JP2021143183A - 骨転移疾患を処置する方法、そのための薬剤、および骨転移疾患処置の臨床転帰を予測する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
より詳しくは、本発明は、対象における骨転移疾患、好ましくは、前立腺がん、乳がんおよび/またはがんに由来する骨転移疾患を、好ましくは汎αvインテグリン阻害剤アビツズマブ(Abituzumab)またはインテツムマブ(Intetumumab)を含む、少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いて処置する新規方法であって、前記対象が処置前または処置中に1つまたは複数の体液中のある特定タンパク質のレベルを示す、方法を提供する。
切除後に再発は一般的であり、診断の時点で、微小転移巣が存在することを示唆している。全身化学療法は理想的な設定ではあるが、それによって治癒される患者はごくわずかであり、多くの場合、全身化学療法は失敗する。多くの生理学的障壁および薬物動態学的パラメーターがその効果の低減に関与している。
したがって、本発明の目的は、そのような新たな戦略を開発することであった。それは全身処置に適用可能なものであるとし、しかも、適用されるがん治療薬の用量を減らし、かつ/またはその効果を増加させるものである。さらなる目的は、腫瘍血管系を正常化して腫瘍の全身治療薬の送達を増大させること、すなわち、腫瘍血管系を非腫瘍組織の血管系の機能性にリセットすることであった。
したがって、本発明の好ましい目的は、より効果的で、より許容性の高い、ヒトに対する、特に、骨転移、好ましくはそれらの起源から無関係な骨転移に罹患しているヒトがん患者に対する処置を提供し、それによって、好ましくは、全生存期間(OS)、無増悪生存期間(PFS)、生活の質(QOL)の向上、および/または生存期間中央値の増加をもたらすことである。
去勢レベルのテストステロンにもかかわらず進行している前立腺がんの範囲には、一次ホルモン処置に対して様々な程度および期間の応答を示した腫瘍、ならびに前立腺特異抗原(PSA)単独の上昇から骨組織および/もしくは軟組織に広がっているPSAの上昇、または主として内臓の疾患パターンに及ぶ臨床症状が含まれる。
上記の処置はいずれも治癒的ではなく、当初アンドロゲン依存性である前立腺がんは、多くの場合、外科療法およびホルモンベース療法にもかかわらず進行し、時間の経過とともに抵抗性となり、「ホルモン難治性がん」または「去勢抵抗性がん」(CRPC)と呼ばれるタイプのがんに至る。
前立腺がんにおいて、腫瘍細胞は異常なインテグリンレパートリーを発現し、極めて異常な細胞外マトリックス(ECM)に囲まれている。それぞれのインテグリンが特定の細胞機能を制御する能力があった場合、これらの変化によって重大な結果が起こる。β3サブユニットおよびβ1サブユニットが発現すると、特定のシグナル伝達経路が活性化し、別々のがん細胞の機能をサポートする。β3は、がん細胞において、cdc2レベルおよびcdc2キナーゼ活性の増加に必要とされる点が独特である。これらの効果はβ3に特異的であり、β6では確認されない。β3およびβ6インテグリン変異体のアップレギュレーションは開示されている。Zhengら(Cancer Research 1999; 59, 1655-1664)は、16の外科標本から単離されたヒト前立腺がん細胞を使用し、これらの細胞がαvβ3を発現するが、正常な前立腺上皮細胞では発現しないことを示した。同様に、αvβ6が腺癌で発現されることも分かった(Li et al.; Molecular and Cellular Biology 2007; 27, 4444)。
インテグリン阻害剤を使用すると、インテグリンが腫瘍細胞よって、ならびに内皮細胞によっても発現されるので、がん細胞の生存および血管新生の両方に影響すると考えられる。腫瘍増殖に対する効果と血管新生に対する効果を識別するのは困難であるが、標的インテグリンが腫瘍および内皮細胞の両方によって発現される場合、これらの阻害剤の最大応答を予測することができる。
これらの結果および他の結果から、抗インテグリン剤が直接的および間接的な抗腫瘍活性の両方を有し得ることが示唆される。しかし、ペプチドインテグリン阻害剤または非ペプチドインテグリン阻害剤が前立腺がん治療法において効果的な薬剤であることを報告する臨床治験はほとんどない。
したがって、また、転移性アンドロゲン非依存性前立腺がん(mAIPCa)由来の骨転移および/または転移性アンドロゲン依存性前立腺がん(mADPCa)由来の骨転移の治療法を提供する必要もある。
体液は、好ましくは、細胞内液、細胞外液、血管内液(例えば、全血、血液および血漿)、間質液、リンパ液(時には、間質液のサブタイプとしてみなされるリンパ液)、ならびに細胞透過液などのタイプによって特定され得る。
好ましい体液は、全血(好ましくは「血液」とも呼ばれる)、血清(好ましくは「漿液」とも呼ばれる)、血漿(好ましくは「プラスマ」とも呼ばれる)、滲出液、リンパ液、粘液、腹水、唾液、痰、涙および尿からなる群から選択される。特に好ましい体液は、全血(好ましくは「血液」とも呼ばれる)、血清(好ましくは「漿液」とも呼ばれる)、および血漿(好ましくは「プラスマ」とも呼ばれる)からなる群から選択される好ましい体液からなる群から選択される。特に好ましいのは、血漿(好ましくは「プラスマ」とも呼ばれる)である。あるいは、血清(好ましくは「漿液」とも呼ばれる)および全血(好ましくは「血液」とも呼ばれる)が好ましい。
より好ましくは、それぞれの前記特定タンパク質に関する「低レベル」または「高レベル」に患者を分類するための閾値は、血漿中のそのそれぞれの特定タンパク質についてのすべての入手可能なレベルをリスト化し、次いで、前記血漿中の前記特定タンパク質レベル値のこのリストから中央値を決定し、この中央値を閾値とすることによって決定される。またこの閾値は、好ましくは、本明細書において中央値閾値とも呼ばれる。好ましくは、血漿のサンプリングおよび/またはそれぞれの特定タンパク質に関する中央値の評価は、前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いるそれぞれの骨転移疾患の処置前に実施される。好ましくは、患者は、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが中央値閾値より高い場合、「高レベル」として分類される。したがって、患者は、好ましくは、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが前記中央値閾値よりも低い場合または等しい場合、「低レベル」として分類される。
特に好ましくは、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが、それぞれの特定タンパク質に関する前記中央値閾値よりも少なくとも2%低い場合、より好ましくは少なくとも5%低い場合、さらにより好ましくは少なくとも10%低い場合、特に少なくとも25%低い場合、患者は「低レベル」として分類される。
a)
DCN(Somamer ID: SL004081; UniProt ID: P07585)、
F5(Somamer ID: SL000622; UniProt ID: P12259)、
ICAM3(Somamer ID: SL003178; UniProt ID: P32942)、
PIGR(Somamer ID: SL005797; UniProt ID: P01833)、
STK17B(Somamer ID: SL016566; UniProt ID: O94768)、
STX1A(Somamer ID: SL004304; UniProt ID: Q16623)および
TEK(Somamer ID: SL003200; UniProt ID: Q02763)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質、ならびに/または
b)
ANG(Somamer ID: SL000003; UniProt ID: P03950)、
IL1B(Somamer ID: SL001795; UniProt ID: P01584)、
LEPR(Somamer ID: SL003184; UniProt ID: P48357)、
MAP2K2(Somamer ID: SL010501; UniProt ID: P36507)、
MAPK11(Somamer ID: SL007453; UniProt ID: Q15759)、
RGMB(Somamer ID: SL010468; UniProt ID: Q6NW40)、 および
TNFRSF17(Somamer ID: SL004672; UniProt ID: Q02223)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質、ならびに/または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは少なくとも95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有するタンパク質
を含む。
a)F5(Somamer ID:SL000622;UniProt ID:P12259)、
ICAM3(Somamer ID:SL003178;UniProt ID:P32942)、
PIGR(Somamer ID:SL005797;UniProt ID:P01833)、
STX1A(Somamer ID:SL004304;UniProt ID:Q16623)、および
TEK(Somamer ID:SL003200;UniProt ID:Q02763)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質、ならびに/または
b)ANG(Somamer ID:SL000003;UniProt ID:P03950)、
IL1B(Somamer ID:SL001795; UniProt ID:P01584)、
LEPR(Somamer ID:SL003184;UniProt ID:P48357)、
MAP2K2(Somamer ID:SL010501;UniProt ID:P36507)、
MAPK11(Somamer ID:SL007453;UniProt ID:Q15759)、
RGMB(Somamer ID:SL010468;UniProt ID:Q6NW40)、
および
TNFRSF17(Somamer ID:SL004672;UniProt ID:Q02223)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質、ならびに/または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは少なくとも95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有するタンパク質
を含む。
