JP2021113240A - Btla融合タンパク質アゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2015年6月30日に出願された米国
出願第62/187,105号への利益を主張する。この先の出願の開示は、この出願の
開示の一部とみなされ、この出願の開示においてその全体が参考として援用される。
この発明は、National Institutes of Healthによって
付与された助成金第R01CA164679号の下、政府の支援をうけて一部なされた。
米国政府は、この発明に一定の権利を有する。
添付の配列表中の材料は、参考としてこの出願に援用される。添付の配列表のテキスト
ファイル(名称 BURN1680_1WO_Sequence_Listing)は、
2016年6月29日に作成され、19kbである。このファイルは、Windows(
登録商標)OSを使用するコンピュータ上でMicrosoft Word(登録商標)
を使用して評価され得る。
ク質の開発および使用、ならびに免疫応答をモジュレートし、疾患および障害を処置する
ためのその使用に関する。
RSF14)は、ウイルス病原体による操作ならびにがんおよび自己免疫での変異のため
の焦点である。ヒトでは、HVEMはTNFスーパーファミリーサイトカインLIGHT
およびリンフォトキシンαと、ならびに受容体BおよびTリンパ球アテニュエータ(BT
LA)およびCD160を含有する免疫グロブリン(Ig)ファミリーと相互作用する。
膜関連LIGHT、BTLAおよびCD160の全ては受容体係合の後にHVEMの下流
のNF−κBシグナル伝達を活性化するが、HVEMは受容体BTLAおよびCD160
を活性化して隣接細胞の間で双方向性シグナル伝達をもたらす。HVEMとBTLAまた
はCD160を共発現する細胞は、立体的障害のために細胞外リガンドへのこれらの受容
体のアクセス性を阻止するこれらのタンパク質の細胞内因性の複合体を形成することもで
きる。
る細胞経路を調節することが示されている。T細胞では、BTLAは、SH2−ドメイン
含有タンパク質チロシンホスファターゼ(SHP)−1および2の活性化を含む阻害性シ
グナル伝達経路に従事することが最初に示された。最近、BTLAが樹状細胞でtoll
様受容体シグナル伝達を、およびγδT細胞でIL−7シグナル伝達を調節することが示
された。しかし、ヒトナチュラルキラー(NK)細胞では、ヒトサイトメガロウイルス(
HCMV)への宿主対抗手段として、HVEMはCD160を通して細胞溶解および炎症
促進性経路を促進することもできる。さらに、マウスのCD160欠乏を記載する近年の
研究は、NK細胞におけるその炎症促進性機能を確証する。
活性を阻害するように設計された新規療法に対する、満たされていない大きな必要性があ
る。多くのタイプのこれらの疾患では、限定的な群の承認処置があるか、または、一部の
個体は利用可能な処置に応答することができない。新規療法のための魅力的な標的は、自
己免疫性疾患の原因である病原性リンパ球によって発現される阻害性受容体のアゴニスト
活性化である。ヒト阻害性受容体を活性化するように設計された抗体ベース療法を開発す
る試みは、動物モデルでの有望な結果にもかかわらずほとんど失敗に終わっている。
力な発見に基づく。具体的には、本発明は、BTLAシグナル伝達を強化するBTLAに
結合する融合タンパク質を提供する。本発明は、がんならびに免疫性および炎症性疾患お
よび障害を本明細書に記載されるBTLAアゴニスト融合タンパク質で処置する方法をさ
らに提供する。
質を含む融合タンパク質を提供し、ここで融合タンパク質はHVEMタンパク質の細胞外
ドメインおよびFcタンパク質を含む。一態様では、融合タンパク質はBTLAアゴニス
トである。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異
を含む。追加の態様では、変異はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、
L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せである。一態様では、融合タ
ンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S
58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合
せをさらに含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2つ
、3つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T
、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せを含む。ある特
定の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS
58R;S58K;S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58Rおよ
びL90A;S58RおよびG68T;S58RおよびL70W;S58R、L70Dお
よびL90A;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90A
;S58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70W
およびL90Aを含む。一態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、Ig
EまたはIgMである。別の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、IgG
3またはIgG4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのものであ
る。
ンパク質およびFcタンパク質ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供
する。一態様では、融合タンパク質はBTLAアゴニストである。別の態様では、融合タ
ンパク質は、HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む。別の態
様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む。追加の態
様では、変異はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70
N、L70W、L90Aまたはそれらの組合せである。追加の態様では、融合タンパク質
はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S58Q、
G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはそれらの組合せを
さらに含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2つ、3
つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、L
70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはそれらの組合せを含む。ある特
