JP2021191778A - 眼疾患を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
、本発明は、現在承認されている治療レジメンよりも頻度の低い投薬により糖尿病性黄斑
浮腫を治療することに関する。
、世界人口の2〜5%の間の範囲にわたる。糖尿病性網膜症(DR)及び糖尿病性黄斑浮
腫(DME)は、糖尿病を有する患者において多い微小血管合併症であり、視力(VA)
に影響を及ぼして弱らせ、最終的に失明に至らせ得る。DMEは、DRの症状として頻繁
に発現し(Riordan−Eva,2004,Eye(Lond).2004,18:
1161−8)、DRを有する患者における視力障害の主な原因となる。
治療に対する承認に至った大規模な第3相プログラムにおいて、好都合なベネフィットリ
スク比が、従来の標準治療(レーザー光凝固術)と比較した優れた有効性により実証され
た。抗VEGF治療は、BCVAの臨床的に意義のある改善、体液蓄積の低下、及び糖尿
病性網膜症の重症度の低下に至った。
IVT)コルチコステロイド、IVTコルチコステロイドインプラント、又はIVT抗V
EGF治療薬である。抗VEGF療法の有効性及び安全性プロファイルにより、それは第
一選択治療になった。コルチコステロイドは、第二選択治療として使用され、局所/格子
状レーザー光凝固術は、治療法の選択肢であり続けているが、ステロイド及び抗VEGF
療法と比較して、期待されるベネフィットが低い。
善する並びに/又は資源使用量及び注射頻度を低下させるためのさらなる治療の選択肢が
必要とされ続けている(Mitchell et al.,2011,Ophthalm
ology 118(4):615−25;Smiddy,2011,Ophthalm
ology 118(9):1827−33;Lang et al.,2013,Op
hthalmology 120(10):2004−12;Virgili et a
l.,2014,Br J Ophthalmol 98(4):421−2;Agar
wal et al.,2015,Curr Diab Rep.15(10):75)
。
アンタゴニストを投与するための改善された方法を提供する。ある態様では、本発明は、
DMEを治療するための方法であって、6週間隔でVEGFアンタゴニストの5回の個別
用量、その後、既定の視覚的及び解剖学的判定基準を使用する疾患活動性評価の結果に依
存して12週間毎に(q12)及び/又は8週間毎に(q8)、追加用量を哺乳動物に投
与することを含む方法を提供する。一態様では、疾患活動性が、ある予定された治療来院
時に検出されない場合、投薬頻度は、さらに4週間延長することができる。
黄斑浮腫(DME)を治療するための方法における使用のためのVEGFアンタゴニスト
であって、VEGFアンタゴニストは、導入期において最初に提供され、この間に、患者
は、6週間隔でVEGFアンタゴニストの5回の個別用量を受け、次いで、VEGFアン
タゴニストは、維持期において提供され、この間に、患者は、VEGFアンタゴニストの
追加用量を8週間毎に1回(q8wレジメン)又は12週間毎に1回(q12wレジメン
)受ける、VEGFアンタゴニストをも提供する。
F抗体である。特定の態様では、抗VEGF抗体は、単鎖抗体(scFv)又はFab断
片である。特に、抗VEGF抗体は、RTH258である。
な説明及び請求項から明らかになるであろう。
以下の定義及び説明は、以下の実施例においてはっきりと明確に変更されない限り又は
意味の適用によっていかなる解釈をも理解しがたいもの若しくは本質的に理解しがたいも
のにしてしまわない限り、いかなる今後の解釈をも統制することを意味し、意図するもの
である。用語の解釈によって、用語を理解しがたいもの又は本質的に理解しがたいものに
してしまう場合、定義は、Webster’s Dictionary,3rd Edi
tion又はOxford Dictionary of Biochemistry
and Molecular Biology(Ed.Anthony Smith,O
xford University Press,Oxford,2004)などのよう
な当業者らに知られている辞書から採用されるべきである。
重量パーセンテージである。
及び「1つの(an)」は、「1つの(one)」、「少なくとも1つの」、又は「1つ
又はそれ以上の」を意味するように理解される。文脈によって他に要求されない限り、本
明細書において使用される単数の用語は、複数のものを含み、複数の用語は、単数形の語
を含むものとする。
、それらの全体が参照によってこれによって援用される。
(1989)及びHouck et al.,Mol.Endocrin.5:1806
(1991)によって記載されるように165アミノ酸血管内皮細胞増殖因子並びに関連
する121、189、及び206アミノ酸血管内皮細胞増殖因子を、それらの増殖因子の
天然に存在する対立遺伝子形態及びプロセシングされた形態と共に指す。
血管内皮細胞上に見つけられる細胞表面受容体及びhVEGFに結合する能力を保持する
その変異体を指す。VEGF受容体の1つの例は、チロシンキナーゼファミリーにおける
膜貫通受容体であるfms様チロシンキナーゼ(flt)である。DeVries et
al.,Science 255:989(1992);Shibuya et al
.,Oncogene 5:519(1990)。flt受容体は、細胞外ドメイン、膜
貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインを含む。細胞外ドメイ
ンは、VEGFの結合に関与するのに対して、細胞内ドメインは、シグナル伝達に関与す
る。VEGF受容体の別の例は、flk−1受容体である(KDRとも呼ばれる)。Ma
tthews et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.88:9026(
1991);Terman et al.,Oncogene 6:1677(1991
);Terman et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm
un.187:1579(1992)。flt受容体へのVEGFの結合は、205,0
00ダルトン及び300,000ダルトンの見かけ上の分子量を有する、少なくとも2つ
の高分子量複合体の形成をもたらす。300,000ダルトンの複合体は、VEGFの単
一分子に結合した2つの受容分子を含む二量体であると考えられる。
てVEGF活性を減らす又は阻害することができる化合物を指す。VEGFアンタゴニス
トは、VEGF受容体に結合することができる又はVEGFタンパク質がVEGF受容体
に結合するのを妨げることができる。VEGFアンタゴニストは、たとえば、1つ若しく
はそれ以上のVEGFタンパク質又は1つ若しくはそれ以上のVEGF受容体に特異的に
結合することができる小分子、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片、融合タンパク質(
アフリベルセプト又は他のそのような可溶性のデコイ受容体など)、アプタマー、アンチ
センス核酸分子、干渉RNA、受容体タンパク質、及びその他同種のものとすることがで
きる。いくつかのVEGFアンタゴニストは、国際公開第2006/047325号パン
フレットにおいて記載される。
しくはラニビズマブなど)又は可溶性VEGF受容体(アフリベルセプトなど)である。
すなわち「抗原結合性部分」、「抗原結合ポリペプチド」、若しくは「イムノバインダー
(immunobinder)」)又はその単鎖を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合
によって相互につながれた少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む糖タ
ンパク質又はその抗原結合部分を含む。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域(VHと本明細
書において略される)及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、3つのドメイ
ン、CH1、CH2、及びCH3から構成される。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域(V
