JP2021504426A - イメージング剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Prante,O.,et al.Radioligands for the dopamine receptor subtypes.J Labelled Comp Radiopharm 2013,56(3−4),130−148に報告されているように、ドーパミン作動性神経受容体サブタイプのためにいくつかのPETイメージング剤が開発されている。
に関する。
に関する。
に関する。
に関する。
からの多段階合成を通して調製した。反応条件については、実験節でさらに詳述する。
I.式(I)の化合物の合成
a.略語/再現試薬
Ac:アセチル
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
Bz:ベンゾイル
cAMP:環状アデノシン一リン酸
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
pEC50:最大応答の50%を生成する濃度
Erel:相対的有効性
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et:エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
(h)D1R:ヒトドーパミンD1受容体
(h)D5R:(ヒト)ドーパミンD5受容体
HEK:ヒト胎児腎細胞
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
HTRF:均一時間分解蛍光
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeOH:メタノール
min.:分
NHP:非ヒト霊長類
NMR:核磁気共鳴
PAM:正のアロステリックモジュレーター
iPrOH:イソプロパノール
rt:室温
RV:反応容器
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
SPE:固相抽出
SUV:標準化取り込み値
TAC:時間放射能曲線
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
WFI:注射用水
空気または水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒およびガラス器具を使用して、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。マイクロ波照射を必要とする実験は、オペレーティングソフトウェアのバージョン2.0でアップグレードされたBiotage Initiator Sixty電子レンジで実施する。実験は可能な限り速く必要な温度に到達するよう実行する(最大照射電力:400W、外部冷却なし)。市販の溶媒および試薬は一般に、さらに精製することなく使用し、適切な場合は無水溶媒(一般的にはAldrich Chemical Company製のSure−Seal(商標)製品またはACROS Organics製のAcroSeal(商標))を含む。一般に、反応を薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは質量分析によって監視した。
方法A:酸性
HPLC分析は、LC−2010 CHTモジュール、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えたShimadzu HPLCシステムで、カラムYMC Triart C−18(150×4.6)mm 3μを使用して実施する。勾配溶出は、5mMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%ギ酸(A相)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%ギ酸(B相)で行い、勾配8.0分で5〜95%Bを13.0分まで保持し、15.0分で5%Bを18.0分まで保持する。HPLC流量:1.0mL/分、注入量:10μL。
HPLC分析は、LC−2010 CHTモジュール、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えたShimadzu HPLCシステムで、カラムYMC Triart C−18(150×4.6)mm 3μを使用して実施する。勾配溶出は、5mMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%アンモニア(A相)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア(B相)で行い、勾配8.0分で5〜95%を13.0分まで保持し、15.0分で5%Bを18.0分まで保持する。HPLC流量。
方法A:酸性
Shimadzu 2010EVシングル四重極質量分析計を、LC−MS分析に使用する。この分光計は、ESI源およびLC−20ADバイナリグラジエントポンプ、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えている。データを、ポジティブモードおよびネガティブモードでm/z 70〜1200のフルMSスキャンで取得する。逆相分析は、Waters XBridge C 18(30×2.1)mm 2.5μカラムを使用して行う。勾配溶出は、5mMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%ギ酸(A相)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%ギ酸(B相)で行い、勾配4.0分で5〜95%Bを5.0分まで保持し、5.1分で5%Bを6.5分まで保持する。HPLC流量:1.0mL/分、注入量:5μL。
Shimadzu 2010EVシングル四重極質量分析計を、LC−MS分析に使用する。この分光計は、ESI源およびLC−20ADバイナリグラジエントポンプ、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)を備えている。データを、ポジティブモードおよびネガティブモードでm/z 70〜1200のフルMSスキャンで取得する。逆相分析は、Waters XBridge C18(30×2.1)mm 2.5μカラムを使用して行う。勾配溶出は、5mMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%アンモニア(溶媒A)、またはアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア(溶媒B)で行い、勾配4.0分で5〜95%Bを5.0分まで保持し、5.1分で5%Bを6.5分まで保持する。HPLC流量:1.0mL/分、注入量:5μL。