定の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS
58R;S58K;S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58Rおよ
びL90A;S58RおよびG68T;S58RおよびL70W;S58R、L70Dお
よびL90A;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90A
;S58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70W
およびL90Aを含む。一態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、Ig
EまたはIgMである。別の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、IgG
3またはIgG4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのものであ
る。
する対象に天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質などの融合タンパ
ク質を投与し、それによってBTLA関連障害を処置することを含む方法を提供する。一
態様では、BTLA関連障害は、がんまたは自己免疫性疾患もしくは障害である。追加の
態様では、自己免疫性疾患または障害は、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病
、クッシング症候群、真性糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症
候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイ
ドーシス、強皮症、全身性エリテマトーデス、移植拒絶または血管炎である。別の態様で
は、がんは、前立腺、結腸、腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺(
副腎、副甲状腺、脳下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺)、目、頭頸部、神経(中枢およ
び末梢)、リンパ系、骨盤、皮膚、軟部組織、脾臓、胸部または尿生殖器管である。さら
なる態様では、BTLAシグナル伝達が増加する。別の態様では、融合タンパク質はBT
LAアゴニストである。
パク質を含む。追加の態様では、融合タンパク質は配列番号2のアミノ酸残基39〜16
1およびFcタンパク質を含む。さらなる態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG
、IgD、IgEまたはIgMである。ある特定の態様では、Fcタンパク質は、IgG
1、IgG2、IgG3またはIgG4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパ
ク質はヒトのものである。一態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくと
も1つの変異を含む。追加の態様では、変異は、S58R、S58K、S58Q、G68
T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはそれらの組合せである。
一態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS5
8R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L9
0Aまたはそれらの組合せをさらに含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタン
パク質に少なくとも2つ、3つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、S58
K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはそ
れらの組合せを含む。ある特定の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少な
くとも1つの変異、例えばS58R;S58K;S58Q;L70D;L70E;L70
N;L90A;S58RおよびL90A;S58RおよびG68T;S58RおよびL7
0W;S58R、L70DおよびL90A;S58R、G68TおよびL90A;S58
R、L70WおよびL90A;S58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS
58R、G68T、L70WおよびL90Aを含む。
。別の態様では、免疫応答モジュレータは、エイコサノイド、サイトカイン、プロスタグ
ランジン、インターロイキン、ケモカイン、チェックポイント調節因子、TNFスーパー
ファミリーメンバー、TNF受容体スーパーファミリーメンバーおよび/またはインター
フェロンである。追加の態様では、免疫応答モジュレータは、CXCL−8、CCL2、
CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10、IL1、IL2、IL3、
IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、I
L13、IL15、IL17、IL17、IFN−α、IFN−β、IFN−ε、IFN
−γ、G−CSF、TNF−α、CTLA4、CD20、PD1、PD1L1、PD1L
2、ICOS、CD200、CD52、LTα、LTαβ、LIGHT、CD27L、4
1BBL、FasL、Ox40L、April、TL1A、CD30L、TRAIL、R
ANKL、BAFF、TWEAK、CD40L、EDA1、EDA2、APP、NGF、
TNFR1、TNFR2、LTβR、HVEM、CD27、4−1BB、Fas、Ox4
0、AITR、DR3、CD30、TRAIL−R1、TRAIL−R2、TRAIL−
R3、TRAIL−R4、RANK、BAFFR、TACI、BCMA、Fn14、CD
40、EDAR XEDAR、DR6、DcR3、NGFR−p75、および/またはT
ajである。ある特定の態様では、免疫応答モジュレータは、トシリズマブ(Actem
ra)、CDP870(Cimzia)、エンテラセプト(Enbrel)、アダリムマ
ブ(Humira)、Kineret、アバタセプト(Orencia)、インフリキシ
マブ(Remicade)、リツキシマブ(Rituxan)、ゴリムマブ(Simpo
ni)、Avonex、Rebif、ReciGen、Plegridy、Betase
ron、Copaxone、Novatrone、ナタリズマブ(Tysabri)、フ
ィンゴリモド(Gilenya)、テリフルノミド(Aubagio)、BG12、Te
cfideraおよび/またはアレムツズマブ(Campath、Lemtrada)で
ある。
、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロ
ラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシ
フルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシ
