JP2021119163A - メマンチン化合物及びその調整並びにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
R1は、H、アミノ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、
R3及びR4は、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、及び
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩であり、式中、R5は、C1−30アルキル、C6−10アリール、又はC6−10アリールで置換されたC1−30アルキルである。
式中、
R1は、H、アミノ保護基、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C6−10アリール又はC1−9ヘテロアリールであり、及び
R3及びR4は、独立に、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC6−10アリールであり、
ここで、R1、R3及びR4のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C6−10アリール及びC1−9ヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアシルC1−6アルキル、C2−6アルケニルアシルC1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C2−6ハロアルケニル、C2−6ハロアルキニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6メルカプトアルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルアシルC1−6アルキル、C2−6アルケニルアシルC1−6アルキル、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C6−10アリール及びC1−9ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本開示は、メマンチン誘導体、それを製造するためのプロセス、その組成物、及びそれらを用いた、神経変性疾患又は糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善する方法を提供する。
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明するものである。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲を限定することを企図するものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
き、シクロアルキルは、3個から20個までの環炭素原子(即ち、C3−20シクロアルキル)、3個から12個までの環炭素原子(即ち、C3−12シクロアルキル)、3個から10個までの環炭素原子(即ち、C3−10シクロアルキル)、3個から8個までの環炭素原子(即ち、C3−8シクロアルキル)、又は3個から6個までの環炭素原子(即ち、C3−6シクロアルキル)を有する。クロアルキル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルを含む。
1つの実施形態において、本開示は、式(I)
式中、
R1は、H、アミノ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、
R3及びR4は、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、及び
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
式中、
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
式中、
R1は、H、アミノ保護基、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、及び
R3及びR4は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、
ここで、R1、R3及びR4のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
式中、
R1は、H、アミノ保護基、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
R2は、
R3又はR4は、独立に、H、アルキル又はアリールであり、
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルアルキルの各々は、任意にF、Cl、Br、I、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルチオアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
一般的に記載されるように、本開示は、幾つかの実施形態において式(I)の化合物を製造するプロセスを提供する。他の実施形態において、本開示は、下記のスキームにおいて示される、式Iの化合物のための中間体を製造するためのプロセスを提供する。
1つの実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。他の実施形態において、組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩の効果量、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物である。
幾つかの実施形態において、治療方法及び医薬製造のための使用もまた提供される。実験例に示されるように、本開示の化合物は、メマンチンに対して治療的に好ましい薬物動態特性を有する。例えば、生物学的例2は、約4時間の半減期を有するメマンチンとは異なり、化合物4の半減期は101時間であり、化合物3については169時間であり、化合物1については357時間であり、化合物2については長すぎて測定できなかったことを示す。これらの化合物の大幅に増加した半減期は、結晶性懸濁液の調製を可能にしたこれらの化合物の溶解性の低下に少なくとも部分的に起因する。したがって、本データは、本開示の化合物が、神経変性疾患並びに糖尿病性疾患及び疾病のようなメマンチンで適切に治療される疾患及び疾病の治療に有用であることを実証する。
本開示の化合物は、本明細書中に開示された方法、並びに本明細書中の開示が与えられれば明らかになるであろうその慣例的な改変及び当技術分野で知られた方法を用いて調製され得る。本明細書の教示に加えて、従来の知られた合成方法が使用され得る。本明細書に記載される化合物の合成は、以下の例に記載されるように達成され得る。利用可能であれば、試薬は商業的に、例えばシグマアルドリッチ又は他の化学物質供給元から購入され得る。別段明記しない限り、以下の反応のための出発物質は、商業的供給源から得ることができる。
出発物質の調製方法が記載されていない場合、これらは市販されているか、文献で知られているか、又は標準的な手順を用いて当業者によって容易に入手可能である。
化合物II−1の合成
化合物1の合成
化合物2の合成
DMSO)δ8.02−7.92(m,2H)、7.70(t,J=7.4Hz,1H)、7.56(t,J=7.8Hz,2H)、7.33(s,1H)、5.85(s,2H)、2.06(d,J=2.5Hz,1H)、1.69(s,2H)、1.51(q,J=11.8Hz,4H)、1.26(dd,J=32.6、11.8Hz,4H)、1.08(s,2H)、0.80(s,6H)。
化合物5の合成
化合物9の合成
に反応した後、混合物を60℃まで冷却し、続いて水(30mL)及びトルエン(30mL)の添加を行い、30分間撹拌した。次いで有機層を分離し、水性層をトルエン(30mL)で抽出し、併せた有機層を、水(30mL)で2回洗浄し、分離し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油にアセトニトリル(15mL)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、白色の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た(2.2g)。油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、7%の収率で白色の固体を得た(0.4g)。
化合物3の合成
化合物4の合成
化合物7の合成
化合物8の合成
化合物6の合成
8(s,1H)、1.69(s,2H)、1.51(s,4H)、1.33−1.21(m,4H)、1.08(d,J=7.0Hz,8H)、0.81(s,6H)。
生物学的例1.ヒト肝細胞のミクロソームにおける安定性
この例は、本開示の種々の化合物のヒト肝細胞のミクロソーム内における、メマンチンである活性アダマンタン化合物への変換を調査し、本開示の化合物がこのような条件下で遅い変換率及び高い安定性を維持することを実証している。
分析LC/MS/MSシステム:アジレント1200シリーズ真空脱気装置、デュアルインジェクションポンプ、オリフィスオートサンプラー、カラムインキュベーター、帯電スプレーイオン化(ESI)ソース、及びアジレントG6430三段四重極質量分析計。定量的分析は、以下のMRM変換パラメータでMRMモードにおいて実行した。
表1は、上記例で調製した特定の化合物の安定試験の結果を示す。試験した化合物はヒト肝細胞のミクロソームにおいて、かなり遅い速度で、メマンチンである活性アダマンタン化合物に変換した。メマンチン(MJG)をコントロールとして用いた。これらの試験化合物はこれらの条件下で非常に安定であった。