システムA.Waters分取HPLCシステム:
2998 PDA検出器を備えたバイナリポンプ2545モジュールを備え、2767サンプルマネージャーで構成されるWaters分取HPLC。Waters 3100シングル4重極検出器が、検出および収集トリガーに使用される。
Phenomenex、Synergy Fusion C18、(100×30)mm、4μ
YMC ODS(500×30)mm 10μ。
YMC Triart(250×30)mm 10μ。
2545共溶媒ポンプおよびCo2ポンプ、カラムオーブン、2767オートサンプラーおよびフラクションコレクター、システムの圧力を維持するためのABPR、2998 PDA検出器で構成されるThar SFC 100分取システム。システムはMasslynx V4.1ソフトウェアによって制御される。SFCのカラムは、以下に列挙されるものから選択される:
Virdis、2−エチルピリジン(250×30)mm、5μ
Virdis、CSH Fluro Phenyl(250×30)mm、5μ
Phenomenex Luna Hilic(250×30)mm、5μ
YMC、シアノ(250×19)mm、5μ
YMC、ジオール(250×30)mm、10μ
Chiralpak IA(250×30)mm、5μ
C.1. 6−ブロモ−1,5−ジメチル−3−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピリミジン−2,4−ジオンa1の合成
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ5.21(s,2H),3.56(t,J=7.83Hz,2H),3.52(s,3H),1.99(s,3H),0.83(t,J=7.83Hz,2H),−0.04(s,9H)。
MeOH(500mL)中のNa(3.18g、137mmol)の溶液に、尿素(8.28g、137mmol)を添加し、引き続いてジエチル2−メチルプロパンジオアートa2(20.0g、114mmol)を添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をHClの2N水溶液でpH3に酸性化し、次いで、−10℃で冷却し、同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷水(50mL)、Et2O(100mL)およびヘキサン(100mL)で洗浄した。得られた粗生成物を真空下で乾燥させて、5−メチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオンa3を15g、白色固体として得た。
収率(粗):92%
LCMS(ES+):143(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.07(s,2H),3.63(q,J=6.80Hz,1H),1.29(d,J=6.80Hz,3H)。
POCl3(158g、1035mmol)中の5−メチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオンa3(15.0g、105mmol)の溶液に、H3PO4(2mL)を添加し、反応混合物100℃で45分間加熱した。反応の進行をTLCで監視した。完了後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、濾過し、真空下で乾燥させて、粗2,4,6−トリクロロ−5−メチルピリミジンa4を8g、白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗2,4,6−トリクロロ−5−メチルピリミジンa4(8.00g、40.8mmol)のNaOHの10%水溶液(75mL)中撹拌溶液を1.5時間加熱還流した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をHClの2N水溶液でpH2に酸性化し、濾過し、真空下で乾燥させて、6−クロロ−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa5を4.8g、白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
収率(粗):21%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.78(s,1H),11.29(s,1H),1.80(s,3H)。
6−クロロ−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa5(4.80g、0.30mmol)およびNaI(23.4g、150mmol)のHI(60mL)中撹拌溶液を、密封管内、室温で66時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を濾過し、冷水(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、6−ヨード−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa6を2.1g得て、これを褐色固体として単離し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LCMS(ES+):253(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.21(s,1H),1.90(s,3H)。
a12を、国際特許出願、国際公開第2014/072881号パンフレットに記載されている手順と同様の手順に従って、以下に具体的に示されるように、多段階合成を介して化合物a7から調製した。
DMSO(300mL)中の4−クロロフロ[3,2−c]ピリジンa7(12g、78.1mmol)および4−ブロモ−3−メチルフェノール(17.5g、93.7mmol)の溶液に、Cs2CO3(63.4g、195mmol)を添加し、反応混合物を125℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を氷上に注ぎ、濾過した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、ブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、ペンタン中1%Et2O(100mL)による研和によって精製して、4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa8を12.6g、ベージュ色固体として得た。
収率:53%