ル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロ
レタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン
、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビ
シン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パニツママブ、E
rbitux(セツキシマブ)、マツズマブ、IMC−IIF8、TheraCIM h
R3、デノスマブ、Avastin(ベバシズマブ)、Humira(アダリムマブ)、
Herceptin(トラスツズマブ)、Remicade(インフリキシマブ)、リツ
キシマブ、Synagis(パリビズマブ)、Mylotarg(ゲムツズマブオキソガ
ミシン)、Raptiva(エファリズマブ)、Tysabri(ナタリズマブ)、Ze
napax(ダクリキシマブ)、NeutroSpec(テクネチウム(99mTc)フ
ァノレソマブ(fanolesomab))、トシリズマブ、ProstaScint(
インジウム−III標識カプロマブペンデチド)、Bexxar(トシツモマブ)、Ze
valin(イットリウム90にコンジュゲートしたイブリツモマブチウキセタン(ID
EC−Y2B8))、Xolair(オマリズマブ)、MabThera(リツキシマブ
)、ReoPro(アブシキシマブ)、MabCampath(アレムツズマブ)、Si
mulect(バシリキシマブ)、LeukoScan(スレソマブ(sulesoma
b))、CEA−Scan(アルシツモマブ)、Verluma(ノフェツモマブ(no
fetumomab))、Panorex(エドレコロマブ)、アレムツズマブ、CDP
870および/またはナタリズマブである。一態様では、ERK1/2および/またはZ
AP70/Sykのリン酸化が低減される。別の態様では、全体の細胞リン酸化およびS
HP2のリン酸化が誘導される。
って、対象に天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質などの融合タン
パク質を投与し、それによって免疫応答をモジュレートすることを含む方法を提供する。
一態様では、融合タンパク質はBTLAアゴニストである。別の態様では、融合タンパク
質は、HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む。別の態様では
、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む。追加の態様では
、変異はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L
70W、L90Aまたはその組合せである。追加の態様では、融合タンパク質はHVEM
タンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、
L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せをさらに含む。別
の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2つ、3つ、4つまたは
それを超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70
E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せを含む。ある特定の態様では、融合
タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R;S58K;
S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58RおよびL90A;S58
RおよびG68T;S58RおよびL70W;S58R、L70DおよびL90A;S5
8R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90A;S58R、G68
T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70WおよびL90Aを含
む。一態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、IgEまたはIgMであ
る。別の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4で
ある。具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのものである。一態様では、B
TLAシグナル伝達は増加する。別の態様では、ERK1/2および/またはZAP70
/Sykのリン酸化が低減される。追加の態様では、全体の細胞リン酸化およびSHP2
のリン酸化が誘導される。さらなる態様では、対象はBTLA関連疾患または障害を有す
る。ある特定の態様では、BTLA関連疾患は、がんまたは自己免疫性疾患もしくは障害
である。
法であって、BTLA発現細胞を天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパ
ク質などの融合タンパク質と接触させ、それによってBTLAシグナル伝達をモジュレー
トすることを含む方法を提供する。1つでは、BTLAシグナル伝達は増加する。別の態
様では、融合タンパク質は、HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質
を含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を
含む。追加の態様では、変異はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L
70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せである。追加の態様では、融合
タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、
S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組
合せをさらに含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2
つ、3つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68
T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せを含む。ある
特定の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えば
S58R;S58K;S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58Rお
よびL90A;S58R、L70DおよびL90A;S58RおよびG68T;S58R
およびL70W;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90
A;S58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70