この例は、本開示の種々の化合物の薬物動態に関するインビボ試験、及びメマンチンである活性アダマンタン化合物へのそれらの遅く安定した変換を記載する。
分析LC/MS/MSシステム:アジレント1200シリーズ真空脱気装置、デュアルインジェクションポンプ、オリフィスオートサンプラー、カラムインキュベーター、帯電スプレーイオン化(ESI)ソース、及びアジレントG6430三段四重極質量分析計。定量的分析は、以下のMRM変換パラメータを有するMRMモードで実行した。
この例では、種々の本開示の化合物のラットにおける薬物動態学的研究を実施した。化合物は、粉砕し、ふるい掛けすることを含む前処理に供し、次いでTween−20及び/又はSpan−20に溶解及び分散させることにより生成した混合物に添加した。混合物を均一に分散させて、固定した。投与後に、懸濁物をボールミルで粉砕した。メマンチン(MJG、17.5mg/kg)又は試験化合物(75又は37.5mg/kg)を筋肉内投与によって投与した。0.25、1、2、5、7、24、48、72、96、120、14及び196時間の時点で全血を回収し、12,000gで2分間遠心した。血漿を回収し、−20℃又は−70℃で、LC/MS/MS分析が行われるまで保存した。
Claims (30)
- 式(I)
式中、
R1は、H、アミノ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
R2は、
R3及びR4は、各々独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、及び
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、R1、R2、R3、R4、及びR5のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルアシル、アルケニルアシル、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアシルアルキル、アルケニルアシルアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。 - R1は、H、アミノ保護基、又はハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C2−10ヘテロシクリル及びC1−9ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4は、各々独立に、H又はC1−9アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、C1−30アルキル、C2−30アルケニル、C2−30アルキニル、C6−14アリール又はC1−9ヘテロアリールであり、ここで、C1−30アルキル、C2−30アルケニル、C2−30アルキニル、C6−14アリール、C1−9ヘテロアリールは、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1−30アルキルアミノ、C1−30ジアルキルアミノ、C1−30アルコキシ、C1−30アルキルアシル、C2−30アルケニルアシル、C1−30アルキルチオ、C6−14アリール及びC1−9ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R5は、ナフチルメチル、フェニル、ベンジル、メチル、プロピル、イソプロピル、オクチル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル又はヘプタデシルである、請求項4に記載の化合物。
- 式(II)
式中、
R1は、H、アミノ保護基、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C6−10アリール又はC1−9ヘテロアリールであり、及び
R3及びR4は、独立に、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC6−10アリールであり、
ここで、R1、R3及びR4のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C6−10アリール及びC1−9ヘテロアリールの各々は、各々独立に、ハロ、CN、N3、NO2、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアシルC1−6アルキル、C2−6アルケニルアシルC1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C2−6ハロアルケニル、C2−6ハロアルキニル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6メルカプトアルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルアシルC1−6アルキル、C2−6アルケニルアシルC1−6アルキル、C1−6アルキルチオC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C6−10アリール及びC1−9ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。 - 前記プロセスは、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、又はその組み合わせから選択される溶媒をさらに含む、請求項10に記載のプロセス。
- 前記塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はその組み合わせである、請求項10に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、ヨウ化ナトリウムを更に含む、請求項10に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トルエン及びテトラヒドロフラン、及びその組み合わせから選択される溶媒をさらに含む、請求項14に記載のプロセス。
- 前記塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はその組み合わせである、請求項14に記載のプロセス。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩、並びに薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
- コリンエステラーゼ阻害剤を更に含む請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記コリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、ドネペジル、フペルジンA、ガランタミン、リバスチグミン、又はその組み合わせである請求項18に記載の医薬組成物。
- 懸濁物である、請求項17〜19の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物、或いは立体異性体、立体異性体の混合物、重水素化アナログ、互変異性体、溶媒和物は、前記懸濁物中にナノ結晶又はマイクロ結晶の形態で存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法であって、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は請求項17〜21の何れか1項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む該方法。
- 前記神経変性疾患は、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体によって媒介される、請求項22に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、萎縮性脊髄炎、AIDS認知症、血管性認知症又はその組み合わせからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記ヒトはアルツハイマー病の中程度から重度までの痴呆に罹患している請求項22に記載の方法。
- 前記投与は、注射によるものである、請求項22〜25の何れか1項に記載の方法。
- 神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための医薬の製造における、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は請求項15〜17の何れか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける神経変性疾患の症状を予防し、治療し、又は改善するための、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は請求項15〜17の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善することを必要とするヒトにおける糖尿病の症状を予防し、治療し、又は改善するための方法であって、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は請求項17〜21の何れか1項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含む該方法。
- 前記糖尿病は、タイプI又はタイプIIの糖尿病を含む、請求項29に記載の方法。
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