LCMS(ES+):304(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(s,1H),7.96(d,J=6.00Hz,1H),7.61(d,J=8.80Hz,1H),7.46(d,J=5.60Hz,1H),7.25(d,J=1.20Hz,1H),7.10(s,1H),7.04−6.98(m,1H),2.34(s,3H)。
CCl4(250mL)中の4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa8(12.5g、41.1mmol)の溶液に、NBS(8.05g、45.2mmol)およびBz2O2(1.99g、8.22mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をDCM(100mL)および水(100mL)で希釈した。有機層をNaOHの1N水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、4−(4−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa9 22gを褐色半固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LCMS(ES+):284(M+H)+。
DMF(80mL)中の4−(4−ブロモ−3−(ブロモメチル)フェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa9(22.0g、57.4mmol)溶液に、NaOAc(23.0g、287mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をDCM(100mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をMeOH(50mL)に溶解し、引き続いてNaOHの1N水溶液(20mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中20%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、(2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)メタノールa10を3.5g、白色固体として得た。
収率:19%
LCMS(ES+):320(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(d,J=2.40Hz,1H),7.96(d,J=5.60Hz,1H),7.61(d,J=8.80Hz,1H),7.48(d,J=6.00Hz,1H),7.32(d,J=2.80Hz,1H),7.12−7.08(m,2H),5.51(t,J=5.60Hz,1H),4.51(d,J=5.60Hz,2H)。
THF(50mL)中の(2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)メタノールa10(3.50g、11.0mmol)の溶液に、ピリジン(2.60g、33.0mmol)を0℃で添加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。塩化アセチル(1.73g、22.0mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(50mL)およびブライン(10mL)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中2〜5%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa11を4g、無色液体として得た。
収率:98%
LCMS(ES+):362(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(d,J=2.00Hz,1H),7.95(d,J=6.00Hz,1H),7.69(d,J=8.80Hz,1H),7.49−7.45(m,1H),7.35(d,J=2.80Hz,1H),7.20−7.17(m,1H),7.14−7.11(m,1H),5.10(s,2H),2.07(s,3H)。
ジオキサン(50mL)中の2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa11(4g、11.1mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(3.66g、14.4mmol)の溶液に、KOAc(3.26g、33.3mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで30分間パージし、次いで、PdCl2(dppf).DCM(2.70g、3.33mmol)を添加し、反応混合物を再びアルゴンで5分間パージした。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中10〜12%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセタートa12を4.1g得て、これを灰白色固体として単離した。
LCMS(ES+):410(M+H)+。
ジオキサン(9mL)および水(1mL)中の5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセタートa12(200mg、0.49mmol)および6−ブロモ−1,5−ジメチル−3−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピリミジン−2,4−ジオンa1(130mg、0.38mmol)の溶液に、K2CO3(160mg、1.13mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで30分間パージした。PdCl2(dppf).DCM(90mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を再びアルゴンで5分間パージした。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。13×0.20gで反応を繰り返し、14の反応の粗混合物を合わせた。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(250mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中20〜40%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa13を827mg、アトロプ異性体(+)と(−)のラセミ混合物である白色固体として得た。
収率:31%