DCN(Somamer ID: SL004081; UniProt ID: P07585)、
F5(Somamer ID: SL000622; UniProt ID: P12259)、
ICAM3(Somamer ID: SL003178; UniProt ID: P32942)、
PIGR(Somamer ID: SL005797; UniProt ID: P01833)、
STK17B(Somamer ID: SL016566; UniProt ID: O94768)、
STX1A(Somamer ID: SL004304; UniProt ID: Q16623)、および
TEK(Somamer ID: SL003200; UniProt ID: Q02763)、
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質、さらにより好ましくは、
F5(Somamer ID: SL000622; UniProt ID: P12259)、
ICAM3(Somamer ID: SL003178; UniProt ID: P32942)、
PIGR(Somamer ID: SL005797; UniProt ID: P01833)、
STX1A(Somamer ID: SL004304; UniProt ID: Q16623)、および
TEK(Somamer ID: SL003200; UniProt ID: Q02763)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質、ならびに/または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは少なくとも95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有するタンパク質
を含む場合、臨床転帰に関して有利である。
ANG(Somamer ID:SL000003;UniProt ID:P03950)、
IL1B(Somamer ID:SL001795;UniProt ID:P01584)、
LEPR(Somamer ID: SL003184; UniProt ID: P48357)、
MAP2K2(Somamer ID: SL010501; UniProt ID: P36507)、
MAPK11(Somamer ID: SL007453; UniProt ID: Q15759)、
RGMB(Somamer ID: SL010468; UniProt ID: Q6NW40)、および
TNFRSF17(Somamer ID: SL004672; UniProt ID: Q02223)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質、ならびに/または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは少なくとも95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有するタンパク質
を含む場合、少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いるそれぞれの骨転移疾患の処置の臨床転帰に関して有利である。
ANG:
>sp|P03950|ANGI_HUMAN Angiogenin OS=Homo sapiens GN=ANG PE=1 SV=1
MVMGLGVLLLVFVLGLGLTPPTLAQDNSRYTHFLTQHYDAKPQGRDDRYCESIMRRRGLTSPCKDINTFIHGNKRSIKAICENKNGNPHRENLRISKSSFQVTTCKLHGGSPWPPCQYRATAGFRNVVVACENGLPVHLDQSIFRRP
DCN:
>sp|P07585|PGS2_HUMAN Decorin OS=Homo sapiens GN=DCN PE=1 SV=1
MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQCHLRVVQCSDLGLDKVPKDLPPDTTLLDLQNNKITEIKDGDFKNLKNLHALILVNNKISKVSPGAFTPLVKLERLYLSKNQLKELPEKMPKTLQELRAHENEITKVRKVTFNGLNQMIVIELGTNPLKSSGIENGAFQGMKKLSYIRIADTNITSIPQGLPPSLTELHLDGNKISRVDAASLKGLNNLAKLGLSFNSISAVDNGSLANTPHLRELHLDNNKLTRVPGGLAEHKYIQVVYLHNNNISVVGSSDFCPPGHNTKKASYSGVSLFSNPVQYWEIQPSTFRCVYVRSAIQLGNYK
F5:
>sp|P12259|FA5_HUMAN Coagulation factor V OS=Homo sapiens GN=F5 PE=1 SV=4
MFPGCPRLWVLVVLGTSWVGWGSQGTEAAQLRQFYVAAQGISWSYRPEPTNSSLNLSVTSFKKIVYREYEPYFKKEKPQSTISGLLGPTLYAEVGDIIKVHFKNKADKPLSIHPQGIRYSKLSEGASYLDHTFPAEKMDDAVAPGREYTYEWSISEDSGPTHDDPPCLTHIYYSHENLIEDFNSGLIGPLLICKKGTLTEGGTQKTFDKQIVLLFAVFDESKSWSQSSSLMYTVNGYVNGTMPDITVCAHDHISWHLLGMSSGPELFSIHFNGQVLEQNHHKVSAITLVSATSTTANMTVGPEGKWIISSLTPKHLQAGMQAYIDIKNCPKKTRNLKKITREQRRHMKRWEYFIAAEEVIWDYAPVIPANMDKKYRSQHLDNFSNQIGKHYKKVMYTQYEDESFTKHTVNPNMKEDGILGPIIRAQVRDTLKIVFKNMASRPYSIYPHGVTFSPYEDEVNSSFTSGRNNTMIRAVQPGETYTYKWNILEFDEPTENDAQCLTRPYYSDVDIMRDIASGLIGLLLICKSRSLDRRGIQRAADIEQQAVFAVFDENKSWYLEDNINKFCENPDEVKRDDPKFYESNIMSTINGYVPESITTLGFCFDDTVQWHFCSVGTQNEILTIHFTGHSFIYGKRHEDTLTLFPMRGESVTVTMDNVGTWMLTSMNSSPRSKKLRLKFRDVKCIPDDDEDSYEIFEPPESTVMATRKMHDRLEPEDEESDADYDYQNRLAAALGIRSFRNSSLNQEEEEFNLTALALENGTEFVSSNTDIIVGSNYSSPSNISKFTVNNLAEPQKAPSHQQATTAGSPLRHLIGKNSVLNSSTAEHSSPYSEDPIEDPLQPDVTGIRLLSLGAGEFKSQEHAKHKGPKVERDQAAKHRFSWMKLLAHKVGRHLSQDTGSPSGMRPWEDLPSQDTGSPSRMRPWKDPPSDLLLLKQSNSSKILVGRWHLASEKGSYEIIQDTDEDTAVNNWLISPQNASRAWGESTPLANKPGKQSGHPKFPRVRHKSLQVRQDGGKSRLKKSQFLIKTRKKKKEKHTHHAPLSPRTFHPLRSEAYNTFSERRLKHSLVLHKSNETSLPTDLNQTLPSMDFGWIASLPDHNQNSSNDTGQASCPPGLYQTVPPEEHYQTFPIQDPDQMHSTSDPSHRSSSPELSEMLEYDRSHKSFPTDISQMSPSSEHEVWQTVISPDLSQVTLSPELSQTNLSPDLSHTTLSPELIQRNLSPALGQMPISPDLSHTTLSPDLSHTTLSLDLSQTNLSPELSQTNLSPALGQMPLSPDLSHTTLSLDFSQTNLSPELSHMTLSPELSQTNLSPALGQMPISPDLSHTTLSLDFSQTNLSPELSQTNLSPALGQMPLSPDPSHTTLSLDLSQTNLSPELSQTNLSPDLSEMPLFADLSQIPLTPDLDQMTLSPDLGETDLSPNFGQMSLSPDLSQVTLSPDISDTTLLPDLSQISPPPDLDQIFYPSESSQSLLLQEFNESFPYPDLGQMPSPSSPTLNDTFLSKEFNPLVIVGLSKDGTDYIEIIPKEEVQSSEDDYAEIDYVPYDDPYKTDVRTNINSSRDPDNIAAWYLRSNNGNRRNYYIAAEEISWDYSEFVQRETDIEDSDDIPEDTTYKKVVFRKYLDSTFTKRDPRGEYEEHLGILGPIIRAEVDDVIQVRFKNLASRPYSLHAHGLSYEKSSEGKTYEDDSPEWFKEDNAVQPNSSYTYVWHATERSGPESPGSACRAWAYYSAVNPEKDIHSGLIGPLLICQKGILHKDSNMPMDMREFVLLFMTFDEKKSWYYEKKSRSSWRLTSSEMKKSHEFHAINGMIYSLPGLKMYEQEWVRLHLLNIGGSQDIHVVHFHGQTLLENGNKQHQLGVWPLLPGSFKTLEMKASKPGWWLLNTEVGENQRAGMQTPFLIMDRDCRMPMGLSTGIISDSQIKASEFLGYWEPRLARLNNGGSYNAWSVEKLAAEFASKPWIQVDMQKEVIITGIQTQGAKHYLKSCYTTEFYVAYSSNQINWQIFKGNSTRNVMYFNGNSDASTIKENQFDPPIVARYIRISPTRAYNRPTLRLELQGCEVNGCSTPLGMENGKIENKQITASSFKKSWWGDYWEPFRARLNAQGRVNAWQAKANNNKQWLEIDLLKIKKITAIITQGCKSLSSEMYVKSYTIHYSEQGVEWKPYRLKSSMVDKIFEGNTNTKGHVKNFFNPPIISRFIRVIPKTWNQSIALRLELFGCDIY
ICAM3:
>sp|P32942|ICAM3_HUMAN Intercellular adhesion molecule 3 OS=Homo sapiens GN=ICAM3 PE=1 SV=2
MATMVPSVLWPRACWTLLVCCLLTPGVQGQEFLLRVEPQNPVLSAGGSLFVNCSTDCPSSEKIALETSLSKELVASGMGWAAFNLSNVTGNSRILCSVYCNGSQITGSSNITVYRLPERVELAPLPPWQPVGQNFTLRCQVEDGSPRTSLTVVLLRWEEELSRQPAVEEPAEVTATVLASRDDHGAPFSCRTELDMQPQGLGLFVNTSAPRQLRTFVLPVTPPRLVAPRFLEVETSWPVDCTLDGLFPASEAQVYLALGDQMLNATVMNHGDTLTATATATARADQEGAREIVCNVTLGGERREARENLTVFSFLGPIVNLSEPTAHEGSTVTVSCMAGARVQVTLDGVPAAAPGQPAQLQLNATESDDGRSFFCSATLEVDGEFLHRNSSVQLRVLYGPKIDRATCPQHLKWKDKTRHVLQCQARGNPYPELRCLKEGSSREVPVGIPFFVNVTHNGTYQCQASSSRGKYTLVVVMDIEAGSSHFVPVFVAVLLTLGVVTIVLALMYVFREHQRSGSYHVREESTYLPLTSMQPTEAMGEEPSRAE