WおよびL90Aを含む。一態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、I
gEまたはIgMである。別の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、Ig
G3またはIgG4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのもので
ある。一態様では、ERK1/2および/またはZAP70/Sykのリン酸化が低減さ
れる。別の態様では、全体の細胞リン酸化およびSHP2のリン酸化が誘導される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質を含む融合タンパク質であって、前記HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよび前記Fcタンパク質を含む融合タンパク質。
(項目2)
BTLAアゴニストである、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目3)
前記HVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目4)
前記変異が、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される、項目3に記載の融合タンパク質。
(項目5)
前記HVEMタンパク質に、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される少なくとも1つの変異をさらに含む、項目4に記載の融合タンパク質。
(項目6)
前記HVEMタンパク質に、
a) S58R;
b) S58K;
c) S58Q;
d) L70D;
e) L70E;
f) L70N;
g) L90A;
h) S58RおよびL90A;
i) S58RおよびG86T;
j) S58RおよびL70W;
k) S58R、L70DおよびL90A;
l) S58R、G68TおよびL90A;
m) S58R、L70WおよびL90A;
n) S58R、G68T、L70DおよびL90A;ならびに
o) S58R、G68T、L70WおよびL90A
からなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目7)
前記Fcタンパク質が、IgA、IgG、IgD、IgEおよびIgMからなる群より選択される、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目8)
前記Fcタンパク質が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、項目7に記載の融合タンパク質。
(項目9)
前記IgG Fcタンパク質がヒトのものである、項目7に記載の融合タンパク質。
(項目10)
天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質を含む融合タンパク質ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目11)
前記融合タンパク質がBTLAアゴニストである、項目10に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む、項目10に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む、項目10に記載の医薬組成物。
(項目14)
前記変異が、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される、項目13に記載の医薬組成物。
(項目15)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される少なくとも1つの変異をさらに含む、項目14に記載の医薬組成物。
(項目16)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、
a) S58R;
b) S58K;
c) S58Q;
d) L70D;
e) L70E;
f) L70N;
g) L90A;
h) S58RおよびL90A;
i) S58RおよびG86T;
j) S58RおよびL70W;
k) S58R、L70DおよびL90A;
l) S58R、G68TおよびL90A;
m) S58R、L70WおよびL90A;
n) S58R、G68T、L70DおよびL90A;ならびに
o) S58R、G68T、L70WおよびL90A
からなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む、項目10に記載の医薬組成物。(項目17)
前記Fcタンパク質が、IgA、IgG、IgD、IgEおよびIgMからなる群より選択される、項目10に記載の医薬組成物。
(項目18)
前記Fcタンパク質が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、項目17に記載の医薬組成物。
(項目19)
前記IgG Fcタンパク質がヒトのものである、項目17に記載の医薬組成物。
(項目20)
BTLA関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質を含む融合タンパク質を投与し、それによって前記BTLA関連障害を処置することを含む、方法。
(項目21)
前記BTLA関連障害ががんまたは自己免疫性疾患もしくは障害である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記自己免疫性疾患または障害が、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、クッシング症候群、真性糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性エリテマトーデス、移植拒絶および血管炎からなる群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記がんが、前立腺、結腸、腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺(副腎、副甲状腺、脳下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺)、目、頭頸部、神経(中枢および末梢)、リンパ系、骨盤、皮膚、軟部組織、脾臓、胸部および尿生殖器管からなる群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目24)
BTLAシグナル伝達が増加する、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記融合タンパク質がBTLAアゴニストである、項目20に記載の方法。
(項目26)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記融合タンパク質が配列番号2のアミノ酸残基39〜161およびFcタンパク質を含む、項目20に記載の方法。
(項目28)