LCMS(ES+):494(M+H−SiMe3)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(d,J=1.96Hz,1H),8.05(d,J=5.87Hz,1H),7.54(dd,J=5.87,0.98Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(s,2H),7.14−7.12(m,1H),5.76(s,2H),5.32(s,2H),3.68−3.59(m,2H),2.97(s,3H),1.95(s,3H),1.55(s,3H),1.17(t,J=7.09Hz,2H),−0.01(s,9H)。
− 白色固体としての2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタート(a13_アトロプ異性体1)151mg。
収率:30%
LCMS(ES+):494(M+H−SiMe3)+。
キラル分析(LC、YMC Chiralart Cellulose−SC、250*4.6mm、1mL/分、252nm、溶離液:50%n−ヘキサン(+0.1%DEA)、50%iPrOH)RT 28.93分、98.5%ee。
− 白色固体としての2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタート(a13_アトロプ異性体2)152mg。
収率:30%
LCMS(ES+):494(M+H−SiMe3)+。
キラル分析(LC、YMC Chiralart Cellulose−SC、250*4.6mm、1mL/分、252nm、溶離液:50%n−ヘキサン(+0.1%DEA)、50%iPrOH)RT 31.28分、92.5%ee。
D.1. 6−(2−(フルオロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(+)−(I)および(−)−(I)の合成。
D.1.1. 6−(4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1,5−ジメチル−3−((2−(トリメチルシリル))エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa14_アトロプ異性体1およびa14_アトロプ異性体2の合成
THF(7.71mL)および水(860μL)中の2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa13_アトロプ異性体1(151mg、0.27mmol)の溶液に、NaOH(50mg、1.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−(4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1,5−ジメチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa14_アトロプ異性体1を124mg、淡褐色液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
収率(粗):90%
LCMS(ES+):510(M+H)+。
化合物a14_アトロプ異性体2は、2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa13_アトロプ異性体1を出発物質として使用して同じ方法により合成することができる。
収率(粗):93%。
LCMS(ES+):510(M+H)+。
DCM(3mL)中の6−(4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1,5−ジメチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa14_アトロプ異性体1(0.13g、0.25mmol)の溶液に、0℃でDAST(0.20g、1.23mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(2mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を水(10mL)およびブライン(5mL)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中20〜30%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−(2−(フルオロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa15_アトロプ異性体1を74mg、灰白色固体として得た。
収率:59%
LCMS(ES+):512(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(d,J=2.45Hz,1H),8.05(d,J=5.87Hz,1H),7.58−7.53(m,2H),7.48(s,2H),7.16−7.12(m,1H),5.39(d,J=2.45Hz,1H),5.32(s,2H),5.27(s,1H),3.69−3.62(m,2H),2.93(s,3H),1.54(s,3H),0.92−0.84(m,2H),0.03(s,9H)。
化合物a15_アトロプ異性体2は、6−(4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1,5−ジメチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa14_アトロプ異性体2を出発物質として使用して同じ方法により合成することができる。
収率:58%
LCMS(ES+):512(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(d,J=2.45Hz,1H),8.05(d,J=5.87Hz,1H),7.58−7.53(m,2H),7.48(s,2H),7.16−7.12(m,1H),5.39(d,J=2.45Hz,1H),5.32(s,2H),5.27(s,1H),3.69−3.62(m,2H),2.93(s,3H),1.54(s,3H),0.92−0.84(m,2H),0.03(s,9H)。
DCM(1mL)中の6−(2−(フルオロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa15_アトロプ異性体1(0.07g、0.15mmol)の溶液に、0℃でTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH3CN(1mL)および25%アンモニア水溶液(1mL)に溶解した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、濾過し、冷水(2mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をDCM:ペンタン(1:4、2.5mL)による研和によって精製し、真空下で乾燥させて、6−(2−(フルオロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンのアトロプ異性体(+)(+)−(I)20mgを灰白色固体として得た。