IL1B:
>sp|P01584|IL1B_HUMAN Interleukin-1 beta OS=Homo sapiens GN=IL1B PE=1 SV=2
MAEVPELASEMMAYYSGNEDDLFFEADGPKQMKCSFQDLDLCPLDGGIQLRISDHHYSKGFRQAASVVVAMDKLRKMLVPCPQTFQENDLSTFFPFIFEEEPIFFDTWDNEAYVHDAPVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS
LEPR:
>sp|P48357|LEPR_HUMAN Leptin receptor OS=Homo sapiens GN=LEPR PE=1 SV=2
MICQKFCVVLLHWEFIYVITAFNLSYPITPWRFKLSCMPPNSTYDYFLLPAGLSKNTSNSNGHYETAVEPKFNSSGTHFSNLSKTTFHCCFRSEQDRNCSLCADNIEGKTFVSTVNSLVFQQIDANWNIQCWLKGDLKLFICYVESLFKNLFRNYNYKVHLLYVLPEVLEDSPLVPQKGSFQMVHCNCSVHECCECLVPVPTAKLNDTLLMCLKITSGGVIFQSPLMSVQPINMVKPDPPLGLHMEITDDGNLKISWSSPPLVPFPLQYQVKYSENSTTVIREADKIVSATSLLVDSILPGSSYEVQVRGKRLDGPGIWSDWSTPRVFTTQDVIYFPPKILTSVGSNVSFHCIYKKENKIVPSKEIVWWMNLAEKIPQSQYDVVSDHVSKVTFFNLNETKPRGKFTYDAVYCCNEHECHHRYAELYVIDVNINISCETDGYLTKMTCRWSTSTIQSLAESTLQLRYHRSSLYCSDIPSIHPISEPKDCYLQSDGFYECIFQPIFLLSGYTMWIRINHSLGSLDSPPTCVLPDSVVKPLPPSSVKAEITINIGLLKISWEKPVFPENNLQFQIRYGLSGKEVQWKMYEVYDAKSKSVSLPVPDLCAVYAVQVRCKRLDGLGYWSNWSNPAYTVVMDIKVPMRGPEFWRIINGDTMKKEKNVTLLWKPLMKNDSLCSVQRYVINHHTSCNGTWSEDVGNHTKFTFLWTEQAHTVTVLAINSIGASVANFNLTFSWPMSKVNIVQSLSAYPLNSSCVIVSWILSPSDYKLMYFIIEWKNLNEDGEIKWLRISSSVKKYYIHDHFIPIEKYQFSLYPIFMEGVGKPKIINSFTQDDIEKHQSDAGLYVIVPVIISSSILLLGTLLISHQRMKKLFWEDVPNPKNCSWAQGLNFQKPETFEHLFIKHTASVTCGPLLLEPETISEDISVDTSWKNKDEMMPTTVVSLLSTTDLEKGSVCISDQFNSVNFSEAEGTEVTYEDESQRQPFVKYATLISNSKPSETGEEQGLINSSVTKCFSSKNSPLKDSFSNSSWEIEAQAFFILSDQHPNIISPHLTFSEGLDELLKLEGNFPEENNDKKSIYYLGVTSIKKRESGVLLTDKSRVSCPFPAPCLFTDIRVLQDSCSHFVENNINLGTSSKKTFASYMPQFQTCSTQTHKIMENKMCDLTV
MAP2K2
>sp|P36507|MP2K2_HUMAN Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 OS=Homo sapiens GN=MAP2K2 PE=1 SV=1
MLARRKPVLPALTINPTIAEGPSPTSEGASEANLVDLQKKLEELELDEQQKKRLEAFLTQKAKVGELKDDDFERISELGAGNGGVVTKVQHRPSGLIMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKEAKRIPEEILGKVSIAVLRGLAYLREKHQIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLCDFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMAPERLQGTHYSVQSDIWSMGLSLVELAVGRYPIPPPDAKELEAIFGRPVVDGEEGEPHSISPRPRPPGRPVSGHGMDSRPAMAIFELLDYIVNEPPPKLPNGVFTPDFQEFVNKCLIKNPAERADLKMLTNHTFIKRSEVEEVDFAGWLCKTLRLNQPGTPTRTAV
MAPK11
>sp|Q15759|MK11_HUMAN Mitogen-activated protein kinase 11 OS=Homo sapiens GN=MAPK11 PE=1 SV=2
MSGPRAGFYRQELNKTVWEVPQRLQGLRPVGSGAYGSVCSAYDARLRQKVAVKKLSRPFQSLIHARRTYRELRLLKHLKHENVIGLLDVFTPATSIEDFSEVYLVTTLMGADLNNIVKCQALSDEHVQFLVYQLLRGLKYIHSAGIIHRDLKPSNVAVNEDCELRILDFGLARQADEEMTGYVATRWYRAPEIMLNWMHYNQTVDIWSVGCIMAELLQGKALFPGSDYIDQLKRIMEVVGTPSPEVLAKISSEHARTYIQSLPPMPQKDLSSIFRGANPLAIDLLGRMLVLDSDQRVSAAEALAHAYFSQYHDPEDEPEAEPYDESVEAKERTLEEWKELTYQEVLSFKPPEPPKPPGSLEIEQ
PIGR:
>sp|P01833|PIGR_HUMAN Polymeric immunoglobulin receptor OS=Homo sapiens GN=PIGR PE=1 SV=4
MLLFVLTCLLAVFPAISTKSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVSQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNEESTIPRSPTVVKGVAGGSVAVLCPYNRKESKSIKYWCLWEGAQNGRCPLLVDSEGWVKAQYEGRLSLLEEPGNGTFTVILNQLTSRDAGFYWCLTNGDTLWRTTVEIKIIEGEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERKAAGSRDVSLAKADAAPDEKVLDSGFREIENKAIQDPRLFAEEKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSRALVSTLVPLGLVLAVGAVAVGVARARHRKNVDRVSIRSYRTDISMSDFENSREFGANDNMGASSITQETSLGGKEEFVATTESTTETKEPKKAKRSSKEEAEMAYKDFLLQSSTVAAEAQDGPQEA
RGMB:
>sp|Q6NW40|RGMB_HUMAN RGM domain family member B OS=Homo sapiens GN=RGMB PE=1 SV=3
MGLRAAPSSAAAAAAEVEQRRSPGLCPPPLELLLLLLFSLGLLHAGDCQQPAQCRIQKCTTDFVSLTSHLNSAVDGFDSEFCKALRAYAGCTQRTSKACRGNLVYHSAVLGISDLMSQRNCSKDGPTSSTNPEVTHDPCNYHSHAGAREHRRGDQNPPSYLFCGLFGDPHLRTFKDNFQTCKVEGAWPLIDNNYLSVQVTNVPVVPGSSATATNKITIIFKAHHECTDQKVYQAVTDDLPAAFVDGTTSGGDSDAKSLRIVERESGHYVEMHARYIGTTVFVRQVGRYLTLAIRMPEDLAMSYEESQDLQLCVNGCPLSERIDDGQGQVSAILGHSLPRTSLVQAWPGYTLETANTQCHEKMPVKDIYFQSCVFDLLTTGDANFTAAAHSALEDVEALHPRKERWHIFPSSGNGTPRGGSDLSVSLGLTCLILIVFL
STK17B:
>sp|O94768|ST17B_HUMAN Serine/threonine-protein kinase 17B OS=Homo sapiens GN=STK17B PE=1 SV=1
MSRRRFDCRSISGLLTTTPQIPIKMENFNNFYILTSKELGRGKFAVVRQCISKSTGQEYAAKFLKKRRRGQDCRAEILHEIAVLELAKSCPRVINLHEVYENTSEIILILEYAAGGEIFSLCLPELAEMVSENDVIRLIKQILEGVYYLHQNNIVHLDLKPQNILLSSIYPLGDIKIVDFGMSRKIGHACELREIMGTPEYLAPEILNYDPITTATDMWNIGIIAYMLLTHTSPFVGEDNQETYLNISQVNVDYSEETFSSVSQLATDFIQSLLVKNPEKRPTAEICLSHSWLQQWDFENLFHPEETSSSSQTQDHSVRSSEDKTSKSSCNGTCGDREDKENIPEDSSMVSKRFRFDDSLPNPHELVSDLLC
STX1A:
>sp|Q16623|STX1A_HUMAN Syntaxin-1A OS=Homo sapiens GN=STX1A PE=1 SV=1
MKDRTQELRTAKDSDDDDDVAVTVDRDRFMDEFFEQVEEIRGFIDKIAENVEEVKRKHSAILASPNPDEKTKEELEELMSDIKKTANKVRSKLKSIEQSIEQEEGLNRSSADLRIRKTQHSTLSRKFVEVMSEYNATQSDYRERCKGRIQRQLEITGRTTTSEELEDMLESGNPAIFASGIIMDSSISKQALSEIETRHSEIIKLENSIRELHDMFMDMAMLVESQGEMIDRIEYNVEHAVDYVERAVSDTKKAVKYQSKARRKKIMIIICCVILGIVIASTVGGIFA
TEK:
>sp|Q02763|TIE2_HUMAN Angiopoietin-1 receptor OS=Homo sapiens GN=TEK PE=1 SV=2
