JP2021189125A - 関節リウマチの検出方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】関節リウマチを簡便で正確に検出できる、より有用な新規バイオマーカー、特には、関節リウマチを早期に診断可能なバイオマーカーを提供する。【解決手段】本発明の関節リウマチの診断方法では、被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する。【選択図】なし
Description
本発明は、関節リウマチの検出方法に関する。
本明細書において、用語「診断」には、用語「早期診断」が含まれる。
本明細書において、「診断（例えば、早期診断）」を「（早期）診断」と記載することがある。すなわち、記載「（早期）診断」は「診断（例えば、早期診断）」を意味する。
本明細書において、「診断（例えば、早期診断）」を「（早期）診断」と記載することがある。すなわち、記載「（早期）診断」は「診断（例えば、早期診断）」を意味する。
関節リウマチ（rheumatoid arthritis；ＲＡ）は、関節滑膜の炎症によって関節破壊が生じる原因不明の疾患である。最近、この関節病変は発症早期に一気に不可逆的に進行することがわかってきた。そこで治療では関節破壊が生じる前に炎症を抑えることが重要になる。しかし、早期診断は実際には難しく、関節リウマチ専門医でさえも難渋することが少なくない。そこで誰でも簡便で正確に診断しうる早期診断ツールがあれば関節リウマチ治療は大きく前進することになる。
例えば、関節リウマチの新しいバイオマーカーであるＳＡＡ４、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質のＡＵＣ（areas under curve）値は、それぞれ単独で０．６４５３、０．５１９０、０．６０９８、これら三種の組合せで０．７４００である（非特許文献１）。
例えば、関節リウマチの新しいバイオマーカーであるＳＡＡ４、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質のＡＵＣ（areas under curve）値は、それぞれ単独で０．６４５３、０．５１９０、０．６０９８、これら三種の組合せで０．７４００である（非特許文献１）。
Mun S, Lee J, Lim M-K, Lee Y-R, Ihm C, Lee SH, et al. Development of a novel diagnostic biomarker set for rheumatoid arthritis using a proteomic approach. Biomed Res Int. 2018; 26: Article ID 7490723.
従って、本発明の課題は、関節リウマチを簡便で正確に検出できる、より有用な新規バイオマーカー、特には、関節リウマチを早期に診断可能なバイオマーカーを提供することにある。
前記課題は、本発明による、
［１］試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの診断方法、
［２］試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの早期診断方法、
［３］被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
アクロレイン値が健常者と比較して高値である場合に関節リウマチであると判断する工程
を含む、関節リウマチの診断方法、
［４］被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
アクロレイン値が健常者と比較して高値である場合に関節リウマチであると判断する工程
を含む、関節リウマチの早期診断方法、
［５］関節リウマチのバイオマーカーを更に測定する、［１］〜［４］のいずれかの方法、
［６］前記バイオマーカーがＣ反応性タンパク質である、［５］の方法、
［７］アクロレインである、関節リウマチの診断のためのバイオマーカー、
［８］アクロレインである、関節リウマチの早期診断のためのバイオマーカー、
［９］アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを診断するためのキット、
［１０］アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを早期診断するためのキット、
［１１］試料中のアクロレイン値と関節リウマチとの相関を示す標準データを更に含む、［９］又は［１０］のキット
により解決することができる。
［１］試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの診断方法、
［２］試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの早期診断方法、
［３］被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
アクロレイン値が健常者と比較して高値である場合に関節リウマチであると判断する工程
を含む、関節リウマチの診断方法、
［４］被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
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を含む、関節リウマチの早期診断方法、
［５］関節リウマチのバイオマーカーを更に測定する、［１］〜［４］のいずれかの方法、