Lと本明細書において略される)及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、1
つのドメイン、CLから構成される。VH領域及びVL領域は、フレームワーク領域(F
R)と称される、より保存された領域が点在する相補性決定領域(CDR)と称される超
可変性の領域にさらに細分することができる。それぞれのVH及びVLは、以下の順でア
ミノ末端からカルボキシ末端に配置される3つのCDR及び4つのFRから成り立ってい
る:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の
可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の
様々な細胞(たとえばエフェクター細胞)及び古典的補体系の第1の構成成分(C1q)
を含む宿主組織又は宿主因子への免疫グロブリンの結合を媒介してもよい。
抗体重鎖可変ドメイン(又は領域;VH)及び抗体軽鎖可変ドメイン(又は領域;VL)
を含む分子を指すことが意図される。そのようなscFv分子は、一般的な構造を有する
ことができる:NH2−VL−リンカー−VH−COOH又はNH2−VH−リンカー−
VL−COOH。
EGF)に特異的に結合する能力を保持する、抗体の1つ又はそれ以上の断片を指す。抗
体の抗原結合性の機能は、完全長抗体の断片によって実行することができることが示され
た。抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例は、(i)
VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片;(ii)
ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片で
あるF(ab’)2断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(iv
)抗体の単一のアームのVL及びVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインか
らなる単一ドメイン若しくはdAb断片(Ward et al.,(1989)Nat
ure 341:544−546);並びに(vi)単離された相補性決定領域(CDR
)又は(vii)合成リンカーによって任意選択で接合されてよい2つ若しくはそれ以上
の単離されたCDRの組み合わせを含む。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及び
VHは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらが単一タンパク質鎖と
して作製されるのを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を使用して接合させる
ことができ、VL領域及びVH領域がペアになって一価の分子を形成する(単鎖Fv(s
cFv)として知られている;たとえばBird et al.(1988)Scien
ce 242:423−426;及びHuston et al.(1988)Proc
.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879−5883を参照されたい)。
そのような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含される
ように意図される。これらの抗体断片は、当業者らに知られている従来の技術を使用して
得られ、断片は、インタクト抗体と同じように実用性についてスクリーニングされる。抗
原結合性部分は、組換えDNA技術によって又はインタクト免疫グロブリンの酵素的若し
くは化学的切断によって産生することができる。抗体は、様々なアイソタイプのもの、た
とえばIgG(たとえばIgG1、IgG2、IgG3、若しくはIgG4サブタイプ)
、IgA1、IgA2、IgD、IgE、又はIgM抗体とすることができる。
侶動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳動物として分類される任意の動物を含
む。
物、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、及び雌ウシを含むが、これらに限定されない非ヒ
ト哺乳動物を指す。好ましくは、対象又は患者は、ヒトである。
異常な脈管形成、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網
膜症(特に増殖性糖尿病性網膜症)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、nAMD(新生血管
AMD)に関連するCNVを含む新生血管(滲出性)加齢性黄斑変性症(AMD)、網膜
虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、網膜分枝静脈閉塞症(BRV
O)、及び後区新血管新生を含むが、これらに限定されない眼血管新生に関連する状態、
疾患、又は障害を含む。好ましい実施形態では、疾患は、DMEである。ある実施形態で
は、疾患は、CRVO又はBRVOに続発する黄斑浮腫である。
本発明は、眼疾患についてVEGFアンタゴニストにより治療されている患者を、8週
毎に又は12週毎に又は16週間毎に治療することができるかどうかを決定するための方
法を提供する。
って、少なくとも2年間、様々な間隔で、哺乳動物に、複数回の用量のVEGFアンタゴ
ニストを投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、用量は、「導入期」に
5回の6週間隔で投与され、その後、「維持期」の間に、8週、9週、10週、11週、
又は12週間隔(すなわちq12w)で追加用量が投与される。疾患活動性評価は、維持
期の間に、少なくとも、すべてのさらなる予定された投与時に行われる。疾患活動性が本
明細書において記載されるように確認されたら、治療レジメンは、12週間毎から8週間
毎(すなわちq8w)に変更される。本発明は、8週間隔を使用すべき時及び12週間隔
を継続すべき時を決定するための疾患活動性評価に基づく、本発明者らによって確立され
た特定の判定基準を提供する。いくつかの症例では、患者は、しばらくの間、12週間隔
のレジメンを受け、次いで8週間隔に切り替えられ、次いで12週間隔に切り替えて戻さ
れる。したがって、患者は、1つの間隔のレジメンを続けなくてもよく、本明細書におい
て記載される判定基準に従う評価に依存して行ったり来たりしてもよい。
療提供者は、さらに1〜4週間、治療を延長することができる。たとえば、患者が12週
間毎に治療されている場合、治療提供者は、13、14、15、若しくは16週間毎まで
治療を延長してもよい;又は患者が8週間毎に治療されている場合、治療提供者は、9、
10、11、若しくは12週間毎まで治療を延長してもよい。疾患活動性が任意の治療来
院時に確認される場合、治療スケジュールは、調整して、12週間又は8週間の治療レジ
メンに戻されてもよい。本明細書において使用されるように、「疾患活動性」は、本明細
書において提供される判定基準に基づく眼疾患の悪化を指す。
治療するための方法であって、以下のスケジュールに従ってその必要のある哺乳動物にV
EGFアンタゴニストを投与すること含む方法を提供する:
6週(すなわち「q6」又は「q6w」)間隔(たとえば0日目、6週目、12週目、1
8週目、24週目)で投与される5用量の「導入期」及び
12週(すなわち「q12」又は「q12w」)間隔で投与される追加用量の「維持期」
。
は16週間の間隔での追加用量とすることができ、本明細書において記載されるように疾
患活動性評価に基づいて、本明細書において記載されるように調整することができる。
用量又はq4w若しくはq6w間隔で投与される4用量とすることができる。ある実施形
態では、治療される眼疾患は、BRVO又はCRVO(たとえばBRVO又はCRVOに
続発する黄斑浮腫)であり、導入期は、q4w間隔での4用量又は5用量であり、上記及
び本明細書において記載されるように、維持期が続く。
に行われる。一実施形態では、患者は、治療提供者によって決定されるように、一定レベ
ルの疾患活動性の存在に基づいてq8投薬レジメンに再び割り当てられる。
