，其中所述第一赋形剂和所述第二赋形剂分别为氢醌和赤藓红B。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的弹性体有机硅组合物，呈乳液的形式或呈固化的弹性体的形式。
4.一种制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，包括：
a)提供至少包含第一甘油相的第一有机硅组合物和包含第二甘油相的第二有机硅组合物；
b)将所述至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物以低于1000rpm的剪切水平混合；以及
c)任选地，使b)中获得的混合的有机硅组合物固化。
5.根据权利要求4所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中持续进行b)中的混合直至所述至少第一有机硅组合物和第二有机硅组合物完全共混。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中所述剪切水平低于750rpm。
7.根据权利要求4或权利要求5所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中所述剪切水平低于500rpm。
8.根据权利要求4至5中任一项所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中施加剪切短于2分钟。
9.根据权利要求4至5中任一项所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中施加剪切短于1分钟。
10.根据权利要求4至5中任一项所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中施加剪切短于0.5分钟。
11.根据权利要求4至5中任一项所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中所述第一有机硅组合物由于在所述第一有机硅组合物的所述第一甘油相中包含至少第一赋形剂而与所述第二有机硅组合物不同，所述至少第一赋形剂不存在于所述第二有机硅组合物的所述第二甘油相中。
12.根据权利要求11所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中所述至少第一赋形剂选自第一活性物质、第一药物、第一着色剂、或其组合。
13.根据权利要求11所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中所述第二有机硅组合物包含在所述第二甘油相中的至少第二赋形剂，所述第二赋形剂不存在于所述第一甘油相中。
14.根据权利要求13所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中所述至少第二赋形剂选自第二活性物质、第二药物、第二着色剂、或其组合。
15.根据权利要求4至5中任一项所述的制备包含至少两种不同的甘油相的弹性体有机硅组合物的方法，其中所述至少包含第一甘油相的第一有机硅组合物和包含第二甘油相的第二有机硅组合物中的至少一者通过以下步骤来获得：
i.提供有机硅预弹性体；
ii.提供甘油；
iii.提供至少一种交联剂；
iv.提供一种或更多种赋形剂以及任选的一种或更多种添加剂；
v.通过以高于1000rpm至5000rpm的水平施加剪切来将所述有机硅预弹性体、所述至少一种交联剂、所述甘油、以及任选的一种或更多种赋形剂和任选的一种或更多种添加剂混合。
16.一种弹性体有机硅组合物，通过根据权利要求4至15中任一项所述的方法获得。
17.一种具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，所述活性物质释放有机硅弹性体组合物包含包封在连续的有机硅弹性体基体中的至少两种不同的甘油相，其中待释放的活性物质包含在所述至少两种不同的甘油相中，每种不同的甘油相包含相应的待释放的活性物质，条件是在所述有机硅弹性体基体中存在60phr至150phr的在所述有机硅弹性体组合物中的甘油的总浓度。
18.根据权利要求17所述的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中在所述有机硅弹性体基体中存在70phr至140phr的在所述有机硅弹性体组合物中的甘油的总浓度。
19.根据权利要求17所述的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中在所述有机硅弹性体基体中存在80phr至130phr的在所述有机硅弹性体组合物中的甘油的总浓度。
20.根据权利要求17所述的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中在所述有机硅弹性体基体中存在90phr至120phr的在所述有机硅弹性体组合物中的甘油的总浓度。
21.根据权利要求17所述的具有至少近零级活性物质释放动力学的活性物质释放有机硅弹性体组合物，其中在所述有机硅弹性体基体中存在100phr至110phr的在所述有机硅弹性体组合物中的甘油的总浓度。
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