MDSLASLVLCGVSLLLSGTVEGAMDLILINSLPLVSDAETSLTCIASGWRPHEPITIGRDFEALMNQHQDPLEVTQDVTREWAKKVVWKREKASKINGAYFCEGRVRGEAIRIRTMKMRQQASFLPATLTMTVDKGDNVNISFKKVLIKEEDAVIYKNGSFIHSVPRHEVPDILEVHLPHAQPQDAGVYSARYIGGNLFTSAFTRLIVRRCEAQKWGPECNHLCTACMNNGVCHEDTGECICPPGFMGRTCEKACELHTFGRTCKERCSGQEGCKSYVFCLPDPYGCSCATGWKGLQCNEACHPGFYGPDCKLRCSCNNGEMCDRFQGCLCSPGWQGLQCEREGIQRMTPKIVDLPDHIEVNSGKFNPICKASGWPLPTNEEMTLVKPDGTVLHPKDFNHTDHFSVAIFTIHRILPPDSGVWVCSVNTVAGMVEKPFNISVKVLPKPLNAPNVIDTGHNFAVINISSEPYFGDGPIKSKKLLYKPVNHYEAWQHIQVTNEIVTLNYLEPRTEYELCVQLVRRGEGGEGHPGPVRRFTTASIGLPPPRGLNLLPKSQTTLNLTWQPIFPSSEDDFYVEVERRSVQKSDQQNIKVPGNLTSVLLNNLHPREQYVVRARVNTKAQGEWSEDLTAWTLSDILPPQPENIKISNITHSSAVISWTILDGYSISSITIRYKVQGKNEDQHVDVKIKNATITQYQLKGLEPETAYQVDIFAENNIGSSNPAFSHELVTLPESQAPADLGGGKMLLIAILGSAGMTCLTVLLAFLIILQLKRANVQRRMAQAFQNVREEPAVQFNSGTLALNRKVKNNPDPTIYPVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKTYVNTTLYEKFTYAGIDCSAEEAA
TNFRSF17:
>sp|Q02223|TNR17_HUMAN Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 OS=Homo sapiens GN=TNFRSF17 PE=1 SV=2
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
さらに本明細書に記載されているように、前記特定タンパク質の第1の群の1つもしくは複数のタンパク質が高レベルである、および/または特定タンパク質の第2の群の1つもしくは複数のタンパク質が低レベルであると、限定するものではないが、転移性前立腺がんおよび転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)を含む骨転移疾患に罹患している対象に対する、好ましくはアビツズマブを含むまたはアビツズマブからなる少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置の下で、臨床上の効果、好ましくは、本明細書に記載されている臨床上の効果の改善が期待される。好ましくは、前記特定タンパク質の第1の群の1つもしくは複数のタンパク質が高レベルである、および/または特定タンパク質の第2の群の1つもしくは複数のタンパク質が低レベルであると、限定するものではないが、転移性前立腺がんおよび転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)を含む骨転移疾患に罹患している対象に対する、好ましくはアビツズマブを含むまたはアビツズマブからなる少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置の下で、全生存期間の改善および/または無増悪生存期間の改善が期待される。
この点における化学療法薬としては、好ましくは、限定するものではないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ベバシズマブ、ドセタキセル、サリドマイドおよびプレドニゾン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、ベバシズマブ、ドセタキセル、サリドマイドおよびプレドニゾンの組み合わせが臨床上の効果を示した。
この点における化学療法薬としては、好ましくは、限定するものではないが、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、ビノレルビン、カペシタビン、ロイコボリン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ベバシズマブ、アフリバーセプト、およびレゴラフェニブが挙げられる。
a)リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される、
b)ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸からなる群から選択される、ならびに/または
c)アビラテロン、アビラテロンアセテート、プレドニゾン、エンザルタミド、ラジウム Ra 223ジクロライド、ドセタキセル、シプロイセル−T、カバジタキセルおよびミトキサントロンからなる群から選択される
1つまたは複数の化学療法剤、さらにより好ましくは2つ以上、特に1、2または3つの化学療法剤が使用される。これは、骨転移疾患に罹患している対象に対して好ましく、転移性前立腺がんに罹患している対象に対してより好ましく、転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)に罹患している対象に対して特に好ましい。
本発明の文脈の化学療法として好ましく検討されているさらなる薬剤としては、シピュレセル−T、アビラテロンおよびエンザルタミドが挙げられる。
従来のがんの処置は放射線療法および化学療法であり、通常、相互に併用されている。科学者および製薬会社は、転移性骨疾患を含む様々なタイプのがんを標的とする薬剤を研究している。
考慮すべき骨転移に対する処置の1つの選択肢は、多くの場合、他の化学療法および/または(抗)ホルモン処置の組み合わせにおける、ビスホスホネートによる処置である。ビホスホネートは、骨がんの疼痛、骨破壊および腫瘍増殖を軽減させることにおいて著しい期待がよせられた。
ラジウム−223クロライド(Xofigo、以前の名称はAlpharadin)の毎月の注射は、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)に対して、2013年5月にFDAによって承認された。
好ましいスタンダードオブケア(SoC)としては、限定するものではないが、
a)好ましくは、リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される少なくとも1つのLHRHアゴニスト/アンタゴニスト、および/または
b)好ましくは、ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸からなる群から選択される少なくとも1つのビスホスホネート
が挙げられる。
a)好ましくは、リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクス、ならびに/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩からなる群から選択される少なくとも1つのLHRHアゴニスト/アンタゴニストと、それらと組み合わせる、
b)好ましくは、ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸、ならびに/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩からなる群から選択される少なくとも1つのビスホスホネート
が挙げられる。
最も好ましいスタンダードオブケア(SoC)としては、
a)リュープロレリン、リュープロレリンアセテートならびに/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩と、それらと組み合わせる、
b)ゾレドロン酸ならびに/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩が挙げられる。
a)スタンダードオブケア(SoC)、例えば、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニストおよびビスホスホネート処置を用いる連続的処置、例えば、リュープロレリンもしくはリュープロレリンアセテートおよびゾレドロン酸(ならびに/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩)ならびにプラセボを用いる連続処置、
b)a)で記載したSoCおよびアビツズマブ750mg、または
c)a)で記載したSoCおよびアビツズマブ1,500mg
が投与された。
患者は、骨または軟組織の病変、骨格系事象、死亡または容認できない毒性においてrPDまで処置された;処置の際、無症候性または軽度症候性rPDを有していたプラセボ群の患者は、アビツズマブ1,500mg(非盲検)と交叉する可能性があった。
アビツズマブ1,500mgによるPFS中央値は、アビツズマブ750mgまたはプラセボによるPFS中央値よりも若干長かった:4.3カ月(95% CI:2.8〜6.6)対3.4カ月(95% CI:2.8〜5.6)および3.3カ月(95% CI:2.8〜4.8)カ月;HRアビツズマブ1,500mg対プラセボ:0.81(95% CI:0.52〜1.26)。アビツズマブ投与患者は、プラセボ投与患者よりも骨への進行が少なかった(アビツズマブ投与患者の23%が骨への進行を有していたのに対し、SoC投与患者は42%であった)。
同時に決定された1,129の血漿タンパク質レベルのオリジナルセットは、データレベルで888のタンパク質に制限し、血漿調製中の細胞融解または血小板活性化による潜在的な偏りを回避した。9つのグローバルバイオマーカーサーチ分析は、アビツズマブ治療法を成功させるために、予測バイオマーカーである特定タンパク質をフィルタリングする目的で、異なる正規化手順、データセットおよびバイオマーカー二分化閾値を用いて実施した。個別のタンパク質が予測バイオマーカーであるかどうかの判断は、処置(SoCまたはアビツズマブ)およびバイオマーカーレベル(連続レベル、および調査した患者個体群の中央値を閾値として使用する「高」および「低」という2つのカテゴリー)に依存した転帰(OSまたはPFS)の評価に基づいた。統計的検定をタンパク質ごとに実施し、予測可能と考えられるそれらのタンパク質を同定した。統計的検定は従来技術であり、含まれている。他の判定基準の中には、例えば、異なる処置群(アビツズマブおよびSOC;閾値p<=0.05)に関する転帰(ここではOSおよび/またはPF)の差異を検出するためのバイオマーカーの「高い」個体群およびバイオマーカーの「低い」個体群などの選択された個体群に対するログランク検定、ならびに処置と連続的マーカーレベルとの間の相互作用効果に対する転帰の依存を調査するCox回帰モデル(相互作用項p<=0.05)がある。さらに、予後のマーカーレベルは、「高い」サブグループおよび「低い」サブグループのログランク検定(閾値p<=0.05)を用いて、SOC治療法を受けている患者群に基づいて評価した。
