JP2021500415A - がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド - Google Patents
がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021500415A JP2021500415A JP2020543713A JP2020543713A JP2021500415A JP 2021500415 A JP2021500415 A JP 2021500415A JP 2020543713 A JP2020543713 A JP 2020543713A JP 2020543713 A JP2020543713 A JP 2020543713A JP 2021500415 A JP2021500415 A JP 2021500415A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- seq
- peptide
- patients
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 201
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 141
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 39
- 101000804792 Homo sapiens Protein Wnt-5a Proteins 0.000 title claims description 36
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 75
- 102000043366 Wnt-5a Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108700020483 Wnt-5a Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 51
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 41
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 40
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 25
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 23
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 15
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 15
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 claims description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 10
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 10
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 10
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 10
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 9
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical group O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 6
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- WFZPJYYCTSHDJI-ATIWLJMLSA-N (2S)-2-[[(2S)-4-carboxy-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-3-carboxy-2-[[(2S)-2-formamido-4-(methylthio)-1-oxobutyl]amino]-1-oxopropyl]amino]-1-oxoethyl]amino]-3-mercapto-1-oxopropyl]amino]-1-oxobutyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WFZPJYYCTSHDJI-ATIWLJMLSA-N 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 25
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 25
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 21
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 14
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 13
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 12
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 102100030489 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] Human genes 0.000 description 9
- 108010066147 Foxy-5 peptide Proteins 0.000 description 9
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 101150074374 Ascl2 gene Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 6
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 101000885321 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase DCLK1 Proteins 0.000 description 4
- 102100039758 Serine/threonine-protein kinase DCLK1 Human genes 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005698 Frizzled receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010045438 Frizzled receptors Proteins 0.000 description 3
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101100264065 Danio rerio wnt5b gene Proteins 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710140951 Frizzled-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100039818 Frizzled-5 Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 101150074422 Wnt5 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 101710118736 Protein Wnt-5a Proteins 0.000 description 1
- 102100035296 Protein Wnt-5a Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150109862 WNT-5A gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007045 gastrulation Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000000603 stem cell niche Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000005102 tumor initiating cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/05—Immunological preparations stimulating the reticulo-endothelial system, e.g. against cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
ＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するためのペプチド。
Description
本発明は、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するためのＷＮＴ５Ａ由来ペプチドに関する。
原発腫瘍が、がん患者の死因となることは稀である。多くの場合、死亡率は、原発腫瘍の外科的除去に続く、再発のない様々な生存期間後のがん再燃の結果である。乳がん、結腸がん又は前立腺がん患者の現在の治療には、手術、化学療法薬、内分泌治療及びいくつかの新しい生物学的な処置がある。後者の治療法は、主として増殖性のがん細胞を標的とし、したがって、がんの増殖を標的とする。これらの治療は、原発腫瘍自体及び手術後に残存する腫瘍細胞の大部分に対して効果的であるかもしれないが、患者の大半は、その後、再発する。
このようながん再燃の本質的な理由は、「幹様」特性を有する腫瘍細胞のサブセットの存在である。非悪性幹細胞とは異なるこれらの腫瘍開始細胞は、低い増殖速度、高い自己複製能、複能性又は多能性、活発に増殖する腫瘍細胞に分化する能力を示し、化学療法又は放射線に対する耐性によって更に特徴付けられる。これらの幹様細胞は、がん幹細胞（ＣＳＣ）とも呼ばれる。ＣＳＣの排除は、がん疾患を根絶し、したがって、この疾患の再燃を根絶する可能性があると考えられている。それゆえ、がん研究における基本的な問題は、再発性疾患の原因となっているＣＳＣの同定、特に標的化である。腫瘍マーカーは、１つ以上の型のがんの存在によって上昇する可能性がある、血液、尿、又は身体の組織において見出されるバイオマーカーである。多くの異なる腫瘍マーカーが存在し、それぞれがある特定のがんを示し、それらはがんの存在を診断するため、及びその特異的な型のがんを特定するために使用される。したがって、高レベルの腫瘍マーカーは、がんを示す可能性がある。