収率:36%
HPLC純度:97.5%
LCMS(ES+):382(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.48(s,1H),8.16−8.19(m,1H),8.05(d,J=5.87Hz,1H),7.56−7.52(m,2H),7.49−7.44(m,2H),7.13(d,J=1.47Hz,1H),5.39(d,J=3.42Hz,1H),5.27(d,J=2.93Hz,1H),2.86(s,3H),1.48(s,3H)。
[α]D(MeOH,30°C)=+14.7
化合物(−)−Iは、6−(2−(フルオロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa15_アトロプ異性体2を出発物質として使用して同じ方法により合成することができる。
HPLC純度:99.8%
LCMS(ES+):382(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.48(s,1H),8.19−8.16(m,1H),8.05(d,J=5.87Hz,1H),7.56−7.52(m,2H),7.46(brs,2H),7.13(d,J=1.47Hz,1H),5.39(d,J=3.42Hz,1H),5.27(d,J=2.93Hz,1H),2.86(s,3H),1.48(s,3H)。
[α]D(MeOH,30°C)=−8.3
D.2.1. 4−(4−ブロモ−3−(フルオロメチル)フェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa16の合成
DCM(100mL)中の(2−ブロモ−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)メタノールa10(5g、15.7mmol)の溶液に、0℃でDAST(10g、62.8mmol)を添加し、次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(20mL)でクエンチし、DCM(100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中10〜15%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−(4−ブロモ−3−(フルオロメチル)フェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa16を2.1g、灰白色固体として得た。
収率:41%
LCMS(ES+):322(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=6.00Hz,1H),7.68−7.64(m,1H),7.59(d,J=8.80Hz,1H),7.38−7.36(m,1H),7.22(d,J=5.60Hz,1H),7.14−7.10(m,1H),6.91(s,1H),5.46(d,J=46.8Hz,2H)。
ジオキサン(50mL)中の4−(4−ブロモ−3−(フルオロメチル)フェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa16(2g、6.23mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.05g、8.09mmol)の溶液に、KOAc(1.83g、18.6mmol)を添加し、次いで、反応物をアルゴンで30分間パージした。PdCl2(dppf)(1.52g、1.86mmol)を添加し、反応混合物を再びアルゴンで5分間パージした。反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中10%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−(3−(フルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa17を2.1g、灰白色固体として得た。
収率:91%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.16−8.14(m,1H),7.98(d,J=5.20Hz,1H),7.79(d,J=8.40Hz,1H),7.49(d,J=6.00Hz,1H),7.32−7.28(m,1H),7.24−7.20(m,1H),7.09(s,1H),5.65(d,J=47.6Hz,2H),1.31(s,12H)。
ジオキサン(10mL)および水(1mL)中の4−(3−(フルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)フロ[3,2−c]ピリジンa17(100mg、0.27mmol)および6−ヨード−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa6(130mg、0.54mmol)の溶液に、K2CO3(110mg、0.81mmol)を添加し、反応物をアルゴンで30分間パージした。PdCl2(dppf)(60mg、0.08mmol)を添加し、反応混合物を再びアルゴンで5分間パージした。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中50〜60%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−(2−(フルオロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンa18を20mg、灰白色固体として得た。
収率:21%
HPLC純度:98.4%
LCMS(ES+):368(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.18(s,1H),10.85(s,1H),8.17(d,J=2.00Hz,1H),8.02(d,J=6.00Hz,1H),7.52(d,J=6.00Hz,1H),7.45−7.37(m,3H),7.11(d,J=1.60Hz,1H),5.36(d,J=46.8Hz,2H),1.51(s,3H)。