さらに、他のマーカーの生物学的状況の分析によって、アビツズマブの既知の分子相互作用(骨代謝調節および血管新生)に関連するマーカーがアビツズマブ治療法によるOSおよび/またはPFSの予測が明らかであることが示された。
したがって、それぞれの同定されたバイオマーカー血漿タンパク質の血漿レベルは、驚いたことに、SoC単独と比較した場合、生存不良の予後を予測すること、およびアビツズマブの使用で生存期間または無増悪生存期間の増加が予測されることが分かった。
したがって、この臨床研究は、アビツズマブの薬物動態および免疫原性に関するデータ、ならびに予測バイオマーカーの探索において可能な分析を提供し、また驚いたことに、体液中の特定の予測タンパク質レベル、特に、好ましくは、汎αvインテグリン阻害剤アビツズマブを含む、少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置下での治療転帰を予測することができる特定血漿タンパク質レベルを提供した。
アビツズマブは、DI−17E6、DI17E6、EMR62242および/またはEMD525797として本明細書でさらに表示されているモノクローナル抗αv抗体である。
その軽鎖ドメインは、ヒト化モノクローナル抗EGFR抗体425(マツズマブ)に由来する。この抗体は、例えばEP0 531 472B1に詳細に記載されており、そのマウスカウンターパート425(マウスMAb425、ATCC HB9629)に由来する。この抗体はヒトA431癌細胞株に対して産生され、ヒト上皮増殖因子受容体(EGFR)の外部ドメイン上のポリペプチドエピトープに結合することがわかった。マツズマブは臨床試験において高い効果を示した。
(i)マウスモノクローナル抗αvインテグリン抗体17E6に由来するCDR軽鎖領域および重鎖領域、
(ii)ヒト化モノクローナル抗EGFR抗体425から得られる軽鎖フレームワーク領域、
(iii)特定位置のアミノ酸の1つまたは複数の変異を含んでもよい、マウスモノクローナル抗αvインテグリン抗体17E6に由来する重鎖フレームワーク領域、
(iv)ヒトIgG2に由来する重鎖定常領域およびヒト定常κ軽鎖領域
を含み、
ここで、前記IgG2ドメインでは、IgG2ヒンジ領域はヒトIgG1ヒンジドメインで置換されており;
ここで、IgG2内で1つまたは複数の変異が導入されていてもよい。
(i)可変および定常軽鎖配列(配列番号1):
及び
(ii)可変および定常重鎖配列(配列番号2):
配列中、下線を付けた配列は、CDR(太字、親マウス抗体と同一)を有する可変領域を表わす。改変IgG1ヒンジ領域は、EPKSSDKTHTCPPCP(配列番号3)によって表わされ、AQはIgG2ドメイン内の置換である。
(配列中、太字で下線が付いた位置の1つまたは複数は変異されている)
の重鎖フレームワーク領域内に1つまたは複数の改変を含むDI17E6変異体は、記載されているように、前立腺がん患者の処置において使用することができる。より詳細には、重鎖フレームワーク領域の以下の位置は1つ、複数または全部の位置で変異され得る:A9、E13、M20、K38、R40、A72、S76、Q82、G85、T87、S91およびS113。これらの変異体は、その上記配列によって定義されているDI17E6と比較して、同一か、または非常に類似した生物活性および効果を示す。
したがって、本発明による使用の場合、DI17E6の機能的誘導体、生物学的に活性のある変異体または改変体を使用することもできる。
したがって、本発明の文脈において、用語「アビツズマブ」および/または「DI17E6」は、好ましくは、次のものも含む:
定常領域を含み、アビツズマブの定常領域と比較して、アミノ酸配列で少なくとも80%〜98%同一である、その生物学的に活性のある変異体または改変体;
の重鎖フレームワーク領域内に1つもしくは複数の改変体を含む抗体;ならびに/または
インテツムマブまたはCNTO−95は、好ましくは、固形腫瘍の処置において使用されるヒトモノクローナル抗体である。それはまた、好ましくは、それぞれ下記に示した配列番号7および配列番号8に示したアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を含む、抗αvインテグリン抗体である。
遺伝子座 ABN29020 119aa
ライナー(linear) PAT 2007年2月07日
限定 米国特許第7163681号の配列7
アクセッション ABN29020
バージョン ABN29020.1 GI:125142205
DBソース アクセッション ABN29020.1
キーワード .
起源 未確認
生物体 未確認
未分類
参考文献1 (残基1〜119)
著者 Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. and Nakada,M.T.
表題 Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
刊行物 特許:米国特許第7163681号、2007年1月16日;Centocor, Inc.; Malvern, PA; US;
備考 CAMBIA Patent Lens: US 7163681
特徴 位置/クォリファイアー
ソース 1..119
/生物体=”未確認”
起点
1 qvqlvesggg vvqpgrsrrl scaasgftfs rytmhwvrqa pgkglewvav isfdgsnkyy
61 vdsvkgrfti srdnsently lqvnilraed tavyycarea rgsyafdiwg qgtmvtvss
//
ライナー PAT 2007年2月07日
限定 米国特許第7163681号の配列8
アクセッション ABN29021
バージョン ABN29021.1 GI:125142207
DBソースアクセッション ABN29021.1
キーワード .
起源 未確認
生物体 未確認。
未分類。
参照文献 1 (残基1〜108)
著者 Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. and Nakada,M.T.
表題 Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
刊行物 特許:米国特許第7163681号、2007年1月16日;Centocor, Inc.; Malvern, PA; US;
備考 CAMBIA Patent Lens: US 7163681
特徴 位置/クォリファイアー
ソース 1..108
/生物体=「未確認」
領域 2..107
/領域名称=「IgV_L_カッパ」
/注記=「免疫グロブリン(Ig)軽鎖、カッパタイプ、
改変(V)ドメイン;cd04980」
/db_xref=「CDD:143181」
領域 8..100
/領域名称=「IG_様」
/注記=「免疫グロブリン様;smart00410」
/db_xref=「CDD:214653」
部位 オーダー(12,104,106..107)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「鎖内ドメインインターフェース」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 25..27
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「L1超可変領域」
/db_xref=”CDD:143181”
部位 オーダー(32,49,93)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「抗原結合部位」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 オーダー(34,36,38,43,46,50,87)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「ヘテロダイマーインターフェース[ポリペプチド結合]」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 66..70
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「L2超可変領域」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 オーダー(92..94,96..98)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「L3超可変領域」
/db_xref=「CDD:143181」
起点
1 eivltqspat lslspgerat lscrasqsvs sylawyqqkp gqaprlliyd asnratgipa
61 rfsgsgsgtd ftltisslep edfavyycqq rsnwppftfg pgtkvdik
//
好ましくは、インテツムマブの機能的誘導体、生物学的に活性のある変異体または改変体も、本発明において使用することができる。
DCN(Somamer ID:SL004081;UniProt ID:P07585)、
F5(Somamer ID:SL000622;UniProt ID:P12259)、
ICAM3(Somamer ID:SL003178;UniProt ID:P32942)、
PIGR(Somamer ID:SL005797;UniProt ID:P01833)、
STK17B(Somamer ID:SL016566;UniProt ID:O94768)、
STX1A(Somamer ID:SL004304;UniProt ID:Q16623)、および
TEK(Somamer ID:SL003200;UniProt ID:Q02763)、ならびに/または
b)ANG(Somamer ID:SL000003;UniProt ID:P03950)、
IL1B(Somamer ID:SL001795;UniProt ID:P01584)、
LEPR(Somamer ID:SL003184;UniProt ID:P48357)、
MAP2K2(Somamer ID:SL010501;UniProt ID:P36507)、
MAPK11(Somamer ID:SL007453;UniProt ID:Q15759)、
RGMB(Somamer ID:SL010468;UniProt ID:Q6NW40)、および
TNFRSF17(Somamer ID:SL004672;UniProt ID:Q02223)
からなる群から選択される1つまたは複数のタンパク質
は、好ましくは総称として本発明の「特定タンパク質」または「前記特定タンパク質」とも呼ばれ、また好ましくは個別に「特定タンパク質」または「前記特定タンパク質」とも呼ばれる。