ＣＳＣを死滅させる問題を克服するために、自己複製及びＣＳＣへの分化に関与する胚性シグナル伝達経路に影響を及ぼす治療剤、すなわち、小分子、ｓｉＲＮＡ、又は抗体の送達など、多くの様々な試みがなされてきた。しかしながら、ＣＳＣを排除する現在の試みには多くの欠点がある。第一に、マーカーは、ある型のがんと他の型のものとで異なり、全てのがんに使用され得る普遍的マーカーはない。第二に、生物学的に異質なＣＳＣは、急性骨髄性白血病といくつかの固形腫瘍の両者で知られる、決まった腫瘍に存在する可能性がある。最後に、ＣＳＣは正常幹細胞と同じ発現プロファイルを示すので、薬物の標的をＣＳＣにした場合に正常な幹細胞に影響を及ぼすリスクがある。
このため、本発明の目的は、ＣＳＣの残存によるがん疾患の再燃を予防するか又は著しく遅延させる、非毒性かつ安全な治療剤を提供することである。
本発明の第一の側面において、がんの再燃を予防又は遅延させるという目的は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含むペプチドにより達成され、このペプチドは、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防用、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞（ＣＳＣ）の低減若しくは排除用である。本発明において、再発又は再燃は同じ意味である。再発性疾患はＣＳＣによって引き起こされる可能性があると現在考えられているが、ＣＳＣの排除はがんを根絶し、したがって、がんの再燃を根絶する可能性があると考えられているので、がん幹細胞の低減又は根絶によるがんの再発の遅延又は予防がもくろまれている。
ある態様では、本発明に係るペプチドは、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防用、又はがんと診断された患者におけるＣＳＣの低減若しくは排除用であり、このがんは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がん、肝臓がん、又は血液悪性腫瘍からなる一覧から選択される。
さらなる態様では、患者のがん細胞におけるタンパク質ＷＮＴ５Ａの発現は、周囲の非がん細胞における発現の３５％以下である。がん細胞と非がん細胞の両者におけるＷＮＴ５の発現レベルは、ＷＮＴ５に対する特異的一次抗体と、その検出及び定量のための二次抗体と組み合わせて使用する免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定される。
乳がん、結腸がん、及び前立腺がんの腫瘍におけるＷＮＴ５Ａの低い発現は、疾患再発の数の増加及び患者の生存期間の短縮と相関している。しかし、ＷＮＴ５Ａシグナル伝達のこの効果は、がん細胞の増殖に対する効果によると考えられるはずはなく、β-カテニンシグナル伝達が上昇した腫瘍ではしばしば存在しないか又は限定される、（Dejmek et al., The Expression and Signaling Activity of Wnt-5a/DDR1 and Syk Play Distinct but Decisive Roles in Breast Cancer Patient Survival. Clinical Cancer Research. 11:520-528, 2005, Saefholm et al., The Wnt-5a-derived hexapeptide Foxy-5 inhibits breast cancer metastasis in vivo by targeting cell motility. Clinical Cancer Research 14(20):6556-6563, 2008, Mehdawi et al., Non-canonical WNT5A signaling up-regulates the expression of the tumour suppressor 15-PGDH and induces differentiation of colon cancer cells, Molecular Oncology 10:1415-1429, 2016, Canesi et al., Treatment with the Wnt5a-mimicking peptide Foxy5 effectively reduces the metastatic spread of Wnt5a-low prostate cancer cells in an orthotopic mouse model. PLoS ONE doi.org/10.1371/journal.pone.084418, 2017）。
ＷＮＴ５Ａタンパク質及びＦｏｘｙ-５と呼ばれる既知のＷＮＴ５Ａヘキサペプチドは、結腸がん細胞で、ＰＧＥ２生成酵素ＣＯＸ-２の発現を減少させ、ＰＧＥ２及びリポキシン分解酵素15-ＰＧＤＨを上方制御することが、インビトロの実験において示された（Mehdawi et al., 2016）。この研究において、この著者らはまた、組換えＷＮＴ５Ａ及びＦｏｘｙ-５ペプチドの両者がβ-カテニンシグナル伝達の低減を誘導することを示した。驚くべきことに、本発明者らは、そのようなインビトロの条件では、ＣＳＣの数の低減を見いだすことができなかった。
当業者は、がん又は腫瘍を診断する方法、腫瘍成長を測定する方法、腫瘍組織を正常組織と識別又は区別する方法、及びＷＮＴ５Ａを定量する方法を知っている。がんは、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）イメージングによって診断することができる。ＷＮＴ５Ａタンパク質の低発現は、周囲の非がん細胞におけるＷＮＴ５Ａ発現の３５％、３０％、２０％、１５％、１０％、５％、２％若しくは１％、又はＷＮＴ５Ａの非発現であってもよい。
薬物は大規模に生産されなければならないので、全長のＷＮＴ５Ａタンパク質は薬物候補としていくつかの欠点を有する。ＷＮＴ５Ａタンパク質は、大きなタンパク質であるため、正確な一次アミノ酸配列を作り出すためだけに複雑で時間のかかる合成及び翻訳後修飾を必要とし、加えて、ＷＮＴ５Ａは、体内でその分布を制限する可能性のあるヘパラン硫酸結合ドメインを有する。したがって、ＷＮＴ５Ａの効果を模したより小さいペプチドがより好ましい。アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬを含むＷＮＴ５Ａペプチドも、ＷＮＴ５Ａ模倣効果を有する。配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２）を含む様々な長さのペプチドは、合成によって、例えば液相又は固相ペプチド合成によって製造することができる。様々な長さのペプチドは、２０個以下のアミノ酸、より好ましくは１０個以下のアミノ酸を有する。最も好ましくは、このペプチドは、６個のアミノ酸からなるヘキサペプチドである。ある態様では、アミノ酸配列はＸＤＧＸＥＬであり、１位のＸはＭ又はノルロイシンで、４位のＸはＣ又はＡである。有利には、本発明に係るＷＮＴ５Ａペプチドは、
ＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）、
ＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号４）、
ＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号５）、
ＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号６）、
ＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号７）、
ＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号８）、
ＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号９）、
ＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１０）、
ＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１１）、
ＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１２）、
ＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１３）、
ＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１４）、
ＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１５）、
ＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１６）、及び
ＬＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１７）、
又はそのホルミル化誘導体からなる群より選択される。
ＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）、
ＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号４）、
ＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号５）、
ＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号６）、
ＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号７）、
ＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号８）、
ＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号９）、
ＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１０）、
ＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１１）、
ＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１２）、
ＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１３）、
ＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１４）、
ＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１５）、
ＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１６）、及び
ＬＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１７）、
又はそのホルミル化誘導体からなる群より選択される。
好ましい態様では、ＷＮＴ５ＡペプチドはＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）である。より好ましい態様では、１位のメチオニンは、ホルミル化メチオニン（N-ホルミルメチオニン）として誘導体化される。このホルミル化ヘキサペプチドをＦｏｘｙ-５と表す。１つのアミノ酸の修飾／誘導体化（ホルミル化）は、ペプチドの効果を改善し、より効果的かつインビボにおいて分解しにくくする。
別の態様では、ＣＳＣの増殖又はニッチが、活性β-カテニン、増加したＣＯＸ-２発現、及び減少した15-ＰＧＤＨ発現によって促進する。活性β-カテニンシグナル伝達並びに増加したＣＯＸ-２発現及び減少した15-ＰＧＤＨ発現は、活性β-カテニン、ＣＯＸ-２又は15-ＰＧＤＨに対する特異的一次抗体と、それらの検出及び定量のための対応する二次抗体を組み合わせて使用するＩＨＣによって最も簡単に測定される。
さらなる態様では、標的がん細胞は、正常周囲組織と比較して３５％、４０％、５０％、６５％、７０％、９０％以上若しくは１００％以上増加したβ-カテニンシグナル伝達若しくはＣＯＸ-２発現を有し、及び／又は正常周囲組織と比較して３５％、４０％、５０％、６５％、７０％、９０％以上若しくは１００％まで低減した15-ＰＧＤＨ低減発現を有する。正常周囲組織は、がん細胞と同じタイプの正常細胞であってそれを直接囲む組織と理解される。
更に別の態様では、本発明に係るペプチドは、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防用、又はがんと診断された患者におけるＣＳＣの低減若しくは排除用であり、その予防、低減又は排除は、以下の工程：がんの診断直後及び／又は手術中及び／又は手術による腫瘍の除去後に、有効量のペプチドを投与する工程を含み、任意に、上記工程は、２週間以上にわたって週に少なくとも３回繰り返されることが企図される。上記ペプチドによるがん幹細胞の治療期間は、４、６、８、１２週間、又は最長で１、２若しくは３か月、又はそれ以上であってもよい。Ｆｏｘｙ-５は化学療法の細胞毒性を損なわないので、上記ペプチドは腫瘍抑制化学療法薬による治療期間中に投与することもできる。一般に、腫瘍抑制化学療法薬は非常に毒性で、腫瘍細胞の他に正常な細胞も滅ぼす。腫瘍抑制化学療法薬の有害作用は良い作用より勝るので、その毒性に起因して、全てのがん細胞若しくはＣＳＣを破壊若しくは排除するのに十分に長く、又は十分に多い投与量で投与されないことがある。
腫瘍抑制薬による治療後に上記ペプチドを投与する利点は、ペプチドが正常な細胞に対して非毒性である一方で、腫瘍抑制化学療法に耐性を有し、当該治療後に残っているＣＳＣを排除又は低減することである。
本発明に係るペプチド及び腫瘍抑制化学療法薬の投与は同時であってもよいか、又は、ペプチドは、原発腫瘍の外科的除去の前、間及び後、化学療法が開始されるまで、若しくは腫瘍抑制化学療法治療の終了後に、投与されてもよい。
したがって、そのような併用治療は、副作用を増加させることなく、改善されたがん治療をもたらすことができる。
組み合わせて投与することは、治療が行われる期間が短縮される可能性があるので、患者のコンプライアンスに有益であるかもしれない。
ペプチドを連続的、すなわち、腫瘍抑制化学療法薬の前又は後に投与することは、ペプチドが高価であるため、コストの観点からより効率的であるかもしれない。
ある態様では、本発明は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、がんと診断された患者におけるＣＳＣの低減又は排除用のペプチドを提供する。
さらなる態様では、本発明は、以下の番号付けされた対象を提供する。
１．配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するためのペプチド。
２．上記がんは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がん、肝臓がん、又は血液悪性腫瘍からなる一覧から選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１に記載のペプチド。
３．がん細胞におけるＷＮＴ５Ａの発現が、周囲の非がん細胞における発現の３５％以下である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１又は２に記載のペプチド。
４．１位のＸはＭ又はノルロイシンで、４位のＸはＣ又はＡである、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜３のいずれか１つに記載のペプチド。
５．上記ペプチドは、
ＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）、
ＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号４）、
ＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号５）、
ＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号６）、
ＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号７）、
ＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号８）、
ＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号９）、
ＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１０）、
ＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１１）、
ＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１２）、
ＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１３）、
ＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１４）、
ＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１５）、
ＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１６）、及び
ＬＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１７）、
又はそのホルミル化誘導体からなる群より選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜４のいずれか１つに記載のペプチド。
６．上記ペプチドはＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）又はそのホルミル化誘導体である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜７のいずれか１つに記載のペプチド。
９．上記がん細胞はβ-カテニンの上昇を示す、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜８のいずれか１つに記載のペプチド。
１０．上記β-カテニンシグナル伝達が、周囲の非がん細胞におけるβ-カテニンシグナル伝達の３５％以上上昇する、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜９のいずれか１つに記載のペプチド。
１１．配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含むペプチドと、腫瘍抑制薬との組合せであって、上記ペプチド及び上記腫瘍抑制薬は、混合されているか若しくは別々であるかのいずれかであり、及び／又は同時に若しくは逐次的に投与される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための組合せ。
１２．上記腫瘍抑制薬は、5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）、アントラサイクリン、例えば、エピルビシン若しくはドキソルビシン、又は、タキサン、例えば、ドセタキセル若しくはパクリタキセルの組合せである、対象１１に記載の組合せ。
１３．上記腫瘍抑制薬は、5-ＦＵ、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）である、結腸がんと診断された患者の治療用の、対象１１に記載の組合せ。
１４．上記腫瘍抑制薬物治療は、アントラサイクリン、例えば、エピルビシン若しくはドキソルビシン、又はタキサン、例えば、ドセタキセル若しくはパクリタキセルの組合せである、乳がんと診断された患者における治療用の、対象１１に記載の組合せ。
１．配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するためのペプチド。
２．上記がんは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がん、肝臓がん、又は血液悪性腫瘍からなる一覧から選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１に記載のペプチド。
３．がん細胞におけるＷＮＴ５Ａの発現が、周囲の非がん細胞における発現の３５％以下である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１又は２に記載のペプチド。
４．１位のＸはＭ又はノルロイシンで、４位のＸはＣ又はＡである、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜３のいずれか１つに記載のペプチド。
５．上記ペプチドは、
ＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）、
ＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号４）、
ＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号５）、
ＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号６）、
ＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号７）、
ＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号８）、
ＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号９）、
ＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１０）、
ＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１１）、
ＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１２）、
ＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１３）、
ＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１４）、
ＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１５）、
ＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１６）、及び
ＬＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１７）、
又はそのホルミル化誘導体からなる群より選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜４のいずれか１つに記載のペプチド。
６．上記ペプチドはＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）又はそのホルミル化誘導体である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜７のいずれか１つに記載のペプチド。
９．上記がん細胞はβ-カテニンの上昇を示す、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜８のいずれか１つに記載のペプチド。
１０．上記β-カテニンシグナル伝達が、周囲の非がん細胞におけるβ-カテニンシグナル伝達の３５％以上上昇する、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、対象１〜９のいずれか１つに記載のペプチド。
１１．配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含むペプチドと、腫瘍抑制薬との組合せであって、上記ペプチド及び上記腫瘍抑制薬は、混合されているか若しくは別々であるかのいずれかであり、及び／又は同時に若しくは逐次的に投与される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための組合せ。
１２．上記腫瘍抑制薬は、5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）、アントラサイクリン、例えば、エピルビシン若しくはドキソルビシン、又は、タキサン、例えば、ドセタキセル若しくはパクリタキセルの組合せである、対象１１に記載の組合せ。
１３．上記腫瘍抑制薬は、5-ＦＵ、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）である、結腸がんと診断された患者の治療用の、対象１１に記載の組合せ。
１４．上記腫瘍抑制薬物治療は、アントラサイクリン、例えば、エピルビシン若しくはドキソルビシン、又はタキサン、例えば、ドセタキセル若しくはパクリタキセルの組合せである、乳がんと診断された患者における治療用の、対象１１に記載の組合せ。
以下に説明する図は、詳細な説明を支持するものである。図を参照して本発明を説明する：
Ｗｎｔ（Wingless-related integration site）タンパク質ファミリーは、体軸のパターン形成のような胚発生、細胞増殖及び遊走において役割を果たす、高度に保存されたタンパク質を含む。Ｗｎｔシグナル伝達経路は古典的又は非古典的のいずれかであり、それらは主に、古典的シグナル伝達を介した遺伝子転写と亢進した増殖の増加、又は、細胞における異なる非古典的シグナル伝達経路の活性化を介したいくつかの非増殖性機能の調節を誘発する。Ｗｎｔタンパク質は、成体骨髄、皮膚及び腸での組織再生に更に関与する。Ｗｎｔシグナル伝達経路における遺伝子変異は、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、ＩＩ型糖尿病及び他の疾患を引き起こす可能性がある。
古典的Ｗｎｔ経路はβ-カテニンを活性化し、正常な幹細胞の自己再生の調節に不可欠で、かつ、古典的Ｗｎｔシグナル伝達の破壊は腫瘍形成に関与している。対照的に、非古典的Ｗｎｔシグナル伝達は、β-カテニンシグナル伝達の増加がないことを特徴とし、胚のパターン形成、原腸形成及び器官形成における役割が研究されてきた。更に、非古典的Ｗｎｔは、古典的シグナル伝達に拮抗することが提案されている。ＷＮＴ５Ａは、非古典的Ｗｎｔリガンドの一例である。ＷＮＴ５Ａは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、結腸がん、乳がん、前立腺がん、及び卵巣がんにおいて腫瘍抑制性である。ＷＮＴ５Ａホモ接合のモデルマウスにおけるＷＮＴ５Ａの過剰発現が、乳がんＣＳＣの数の低減と相関することが、Borcherding et al., Paracrine WNT5A signalling inhibits expansion of tumour-initiating cells, Cancer Research 75:1972-1982, 2015による研究で示され、ＷＮＴ５Ａのヘテロ接合喪失が、乳がん患者の生存の短縮と相関することが示唆された。興味深いことに、原発性悪性黒色腫におけるＷＮＴ５Ａの高発現が生存期間の短縮と相関するという事実によって例示されるように、ＷＮＴ５Ａは、悪性黒色腫、胃がん、及びいくつかの他の型のがんにおいて反対の効果を有する。
ＷＮＴ５Ａは、体内の多くの正常細胞で発現するタンパク質である。ＷＮＴ５Ａは細胞から分泌され、主にＦｒｉｚｚｌｅｄ受容体を含む受容体複合体に結合し、それを活性化することによって、同じ又は隣接する細胞に対してその作用を発揮する。ＷＮＴ５Ａタンパク質は、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ５と呼ばれる受容体を活性化することが知られている。Ｆｒｉｚｚｌｅｄ５受容体の活性化で、細胞内の一連のシグナル伝達事象が活性化され、最初の事象の１つは、細胞内のカルシウムの一時的な増加、いわゆるカルシウムシグナルである。カルシウムシグナルは、次に、接着及び遊走のような細胞の機能の変化につながる一連のシグナル伝達事象を誘発する。したがって、このようなＦｒｉｚｚｌｅｄ受容体の活性化は、細胞内のシグナル伝達事象につながり、細胞の隣接細胞への付着をもたらし、周囲の結合組織への接着により腫瘍細胞がリンパ節及び血管のような近接した構造に移動する能力の低下をもたらす。例えば、正常な乳房上皮細胞では、ＷＮＴ５Ａが高度に発現し、細胞間及び周囲の基底膜への強固な付着を確保し、それにより細胞の遊走を制限する。
ＷＮＴ５Ａの内因性発現を欠くがん組織でＷＮＴ５Ａシグナル伝達を再現するために、ＷＮＴ５Ａ分子のアミノ酸配列に由来する、低分子、すなわち２０個以下のアミノ酸を有するペプチドが開発され、次いで更に修飾された。このようなペプチドの例としてＦｏｘｙ-５があり、これは、ＷＮＴ５Ａと同じシグナル伝達事象及び機能的応答を誘発するという点で、真のＷＮＴ５Ａアゴニストであり、ＷＮＴ５Ａと比較してはるかに単純な分子で、全身投与することができ、更に腫瘍組織に到達することができる。したがって、本明細書におけるシグナル伝達特性という用語は、ＷＮＴ５Ａ又はＦｏｘｙ-５ペプチドの、主にＦｒｉｚｚｌｅｄ受容体タンパク質（Ｆｚ）への結合と、最終的に、ＣＳＣの低減又は排除につながる細胞内シグナル伝達カスケードのことを意味する。
本明細書における周囲の非がん細胞という用語は、腫瘍組織を包囲する又は取り囲む、腫瘍細胞と同じ型の形態学的に正常な細胞を意味する。
実施例１
２つの異なるヒト結腸がんの細胞であるＨＴ２９及びＣａｃｏ-２由来の腫瘍を、免疫組織化学（ＩＨＣ）及びｍＲＮＡによって試験した（図１参照）。
０日目：ＨＴ２９又はＣａｃｏ-２結腸がんの細胞をヌードマウスの皮下に注射。
７日目：このマウスで腫瘍が定着した後、ビヒクル（食塩水）単独（群１）又はＦｏｘｙ-５（２μｇ／ｇ；群２）の腹腔内（Ｉ．Ｐ）注射を行った。
９−２３日目：腫瘍成長及び動物体重の測定 ＋ ビヒクル単独（群１）又はＦｏｘｙ-５（２μｇ／ｇ；群２）のいずれかの２日ごとのＩ．Ｐ．注射（８回）。
２４日目：２つの型の腫瘍（Ｃａｃｏ-２及びＨＴ２９由来）（２つに分割し、一方は固定、他方は−８０℃で凍結）を、ＣＯＸ-２、15ＰＧＤＨ、β-カテニン、Ａｓｃｌ２、ＡＬＤＨ及びＤｃｋｌ１のタンパク質発現について、並びにＡＬＤＨ及びＤｃｋｌ１のｍＲＮＡ含量についてＩＨＣによって分析した（ＡＬＤＨは一般的な幹細胞マーカーで、Ｄｃｋ１は結腸ＣＳＣの特異的マーカーである）。
２つの異なるヒト結腸がんの細胞であるＨＴ２９及びＣａｃｏ-２由来の腫瘍を、免疫組織化学（ＩＨＣ）及びｍＲＮＡによって試験した（図１参照）。
０日目：ＨＴ２９又はＣａｃｏ-２結腸がんの細胞をヌードマウスの皮下に注射。
７日目：このマウスで腫瘍が定着した後、ビヒクル（食塩水）単独（群１）又はＦｏｘｙ-５（２μｇ／ｇ；群２）の腹腔内（Ｉ．Ｐ）注射を行った。
９−２３日目：腫瘍成長及び動物体重の測定 ＋ ビヒクル単独（群１）又はＦｏｘｙ-５（２μｇ／ｇ；群２）のいずれかの２日ごとのＩ．Ｐ．注射（８回）。
２４日目：２つの型の腫瘍（Ｃａｃｏ-２及びＨＴ２９由来）（２つに分割し、一方は固定、他方は−８０℃で凍結）を、ＣＯＸ-２、15ＰＧＤＨ、β-カテニン、Ａｓｃｌ２、ＡＬＤＨ及びＤｃｋｌ１のタンパク質発現について、並びにＡＬＤＨ及びＤｃｋｌ１のｍＲＮＡ含量についてＩＨＣによって分析した（ＡＬＤＨは一般的な幹細胞マーカーで、Ｄｃｋ１は結腸ＣＳＣの特異的マーカーである）。
Ｆｏｘｙ-５は、Ｃａｃｏ-２とＨＴ２９に由来する結腸がんの両者で、２つの幹細胞バイオマーカーの発現を有意に低減することが示された（図２〜４参照）。
実施例２