ができる。したがって、評価によって、患者が現在の間隔を続けるか又は別の間隔に切り
替えるかどうかを決定することができる。
対するRTH258の活性を評価するために1つ又はそれ以上の以下の検査を含む:
・4メートルでのETDRSのようなチャートによる最高矯正視力
・光干渉断層撮影での解剖学的マーカー
・7フィールドステレオカラー眼底撮影に基づくETDRS DRSSスコア
・蛍光眼底血管造影による血管漏出判定
正値(best correction)を使用して評価することができる(BCVA)
。BCVA測定値は、ETDRSのような視力検査チャートを使用して、座位で測ること
ができる。
られている方法に従って評価することができる。
含むが、これに限定されない。CSTは、網膜色素上皮(RPE)から内境界膜(ILM
)まで両方を含めて測定される、中心窩を中心とした1mmの円形のエリアの平均の厚み
である。CSTは、たとえば、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影(SD−OCT)を
使用して測定することができる。
使用されている。
、体液蓄積(たとえば網膜滲出液(retinal fluid))の低下、及び/又は
糖尿病性網膜症の重症度の低下について評価される。疾患活動性が悪化している場合(た
とえばBCVAによって測定される文字の低下、CSTの増加、体液蓄積の増加、及び又
は糖尿病性網膜症の重症度の増加)、より頻繁な投薬間隔が、それ以降処方される。疾患
活動性の改善が観察される場合、それほど頻繁でない投薬間隔が、処方される。疾患活動
性の悪化も改善もない場合、投薬間隔は、維持される又は延長される(それほど頻繁でな
い)。眼中で測定される体液は、網膜内滲出液(intraretinal fluid
)及び/又は網膜下液とすることができる。
トラルドメイン光干渉断層撮影によって評価される中心領域網膜厚(CST)、及び/又
は網膜内滲出液ステータスに基づくものとすることができる。その後、指導は、たとえば
、前の評価と比較した疾患活動性によるBCVA後退に基づくものとすることができる。
治療している臨床医が、視力判定基準以外のものを含むことができる臨床的な見解に基づ
いて決定を下すことができることが理解されたい。疾患活動性評価は、視力及び解剖学的
判定基準の両方を含むことができる。
28週目に行われる(導入治療の結果)。治療レジメンの間の疾患活動性の評価(DAA
)は、評価している人(たとえば治療提供者)の判断によるものであり、28週目の患者
の疾患ステータスを基準とした視覚及び解剖学的パラメーターの変化に基づく。この評価
の結果は、次のように記録される:
・「q8w−need」:治療提供者に従って、より頻繁な抗VEGF治療を必要とする
疾患活動性の確認、たとえば、解剖学的パラメーターに基づき、DME疾患活動性に起因
するBCVAにおける≧5文字の低下(28週目と比較して)。
・「no q8w−need」:その他に、DAAが、さらなるq8w治療の必要性を明
らかにする場合、対象は、その後、q8wで注射を受けるように割り当てられる。疾患ス
テータスが改善する場合、治療提供者は、患者を、q12w治療スケジュールに戻すこと
ができる。
されるように72週目の安定性評価に基づいて、その後、q8wで又は治療間隔延長期間
内で注射を受けるように割り当てられるであろう。
ロルシズマブ(brolucizumab)により治療することができ、治療提供者は、
たとえば本明細書において記載されるDAAを使用して、それほど頻繁でない投薬(たと
えばq8w又はq12w又はq16w)スケジュールが適切であるかどうかを決定するた
めに、それぞれの治療時に又は予定された治療の前に疾患活動性を評価することができる
。たとえば、患者は、数か月間、q4w治療レジメンを受けてもよいが、次いで、好都合
なDAAに基づいて、それほど頻繁でない投薬(たとえばq8w、q12w、又はq16
w)スケジュールに切り替えられてもよい。
ある実施形態では、本発明の方法において使用されるVEGFアンタゴニストは、抗V
EGF抗体、詳細には、全内容が参照によってこれによって援用される国際公開第200
9/155724号パンフレットにおいて記載される抗VEGF抗体である。
58(配列番号3を含む)である。発現ベクター中の開始コドンに由来するメチオニンは
、以下のように、翻訳後に切断されなかった場合、最終タンパク質中に存在する。
、VEGFのヒト化単鎖Fv(scFv)抗体断片阻害剤である。RTH258は、VE
GF−Aの阻害剤であり、VEGF−A分子の受容体結合部位に結合することによって作
用し、それによって、内皮細胞の表面上のその受容体VEGFR1及びVEGFR2との
VEGF−Aの相互作用を予防する。VEGF経路を通してのシグナル伝達のレベルの増
加は、病的な眼脈管形成及び網膜浮腫に関連する。VEGF経路の阻害は、nAMDを有
する患者において、新生血管病変の増殖を阻害すること及び網膜浮腫を消散させることが
示された。
一態様では、本発明の方法は、抗VEGF抗体を含む医薬製剤の使用を含む。用語「医
薬製剤」は、抗体又は抗体誘導体の生物学的活性が有効であることが明確になるのを可能
にするような形態をしており、且つ製剤が投与される対象にとって有毒なさらなる構成成
分を含有しない調製物を指す。「薬学的に許容され得る」賦形剤(ビヒクル、添加剤)は
、用いられる活性成分の有効用量を提供するために対象の哺乳動物に適切に投与すること
ができる賦形剤である。
及び/又は化学的安定性及び/又は生物学的活性を本質的に保持する製剤である。タンパ
ク質安定性を測定するための様々な分析技術が、当技術分野において利用可能であり、た
とえばPeptide and Protein Drug Delivery,247
−301,Vincent Lee Ed.,Marcel Dekker,Inc.,
New York,N.Y.,Pubs.(1991)及びJones,A.Adv.D
rug Delivery Rev.10:29−90(1993)において概説される
。安定性は、選択された時間、選択された温度で測定することができる。好ましくは、製
剤は、少なくとも1週間、室温(約30℃)で若しくは40℃で安定している及び/又は
少なくとも3か月〜2年間、約2〜8℃で安定している。さらに、製剤は、好ましくは、
製剤の凍結(たとえば−70℃まで)及び解凍後に安定している。
光散乱(UV light scattering)によって又はサイズ排除クロマトグ
ラフィー若しくは他の適した当技術分野において認められている方法によって測定される
ように、凝集、分解、沈殿、及び/又は変性について定められた出荷規格を満たす場合、
医薬製剤中で「その物理的安定性を保持している」。
活性をタンパク質がまだ保持していると見なされるようなものである場合、医薬製剤中で
「その化学的安定性を保持している」。化学的安定性は、タンパク質の化学的に変化した
形態を検出し且つ定量することによって評価することができる。化学的変化は、たとえば
サイズ排除クロマトグラフィー、SDS−PAGE、及び/又はマトリックス支援レーザ
ー脱離イオン化法/飛行時間型質量分析法(MALDI/TOF MS)を使用して判定
することができるサイズの変更(たとえばクリッピング(clipping))を含んで
いてもよい。他のタイプの化学的変化は、たとえばイオン交換クロマトグラフィーによっ
て判定することができる電荷の変化(たとえば脱アミドの結果として生じる)を含む。
イにおいて決定されるように、医薬製剤が調製された時に呈した生物学的活性の約10%
の範囲内に(アッセイの誤差の範囲内に)ある場合、医薬製剤中で「その生物学的活性を
保持している」。抗体についての他の「生物学的活性」アッセイは、本明細書において下
記に詳しく述べられる。
味する。等張製剤は、一般に、約250〜350mOsmの浸透圧を有するであろう。等
張性は、たとえば、蒸気圧又は氷結型(ice−freezing type)浸透圧計
を使用して測定することができる。
糖)、糖アルコール、並びに糖酸を含む。本明細書における好ましいポリオールは、約6
00kD未満の(たとえば約120〜約400kDの範囲の)分子量を有する。「還元糖
」は、金属イオンを還元することができる又はタンパク質中のリシン及び他のアミノ基と
共有結合反応することができるヘミアセタール基を含有する還元糖であり、「非還元糖」
は、還元糖のこれらの特性を有していない非還元糖である。還元糖の例は、フルクトース