本発明の文脈において、対象、特にヒト対象は、好ましくは患者とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続時間などに関する用語「約」とは、好ましくは、前記の数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続時間などに関する「およそ」を意味するものと理解する。より好ましくは、用語「約」とは、数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続時間などに関する所定の特定値の+/−10%、より好ましくは+/−5%を意味する。
特に指定がない場合は、対象、ヒト対象または患者に対して投与される「mg」で示す量、例えば、500mg、1000mgなどは、好ましくは、それぞれの量を「フラット」で投与すること、すなわち、それぞれの対象、ヒト対象または患者の体重および/または体表面積ついて調整されない固定用量として投与されることを意味するものとする。
好ましくは、本発明の特に好ましい主題は、2つ以上の本明細書に記載されている態様、対象、用途、方法および/または実施形態の1つまたは複数の特徴が1つの主題において組み合わされている、態様、対象、用途、方法および/または実施形態に関する。
本発明を、実施例によってより詳細に以下に説明する。本発明は特許請求の範囲にわたって実施することができ、ここで挙げられた実施例に限定されるものではない。
以下の実施例は、当業者が例示によってよりよく本発明を理解するのを助けるために挙げられている。実施例は、特許請求の範囲によって付与される保護の範囲を限定するものではない。実施例において定義された化合物および使用に関して例示された特徴、特性および利点は、実施例に詳細に記載および/または定義されていないが、特許請求の範囲で定義されている範囲内である、他の化合物および使用に当てはめることができる。
(例1)
PERSEUSフェーズII臨床試験
c)リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ならびに/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩と、それらと組み合わせる、
ゾレドロン酸、ならびに/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩。
PERSEUSフェーズII臨床治験
この無作為化二重盲検プラセボ対照国際フェーズII治験において、計180人の患者が1:1:1で無作為化され、
a)スタンダードケア(SoC)、例えば、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト、好ましくは、リュープロレリン、リュープロレリンアセテートおよび/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩、およびビスホスホネート処置、好ましくは、ゾレドロン酸、および/またはその医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩、ならびにプラセボを用いる連続的処置、
b)アビツズマブ750mgおよびSoC、あるいは
c)アビツズマブ1,500mgおよびSoC
が投与された。
・群当たり等しい数の患者が薬物動態分析のサブグループに含まれた。
・薬物動態評価の血液サンプリングは、治療法の1、3、4、5、6および7サイクル中の様々な時点で予定した。
・薬物動態パラメーターは、プログラムKINETICATM v4.1.1(Innaphase)を使用し、標準ノンコンパートメント法によって計算した。
・免疫原性の血液サンプリングは、1、3、5および6サイクル、ならびに処置来院の終了時および安全性フォローアップ来院時に予定した。
・アビツズマブに対する抗体の産生は、有効なELISA法を中心に使用して評価した。
・保存腫瘍ブロックまたはパンチ生検材料を収集し、インテグリンおよびそれらのリガンド、ならびに血管新生および基礎疾患に関連するタンパク質の腫瘍発現、ならびに臨床転帰とのそれらの潜在的な関係を調査した。
−サンプルの利用可能性は患者スクリーニング時に確認するものとした。
−分析は免疫組織化学を使用して実施した。
・血漿タンパク質分析の血液サンプリングは、前処理を予定した。
・血漿タンパク質分析(高タンパク質特異的アプタマー[SomaLogic法]に基づいたもの)は、サイクル1の処置前に、150人の患者から得たサンプルで実施した。
−同時に決定された1,129の血漿タンパク質レベルのオリジナルセットは、血漿調製中の細胞融解または血小板活性化に起因する潜在的な偏りを回避するため、データレベルで888のタンパク質に限定された。
−9種のグローバルバイオマーカーサーチ分析は、生物学的注釈とは独立したデータ堅牢性に基づいてバイオマーカータンパク質をフィルタリングする目的で、異なる正規化手順、データセットおよびバイオマーカー二分化閾値を使用して行った。探索プロセスは、低レベルまたは高レベルのいずれかの患者について、同定されたタンパク質が転帰(ここでは例示的な放射線学的PFS)と有意に(p<0.05)関連していることを保証する一連の判定基準を含んでいた。これらの試験は、とりわけ、中央値閾値による低バイオマーカー群および高バイオマーカー群のアビツズマブ処置患者/未治療患者における生存期間の差異(ここではPFS)についてのログランク検定、連続的マーカーレベルとCox回帰モデルに基づいた処置との間の転帰(ここではPFS)に対する相互作用効果に関する試験を含む。
DCN(Somamer ID:SL004081;UniProt ID:P07585)、
F5(Somamer ID:SL000622;UniProt ID:P12259)、
ICAM3(Somamer ID:SL003178;UniProt ID:P32942)、
PIGR(Somamer ID:SL005797;UniProt ID:P01833)、
STK17B(Somamer ID:SL016566;UniProt ID:O94768)、
STX1A(Somamer ID:SL004304;UniProt ID:Q16623)、
TEK(Somamer ID:SL003200;UniProt ID:Q02763)、
ANG(Somamer ID:SL000003;UniProt ID:P03950)、
IL1B(Somamer ID:SL001795;UniProt ID:P01584)、
LEPR(Somamer ID:SL003184;UniProt ID:P48357)、
MAP2K2(Somamer ID:SL010501;UniProt ID:P36507)、
MAPK11(Somamer ID:SL007453;UniProt ID:Q15759)、
RGMB(Somamer ID:SL010468;UniProt ID:Q6NW40)、
および
TNFRSF17(Somamer ID:SL004672;UniProt ID:Q02223)。
バイオマーカー分析
・腫瘍サンプルのIHC分析は、これまでいかなる関連バイオマーカーも同定してはいない。
・14種のバイオマーカー血漿タンパク質が活性として同定され、中央値よりも高いレベルまたは低いレベルが予測的であると判断される理由を記載した詳細は、表1、表2および/または図1〜図24の1つもしくは複数に示している。
−バイオマーカータンパク質は、アビツズマブによって阻害されるいくつかのανインテグリンと同様に、TGF−β生物学において役割を有することが知られていたタンパク質であるデコリン(DCN)を含む。
−さらに、他のマーカーの生物学的な内容の分析により、アビツズマブの公知の分子相互作用に関連するマーカー(骨代謝調節および血管新生)がアビツズマブ治療でOSを予測するであろうことが同定された。
・同定された14種のバイオマーカー血漿タンパク質のいくつかの血漿レベルは、SoC下で良好な生存期間または非良好な期間の予後であった。また、14種のすべてが、SoC単独と比較した場合、アビツズマブによる生存期間の増加が予測された。表1、表2および/または図1〜図24の1つもしくは複数により、同定された14種の予測的マーカータンパク質、例えばTEKのPFSに関する予後および予測値が明らかである。
プロテオミクスアフィニティーアッセイ法
プロテオミクスアフィニティーアッセイのすべてのステップは、特に明記しない限り、室温で実施する。
−80℃で保存された100%血清またはEDTA−血漿のアリコートを、10分間、25℃の水浴中でインキュベートすることによって解凍する。解凍後、サンプルを混合中、およびサンプル希釈前、氷上で保存する。サンプルは、8秒間、穏やかにボルテックス処理する(Vortex Genie,Scientific Industriesで#4に設定)ことにより混合する。20%サンプル溶液は、4℃で、1ウェル当たり64μLの適切なサンプル希釈液を含有している96ウェルプレート(Hybaid Omnitube 0.3mL、ThermoFisher Scientific)へ16μLの解凍サンプルを移すことにより調製する。血清用のサンプル希釈液は、0.6mM MgCl2、2mM EGTA、2μM Z−Block_2、0.05% Tweenを含む0.8×SB17であり、EDTA−血漿用のサンプル希釈液は、0.8mM MgCl2、2mM EGTA、2μM Z−Block_2、0.05% Tweenを含む0.8×SB18である。このプレートは、次のサンプル希釈ステップが開始されるまで、氷上に保存する。
SOMAmersは、3つの固有ミックスにグループ分けされる。ミックス中のSOMAmerのプレーシングは、希釈系列の血清または血漿をそれぞれのSOMAmerでアッセイし、最大線形範囲のシグナルを提供したサンプル希釈液を同定することによって経験的に決定される。SOMAmersの単離、および異なる希釈のサンプル(10%、1%または0.03%)との混合によって、アッセイはタンパク濃度の107倍の範囲に及ぶようになる。カスタムSOMAmerミックスの組成は、これらの2つの媒体のタンパク質組成の相違から予測されるように、血漿と血清との間でわずかに異なる。10%、1%および0.03%の血清および血漿のカスタム保存SOMAmer溶液を調製しSB17T中8×濃度で保存する。それぞれのアッセイを実施するため、3つの8×SOMAmer溶液をSB17Tに1:4で別々に希釈し、2×濃度にする。希釈した各SOMAmerマスターミックスを5分間、95℃で加熱し、その後15分間、37℃で加熱する。55μLの2×SOMAmerミックスをそれぞれ96ウェルプレートへピペットで手動により移し、10%、1%または0.03%のSOMAmerミックスを含む3枚のプレートを得る。サンプルと混合した後、それぞれの最終SOMAmer濃度は、血清については0.25〜4nMであり、血漿については0.5nMである。