2つのアトロプ異性体の混合物としての[11C]−(6−(2−(フルオロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン)を、a18前駆体および[11C]メタンから出発して調製した。[11C]メタンは、GE PETtraceサイクロトロンで、窒素ガス中水素10%の混合物を含有するガス標的に16.5MeVの陽子ビームを照射し、14N(p,α)11C核反応およびその後のメタンを形成するための炭素−11と窒素の標的内反応により[11C]メタンを生成することによって生成した。
D.3.1. 2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa19の合成
DCM(50mL)中の2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa13(2.60g、4.71mmol)の溶液に、0℃でTFA(26.0mL、350mmol)を添加し、次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル:アンモニア混合物(1:1、10mL)に溶解し、30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷水(20mL)およびペンタン(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa19を1.6g、灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
収率(粗):81%
LCMS(ES+):422(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.47(s,1H),8.18(d,J=1.96Hz,1H),8.05(d,J=5.87Hz,1H),7.54(dd,J=5.87,0.98Hz,1H),7.48(s,1H),7.45−7.41(m,2H),7.13(s,1H),5.02−4.97(m,1H),4.97−4.91(m,1H),2.90(s,3H),1.97(s,3H),1.50(s,3H)。
2−(3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−5−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)ベンジルアセタートa19(1.60g、3.80mmol)、(Boc)2O(1.57mL、6.83mmol)、トリエチルアミン(0.64mL、4.56mmol)およびDMAP(0.05g、0.38mmol)をTHF(33.3mL)に溶解し、反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中70〜80%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(2−(アセトキシメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラートa20を1.1g、灰白色固体として得た。
収率:56%
LCMS(ES+):522(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17(d,J=1.96Hz,1H),8.04(d,J=5.87Hz,1H),7.52(d,J=5.87Hz,1H),7.40(d,J=8.31Hz,2H),7.34−7.30(m,1H),7.10(d,J=1.47Hz,1H),4.33−4.38(m,2H),2.94(s,3H),1.95(s,3H),1.55(s,9H),1.52(s,3H)。
THF(15mL)および水(2mL)中のtert−ブチル4−(2−(アセトキシメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラートa20(1.1g、2.11mmol)の溶液に、NaOH(90mg、2.32mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中50%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラートa21を300mg、白色固体として得た。
収率:30%
LCMS(ES+):480(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(s,1H),8.01(d,J=5.87Hz,1H),7.50(d,J=5.87Hz,1H),7.40−7.34(m,2H),7.32−7.27(m,1H),7.08(s,1H),5.37(t,J=5.62Hz,1H),4.36−4.29(m,2H),2.91(s,3H),1.52(s,9H),1.49(s,3H)。
DCM(5mL)中のtert−ブチル4−(4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラートa21(300mg、0.63mmol)の溶液に、0℃でSOCl2(0.09g、0.75mmol)のDCM(1mL)溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。完了後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(5mL)でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中50〜55%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(2−(クロロメチル)−4−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3,5−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキシラートa22を150m、白色固体として得た。
収率:48%
HPLC純度:98.4%
LCMS(ES+):498(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(d,J=1.96Hz,1H),8.05(d,J=5.87Hz,1H),7.57(d,J=1.96Hz,1H),7.54(d,J=5.38Hz,1H),7.51−7.48(m,1H),7.46−7.43(m,1H),7.13(d,J=1.47Hz,1H),4.72(s,2H),2.93(s,3H),1.56(s,9H),1.55(brs,3H)。
典型的な手順で、輸送用バイアル(サイクロトロン施設から得られた標的水)中の[18F]フッ化物をイオン交換カートリッジに移し、捕捉する。次いで、これを炭酸カリウムおよびKryptofix 222の溶液でTRACERlab(登録商標)モジュールの反応容器(RV1)に溶出する。真空およびヘリウム流下、95℃で4分間加熱することによって、溶液を最初に蒸発させる。アセトニトリル(1mL)をRV1に添加し、同じ条件下、真空下で2分間蒸発を続ける。アセトニトリル(1mL)の2回目の添加後、真空およびヘリウム流下、95℃で2分間、最終的な蒸発を行う。次いで、反応器を50℃に冷却する。