図２〜４に示された知見を更に検証するために、本実験でＣＳＣの数の減少に関与している可能性のある機構を分析した。結腸がんにおいて、シクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）はしばしば上方制御される。ＣＯＸ-２の活性は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生成及び放出につながる。ＰＧＥ２はがんの進行を促進し、結腸ＣＳＣの拡大に有利であることが示されている（Wang et al., Prostaglandin E2 promotes colorectal cancer stem cell expansion and metastasis in mice. Gastroenterology 149:1884-1895, 2015）。古典的ＷＮＴシグナル伝達経路の乱れが、結腸直腸腫瘍の開始を説明すると確信されているが、結腸直腸腫瘍の大部分において生じるシクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）の発現の増加は、結腸直腸がんの進行に重要な役割を果たすと考えられる。ＣＯＸ-２発現の増加は、その主要な代謝産物であるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量の増加につながる。本研究における動物のＦｏｘｙ-５による処置は、ＰＧＥ２生成酵素ＣＯＸ-２の発現の減少だけでなく（図５及び５Ｂ参照）、ＰＧＥ２分解酵素15-ＰＧＤＨの増加ももたらした（図５及び５Ｃ参照）。これらのデータは、Ｆｏｘｙ-５ペプチドによる処置が独特の二重作用によってＰＧＥ２の腫瘍内濃度の低減を引き起こし得ることを実証し、このことは、観察されたＣＳＣの低減を説明する（図２〜４及び２Ｂ〜３Ｂ）。
図２〜４に示された知見を更に検証するために、本実験でＣＳＣの数の減少に関与している可能性のある機構を分析した。結腸がんにおいて、シクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）はしばしば上方制御される。ＣＯＸ-２の活性は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生成及び放出につながる。ＰＧＥ２はがんの進行を促進し、結腸ＣＳＣの拡大に有利であることが示されている（Wang et al., Prostaglandin E2 promotes colorectal cancer stem cell expansion and metastasis in mice. Gastroenterology 149:1884-1895, 2015）。古典的ＷＮＴシグナル伝達経路の乱れが、結腸直腸腫瘍の開始を説明すると確信されているが、結腸直腸腫瘍の大部分において生じるシクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）の発現の増加は、結腸直腸がんの進行に重要な役割を果たすと考えられる。ＣＯＸ-２発現の増加は、その主要な代謝産物であるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量の増加につながる。本研究における動物のＦｏｘｙ-５による処置は、ＰＧＥ２生成酵素ＣＯＸ-２の発現の減少だけでなく（図５及び５Ｂ参照）、ＰＧＥ２分解酵素15-ＰＧＤＨの増加ももたらした（図５及び５Ｃ参照）。これらのデータは、Ｆｏｘｙ-５ペプチドによる処置が独特の二重作用によってＰＧＥ２の腫瘍内濃度の低減を引き起こし得ることを実証し、このことは、観察されたＣＳＣの低減を説明する（図２〜４及び２Ｂ〜３Ｂ）。
実施例３
ＨＴ-２９又はＣａｃｏ-２結腸がんの組織におけるβ-カテニンシグナル伝達に対するＦｏｘｙ-５処置のインビボ効果は、観察されたＣＳＣ数の低減についてのもう一つの考えられる説明となるかもしれない。Ｆｏｘｙ-５処置の結果、Ｃａｃｏ-２由来結腸がんの腫瘍とＨＴ２９由来結腸がんの腫瘍の両者で、活性β-カテニンの核での発現量の減少が観察された（図７及び８参照）。Ｆｏｘｙ-５によって低減されたβ-カテニンシグナル伝達は、腫瘍体積の低減により確認された（図６及び７）。β-カテニン下流標的であって、がん幹細胞ニッチを促進する転写因子であるＡｓｃｌ２のＦｏｘｙ-５により誘導された低減は、ＣＳＣの数を低減するＦｏｘｙ-５の能力が、β-カテニン／Ａｓｃｌ２シグナル伝達の低減にも依存することを示すことも観察されたという事実（図６〜９参照）は、本研究に極めて重要である。したがって、Ｆｏｘｙ-５ペプチドは、ＣＳＣを活性化する２つの別々のシグナル伝達経路の低減につながる３つの異なる要素（ＣＯＸ-２、15-ＰＧＤＨ及びβ-カテニン）を標的とすることによってＣＳＣの数を低減させる独自の特性を示す。
ＨＴ-２９又はＣａｃｏ-２結腸がんの組織におけるβ-カテニンシグナル伝達に対するＦｏｘｙ-５処置のインビボ効果は、観察されたＣＳＣ数の低減についてのもう一つの考えられる説明となるかもしれない。Ｆｏｘｙ-５処置の結果、Ｃａｃｏ-２由来結腸がんの腫瘍とＨＴ２９由来結腸がんの腫瘍の両者で、活性β-カテニンの核での発現量の減少が観察された（図７及び８参照）。Ｆｏｘｙ-５によって低減されたβ-カテニンシグナル伝達は、腫瘍体積の低減により確認された（図６及び７）。β-カテニン下流標的であって、がん幹細胞ニッチを促進する転写因子であるＡｓｃｌ２のＦｏｘｙ-５により誘導された低減は、ＣＳＣの数を低減するＦｏｘｙ-５の能力が、β-カテニン／Ａｓｃｌ２シグナル伝達の低減にも依存することを示すことも観察されたという事実（図６〜９参照）は、本研究に極めて重要である。したがって、Ｆｏｘｙ-５ペプチドは、ＣＳＣを活性化する２つの別々のシグナル伝達経路の低減につながる３つの異なる要素（ＣＯＸ-２、15-ＰＧＤＨ及びβ-カテニン）を標的とすることによってＣＳＣの数を低減させる独自の特性を示す。
実施例４
この研究の目的は、ＦＯＬＦＯＸの細胞毒性効果に対するＦｏｘｙ-５ペプチドのインビトロでの影響を評価することにより、Ｆｏｘｙ-５及びＦＯＬＦＯＸによる同時処置の可能性を試験することであった。ＦＯＬＦＯＸは、２つの化学療法剤5-ＦＵ及びオキサリプラチンとフォリン酸との組合せであり、後者は、化学療法剤ではなくロイコボリンとも呼ばれるが、ヒトＨＴ２９結腸がんの細胞に対する5-ＦＵの効果を増強するために使用される。ＦＯＬＦＯＸは、結腸がん患者の処置において最も一般的に使用される化学療法である。
この研究の目的は、ＦＯＬＦＯＸの細胞毒性効果に対するＦｏｘｙ-５ペプチドのインビトロでの影響を評価することにより、Ｆｏｘｙ-５及びＦＯＬＦＯＸによる同時処置の可能性を試験することであった。ＦＯＬＦＯＸは、２つの化学療法剤5-ＦＵ及びオキサリプラチンとフォリン酸との組合せであり、後者は、化学療法剤ではなくロイコボリンとも呼ばれるが、ヒトＨＴ２９結腸がんの細胞に対する5-ＦＵの効果を増強するために使用される。ＦＯＬＦＯＸは、結腸がん患者の処置において最も一般的に使用される化学療法である。
最初の実験は、Ｆｏｘｙ-５ペプチド、オキサリプラチン、及び5-ＦＵの単剤としての細胞毒性効果を評価することであった（図１０）。結果は、フォリン酸として、細胞生存率に対するＦｏｘｙ-５ペプチドの細胞毒性効果はなく、その結果、ＩＣ５０値を測定できないことを確認した。一方、オキサリプラチン及び5-ＦＵのＩＣ５０値は、用量反応曲線からそれぞれ３．４及び６．８μＭと計算された。
この組合せの結果は、Ｆｏｘｙ-５ペプチドが、細胞生存率に対するＦＯＬＦＯＸの阻害効果を高めることも低めることもないことを示す。ＦＯＬＦＯＸ処置単独のＩＣ５０値は１．５μＭであり、Ｆｏｘｙ-５ペプチドとＦＯＬＦＯＸとの併用処置は、図１０におけるそれらの重複した用量反応曲線からも明らかなように、同じＩＣ５０値を示した。
結論として、Ｆｏｘｙ-５の添加は、ヒトＨＴ２９結腸がんの細胞の生存率に対するＦＯＬＦＯＸ処理の効果を変化させず、したがって相互作用を予測することはできない。よって、Ｆｏｘｙ-５がＦＯＬＦＯＸ治療の細胞増殖抑制効果を小さくするという示唆はない。
結論として、Ｆｏｘｙ-５の添加は、ヒトＨＴ２９結腸がんの細胞の生存率に対するＦＯＬＦＯＸ処理の効果を変化させず、したがって相互作用を予測することはできない。よって、Ｆｏｘｙ-５がＦＯＬＦＯＸ治療の細胞増殖抑制効果を小さくするという示唆はない。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するためのペプチド。
［２］ 前記がんは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がん、肝臓がん、又は血液悪性腫瘍からなる一覧から選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］に記載のペプチド。
［３］ がん細胞におけるＷＮＴ５Ａの発現が周囲の非がん細胞における発現の３５％以下である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］又は［２］に記載のペプチド。
［４］ １位のＸはＭ又はノルロイシンで、４位のＸはＣ又はＡである、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［３］のいずれか１つに記載のペプチド。
［５］ 前記ペプチドは、
ＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）、
ＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号４）、
ＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号５）、
ＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号６）、
ＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号７）、
ＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号８）、
ＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号９）、
ＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１０）、
ＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１１）、
ＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１２）、
ＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１３）、
ＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１４）、
ＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１５）、
ＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１６）、及び
ＬＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１７）、
又はそのホルミル化誘導体からなる群より選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［４］のいずれか１つに記載のペプチド。
［６］ 前記ペプチドはＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）又はそのホルミル化誘導体である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［５］のいずれか１つに記載のペプチド。