、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノ
ース、ガラクトース、及びグルコースである。非還元糖は、スクロース、トレハロース、
ソルボース、メレジトース、及びラフィノースを含む。マンニトール、キシリトール、エ
リトリトール、トレイトール、ソルビトール、及びグリセロールは、糖アルコールの例で
ある。糖酸に関して、これらは、L−グルコナート及びその金属塩を含む。製剤が凍解安
定性であることが所望される場合、ポリオールは、好ましくは、製剤中の抗体が不安定化
されるような凍結温度(たとえば−20℃)での結晶化を起こさないポリオールである。
スクロース及びトレハロースなどのような非還元糖は、本明細書において好ましいポリオ
ールであり、トレハロースは、トレハロースの優れた溶液安定性のために、スクロースよ
りも好ましい。
用によってpHの変化に抵抗する緩衝液を指す。本発明のバッファーは、約4.5〜約8
.0、好ましくは約5.5〜約7の範囲にあるpHを有する。この範囲にpHをコントロ
ールするバッファーの例は、酢酸(たとえば酢酸ナトリウム)、コハク酸(コハク酸ナト
リウムなど)、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、及び他の有機酸バッファーを含む。
凍解安定性の製剤が所望される場合、バッファーは、好ましくは、リン酸ではない。
の予防又は治療において抗体又は抗体誘導体が有効な治療に有効な量を指す。「疾患/障
害」は、抗体又は抗体誘導体による治療から利益を得るであろう任意の状態である。これ
は、哺乳動物を問題となっている障害にかかりやすくする病理学的な状態を含む慢性及び
急性障害又は疾患を含む。
る化合物であり、したがって、たとえば多目的の製剤の産生を容易にする。可能性として
考えられる保存剤の例は、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサ
メトニウム、塩化ベンザルコニウム(アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジ
ルジメチルアンモニウムの混合物)、及び塩化ベンゼトニウムを含む。他のタイプの保存
剤は、フェノール、ブチル、及びベンジルアルコールなどのような芳香族アルコール、メ
チル又はプロピルパラベンなどのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール
、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、並びにm−クレゾールを含む。本明細書にお
いて最も好ましい保存剤は、ベンジルアルコールである。
GF抗体(たとえば、ブロルシズマブなどのような、配列番号1の可変軽鎖配列及び配列
番号2の可変重鎖配列を含む抗VEGF抗体)を少なくとも1つの生理学的に許容され得
るキャリヤ又は賦形剤と共に含む。医薬組成物は、たとえば、水、バッファー(たとえば
中性の緩衝食塩水若しくはリン酸緩衝食塩水)、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルス
ルホキシド、炭水化物(たとえばグルコース、マンノース、スクロース、若しくはデキス
トラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンな
どのようなアミノ酸、酸化防止剤、EDTAなどのようなキレート剤若しくはグルタチオ
ン、及び/又は保存剤のうちの1つ又はそれ以上を含んでいてもよい。上記に述べられる
ように、他の活性成分が、本明細書において提供される医薬組成物中に含まれていてもよ
い(が、含まれる必要はない)。
、患者への投与の前に、抗体又は抗体誘導体と会合させてもよい物質である。そのような
製剤内での使用のためのキャリヤは、一般に生体適合性であり、また生分解性であっても
よい。キャリヤは、たとえば、血清アルブミン(たとえばヒト又はウシ)、卵アルブミン
、ペプチド、ポリリシン、並びにアミノデキストラン(aminodextran)など
のような多糖及びポリアミドアミン(polyamidoamine)などのような一価
又は多価分子を含む。キャリヤはまた、たとえばポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリ(ラク
チド−コ−グリコリド)、ポリアクリル酸、ラテックス、デンプン、セルロース、又はデ
キストランを含むビーズ及び微粒子などのような固体支持物質をも含む。キャリヤは、共
有結合(直接若しくはリンカー基を介して)、非共有相互作用、又は混合を含む様々な方
法で、化合物を運んでもよい。
の任意の適切な方法のために製剤されてもよい。ある実施形態では、硝子体内注射などの
ような眼内注射に適した形態をした組成物が、好ましい。他の形態は、たとえば丸剤、錠
剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマル
ション、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤を含む。
さらに他の実施形態内では、本明細書において提供される組成物は、凍結乾燥物として製
剤されてもよい。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下、皮内、血管内
(たとえば静脈内)、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、及び腹腔内注射並びに任意の類似
する注射又は注入技術を含む。
び濃度に依存してビヒクル中に懸濁される又は溶解される、滅菌注射用水性又は油性懸濁
剤として調製されてもよい。そのような組成物は、上記に言及されたものなどのような適
した分散剤、湿潤剤、及び/又は懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤されてもよ
い。用いられてもよい許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、1,3−ブタンジオ
ール、リンゲル液、及び等張食塩水がある。そのうえ、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁
媒として用いられてもよい。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意
の、刺激がない不揮発性油が用いられてもよい。そのうえ、オレイン酸などのような脂肪
酸が、注射用組成物の調製において使用されてもよく、局所麻酔剤、保存剤、及び/又は
緩衝剤などのようなアジュバントを、ビヒクル中に溶解することができる。
本発明の方法において使用される用量は、治療されている特定の疾患又は状態に基づく
。用語「治療有効用量」は、所望の効果を実現する又は少なくとも部分的に実現するのに
十分な量として定義される。治療有効用量は、疾患に関連する症状又は状態において漸進
的な変化さえもたらすことができれば、十分である。治療有効用量は、疾患を完全に治す
必要も、症状を完全に排除する必要もない。好ましくは、治療有効用量は、疾患に既に罹
患している患者において、疾患及びその合併症を少なくとも部分的に阻止することができ
る。この使用に有効な量は、治療されている障害の重症度及び患者自身の免疫系の全身状
態に依存するであろう。
調整技術を使用して容易に決定することができる。本発明の方法において使用されるVE
GFアンタゴニストの治療有効量は、たとえば、所望の薬用量及び投与のモードを考慮に
入れることによって決定される。典型的に、治療的に有効な組成物は、用量当たり0.0
01mg/ml〜約200mg/mlの範囲にわたる服用量で投与される。好ましくは、
本発明の方法において使用される服用量は、約60mg/ml〜約120mg/mlであ
る(たとえば、服用量は、60、70、80、90、100、110、又は120mg/
mlである)。好ましい実施形態では、本発明の方法において使用される抗VEGF抗体
の服用量は、60mg/ml又は120mg/mlである。
用量は、少なくとも約0.5mg〜約6mg以下である。眼当たりの好ましい用量は、約
0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2m
g、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.