式(−)−(I)の化合物(2mg)、Kerrの触媒(2mg)およびジクロロメタン(1mL)をトリチウム標識フラスコで合わせ、5Ciのトリチウムガス下で2.5時間撹拌した。不安定なトリチウムをエタノールから繰り返し蒸発乾固させて除去した。残渣をエタノール(20mL)に溶解した。粗(−)−(Ic)を、流量3mL/分で、勾配として60分間にわたって20%B〜100%Bで、溶離液Aとしての水+TFA(0.1%)、溶離液Bとしてのアセトニトリル+TFA(0.1%)を用いて、Gemini C18 5μ 250×10mmカラムを使用してHPLCによって精製した。(−)−(Ic)を収集し、回転蒸発乾固し、エタノール(20mL)に溶解した。
D1受容体に対する化合物(I)活性を評価するために、機能アッセイでこれを試験した。機能アッセイは、均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイで環状アデノシン一リン酸(cAMP)の生成の刺激を測定し、内因性アゴニストであるドーパミンの濃度を増加させることによるcAMPの最大増加を100%のD1受容体活性化として定義する。試験すると、化合物(±)−(I)は、有意な直接的アゴニスト様効果を示す。
1)既知のD1アンタゴニスト[3H]SCH23390および式(−)−(Ic)のD1アゴニスト化合物の放射性リガンド結合特性、および
2)D1正のアロステリックモジュレーター(PAM)がD1受容体(D1R)へのアゴニストまたはアンタゴニストの結合を増強する能力
を測定および比較した。オートラジオグラフィーによって、非ヒト霊長類(NHP)脳切片上でヒトD1Rを発現する細胞膜上での放射性リガンド結合の増加としてD1 PAM誘導増強を測定した。
ヒトドーパミンD1Rの一過的トランスフェクションを、ヒト胎児腎細胞(HEK hD1R)でpcDNA3.1ベクターを使用して実施した。
ドーパミンD1RはGs型Gタンパク質に結合しており、その活性化により細胞内cAMP濃度([cAMP]i)が増加する。[cAMP]iの変化を、D1Rを内因的に発現するヒト神経上皮腫SK−N−MC細胞でHTRF技術を使用して測定した。384ウェルプレートで、1ウェル当たり20000個細胞を、0.1mMイソブチルメチルキサンチンおよび10の増加する濃度のドーパミンまたは式(I)の化合物(10−5M〜10−12M)を含有する最終体積20μLの20mM HEPESで緩衝化したハンクス平衡塩溶液(HBSS HEPES緩衝液、pH7.4)中、室温で1時間インキュベートした。反応を、共に溶解緩衝液に希釈した10μLのd2検出試薬とクリプタート試薬を連続して添加することによって終結した。室温で60分の期間の後、標準曲線を使用してHTRF放出比の変化を決定し、[cAMP]iに変換した。全てのインキュベーションを2連で実施し、結果をドーパミンの濃度−効果曲線と比較した。化合物の効力pEC50は、cAMPレベルの活性化の50%を生成する化合物の濃度の−log10であり、Erelは、ドーパミンの濃度を増加させることによって生成される最大応答と比較した化合物によって生成される最大%増強として定義される相対有効性である(Erel1=ドーパミン最大応答)。
組換えヒトD1Rに対する式(±)−(I)の化合物の親和性(pKi)を、[3H]SCH23390放射性リガンド競合結合実験によってCEREP(Celle l’Evescault、フランス)で測定した。化合物(±)−Iは、ヒトD1RについてpKi9.2を示した。
HEK hD1R細胞の膜を使用して、放射性リガンド結合を測定した。トランスフェクションの48時間後、細胞を1500gおよび4℃で10分間の遠心分離によってペレット化した。ペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、上記のように遠心分離した。ペレットを、15mMトリス−HCl、0.3mMエチレンジアミン四酢酸、1mMエチレングリコール四酢酸、2mM MgCl2(pH7.5)を含有し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した緩衝液でホモジネートした。ホモジネートを2回凍結融解し、25℃で平衡化し、引き続いて、10分間DNAse(10U/ml)処理した。その後、溶液を40000gおよび4℃で30分間遠心分離した。最後に、ペレットを、250mMスクロースを含有する20mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)に再懸濁し、D1放射性リガンド結合アッセイまで−80℃で貯蔵した。HEK hD1Rの膜調製物(1アッセイ当たり5μgのタンパク質)を、25℃で120分間、1%DMSOを含有する0.2ml結合緩衝液中(−)−(Ic)または[3H]SCH23390とインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、タンパク質結合放射性リガンドを、事前浸漬GF/Bガラスファイバーフィルタを通して濾過することによって回収した。フィルタをアッセイ体積の少なくとも4倍の氷冷50mMトリスHCl緩衝液(pH7.4)で洗浄した。濾過ステップ全体は10秒を超えなかった。フィルタを乾燥させ、液体シンチレーションによって放射能を測定した。飽和結合アッセイを、10μM D1 PAM、化合物a(CAS1900706−51−5)および化合物b(CAS1904661−53−5)(段落E.7ならびに図5および図6では化合物Bとも呼ばれる)の非存在下および存在下で、増加する濃度の(−)−(Ic)または[3H]SCH23390(0.5〜50nM)を使用して行った。
12μmの脳切片を新鮮な凍結NHP脳半球から調製し、ガラス製顕微鏡スライドに配置した。オートラジオグラフィー実験は、HBSS HEPES緩衝液(pH7.4)中、室温で実施した。NHP脳切片を最初に30分間平衡化した後、1%DMSO中[3H]化合物と1時間インキュベートした。次いで、スライドを氷冷50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で5分間洗浄し、引き続いて氷冷蒸留水で2回洗浄した。切片を大気圧下、室温で乾燥させた。切片上の放射能を、直接カウンターを使用して、蛍光面へのスライドの曝露後に間接的に測定した。全てのオートラジオグラフィー実験で、[3H]標準を定量化に含め、NSBを10μM非標識化合物の存在下で観察される[3H]化合物の残留結合として定義した。