［６］前記バイオマーカーがＣ反応性タンパク質である、［５］の方法、
［７］アクロレインである、関節リウマチの診断のためのバイオマーカー、
［８］アクロレインである、関節リウマチの早期診断のためのバイオマーカー、
［９］アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを診断するためのキット、
［１０］アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを早期診断するためのキット、
［１１］試料中のアクロレイン値と関節リウマチとの相関を示す標準データを更に含む、［９］又は［１０］のキット
により解決することができる。
また、本発明には、
試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）を補助する方法（以下、（早期）診断補助方法と称することがある）、
関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）のために、試料中のアクロレインを測定する方法（以下、（早期）診断のための測定方法と称することがある）、
試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチのｉｎ ｖｉｔｒｏ診断方法（例えば、関節リウマチのｉｎ ｖｉｔｒｏ早期診断方法）、
アクロレインを検出できる抗体の、関節リウマチの診断用キット（例えば、関節リウマチの早期診断用キット）の製造における使用、
関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）に必要な情報を提供するために、試料中のアクロレインを測定する方法（以下、情報提供のための測定方法と称することがある）
が含まれる。
試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）を補助する方法（以下、（早期）診断補助方法と称することがある）、
関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）のために、試料中のアクロレインを測定する方法（以下、（早期）診断のための測定方法と称することがある）、
試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチのｉｎ ｖｉｔｒｏ診断方法（例えば、関節リウマチのｉｎ ｖｉｔｒｏ早期診断方法）、
アクロレインを検出できる抗体の、関節リウマチの診断用キット（例えば、関節リウマチの早期診断用キット）の製造における使用、
関節リウマチの診断（例えば、関節リウマチの早期診断）に必要な情報を提供するために、試料中のアクロレインを測定する方法（以下、情報提供のための測定方法と称することがある）
が含まれる。
本発明によれば、高いＡＵＣ値を示し、更に、高い感度および特異度を示す関節リウマチ診断用の新規バイオマーカーを提供することができる。また、本発明によれば、関節リウマチを早期に診断することができる。
《本発明方法及びバイオマーカー》
本発明方法（本発明の（早期）診断方法、本発明の（早期）診断補助方法、本発明の（早期）診断のための測定方法、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ（早期）診断方法、本発明の使用、本発明の情報提供のための測定方法を含む）では、被験者、特に、関節リウマチが疑われる患者又は関節リウマチ患者から採取した試料中のアクロレインを測定する。また、本発明では、アクロレインを関節リウマチの（早期）診断のためのバイオマーカーとして使用することができる。
本発明方法（本発明の（早期）診断方法、本発明の（早期）診断補助方法、本発明の（早期）診断のための測定方法、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ（早期）診断方法、本発明の使用、本発明の情報提供のための測定方法を含む）では、被験者、特に、関節リウマチが疑われる患者又は関節リウマチ患者から採取した試料中のアクロレインを測定する。また、本発明では、アクロレインを関節リウマチの（早期）診断のためのバイオマーカーとして使用することができる。
本明細書において「アクロレイン」とは、示性式：ＣＨ２＝ＣＨＣＨＯで表される高い反応性を示す不飽和アルデヒドである。アクロレインはポリアミンの代謝産物で強い毒性を有する。この毒性は通常は細胞内で処理されて問題にならないが、細胞にストレスが加わるとアクロレイン産生が増えて細胞外に逸脱し細胞障害が生じる。
アクロレインは血中では殆どがタンパク質と結合しており、タンパク質抱合型アクロレイン（protein-conjugated acrolein; PC-Acro）として存在している。アクロレインの測定方法それ自体は公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）により測定することができる。
本発明方法で用いる試料としては、アクロレインの測定が可能である限り、特に限定されるものではなく、例えば、血液試料（例えば、全血、血漿、血清）、尿、リンパ液、脳脊髄液、関節液を用いることができる。
本発明方法では、試料中のアクロレイン値（例えば、アクロレイン量または濃度）の上昇を関節リウマチの指標とする。具体的には、健常者と比較して、あるいは、被験者に対応する適当な母集団の正常値と比較して、高値を示す場合に、関節リウマチであると判定することができる。判定のための基準は、事前に用意しておいた「閾値」を使用することもできる。