5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、及び6.0mgを含む。用
量は、たとえば3mg/50μl又は6mg/50μlを含む50μl又は100μlな
どのような、点眼用の投与に適した様々な容量で投与することができる。20μl以下、
たとえば約20μl、約10μl、又は約8.0μlを含むより少ない容量もまた、使用
することができる。ある実施形態では、2.4mg/20μl、1.2mg/10μl、
又は1mg/8.0μl(たとえば1mg/8.3μl)の用量が、上記に記載される1
つ又はそれ以上の疾患及び障害を治療する又は寛解させるために、患者の眼に送達される
。送達は、たとえば、硝子体内注射によるものとすることができる。
み、且つ説明するものである。たとえば、「約x」は、「x」それ自体を含み、且つ説明
するものである。本明細書において使用されるように、用語「約」は、測定値に関連して
使用される場合又は値、単位、定数、若しくは一連の値を修飾するために使用される場合
、値又はパラメーターそれ自体を含むことに加えて±1〜10%の変動を指す。いくつか
の実施形態では、用語「約」は、測定値に関連して使用される場合又は値、単位、定数、
若しくは一連の値を修飾するために使用される場合、±1、±2、±3、±4、±5、±
6、±7、±8、±9、又は±10%の変動を指す。
製される。好ましくは、そのような水性製剤のバッファーは、約4.5〜約8.0、好ま
しくは約5.5〜約7.0の範囲にある、最も好ましくは約6.75のpHを有する。一
実施形態では、本発明の水性医薬組成物のpHは、約7.0〜7.5若しくは約7.0〜
7.4、約7.0〜7.3、約7.0〜7.2、約7.1〜7.6、約7.2〜7.6、
約7.3〜7.6、又は約7.4〜7.6である。一実施形態では、本発明の水性医薬組
成物は、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、又は約7.6
のpHを有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、≧7.0のpHを有する。
好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約7.2のpHを有する。別の好ましい実施
形態では、水性医薬組成物は、約7.4のpHを有する。別の好ましい実施形態では、水
性医薬組成物は、約7.6のpHを有する。この範囲内にpHをコントロールするバッフ
ァーの例は、酢酸(たとえば酢酸ナトリウム)、コハク酸(コハク酸ナトリウムなど)、
グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、及び他の有機酸バッファーを含む。バッファー濃度
は、たとえばバッファー及び製剤の所望の等張性に依存して、約1mM〜約50mM、好
ましくは約5mM〜約30mMとすることができる。
安定化するために使用されてもよい。好ましい実施形態では、ポリオールは、スクロース
又はトレハロースなどのような非還元糖である。所望される場合、ポリオールは、製剤の
所望の等張性を基準にして変動してもよい量で製剤に追加される。好ましくは、水性製剤
は、等張であり、この場合、製剤におけるポリオールの適した濃度は、たとえば、約1%
〜約15%w/vの範囲、好ましくは約2%〜約10%w/vの範囲にある。しかしなが
ら、高張又は低張の製剤もまた、適していてもよい。追加されるポリオールの量はまた、
ポリオールの分子量を基準にして変化させてもよい。たとえば、二糖(トレハロースなど
)と比較して、より少ない量の単糖(たとえばマンニトール)が、追加されてもよい。
ト(たとえばポリソルベート20、80など)又はポロキサマー(たとえばポロキサマー
188)などのような非イオン界面活性剤を含む。追加される界面活性剤の量は、製剤さ
れた抗体/抗体誘導体の凝集を低下させる及び/又は製剤における粒子の形成を最小限に
する及び/又は吸着を低下させるような量である。たとえば、界面活性剤は、約0.00
1%〜約0.5%、好ましくは約0.005%〜約0.2%、最も好ましくは約0.01
%〜約0.1%の量で製剤中に存在してもよい。
ル、フェノール、m−クレゾール、クロロブタノール、及びベンゼトニウムClなどのよ
うな1つ又はそれ以上の保存剤が本質的にない。別の実施形態では、保存剤は、特に製剤
が多用量製剤である場合、製剤中に含まれていてもよい。保存剤の濃度は、約0.1%〜
約2%、最も好ましくは約0.5%〜約1%の範囲にあってもよい。Remington
’s Pharmaceutical Sciences 21st edition,
Osol,A.Ed.(2006)において記載されるものなどのような1つ又はそれ以
上の他の薬学的に許容され得るキャリヤ、賦形剤、又は安定剤が、製剤中に含まれていて
もよい、ただし、それらが製剤の所望の特徴に悪影響を及ぼさないことを条件とする。許
容され得るキャリヤ、賦形剤、又は安定剤は、用いられる服用量及び濃度でレシピエント
に対して無毒性であり、緩衝剤、共溶媒、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止
剤、EDTAなどのようなキレート剤、金属複合体(たとえばZnタンパク質複合体)、
ポリエステルなどのような生分解性ポリマー、並びに/又はナトリウムなどのような塩を
形成する対イオンをさらに含む。
製剤の調製の前の又は後の、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
療を必要とする哺乳動物の眼に投与される。好ましくは、哺乳動物は、ヒトであり、VE
GFアンタゴニストは、抗VEGF抗体であり、抗体は、眼に直接投与される。患者への
投与は、たとえば硝子体内注射によって達成することができる。
る状態を治療するのに有用な他の薬剤若しくは療法と共に投与することができる。
v)のスクロース、5〜20mMのクエン酸ナトリウム、及び0.001%〜0.05%
(w/v)のポリソルベート80を含み、製剤のpHは、約7.0〜約7.4である。1
つのそのような製剤を、下記の表に示す。別のそのような製剤は、5.9%(w/v)の
スクロース、10mMのクエン酸ナトリウム、0.02%(w/v)のポリソルベート8
0、7.2のpH、及び6mgのRTH258を含む。別のそのような製剤は、6.4%
(w/v)又は5.8%のスクロース、12mM又は10mMのクエン酸ナトリウム、0
.02%(w/v)のポリソルベート80、7.2のpH、及び3mgのRTH258を
含む。RTH258の好ましい濃度は、約120mg/ml及び約60mg/mlである
。用量は、たとえば6mg/50μL及び3mg/50μLの濃度で送達することができ
る。
おいて開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが発明者によって発
見された技術を示し、したがって、その実施のための好ましいモードを構成すると見なす
ことができることが、当業者らによって十分に理解されるべきである。しかしながら、当
業者らは、本開示を考慮して、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多くの変更
が、開示される特定の実施形態においてなされ、同様の又は類似する結果をなお得ること
ができることを十分に理解するはずである。
行われる(0日目、6、12、18、及び24週目)。
2週目に並びに12週間毎に(たとえば32、36、48、60、72、及び84週目)
、予定された注射を受ける前に又はその後に疾患活動性について評価される。疾患活動性
が評価のいずれかで確認される場合、患者は、8週間毎に治療を受けるように割り当てら
れる(下記の疾患活動性の判定を参照されたい)。
治療提供者は、4週間、治療間隔を延長する選択肢を有する、すなわち、72週目にq1
2w治療スケジュールを受けている患者は、q16wに割り当てることができ、q8wの
患者は、q12wに割り当てることができる。治療提供者が、予定された治療来院時に(
患者の特定の治療スケジュールq12w又はq16wに従って)疾患活動性を確認する場
合、患者は、q8w治療スケジュールに割り当てられる。
q12w/q8wレジメンの概念は、q12w又はq8w治療スケジュールのいずれか
に、患者ら個人の治療の必要性に従って、患者を割り付けることである。初期のスケジュ
ールは、q12wであり、治療提供者が、より頻繁な抗VEGF治療を必要とするDME