［７］ 予防、低減又は排除が以下の工程：
ａ）がんの診断直後及び／又は手術中及び／又は手術による腫瘍の除去後に、有効量の前記ペプチドを投与することを含み、
任意に、工程ａ）は２週間以上にわたって週に少なくとも３回繰り返される、
患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［７］のいずれか１つに記載のペプチド。
［８］ 予防、低減、又は排除が以下の工程：
ａ）有効量の腫瘍抑制化学療法薬を投与し；
ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬による処置の前に、同時に、及び／又は後に、有効量の前記ペプチドを投与することを含み、
任意に、工程ｂ）は２週間以上にわたって週に少なくとも３回繰り返される、
患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者における低減若しくは排除に使用するための、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬と併用するための、［１］〜［７］のいずれか１つに記載のペプチド。
［９］ 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬と組み合わせたペプチド。
［１０］ 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含むペプチドと、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬の組合せであって、前記ペプチド及び前記腫瘍抑制化学療法薬は、混合されているか若しくは別々であるかのいずれかであり、及び／又は同時に若しくは逐次的に投与される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための組合せ。
［１１］ 前記少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬は、5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）、アントラサイクリン又はタキサンである、［１０］に記載の組合せ。
［１２］ 前記アントラサイクリンはエピルビシン若しくはドキソルビシンである、又は前記タキサンはドセタキセル若しくはパクリタキセルである、［１０］又は［１１］に記載の組合せ。
［１３］ 前記腫瘍抑制化学療法薬は5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）である、結腸がんと診断された患者の治療用の、［１０］に記載の組合せ。
［１４］ 前記腫瘍抑制化学療法薬はアントラサイクリン又はタキサンである、乳がんと診断された患者の治療用の、［１０］に記載の組合せ。
［１５］ 前記アントラサイクリンはエピルビシン若しくはドキソルビシンである、又は前記タキサンはドセタキセル若しくはパクリタキセルである、［１０］又は［１４］に記載の組合せ。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するためのペプチド。
［２］ 前記がんは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がん、肝臓がん、又は血液悪性腫瘍からなる一覧から選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］に記載のペプチド。
［３］ がん細胞におけるＷＮＴ５Ａの発現が周囲の非がん細胞における発現の３５％以下である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］又は［２］に記載のペプチド。
［４］ １位のＸはＭ又はノルロイシンで、４位のＸはＣ又はＡである、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［３］のいずれか１つに記載のペプチド。
［５］ 前記ペプチドは、
ＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）、
ＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号４）、
ＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号５）、
ＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号６）、
ＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号７）、
ＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号８）、
ＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号９）、
ＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１０）、
ＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１１）、
ＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１２）、
ＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１３）、
ＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１４）、
ＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１５）、
ＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１６）、及び
ＬＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１７）、
又はそのホルミル化誘導体からなる群より選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［４］のいずれか１つに記載のペプチド。
［６］ 前記ペプチドはＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）又はそのホルミル化誘導体である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［５］のいずれか１つに記載のペプチド。
［７］ 予防、低減又は排除が以下の工程：
ａ）がんの診断直後及び／又は手術中及び／又は手術による腫瘍の除去後に、有効量の前記ペプチドを投与することを含み、
任意に、工程ａ）は２週間以上にわたって週に少なくとも３回繰り返される、
患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、［１］〜［７］のいずれか１つに記載のペプチド。
［８］ 予防、低減、又は排除が以下の工程：
ａ）有効量の腫瘍抑制化学療法薬を投与し；
ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬による処置の前に、同時に、及び／又は後に、有効量の前記ペプチドを投与することを含み、
任意に、工程ｂ）は２週間以上にわたって週に少なくとも３回繰り返される、
患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者における低減若しくは排除に使用するための、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬と併用するための、［１］〜［７］のいずれか１つに記載のペプチド。
［９］ 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬と組み合わせたペプチド。
［１０］ 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含むペプチドと、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬の組合せであって、前記ペプチド及び前記腫瘍抑制化学療法薬は、混合されているか若しくは別々であるかのいずれかであり、及び／又は同時に若しくは逐次的に投与される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための組合せ。
［１１］ 前記少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬は、5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）、アントラサイクリン又はタキサンである、［１０］に記載の組合せ。
［１２］ 前記アントラサイクリンはエピルビシン若しくはドキソルビシンである、又は前記タキサンはドセタキセル若しくはパクリタキセルである、［１０］又は［１１］に記載の組合せ。
［１３］ 前記腫瘍抑制化学療法薬は5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）である、結腸がんと診断された患者の治療用の、［１０］に記載の組合せ。
［１４］ 前記腫瘍抑制化学療法薬はアントラサイクリン又はタキサンである、乳がんと診断された患者の治療用の、［１０］に記載の組合せ。
［１５］ 前記アントラサイクリンはエピルビシン若しくはドキソルビシンである、又は前記タキサンはドセタキセル若しくはパクリタキセルである、［１０］又は［１４］に記載の組合せ。
Claims (15)
- 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するためのペプチド。
- 前記がんは、前立腺がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がん、肝臓がん、又は血液悪性腫瘍からなる一覧から選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、請求項１に記載のペプチド。
- がん細胞におけるＷＮＴ５Ａの発現が周囲の非がん細胞における発現の３５％以下である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、請求項１又は２に記載のペプチド。
- １位のＸはＭ又はノルロイシンで、４位のＸはＣ又はＡである、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドは、
ＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）、
ＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号４）、
ＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号５）、
ＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号６）、
ＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号７）、
ＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号８）、
ＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号９）、
ＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１０）、
ＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１１）、
ＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１２）、
ＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１３）、
ＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１４）、
ＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１５）、
ＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１６）、及び
ＬＧＴＱＧＲＬＣＮＫＴＳＥＧＭＤＧＣＥＬ（配列番号１７）、
又はそのホルミル化誘導体からなる群より選択される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド。 - 前記ペプチドはＭＤＧＣＥＬ（配列番号３）又はそのホルミル化誘導体である、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチド。
- 予防、低減又は排除が以下の工程：
ａ）がんの診断直後及び／又は手術中及び／又は手術による腫瘍の除去後に、有効量の前記ペプチドを投与することを含み、任意に、工程ａ）は２週間以上にわたって週に少なくとも３回繰り返される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチド。 - 予防、低減、又は排除が以下の工程：
ａ）有効量の腫瘍抑制化学療法薬を投与し；
ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬による処置の前に、同時に、及び／又は後に、有効量の前記ペプチドを投与することを含み、任意に、工程ｂ）は２週間以上にわたって週に少なくとも３回繰り返される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者における低減若しくは排除に使用するための、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬と併用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチド。 - 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含み、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬と組み合わせたペプチド。
- 配列番号１で示されるアミノ酸配列を有するＷＮＴ５Ａタンパク質に由来するペプチドであって、２０以下のアミノ酸長を有し、アミノ酸配列ＸＤＧＸＥＬ（配列番号２、Ｘは任意のアミノ酸である）又はそのホルミル化誘導体を含むペプチドと、少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬の組合せであって、前記ペプチド及び前記腫瘍抑制化学療法薬は、混合されているか若しくは別々であるかのいずれかであり、及び／又は同時に若しくは逐次的に投与される、患者におけるがんの再発若しくは再燃の予防に使用するための、又はがんと診断された患者におけるがん幹細胞の低減若しくは排除に使用するための組合せ。
- 前記少なくとも１つの腫瘍抑制化学療法薬は、5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）、アントラサイクリン又はタキサンである、請求項１０に記載の組合せ。
- 前記アントラサイクリンはエピルビシン若しくはドキソルビシンである、又は前記タキサンはドセタキセル若しくはパクリタキセルである、請求項１０又は１１に記載の組合せ。
- 前記腫瘍抑制化学療法薬は5-フルオロウラシル（5-ＦＵ）、ロイコボリン及びオキサリプラチンの組合せ（ＦＯＬＦＯＸ）である、結腸がんと診断された患者の治療用の、請求項１０に記載の組合せ。
- 前記腫瘍抑制化学療法薬はアントラサイクリン又はタキサンである、乳がんと診断された患者の治療用の、請求項１０に記載の組合せ。
- 前記アントラサイクリンはエピルビシン若しくはドキソルビシンである、又は前記タキサンはドセタキセル若しくはパクリタキセルである、請求項１０又は１４に記載の組合せ。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023120371A JP2023156343A (ja) | 2017-10-25 | 2023-07-25 | がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17198369.5 | 2017-10-25 | ||
| EP17198369 | 2017-10-25 | ||
| PCT/EP2018/079319 WO2019081657A1 (en) | 2017-10-25 | 2018-10-25 | WNT5A PEPTIDES FOR REDUCING CANCER STEM CELLS |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023120371A Division JP2023156343A (ja) | 2017-10-25 | 2023-07-25 | がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021500415A true JP2021500415A (ja) | 2021-01-07 |
Family
ID=60190627
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020543713A Pending JP2021500415A (ja) | 2017-10-25 | 2018-10-25 | がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド |
| JP2023120371A Pending JP2023156343A (ja) | 2017-10-25 | 2023-07-25 | がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023120371A Pending JP2023156343A (ja) | 2017-10-25 | 2023-07-25 | がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210008149A1 (ja) |
| EP (2) | EP3700546B1 (ja) |
| JP (2) | JP2021500415A (ja) |
| KR (1) | KR20200076713A (ja) |
| CA (1) | CA3080256A1 (ja) |
| ES (1) | ES2963914T3 (ja) |
| PL (1) | PL3700546T3 (ja) |
| SG (1) | SG11202003613YA (ja) |
| WO (1) | WO2019081657A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022253506A1 (en) * | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Wntresearch Ab | Wnt5a peptides for the treatment of acute myelogenous leukemia |
| WO2024038051A1 (en) * | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Wntresearch Ab | Prevention of tumour proliferation and growth |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008542368A (ja) * | 2005-05-30 | 2008-11-27 | フォースカーパテント イー エスイューデー アーベー | ガン細胞転移を減少させるためのペプチドリガンド |
| JP2011519851A (ja) * | 2008-04-30 | 2011-07-14 | ウントレサーチ・エービー | エストロゲンレセプターα活性の修復 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2796973T3 (es) * | 2014-12-10 | 2020-11-30 | Hyperstem Sa | Métodos y composiciones para reducir el crecimiento, la migración y la invasividad de células madre de cáncer cerebral y mejorar la supervivencia de pacientes con tumores cerebrales |
-
2018
- 2018-10-25 EP EP18789182.5A patent/EP3700546B1/en active Active
- 2018-10-25 JP JP2020543713A patent/JP2021500415A/ja active Pending
- 2018-10-25 PL PL18789182.5T patent/PL3700546T3/pl unknown
- 2018-10-25 KR KR1020207014750A patent/KR20200076713A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-25 ES ES18789182T patent/ES2963914T3/es active Active
- 2018-10-25 EP EP22190446.9A patent/EP4154902A1/en active Pending