2%サンプルプレートは、Beckman Coulter Biomek FxP(Beckman Coulter)を使用し、20%サンプルを1:10にSB17Tで希釈することによって調製する。0.06%サンプルプレートは、2%サンプルプレートを1:31にSB17Tで希釈することによって調製する。次いで、3つのサンプル希釈液は、55μLのサンプルを55μLの適切な2×SOMAmerミックスに添加することにより、それぞれのSOMAmer溶液に移す。プレートをホイルシール(Microseal ’F’ Foil、Bio−Rad)でシールし、3.5時間、37℃でインキュベートする。
SB17T中の7.5%ストレプトアビジン−アガロースビーズスラリー133.3μLを、予備洗浄した3つの0.45μmの各ウェルに添加する。各ウェルのビーズを200μLのSB17Tで1回洗浄し、洗浄液を除去するために真空濾過を使用し、次いで、200μLのSB17T中に再懸濁する。
Catch−1ビーズ捕捉
後続のすべてのステップは、特に指定のない限り、Beckman Coulter Biomek FxPロボットによって実施する。3.5時間平衡化した後、10%、1%および0.03%の平衡結合反応物100μLをそれぞれCatch−1ストレプトアビジンアガロースフィルタープレートに移し、10分間振盪しながらインキュベートする。未結合の溶液を真空濾過によって除去する。Catch−1ビーズのそれぞれのセットを、SB17T中の100Mビオチン190μLで洗浄し、次いでSB17T中190mLで洗浄し、洗浄液を除去するために真空濾過を使用する。190μLのSB17TをCatch−1プレートの各ウェルに添加し、振盪しながら25℃で10分間インキュベートする。洗浄液を真空濾過によって除去し、フィルタプレートの底部を吸い取り、オンデッキブロットステーションを使用して液滴を除去する。
DMSO中の100mM NHS−PEO4−ビオチンのアリコートを6分間、37℃で解凍し、pH7.25のSB17Tを用いて1mMに希釈する。100μLのNHSPEO4−ビオチンをそれぞれのCatch−1フィルタプレートの各ウェルに添加し、振盪しながら5分間インキュベートする。それぞれのビオチン化反応は、NHS−PEO4−ビオチンを含むCatch−1プレートにSB17T中の20mMグリシン150μLを添加することにより停止する。プレートを振盪しながら1分間インキュベートし、真空濾過し、190μLの20mMグリシンSB17Tをプレートの各ウェルに添加する。プレートは振盪しながら1分間インキュベートし、その後、真空濾過により除去する。190μLのSB17Tを各ウェルに添加し、真空濾過により除去する。Catch−1プレートのウェルは、190μLのSB17Tを添加し、振盪しながら1分間インキュベートし、その後、真空濾過することによって続けて3回洗浄する。最後の洗浄後、プレートを1mLのディープウェルプレート上で、1分間1000rpmで遠心分離し、溶出前に無関係な容積を除去する。遠心分離は、デッキオフで実施する。
SB17T中の10mM硫酸デキストラン85μLをフィルタプレートの各ウェルに添加する。フィルタプレートをBlackRay光源下のThermal Shaker(Eppendorf)上に置き、振盪しながら10分間照射する。光切断溶液は、順次、1000rpmでそれぞれ1分間遠心分離することによって、各Catch−1プレートから共通のディープウェルプレートに溶出させる。
バルクにおいて、MyOne−ストレプトアビジンC1ビーズを、等容量の20mM NaOHで5分間2回洗浄し、等容量のSB17Tで3回洗浄する。ビーズをSB17Tに10mg/mLの濃度で再懸濁する。再懸濁液後、この溶液50μLを96ウェルプレートの各ウェルに手動によりピペットで移し、Catch−2まで4℃で保存する。Catch−2の間、洗浄上清は磁気分離によって除去する。すべての光切断溶出液をMyOne磁気ビーズにピペットで移し、5分間、25℃で振盪しながらインキュベートする。上清を磁気分離によってMyOneビーズから除去し、75μLのSB17Tを各ウェルに移す。プレートを振盪しながら37℃で1分間混合し、次いで、37℃の60%グリセロール(SB17T中)75μLを各ウェルに移す。プレートを、振盪しながら37℃でさらに1分間混合させる。洗浄液は、磁気分離によって除去する。これらの洗浄は、さらに2回繰り返す。MyOneビーズから3回目のグリセロール洗浄液を除去した後、150μLのSB17Tを各ウェルに添加し、プレートを振盪しながら37℃で1分間インキュベートした後、磁気分離により除去する。MyOneビーズは、150μLのSB19Tを用いて1分間インキュベーションして最終時間洗浄した後、磁気分離する。
SOMAmersは、各ビーズのウェルを100mMのCAPSO pH10、1M NaCl、0.05%Tweenの105μLと5分間振盪しながらインキュベートすることによってMyOneビーズから溶出させる。90μLのそれぞれの溶出液は、磁気分離中に、500mM HCl、500mM HEPES、0.05%Tween−20、pH7.5の10μLを含有する新しい96ウェルプレートに移す。
それぞれ中和されたCatch−2溶出液20μLを新しい96ウェルプレートに移し、10×スパイクのハイブリダイゼーションコントロール(10 Cy3 SOMAmers)のを含有する、5μLの10×Agilent Block(Oligo aCGH/ChIP−on−chipハイブリダイゼーションキット、Large Volume、Agilent Technologies 5188−5380)を各ウェルに添加する。ロボットからプレートを取り出した後、25μLの2×Agilentハイブリダイゼーションバッファー(Oligo aCGH/ChIP−on−chipハイブリダイゼーションキット、Agilent Technologies)を、中和したサンプルおよびブロッキングバッファーを含有するプレートの各ウェルにピペットで手動により移す。この溶液の40μLをハイブリダイゼーションガスケットスライドの各「ウェル」にピペットで手動により入れる(ハイブリダイゼーションガスケットスライド−スライドフォーマット当たり8つのマイクロアレイ、Agilent Technologies)。20×dTリンカーを有する各SOMAmerの40ヌクレオチド選択領域に相補的な、アレイ当たり10個のプローブを含有するカスタムAgilentマイクロアレイスライドを、メーカーのプロトコルに従ってガスケットスライド上に置く。それぞれのアセンブリ(ハイブリダイゼーションチャンバーキット−SureHyb対応、Agilent Technologies)はしっかりとクランプし、60℃で、19時間20rpmで回転するハイブリダイゼーションオーブンに装填する。
約400mLの洗浄バッファー1(Oligo aCGH/ChIP−on−chip洗浄バッファー1、Agilent Technologies)を、2つの別々のガラス染色皿にそれぞれ入れる。12個のスライド/ガスケットアセンブリのうちの6個を順次取り外し、洗浄バッファー1を含有する第1の染色皿に入れる。取り外されたら、スライドは、洗浄バッファー1を含有する第2の染色皿内のスライドラックへ速やかに移す。スライドは、磁気攪拌棒によって混合しながら、洗浄バッファー1中で5分間インキュベートされる。次いで、スライドラックを37℃の洗浄バッファー2(Oligo aCGH/ChIP−onchip洗浄バッファー2、Agilent Technologies)に移し、撹拌しながら5分間インキュベートする。スライドラックを、アセトニトリルを含有する第4の染色皿に移し、5分間撹拌しながらインキュベートする。
マイクロアレイスライドは、100%PMT設定にて5μm分解能でCy3−チャネルにおいてマイクロアレイスキャナー(Agilent G2565CAマイクロアレイスキャナーシステム、Agilent Technologies)を用いて画像化し、XRDオプションは0.05で有効である。得られたtiff画像は、GE1_105_Dec08プロトコルを用いるAgilent feature extractionソフトウェアバージョン10.5.1.1を使用して処理する。
(配列中、太字で下線が付いた位置の1つまたは複数は変異されている)
の重鎖フレームワーク領域内に1つまたは複数の改変を含むDI17E6変異体は、記載されているように、前立腺がん患者の処置において使用することができる。より詳細には、重鎖フレームワーク領域の以下の位置は1つ、複数または全部の位置で変異され得る:A9、E13、M20、K38、R40、A72、S76、Q82、G85、T87、S91およびS113。これらの変異体は、その上記配列によって定義されているDI17E6と比較して、同一か、または非常に類似した生物活性および効果を示す。
の重鎖フレームワーク領域内に1つもしくは複数の改変体を含む抗体;ならびに/または
インテツムマブまたはCNTO−95は、好ましくは、固形腫瘍の処置において使用されるヒトモノクローナル抗体である。それはまた、好ましくは、それぞれ下記に示した配列番号8および配列番号9に示したアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を含む、抗αvインテグリン抗体である。
遺伝子座 ABN29020 119aa
ライナー(linear) PAT 2007年2月07日
限定 米国特許第7163681号の配列7(配列番号10)
アクセッション ABN29020
バージョン ABN29020.1 GI:125142205
DBソース アクセッション ABN29020.1
キーワード .
起源 未確認
生物体 未確認
未分類
参考文献1 (残基1〜119)
著者 Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. and Nakada,M.T.
表題 Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
刊行物 特許:米国特許第7163681号、2007年1月16日;Centocor, Inc.; Malvern, PA; US;
備考 CAMBIA Patent Lens: US 7163681
特徴 位置/クォリファイアー
ソース 1..119
/生物体=”未確認”
起点
1 qvqlvesggg vvqpgrsrrl scaasgftfs rytmhwvrqa pgkglewvav isfdgsnkyy
61 vdsvkgrfti srdnsently lqvnilraed tavyycarea rgsyafdiwg qgtmvtvss
//
ライナー PAT 2007年2月07日
限定 米国特許第7163681号の配列8(配列番号11)
アクセッション ABN29021
バージョン ABN29021.1 GI:125142207
DBソースアクセッション ABN29021.1
キーワード .
起源 未確認
生物体 未確認。
未分類。
参照文献 1 (残基1〜108)
著者 Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. and Nakada,M.T.