疾患活動性を確認しない限り、患者は、q12wを続けるであろう。疾患活動性評価(D
AA)及び可能性として考えられる、結果として生じる治療頻度の調整は、あらかじめ指
定されたDAAのための来院時に限られる:
・患者ら個人の治療の必要性についての、より綿密なモニタリングが、32及び36週目
に、DAAにより、最初のq12w治療間隔の間に行われ(すなわち、最後の導入注射の
8及び12週間後の患者に)、治療の必要性が高い患者を早い時期に確認することを確実
にする。
・最初のq12w治療間隔の後に、DAAは、予定されたq12w治療来院と共に、たと
えば48週目、60週目、72週目、84週目などに行われる。
評価する(導入治療の結果)。疾患活動性の評価は、治療提供者の判断であり、28週目
の患者の疾患ステータスを基準とした視覚及び解剖学的パラメーターの変化に基づいてな
されるべきである。この評価の結果は、次のように記録される:
・「q8w−need」:治療提供者に従って、より頻繁な抗VEGF治療を必要とする
疾患活動性の確認、たとえば、解剖学的パラメーターに基づき、DME疾患活動性に起因
するBCVAにおける≧5文字の低下(28週目と比較して)。
・「no q8w−need」:その他に、DAAが、さらなるq8w治療の必要性を明
らかにする場合、対象は、その後、q8wで注射を受けるように割り当てられる。疾患ス
テータスが改善する場合、治療提供者は、患者を、q12w治療スケジュールに戻すこと
ができる。
に基づいて、その後、q8wで又は治療間隔延長期間内で注射を受けるように割り当てら
れる。
72週目に、治療提供者は、現在の治療間隔を4週間延長するかどうか、すなわち、q
12w治療スケジュールをq16wまで及びq8wをq12wまで延長するかどうかにつ
いて患者を評価する。
てのみ考慮されるべきであるという一般概念に基づいて、治療提供者は、治療間隔の4週
間の延長が適切であるかどうかを72週目に評価するであろう。この評価の結果は、次の
ように記録される:
・「治療間隔の延長」:治療提供者に従って、4週間の治療間隔の延長を正しいとする十
分な疾患安定性がある、たとえば、患者は、前の2回のDAAの間に、すなわち60週目
及び72週目に、疾患活動性を示さなかった。
・「治療間隔の延長なし」:その他に、患者らの治療間隔の延長が治療提供者によって確
認されていない患者は、患者らの直近の治療頻度を継続し、それぞれの予定された治療来
院の間の今後のDAAに従って調整について考慮する。
以下の検査は、視覚機能、網膜の構造、及び漏出に対するRTH258の活性を評価す
るために実行される:
・4メートルでのETDRSのようなチャートによる最高矯正視力
・光干渉断層撮影での解剖学的マーカー
・7フィールドステレオカラー眼底撮影に基づくETDRS DRSSスコア
・蛍光眼底血管造影による血管漏出判定
るであろう(BCVA)。BCVA測定値は、ETDRSのような視力検査チャートを使
用して、座位で測られる。手順の詳細及び研修用資料は、実用マニュアルにおいて提供さ
れる。
間に定期的に評価される。治療提供者は、疾患活動性のステータスを評価するためにOC
Tを判定するであろう。患者個人に使用されたOCT機器は、治療の期間、変更するべき
ではない。標準的なOCT評価に加えて、適用可能な設備を有する現場での任意選択の評
価として、OCT血管造影が、ベースライン、28週目、52週目、76週目などに行わ
れるべきである。OCT血管造影が実行される場合、所定の患者についてベースラインか
ら行われるべきである。OCT血管造影がベースライン時に実行されない場合、後の来院
時に導入されるべきではない。
目などに実行されるであろう。適用可能な設備を有する現場では、被験眼における、任意
選択の広視野血管造影及び眼底撮影(少なくとも100度)が、標準的な評価として、同
じ来院の間に、実行されるべきである(スクリーニング、28、52、76週目、及び終
了/中止での来院)。広視野眼底撮影は、7フィールドカラー眼底撮影像に取って代わる
ものではなく、よって、両方のタイプの像を撮らなければならない。広視野像は、スクリ
ーニング時から収集されなければならない。広視野血管造影及び眼底撮影がスクリーニン
グ時に撮られなかった場合、後の来院時に導入されるべきではない。
定基準を使用して、治療提供者又は技師によって実行されるであろう。
通常の診療及び臨床試験において、DME及び可能性として考えられる治療効果をモニタ
ーするための標準的な評価である。同様に、黄斑浮腫のタイプを分類することを支援し、
血管漏出を評価するために使用されるFAも確立されている。早期治療糖尿病性網膜症試
験(Early Treatment Diabetic Retinopathy S
tudy(ETDRS DRSS))は、臨床試験において行われる検査に最近追加され
たものである。この段階分けは、黄斑浮腫の根底にある糖尿病性網膜症の重症度について
通知する。
細書において記載されるあらゆるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び/
又はステップの特定の実施形態に限定されるようには意図されない。本発明の精神及び/
又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な修飾、置換、及び変更を、開示される構
成要素に対してなすことができる。したがって、当業者は、本明細書において記載される
実施形態と同じ機能を実質的に実行する又は同じ結果を実質的に実現する後からの修飾、
置換、及び/又は変更が、本発明のそのような関係のある実施形態に従って活用されても
よいことを本開示から容易に認識するであろう。したがって、以下の請求項は、本明細書
において開示されるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び/又はステップ
に対する修飾、置換、及び変更をそれらの範囲内に包含することが意図される。請求項は
、記載される順序又は要素に限定されるとして、そういった趣旨の指定のない限り解釈さ
れるべきではない。形態及び詳細における様々な変更が、添付される請求項の範囲から逸
脱することなくなされてもよいことが理解されるべきである。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
患者における糖尿病性黄斑浮腫(DME)を治療するための方法であって、
a)6週間隔でVEGFアンタゴニストの5回の個別用量を前記患者に投与すること;及
び
b)その後、前記VEGFアンタゴニストの追加用量を8週間毎に1回(q8wレジメン
)又は12週間毎に1回(q12wレジメン)、前記患者に投与すること
を含む方法。
[2]
すべてのq8w又はq12wの用量を投与する前又は後にDME疾患活動性について前
記患者を評価することをさらに含む、[1]に記載の方法。
[3]
DME疾患活動性の悪化が、q12wの用量の後に確認される場合、前記患者は、q8
wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、12週間毎に1回の代わりに、8週間毎に
1回投与される、[2]に記載の方法。
[4]
DME疾患活動性の前記悪化は、任意の前の評価と比較した、最高矯正視力(BCVA
)における文字の低下、中心領域網膜厚(CST)の増加、及び/又は体液蓄積の増加で
ある、[3]に記載の方法。
[5]
最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のDME疾患活動性が、前の2回の
評価に関して一定である場合、q12w治療間隔は、4週間、延長される、[2]に記載
の方法。
[6]
最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のDME疾患活動性が、前の2回の
評価に関して一定である場合、q8w治療間隔は、4週間、延長される、[2]又は[3
]に記載の方法。
[7]
疾患活動性は、最高矯正視力(BCVA)、中心領域網膜厚(CST)、及び/又は網
膜内滲出液ステータスにおける急激な変化の確認に基づいて評価される、[3]〜[6]
のいずれか一項に記載の方法。
[8]
前記患者は、ヒトである、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9]
抗VEGFアンタゴニストは、配列番号3の配列を含む、[1]〜[8]のいずれか一
項に記載の方法。
[10]