- 2018-10-25 WO PCT/EP2018/079319 patent/WO2019081657A1/en active Search and Examination
- 2018-10-25 SG SG11202003613YA patent/SG11202003613YA/en unknown
- 2018-10-25 US US16/758,373 patent/US20210008149A1/en active Pending
- 2018-10-25 CA CA3080256A patent/CA3080256A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-25 JP JP2023120371A patent/JP2023156343A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008542368A (ja) * | 2005-05-30 | 2008-11-27 | フォースカーパテント イー エスイューデー アーベー | ガン細胞転移を減少させるためのペプチドリガンド |
| JP2011519851A (ja) * | 2008-04-30 | 2011-07-14 | ウントレサーチ・エービー | エストロゲンレセプターα活性の修復 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, 2015, VOL.14, 12_SUPPLEMENT_2, #A116, JPN6022040253, ISSN: 0005022008 * |
| MOLECULAR ONCOLOGY, 2016, VOL.10, PP.1415-1429, JPN6022040254, ISSN: 0005022007 * |
| PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, 2009, VOL.106, PP.3919-3924, JPN6022040252, ISSN: 0005022009 * |
| 日本化学療法学会雑誌, 2006, VOL.54,PP.232-238, JPN6022040251, ISSN: 0005022010 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3700546B1 (en) | 2023-08-16 |
| EP3700546A1 (en) | 2020-09-02 |
| US20210008149A1 (en) | 2021-01-14 |
| PL3700546T3 (pl) | 2024-03-11 |
| EP3700546C0 (en) | 2023-08-16 |
| KR20200076713A (ko) | 2020-06-29 |
| CN111417403A (zh) | 2020-07-14 |
| SG11202003613YA (en) | 2020-05-28 |
| EP4154902A1 (en) | 2023-03-29 |
| WO2019081657A1 (en) | 2019-05-02 |
| JP2023156343A (ja) | 2023-10-24 |
| CA3080256A1 (en) | 2019-05-02 |
| ES2963914T3 (es) | 2024-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Valdivia et al. | From conventional to precision therapy in canine mammary cancer: a comprehensive review | |
| Dey et al. | Targeting stem cells in the realm of drug-resistant breast cancer | |
| Wilson et al. | Stars and stripes in pancreatic cancer: role of stellate cells and stroma in cancer progression | |
| Katsha et al. | Aurora kinase A promotes inflammation and tumorigenesis in mice and human gastric neoplasia | |
| Mehta et al. | Deguelin action involves c-Met and EGFR signaling pathways in triple negative breast cancer cells | |
| Liang et al. | CXCR4/CXCL12 axis promotes VEGF-mediated tumor angiogenesis through Akt signaling pathway | |
| JP2023156343A (ja) | がん幹細胞の低減におけるｗｎｔ５ａペプチド | |
| JP2019089776A (ja) | 乳がんの処置におけるエリブリンの使用 | |
| WO2021052286A1 (zh) | 新型外泌体释放相关靶点及其在监测和抑制肿瘤中的应用 | |
| Koike et al. | YM155 reverses rapamycin resistance in renal cancer by decreasing survivin | |
| Lee et al. | Tpl2 inhibitors thwart endothelial cell function in angiogenesis and peritoneal dissemination | |
| Datta et al. | Role of TGF-β signaling in curcumin-mediated inhibition of tumorigenicity of human lung cancer cells | |
| Wang et al. | Ursolic acid inhibits breast cancer metastasis by suppressing glycolytic metabolism via activating sp1/caveolin-1 signaling | |
| Girouard et al. | Molecular therapy with derivatives of amino benzoic acid inhibits tumor growth and metastasis in murine models of bladder cancer through inhibition of TNFα/NFΚB and iNOS/NO pathways | |
| Martignoni et al. | Liver macrophages contribute to pancreatic cancer-related cachexia | |
| Al-Howail et al. | PAC down-regulates estrogen receptor alpha and suppresses epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer cells | |
| Zhou et al. | Honokiol induces proteasomal degradation of AML1-ETO oncoprotein via increasing ubiquitin conjugase UbcH8 expression in leukemia | |
| Gong et al. | Amelioratory effects of astragaloside IV on hepatocarcinogenesis via Nrf2-mediated pSmad3C/3L transformation | |
| Bhat et al. | Molecular targets and therapeutic strategies for triple-negative breast cancer | |
| Liu et al. | SENP1-mediated SUMOylation of SIRT1 affects glioma development through the NF-κB pathway | |
| CN111417403B (zh) | Wnt5a肽在减少癌症干细胞中的作用 | |
| Feng et al. | Capsaicin inhibits migration and invasion via inhibiting epithelial-mesenchymal transition in esophageal squamous cell carcinoma by up-regulation of claudin-3 expression | |
| Zakaria et al. | Therapeutic effects of paclitaxel and nivolumab on cancer stem cells of experimentally induced oral squamous cell carcinoma | |
| Tanaka | Cancer stem cells as therapeutic targets | |
| Pan et al. | TSPO is a novel biomarker for prognosis that regulates cell proliferation through influencing mitochondrial functions in HCC |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200625 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200626 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211019 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220921 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220927 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221226 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230328 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230725 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230801 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230825 |