表題 Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
刊行物 特許:米国特許第7163681号、2007年1月16日;Centocor, Inc.; Malvern, PA; US;
備考 CAMBIA Patent Lens: US 7163681
特徴 位置/クォリファイアー
ソース 1..108
/生物体=「未確認」
領域 2..107
/領域名称=「IgV_L_カッパ」
/注記=「免疫グロブリン(Ig)軽鎖、カッパタイプ、
改変(V)ドメイン;cd04980」
/db_xref=「CDD:143181」
領域 8..100
/領域名称=「IG_様」
/注記=「免疫グロブリン様;smart00410」
/db_xref=「CDD:214653」
部位 オーダー(12,104,106..107)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「鎖内ドメインインターフェース」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 25..27
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「L1超可変領域」
/db_xref=”CDD:143181”
部位 オーダー(32,49,93)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「抗原結合部位」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 オーダー(34,36,38,43,46,50,87)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「ヘテロダイマーインターフェース[ポリペプチド結合]」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 66..70
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「L2超可変領域」
/db_xref=「CDD:143181」
部位 オーダー(92..94,96..98)
/部位のタイプ=「その他」
/注記=「L3超可変領域」
/db_xref=「CDD:143181」
起点
1 eivltqspat lslspgerat lscrasqsvs sylawyqqkp gqaprlliyd asnratgipa
61 rfsgsgsgtd ftltisslep edfavyycqq rsnwppftfg pgtkvdik
//
Claims (28)
- 対象における骨転移疾患を処置する方法であって、
前記対象が、
a)DCN (UniProt ID:P07585)、
F5(UniProt ID: P12259)、
ICAM3(UniProt ID: P32942)、
PIGR(UniProt ID: P01833)、
STK17B(UniProt ID:O94768)、
STX1A(UniProt ID: Q16623)、および
TEK(UniProt ID: Q02763)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも1つの体液中において高レベルであること、ならびに/または
b)ANG(UniProt ID: P03950)、
IL1B(UniProt ID: P01584)、
LEPR(UniProt ID: P48357)、
MAP2K2(UniProt ID: P36507)、
MAPK11(UniProt ID: Q15759)、
RGMB(UniProt ID: Q6NW40)、および
TNFRSF17(UniProt ID: Q02223)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも1つの体液中において低レベルであること
を特徴とし;少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤がアビツズマブおよび/またはインテツムマブを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤がアビツズマブおよび/またはインテツムマブである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象の少なくとも1つの体液中の前記特定タンパク質レベルが、
a)前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが、それぞれの特定タンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも2%高い場合、より好ましくは少なくとも5%高い場合、よりさらに好ましくは少なくとも10%高い場合、特に少なくとも25%高い場合、高いと分類され、かつ/または
b)前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが、それぞれの特定タンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも2%低い場合、より好ましくは少なくとも5%低い場合、よりさらに好ましくは少なくとも10%低い場合、特に少なくとも25%低い場合、低いと分類される、
請求項1、2または3に記載の方法。 - 前記中央値閾値が骨転移疾患に罹患している対象個体群において決定される、請求項1、2、3または4に記載の方法。
- 前記対象が、タンパク質STX1A(UniProt ID:Q16623)および/または前記タンパク質に対して少なくとも80%、さらに好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有するタンパク質が高レベルであることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、請求項1に記載の前記1つまたは複数のタンパク質に対して少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有する1つまたは複数のタンパク質のそれぞれのレベルを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液が血漿、血清および全血からなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記タンパク質の前記高レベルおよび/または低レベルが、前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤の投与前に存在する、および/または決定される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記タンパク質の前記高レベルおよび/または低レベルが、前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤の投与中または投与後に存在する、および/または決定される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。
- 骨転移疾患ががんである、またはがんに由来する、請求項1から10までのいずれか1項に記載の方法。
- 骨転移疾患が前立腺がん、乳がん、および/または肺がん由来である、請求項1から11までのいずれか1項に記載の方法。
- それぞれの特定タンパク質に関する前記閾値または中央値閾値が、それぞれの骨転移疾患に罹患している疾患対象個体群の一部である複数の対象の体液から決定される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤が1カ月当たり100mg〜3000mgの量で前記対象に投与される、請求項1から13までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤がアビツズマブを含むか、アビツズマブであり、アビツズマブが毎週、2週間隔または4週間隔で、500〜2000mgの量で前記対象に投与される、請求項1から14までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤がアビツズマブを含むか、アビツズマブであり、アビツズマブが1週間当たり約500mg、1週間当たり約750mg、1週間当たり約1000mg、1週間当たり約1500mgの量で、好ましくは毎週、2週間隔または4週間隔で、前記対象に投与される、請求項1から15までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤が、
a)リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される、
b)ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸からなる群から選択される、ならびに/もしくは
c)アビラテロン、アビラテロンアセテート、プレドニゾン、エンザルタミド、ラジウムRa 223ジクロライド、ドセタキセル、シプロイセル−T、カバジタキセルおよびミトキサントロンからなる群から選択される
1つもしくは複数の薬剤もしくは化学療法剤、ならびに/またはそれらの医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩と組み合わせて投与される、請求項1から16までのいずれか1項に記載の方法。 - 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、ビノレルビン、カペシタビン、ロイコボリン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ベバシズマブ、アフリバーセプトおよびレゴラフェニブからなる群から選択される1つもしくは複数の化学療法剤と組み合わせて、または追加で組み合わせて投与される、請求項1から17までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤が、
a)リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクス、および/またはそれらの医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩;ならびに/あるいは
b)ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸、および/またはそれらの医薬として許容可能な誘導体および/もしくは塩
からなる群から選択される1つまたは複数の、好ましくは2つ以上、特に1、2または3つの薬剤または化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項1から18までのいずれか1項に記載の方法。 - a)前記対象の少なくとも1つの体液中のDCN(UniProt ID:P07585)、F5(UniProt ID:P12259)、ICAM3(UniProt ID:P32942)、PIGR(UniProt ID:P01833)、STK17B(UniProt ID:O94768)、STX1A(UniProt ID:Q16623)、TEK(UniProt ID:Q02763)、ANG(UniProt ID:P03950)、IL1B(UniProt ID:P01584)、LEPR(UniProt ID:P48357)、MAP2K2(UniProt ID:P36507)、MAPK11(UniProt ID:Q15759)、RGMB(UniProt ID:Q6NW40)、および/またはTNFRSF17(UniProt ID:Q02223)からなる群から選択される1つまたは複数のタンパク質のレベルを決定することを含む、少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い対象における腫瘍を同定する方法であって、
a)DCN(UniProt ID:P07585)、
F5(UniProt ID:P12259)、
ICAM3(UniProt ID:P32942)、
PIGR(UniProt ID:P01833)、
STK17B(UniProt ID:O94768)、
STX1A(UniProt ID:Q16623)、および
TEK(UniProt ID:Q02763)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質が、高レベルである、ならびに/または
b)ANG(UniProt ID:P03950)、
IL1B(UniProt ID:P01584)、
LEPR(UniProt ID:P48357)、
MAP2K2(UniProt ID:P36507)、
MAPK11(UniProt ID:Q15759)、
RGMB(UniProt ID:Q6NW40)、および
TNFRSF17(UniProt ID: Q02223)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも1つの体液中において低レベルであると、
少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い腫瘍が同定される、方法。 - 対象の1つまたは複数の体液中のタンパク質STX1A(UniProt ID:Q16623)、および/またはSTX1Aに対して少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは少なくとも95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有するタンパク質のレベルを決定することを含む、少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い対象における腫瘍を同定する方法であって、
それらの高レベルが、少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い腫瘍を同定する方法。 - 前記1つまたは複数の体液中のタンパク質のレベルが、
a)前記1つまたは複数の体液中のタンパク質レベルが、それぞれのタンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも2%高い場合、より好ましくは少なくとも5%高い場合、よりさらに好ましくは少なくとも10%高い場合、特に少なくとも25%高い場合、高いと分類される、かつ/または
b)それぞれのタンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも2%低い場合、より好ましくは少なくとも5%低い場合、よりさらに好ましくは少なくとも10%低い場合、特に少なくとも25%低い場合、低いと分類される、
請求項1から21までのいずれか1項に記載の方法、特に請求項20または21に記載の方法。 - 1つまたは複数の体液が血漿を含む、または血漿からなる、請求項1から22までのいずれか1項に記載の方法、特に請求項20、21または22に記載の方法。
- 少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤がアビツズマブを含む、またはアビツズマブである、請求項1から23までのいずれか1項に記載の方法、特に請求項20、21、22または23に記載の方法。
- a)対象の少なくとも1つの体液中のDCN(UniProt ID:P07585)、F5(UniProt ID:P12259)、ICAM3(UniProt ID:P32942)、PIGR(UniProt ID:P01833)、STK17B (UniProt ID:O94768)、STX1A(UniProt ID:Q16623)、TEK(UniProt ID:Q02763)、ANG(UniProt ID:P03950)、IL1B(UniProt ID:P01584)、LEPR(UniProt ID:P48357)、MAP2K2(UniProt ID:P36507)、MAPK11(UniProt ID:Q15759)、RGMB(UniProt ID:Q6NW40)、および/またはTNFRSF17(UniProt ID:Q02223)からなる群から選択される1つまたは複数のタンパク質のレベルを決定することを含む、少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置に応答し得る対象を同定する方法であって、
a)DCN(UniProt ID:P07585)、
F5(UniProt ID:P12259)、
ICAM3(UniProt ID:P32942)、
PIGR(UniProt ID:P01833)、
STK17B(UniProt ID:O94768)、
STX1A(UniProt ID:Q16623)、および
TEK(UniProt ID:Q02763)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質が高レベルである、ならびに/または
b)ANG(UniProt ID:P03950)、
IL1B(UniProt ID:P01584)、
LEPR(UniProt ID:P48357)、
MAP2K2(UniProt ID:P36507)、
MAPK11(UniProt ID:Q15759)、
RGMB(UniProt ID:Q6NW40)、および
TNFRSF17(UniProt ID:Q02223)
からなる群から選択される1つまたは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも1つの体液中において低レベルであると、
少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤を用いる処置に応答し得る対象が同定される方法。 - 対象における骨転移の処置で使用するための汎αvインテグリン阻害剤であって、
前記骨転移が、
a)DCN(UniProt ID:P07585)、
F5(UniProt ID:P12259)、
ICAM3(UniProt ID:P32942)、
PIGR(UniProt ID:P01833)、
STK17B(UniProt ID:O94768)、
STX1A(UniProt ID:Q16623)、および
TEK(UniProt ID: Q02763)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも1つの体液中において高レベルであること、ならびに/または
b)ANG(UniProt ID:P03950)、
IL1B(UniProt ID:P01584)、
LEPR(UniProt ID:P48357)、
MAP2K2(UniProt ID:P36507)、
MAPK11(UniProt ID:Q15759)、
RGMB(UniProt ID:Q6NW40)、および
TNFRSF17(UniProt ID:Q02223)
からなる群から選択される1つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも1つの体液中において低レベルであること
を特徴とする、汎αvインテグリン阻害剤。 - 対象の骨転移の処置において使用するための汎αvインテグリン阻害剤であって、
前記骨転移が、タンパク質STX1A(UniProt ID:Q16623)および/または前記タンパク質に対して少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、よりさらに好ましくは少なくとも95%、特に少なくとも99%の配列相同性を有するタンパク質が高レベルであることを特徴とする、汎αvインテグリン阻害剤。 - a)前記中央値閾値が骨転移を有している対象個体群において決定され、
b)少なくとも1つの汎αvインテグリン阻害剤がアビツズマブおよび/もしくはインテツムマブを含み、
c)対象がヒト対象であり、ならびに/または
d)骨転移が去勢抵抗性前立腺がんからの骨転移である、
請求項26または27に記載の使用のための汎αvインテグリン阻害剤。
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