前記VEGFアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、[1]〜[9]の
いずれか一項に記載の方法。
[11]
前記VEGFアンタゴニストの濃度は、約60、70、80、90、100、110、
又は120mg/mlである、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12]
DMEを治療するための方法であって、6週間隔でVEGFアンタゴニストの5回の個
別用量を患者に投与し、その後、8週間毎に(q8wレジメン)、追加用量を投与するこ
とを含み、前記VEGFアンタゴニストは、配列番号1の可変軽鎖配列及び配列番号2の
可変重鎖配列を含む抗VEGF抗体である方法。
[13]
すべてのq8wの用量を投与する前又は後に前記患者のDME疾患活動性を評価するこ
とをさらに含む、[12]に記載の方法。
[14]
DME疾患活動性が、前の評価に比べて改善されている場合、前記患者は、q12wレ
ジメンに切り替えられ、前記追加用量は、8週間毎に1回の代わりに、12週間毎に1回
投与される、[13]に記載の方法。
[15]
最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のDME疾患活動性が、前の2回の
評価に関して一定である場合、q12w治療間隔は、4週間、延長される、[14]に記
載の方法。
[16]
最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のDME疾患活動性が、前の2回の
評価に関して一定である場合、q8w治療間隔は、4週間、延長される、[15]に記載
の方法。
[17]
疾患活動性は、最高矯正視力(BCVA)、中心領域網膜厚(CST)、及び/又は網
膜内滲出液ステータスにおける急激な変化の確認に基づいて評価される、[12]〜[1
6]のいずれか一項に記載の方法。
[18]
前記患者は、ヒトである、[12]〜[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19]
抗VEGFアンタゴニストは、配列番号3の配列を含む抗体である、[12]〜[18
]のいずれか一項に記載の方法。
[20]
前記VEGFアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、[12]〜[19
]のいずれか一項に記載の方法。
[21]
前記VEGFアンタゴニストの濃度は、約60、70、80、90、100、110、
又は120mg/mlである、[12]〜[20]のいずれか一項に記載の方法。
[22]
患者における糖尿病性黄斑浮腫(DME)を治療するための方法における使用のための
VEGFアンタゴニストであって、前記VEGFアンタゴニストは、
a)6週間隔で5回の個別用量で及び
b)その後、8週間毎に1回(q8wレジメン)又は12週間毎に1回(q12wレジメ
ン)、追加用量として
前記患者に投与されるVEGFアンタゴニスト。
[23]
前記方法が、すべてのq8w又はq12wの用量を投与する前又は後にDME疾患活動
性について前記患者を評価することをさらに含む、[22]に記載の使用のためのVEG
Fアンタゴニスト。
[24]
DME疾患活動性の悪化が、q12wの用量の後に確認される場合、前記患者は、q8
wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、12週間毎に1回の代わりに、8週間毎に
1回投与される、[23]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[25]
DME疾患活動性の前記悪化は、任意の前の評価と比較した、最高矯正視力(BCVA
)における文字の低下、中心領域網膜厚(CST)の増加、及び/又は体液蓄積の増加で
ある、[24]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[26]
前記VEGFアンタゴニストの最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のD
ME疾患活動性が、前の2回の評価に関して一定である場合、q12w治療間隔は、4週
間、延長される、[24]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[27]
前記VEGFアンタゴニストの最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のD
ME疾患活動性が、前の2回の評価に関して一定である場合、q8w治療間隔は、4週間
、延長される、[23]又は[24]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[28]
疾患活動性は、最高矯正視力(BCVA)、中心領域網膜厚(CST)、及び/又は網
膜内滲出液ステータスにおける急激な変化の確認に基づいて評価される、[23]〜[2
7]のいずれか一項に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[29]
前記患者は、ヒトである、[22]〜[28]のいずれか一項に記載の使用のためのV
EGFアンタゴニスト。
[30]
抗VEGFアンタゴニストは、ブロルシズマブである、[22]〜[29]のいずれか
一項に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[31]
前記VEGFアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、[22]〜[30
]のいずれか一項に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[32]
前記VEGFアンタゴニストの濃度は、約60、70、80、90、100、110、
又は120mg/mlである、[22]〜[31]のいずれか一項に記載の使用のための
VEGFアンタゴニスト。
[33]
患者における糖尿病性黄斑浮腫(DME)を治療するための方法における使用のための
VEGFアンタゴニストであって、前記VEGFアンタゴニストは、導入期において最初
に提供され、この間に、前記患者は、6週間隔で前記VEGFアンタゴニストの5回の個
別用量を受け、次いで、前記VEGFアンタゴニストは、維持期において提供され、この
間に、前記患者は、前記VEGFアンタゴニストの追加用量を8週間毎に1回(q8wレ
ジメン)又は12週間毎に1回(q12wレジメン)受ける、VEGFアンタゴニスト。
[34]
前記方法が、すべてのq8w又はq12wの用量を投与する前又は後にDME疾患活動
性について前記患者を評価することをさらに含む、[33]に記載の使用のためのVEG
Fアンタゴニスト。
[35]
DME疾患活動性の悪化が、q12wの用量の後に確認される場合、前記患者は、q8
wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、12週間毎に1回の代わりに、8週間毎に
1回投与される、[34]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[36]
DME疾患活動性の前記悪化は、任意の前の評価と比較した、最高矯正視力(BCVA
)における文字の低下、中心領域網膜厚(CST)の増加、及び/又は体液蓄積の増加で
ある、[35]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[37]
前記VEGFアンタゴニストの最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のD
ME疾患活動性が、前の2回の評価に関して一定である場合、q12w治療間隔は、4週
間、延長される、[34]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[38]
前記VEGFアンタゴニストの最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者のD
ME疾患活動性が、前の2回の評価に関して一定である場合、q8w治療間隔は、4週間
、延長される、[33]又は[34]に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[39]
疾患活動性は、最高矯正視力(BCVA)、中心領域網膜厚(CST)、及び/又は網