本発明方法では、所望により、アクロレインに加えて、関節リウマチの各種バイオマーカーを更に測定することができる。複数のバイオマーカーを組み合わせることにより、より正確に関節リウマチを診断することができる。
関節リウマチのバイオマーカーとしては、例えば、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein; CRP）、赤沈値、リウマトイド因子、抗ＣＣＰ抗体、ＭＭＰ−３等を挙げることができる。
関節リウマチのバイオマーカーとしては、例えば、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein; CRP）、赤沈値、リウマトイド因子、抗ＣＣＰ抗体、ＭＭＰ−３等を挙げることができる。
《本発明キット》
本発明のキットは、本発明方法を実施するために用いることができ、アクロレインを検出することのできる抗体を含み、所望により、試料中のアクロレイン値と関節リウマチとの相関を示す標準データを更に含む。
本発明のキットは、本発明方法を実施するために用いることができ、アクロレインを検出することのできる抗体を含み、所望により、試料中のアクロレイン値と関節リウマチとの相関を示す標準データを更に含む。
本発明のキットに用いる前記抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体のいずれであることもできる。また、抗原への特異的結合能を保持する抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はＦｖとして、キットに用いることもできる。
更に、前記抗体は、そのままの状態でキットに用いることもできるし、利用する免疫学的手法に基づいて、それに適した形態、例えば、ラテックス凝集免疫測定法を利用するのであれば、ラテックス担体に固定した状態で、磁性粒子などを利用した高感度測定法を利用するのであれば、磁性粒子に固定した状態で、イムノクロマトグラフ法などの基板を利用する方法であれば、基板に固定した状態で、標識物質（例えば、酵素、蛍光物質、化学発光物質、放射性同位体、ビオチン、アビジン）による標識の必要があれば、標識化した状態で、キットに用いることもできる。
更に、前記抗体は、そのままの状態でキットに用いることもできるし、利用する免疫学的手法に基づいて、それに適した形態、例えば、ラテックス凝集免疫測定法を利用するのであれば、ラテックス担体に固定した状態で、磁性粒子などを利用した高感度測定法を利用するのであれば、磁性粒子に固定した状態で、イムノクロマトグラフ法などの基板を利用する方法であれば、基板に固定した状態で、標識物質（例えば、酵素、蛍光物質、化学発光物質、放射性同位体、ビオチン、アビジン）による標識の必要があれば、標識化した状態で、キットに用いることもできる。
本発明のキットに含まれる前記標準データは、本発明における指標であるアクロレインと関節リウマチとの相関を示すものである限り、特に限定されるものではないが、例えば、判定用閾値、あるいは、判定用閾値を算出するためのオリジナルデータ又は統計処理データなどを挙げることができる。該標準データは、前記取扱説明書中に記載されても良いし、別にデータシートとして添付しても良い。また、添付される文書の形態は、紙、ＣＤ−ＲＯＭ等の電子媒体、ホームページ等からのダウンロードも含まれる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例１：関節リウマチ患者におけるアクロレインの測定》
被験者は、関節リウマチと臨床診断された患者（８４名）であり、対照群は、健康な成人（定期検診受診者；２９８名）とした。アクロレインの測定は、市販キット（Acrolein-Lysine Adduct Competitive EIA Kit；タカラバイオ）を用いるＥＬＩＳＡ法により、血漿試料を用いて実施した。
被験者は、関節リウマチと臨床診断された患者（８４名）であり、対照群は、健康な成人（定期検診受診者；２９８名）とした。アクロレインの測定は、市販キット（Acrolein-Lysine Adduct Competitive EIA Kit；タカラバイオ）を用いるＥＬＩＳＡ法により、血漿試料を用いて実施した。
結果を図１に示す。
血漿中のタンパク質抱合型アクロレイン（protein-conjugated acrolein; PC-Acro）値は、関節リウマチ群（median [interquartile range]）で８０．５［６３．２−１０５．２］ｎｍｏｌ／ｍＬであり、対照群で６５．９［５８．９−７８．１］ｎｍｏｌ／ｍＬであり、関節リウマチ群は対照群より有意に高値を示した（ｐ＜０．０００１）。
血漿中のタンパク質抱合型アクロレイン（protein-conjugated acrolein; PC-Acro）値は、関節リウマチ群（median [interquartile range]）で８０．５［６３．２−１０５．２］ｎｍｏｌ／ｍＬであり、対照群で６５．９［５８．９−７８．１］ｎｍｏｌ／ｍＬであり、関節リウマチ群は対照群より有意に高値を示した（ｐ＜０．０００１）。
《実施例２：関節リウマチ診断に対するＲＯＣ解析》
関節リウマチ群として、種々の発症段階を含む通常の関節リウマチ群と、発症早期で未治療の関節リウマチ群（early naive RA group）とを設定し、ＰＣ−Ａｃｒｏ、関節リウマチの公知バイオマーカーであるＣ反応性タンパク質（C-reactive protein; CRP）を用いて、関節リウマチ診断に対するＲＯＣ（Receiver operating characteristic）解析を実施した。