カニクイザル(雌、体重6.02kg)で実験を実施した。サルを、ケタミンの筋肉内注射を使用して鎮静し、実験の期間中、セボフルラン、酸素および医療用空気の混合物を使用して麻酔をかけ続けた。795GBq/μmolの比放射能で141MBqの(−)−(Ia)を静脈内投与した後、ベースラインスキャンを実施し、Siemens HRRT PETスキャナー(Siemens Preclinical Solutions、Knoxville、TN)を使用して脳のPET画像を取得した。
(−)−Iaの標準化取り込み値(SUV)時間放射能曲線を、複数の関心領域で取得した。(−)−Iaのピーク取り込みは、種々の脳領域にわたって投与後5〜10分で約3.5〜4のSUVに達し、引き続いて、D1受容体のない参照領域から予想されるように、小脳から急速に洗い流されて、60分で約1のSUVに達する。
(−)−Iaの代謝産物のプロファイルを、いくつかの時点で投与後に収集した静脈血試料のラジオHPLC分析によって決定した。血漿中の親画分は、15分で85%、30分で60%、60分でまだ約45%である。以前に報告されたD1アゴニストトレーサーとは対照的に、血液脳関門を通過する可能性が低い親水性代謝産物のみが検出されている。
MPI Research(Mattawan、MI)に収容されている2匹のカニクイザル(Macaca fascicularis)を、インビボ増強PET試験の研究対象として使用した。
各動物をプロポフォールivボーラス(2.5〜5.0mk/kg)で麻酔し、化合物Bのi.v用量投与の開始前に少なくとも30分間、プロポフォールiv持続速度注入(CRI、0.1〜0.6mg/kg/分)で維持した。いくつかの用量レベルを投与した。20mg/kg(総用量)の用量レベルでは、化合物Bを負荷注入用量8.54mg/kgとして投与し;CRI 34.2mg/kg/時間で約15分間にわたって投与し、引き続いて、注入維持量11.45mg/kgで投与し;およそ40分間にわたって17.2mg/kg/時間の速度でCRIを介して投与した。およそ55分の総注入時間後、化合物Bの投与を中止した。化合物(−)−Ibをボーラス注射によってiv投与し、化合物B注入開始の10分後に投与を開始した。脳イメージングデータを、microPET Focus 220スキャナー(Siemens Medical Systems、Knoxville、TN)での放射性トレーサーの投与開始直後に取得した。動的放出データを、化合物(−)−Ib注射直後に120分間にわたってリストモードで収集し、次いで、マルチフレームの動的画像(6×0.5分、3×1分、2×2分および22×5分フレーム)に再構築した。PET画像を、PETカメラ製造業者によって提供されるソフトウェアおよび方法論を使用して、検出器の正規化、デッドタイム、不均一なラディアルサンプリング、減衰、散乱および放射性崩壊について補正した。
化合物(−)−Ib投与後、化合物(−)−Ibを投与する前、および化合物(−)−Ibの注射後最大120分までの13時点で、動脈血試料を中央腸骨動脈から採取した。全ての血液試料を抗凝固剤チューブに収集し、ガンマカウンターによる放射能の定量化、HPLCによる経時的な血漿中の化合物(−)−Ib親画分および血中の化合物(−)−Ibエキソビボ安定性の測定まで、氷上で貯蔵した。
再構成された動的脳PET画像を転送し、画像処理PMODソフトウェアパッケージ(PMOD Technologies、Zurich、スイス)を使用して分析した。ベースラインで取得されたPET画像を、以前に取得された動物の脳の構造的磁気共鳴画像法(MRI)に合わせた。動物の脳のMRIを、一般的なMRカニクイザル脳テンプレートに空間的に正規化し、得られた正規化変換をPET画像に適用した。薬物試験中に取得されたその後のPET画像を、最初にベースライン画像に合わせ、次いで、ベースライン画像から既に計算された変換を使用して、共通のMRテンプレート空間に変換した。
ベースラインおよび20mg/kgの化合物Bの投与後に取得された40〜90分間にわたる平均(時間加重)のSUV PET画像と関連する時間放射能曲線を図5に示す。両画像は、化合物Bの取り込みに対する化合物Bの効果を示しており、D1アロステリック部位への化合物Bの結合による化合物(−)−Ibの増強により、取り込みの増加が観察される。
Claims (14)
- 放射標識されている、式(I)の化合物
、またはその薬学的に許容される塩。 - 水素の少なくとも1つのが3Hであるか、または炭素の少なくとも1つが11Cであるか、またはフッ素原子が18Fである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Ia)によって表される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(式中、炭素の1つは11Cである。) - 式(Ib)によって表される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(式中、フッ素は18Fである。) - 式(Ic)によって表される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(式中、水素の1つまたは複数は3Hである。) - アトロプ異性体(−)から本質的になる、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 検出可能な量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 放射性トレーサーとして使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- D1様受容体の密度を定量化する方法に使用するための、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- インビボPETイメージングの方法に使用するための、請求項3に記載の式(Ia)の化合物、または請求項4に記載の式(Ib)の化合物、または請求項7に記載の医薬組成物。
- D1様受容体のオルソステリックアゴニストモジュレーターの標的結合のインビボPETイメージングおよび測定の方法に使用するための、請求項3に記載の式(Ia)の化合物、または請求項4に記載の式(Ib)の化合物。
- D1受容体に対するD1アロステリックモジュレーターの効果のインビボ定量化に使用するための、請求項3に記載の式(Ia)の化合物または請求項4に記載の式(Ib)の化合物。
- D1様受容体のオルソステリックアゴニストモジュレーターの標的結合をインビトロまたはエキソビボで測定するための、請求項5に記載の式(Ic)の化合物の使用。
- D1受容体に対するD1アロステリックモジュレーターの効果をインビトロまたはエキソビボで定量化するための、請求項5に記載の式(Ic)の化合物の使用。
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