膜内滲出液ステータスにおける急激な変化の確認に基づいて評価される、[34]〜[3
8]のいずれか一項に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[40]
前記患者は、ヒトである、[33]〜[39]のいずれか一項に記載の使用のためのV
EGFアンタゴニスト。
[41]
抗VEGFアンタゴニストは、ブロルシズマブである、[33]〜[40]のいずれか
一項に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[42]
前記VEGFアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、[33]〜[41
]のいずれか一項に記載の使用のためのVEGFアンタゴニスト。
[43]
前記VEGFアンタゴニストの濃度は、約60、70、80、90、100、110、
又は120mg/mlである、[33]〜[42]のいずれか一項に記載の使用のための
VEGFアンタゴニスト。
Claims (26)
- VEGFアンタゴニストを含む、患者における眼新生血管疾患を治療するための方法における使用のための組成物であって、前記VEGFアンタゴニストは、
a)6週間隔で5回の個別用量で及び
b)その後、8週間毎に1回(q8wレジメン)、9週間毎に1回(q9wレジメン)、10週間毎に1回(q10wレジメン)、11週間毎に1回(q11wレジメン)、12週間毎に1回(q12wレジメン)、13週間毎に1回(q13wレジメン)、14週間毎に1回(q14wレジメン)、15週間毎に1回(q15wレジメン)又は16週間毎に1回(q16wレジメン)、特に8週間毎に1回(q8wレジメン)又は12週間毎に1回(q12wレジメン)、追加用量として
前記患者に投与される組成物。 - VEGFアンタゴニストを含む、患者における眼新生血管疾患を治療するための方法における使用のための組成物であって、前記VEGFアンタゴニストは、導入期において最初に提供され、この間に、前記患者は、6週間隔で前記VEGFアンタゴニストの5回の個別用量を受け、次いで、前記VEGFアンタゴニストは、維持期において提供され、この間に、前記患者は、前記VEGFアンタゴニストの追加用量を、8週間毎に1回(q8wレジメン)、9週間毎に1回(q9wレジメン)、10週間毎に1回(q10wレジメン)、11週間毎に1回(q11wレジメン)、12週間毎に1回(q12wレジメン)、13週間毎に1回(q13wレジメン)、14週間毎に1回(q14wレジメン)、15週間毎に1回(q15wレジメン)又は16週間毎に1回(q16wレジメン)、特に8週間毎に1回(q8wレジメン)又は12週間毎に1回(q12wレジメン)受ける、組成物。
- 前記方法が、すべてのq8w又はq12wの用量を投与する前又は後に眼新生血管疾患活動性について前記患者を評価することをさらに含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 眼新生血管疾患活動性の悪化が、q12wの用量の後に確認される場合、前記患者は、q8wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、12週間毎に1回の代わりに、8週間毎に1回投与される、請求項3に記載の組成物。
- 眼新生血管疾患活動性の前記悪化は、任意の前の評価と比較した、最高矯正視力(BCVA)における文字の低下、中心領域網膜厚(CST)の増加、及び/又は体液蓄積の増加である、請求項4に記載の組成物。
- 眼新生血管疾患活動性が、q12wの用量の後に検出されない場合、前記患者は、q13wレジメン、q14wレジメン、q15wレジメン又はq16wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、12週間毎に1回の代わりに、13週間毎に1回、14週毎に1回、15週毎に1回又は16週毎に1回投与される、請求項3に記載の組成物。
- 眼新生血管疾患活動性が、q12wの用量の後に検出されない場合、前記患者はq16wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、12週間毎に1回の代わりに16週毎に1回投与される、請求項3に記載の組成物。
- 眼新生血管疾患活動性が、q8wの用量の後に検出されない場合、前記患者は、q9wレジメン、q10wレジメン、q11wレジメン又はq12wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、8週間毎に1回の代わりに、9週間毎に1回、10週毎に1回、11週毎に1回又は12週毎に1回投与される、請求項3に記載の組成物。
- 眼新生血管疾患活動性が、q8wの用量の後に検出されない場合、前記患者はq12wレジメンに切り替えられ、前記追加用量は、8週間毎に1回の代わりに12週毎に1回投与される、請求項3に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストの最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者の眼新生血管疾患活動性が、前の2回の評価に関して一定である場合、q12w治療間隔は、4週間、延長される、請求項3〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストの最初の用量が投与された後の72週目に、前記患者の眼新生血管疾患活動性が、前の2回の評価に関して一定である場合、q8w治療間隔は、4週間、延長される、請求項3〜5、8及び9のいずれか一項に記載の組成物。
- 疾患活動性は、最高矯正視力(BCVA)、中心領域網膜厚(CST)、及び/又は網膜内滲出液ステータスにおける急激な変化の確認に基づいて評価される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者は、ヒトである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストは、配列番号1又は2の配列を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストは、配列番号3又は4の配列を含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストは、ブロルシズマブである、請求項14又は15に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストは、硝子体内注射によって投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストの濃度は、約60、70、80、90、100、110、又は120mg/mlである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストの各用量は3mg〜6mgである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストの各用量は3mgである、請求項19に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストの各用量は6mgである、請求項19に記載の組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストの各用量は、50μlの硝子体内注射によって投与される、請求項17〜21のいずれか一項に記載の組成物。
-
前記眼新生血管疾患は、異常な脈管形成、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、新生血管(滲出性)加齢性黄斑変性症(AMD)、nAMD(新生血管AMD)に関連するCNV、網膜虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、網膜分枝静脈閉塞症(BRVO)、及び後区新血管新生からなるリストから選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記眼新生血管疾患は糖尿病性網膜症である、請求項23に記載の組成物。
- 前記眼新生血管疾患は増殖性糖尿病性網膜症である、請求項23に記載の組成物。
- 前記眼新生血管疾患は新生血管(滲出性)加齢性黄斑変性症(AMD)である、請求項23に記載の組成物。
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