なお、発症早期で未治療の関節リウマチ群は、通常の関節リウマチ群から腎機能の低下した患者を除き、更に、関節リウマチ発症から一年以内で、且つ関節リウマチの治療を受けていない患者とした。
関節リウマチ群として、種々の発症段階を含む通常の関節リウマチ群と、発症早期で未治療の関節リウマチ群（early naive RA group）とを設定し、ＰＣ−Ａｃｒｏ、関節リウマチの公知バイオマーカーであるＣ反応性タンパク質（C-reactive protein; CRP）を用いて、関節リウマチ診断に対するＲＯＣ（Receiver operating characteristic）解析を実施した。
なお、発症早期で未治療の関節リウマチ群は、通常の関節リウマチ群から腎機能の低下した患者を除き、更に、関節リウマチ発症から一年以内で、且つ関節リウマチの治療を受けていない患者とした。
結果を図２に示す。
図２において、（ａ）〜（ｃ）は、通常の関節リウマチ群と対照群とを併せた群（combination group）の結果であり、（ｄ）〜（ｆ）は、発症早期で未治療の関節リウマチ群と対照群とを併せた群の結果である。また、（ａ）及び（ｄ）は、ＰＣ−Ａｃｒｏ単独の結果であり、（ｂ）及び（ｅ）は、ＣＲＰ単独の結果であり、（ｃ）及び（ｆ）は、ＰＣ−Ａｃｒｏ及びＣＲＰを併用した結果である。
図２において、（ａ）〜（ｃ）は、通常の関節リウマチ群と対照群とを併せた群（combination group）の結果であり、（ｄ）〜（ｆ）は、発症早期で未治療の関節リウマチ群と対照群とを併せた群の結果である。また、（ａ）及び（ｄ）は、ＰＣ−Ａｃｒｏ単独の結果であり、（ｂ）及び（ｅ）は、ＣＲＰ単独の結果であり、（ｃ）及び（ｆ）は、ＰＣ−Ａｃｒｏ及びＣＲＰを併用した結果である。
ＰＣ−Ａｃｒｏ単独のＡＵＣ（areas under curve）値は、ＣＲＰ単独のＡＵＣ値より低かったが、ＰＣ−Ａｃｒｏ及びＣＲＰを併用した場合、ＰＣ−Ａｃｒｏ単独またはＣＲＰ単独と比較して、高いＡＵＣ値を示した。
特に、発症早期で未治療の関節リウマチ群と対照群とを併せた群では、ＰＣ−Ａｃｒｏ及びＣＲＰの併用のＡＵＣ値が０．９０３であり、関節リウマチの新しいバイオマーカーであるＳＡＡ４、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質がそれぞれ単独で０．６４５３、０．５１９０、０．６０９８、これら三種の組合せで０．７４００であり、脳梗塞診断で既に臨床で使用されているＰＣ−Ａｃｒｏ＋ＣＲＰ＋ＩＬ−６の三種の組合せで０．８９４であることと比較すると、ＰＣ−Ａｃｒｏ及びＣＲＰの併用のＡＵＣ値は極めて高く、早期診断に極めて有用であると判断できる。
特に、発症早期で未治療の関節リウマチ群と対照群とを併せた群では、ＰＣ−Ａｃｒｏ及びＣＲＰの併用のＡＵＣ値が０．９０３であり、関節リウマチの新しいバイオマーカーであるＳＡＡ４、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質がそれぞれ単独で０．６４５３、０．５１９０、０．６０９８、これら三種の組合せで０．７４００であり、脳梗塞診断で既に臨床で使用されているＰＣ−Ａｃｒｏ＋ＣＲＰ＋ＩＬ−６の三種の組合せで０．８９４であることと比較すると、ＰＣ−Ａｃｒｏ及びＣＲＰの併用のＡＵＣ値は極めて高く、早期診断に極めて有用であると判断できる。
また、Ｙｏｕｄｅｎ Ｉｎｄｅｘを用いると、ＰＣ−Ａｃｒｏが７５．４ｎｍｏｌ／ｍＬ以上で感度６５．２％、特異度７１．１％で早期関節リウマチを検出することができる。また、ＰＣ−ＡｃｒｏとＣＲＰとの併用では、ＣＲＰ×３．８８６５＋ＰＣ−Ａｃｒｏ×０．０２８３で計算した値で３．１８７をカットオフ値とすると、感度８２．６％、特異度８８．３％で早期関節リウマチを検出することができる。
本発明は、関節リウマチの診断、特に早期診断に利用することができる。
Claims (11)
- 試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの診断方法。
- 試料中のアクロレインを測定することを特徴とする、関節リウマチの早期診断方法。
- 被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
アクロレイン値が健常者と比較して高値である場合に関節リウマチであると判断する工程
を含む、関節リウマチの診断方法。 - 被験者から採取した試料中のアクロレインを測定する工程、及び
アクロレイン値が健常者と比較して高値である場合に関節リウマチであると判断する工程
を含む、関節リウマチの早期診断方法。 - 関節リウマチのバイオマーカーを更に測定する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがＣ反応性タンパク質である、請求項５に記載の方法。
- アクロレインである、関節リウマチの診断のためのバイオマーカー。
- アクロレインである、関節リウマチの早期診断のためのバイオマーカー。
- アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを診断するためのキット。
- アクロレインを検出することのできる抗体を含む、関節リウマチを早期診断するためのキット。
- 試料中のアクロレイン値と関節リウマチとの相関を示す標準データを更に含む、請求項９又は１０に記載のキット。
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