前記Fcタンパク質が、IgA、IgG、IgD、IgEおよびIgMからなる群より選択される、項目26または27のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記Fcタンパク質が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記IgG Fcタンパク質がヒトのものである、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む、項目20に記載の方法。
(項目32)
前記変異が、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される、項目31に記載の方法。(項目33)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される少なくとも1つの変異をさらに含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、
a) S58R;
b) S58K;
c) S58Q;
d) L70D;
e) L70E;
f) L70N;
g) L90A;
h) S58RおよびL90A;
i) S58RおよびG86T;
j) S58RおよびL70W;
k) S58R、L70DおよびL90A;
l) S58R、G68TおよびL90A;
m) S58R、L70WおよびL90A;
n) S58R、G68T、L70DおよびL90A;ならびに
o) S58R、G68T、L70WおよびL90A
からなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む、項目20に記載の方法。
(項目35)
免疫応答モジュレータまたは化学療法剤を投与することをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目36)
前記免疫応答モジュレータが、エイコサノイド、サイトカイン、プロスタグランジン、インターロイキン、ケモカイン、チェックポイント調節因子、TNFスーパーファミリーメンバー、TNF受容体スーパーファミリーメンバーおよびインターフェロンからなる群より選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記免疫応答モジュレータが、CXCL−8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL15、IL17、IL17、IFN−α、IFN−β、IFN−ε、IFN−γ、G−CSF、TNF−α、CTLA4、CD20、PD1、PD1L1、PD1L2、ICOS、CD200、CD52、LTα、LTαβ、LIGHT、CD27L、41BBL、FasL、Ox40L、April、TL1A、CD30L、TRAIL、RANKL、BAFF、TWEAK、CD40L、EDA1、EDA2、APP、NGF、TNFR1、TNFR2、LTβR、HVEM、CD27、4−1BB、Fas、Ox40、AITR、DR3、CD30、TRAIL−R1、TRAIL−R2、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、BAFFR、TACI、BCMA、Fn14、CD40、EDAR XEDAR、DR6、DcR3、NGFR−p75、およびTajからなる群より選択される、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記免疫応答モジュレータが、トシリズマブ(Actemra)、CDP870(Cimzia)、エンテラセプト(Enbrel)、アダリムマブ(Humira)、Kineret、アバタセプト(Orencia)、インフリキシマブ(Remicade)、リツキシマブ(Rituxan)、ゴリムマブ(Simponi)、Avonex、Rebif、ReciGen、Plegridy、Betaseron、Copaxone、Novatrone、ナタリズマブ(Tysabri)、フィンゴリモド(Gilenya)、テリフルノミド(Aubagio)、BG12、Tecfideraおよびアレムツズマブ(Campath、Lemtrada)からなる群より選択される、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記化学療法剤が、アクチノマイシン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パニツママブ、Erbitux(セツキシマブ)、マツズマブ、IMC−IIF8、TheraCIM hR3、デノスマブ、Avastin(ベバシズマブ)、Humira(アダリムマブ)、Herceptin(トラスツズマブ)、Remicade(インフリキシマブ)、リツキシマブ、Synagis(パリビズマブ)、Mylotarg(ゲムツズマブオキソガミシン)、Raptiva(エファリズマブ)、Tysabri(ナタリズマブ)、Zenapax(ダクリキシマブ)、NeutroSpec(テクネチウム(99mTc)ファノレソマブ)、トシリズマブ、ProstaScint(インジウム−III標識カプロマブペンデチド)、Bexxar(トシツモマブ)、Zevalin(イットリウム90にコンジュゲートしたイブリツモマブチウキセタン(IDEC−Y2B8))、Xolair(オマリズマブ)、MabThera(リツキシマブ)、ReoPro(アブシキシマブ)、MabCampath(アレムツズマブ)、Simulect(バシリキシマブ)、LeukoScan(スレソマブ)、CEA−Scan(アルシツモマブ)、Verluma(ノフェツモマブ)、Panorex(エドレコロマブ)、アレムツズマブ、CDP870およびナタリズマブからなる群より選択される、項目35に記載の方法。
(項目40)
ERK1/2および/またはZAP70/Sykのリン酸化が低減される、項目20に記載の方法。
(項目41)
全体の細胞リン酸化およびSHP2のリン酸化が誘導される、項目20に記載の方法。(項目42)
対象における免疫応答をモジュレートする方法であって、前記対象に天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質を含む融合タンパク質を投与し、それによって前記免疫応答をモジュレートすることを含む、方法。
(項目43)
前記融合タンパク質がBTLAアゴニストである、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記変異が、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される、項目45に記載の方法。(項目47)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される少なくとも1つの変異をさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、
a) S58R;
b) S58K;
c) S58Q;
d) L70D;
e) L70E;
f) L70N;
g) L90A;
h) S58RおよびL90A;
i) S58RおよびG86T;
j) S58RおよびL70W;
k) S58R、L70DおよびL90A;
l) S58R、G68TおよびL90A;
m) S58R、L70WおよびL90A;
n) S58R、G68T、L70DおよびL90A;ならびに
o) S58R、G68T、L70WおよびL90A
からなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む、項目42に記載の方法。
(項目49)
前記Fcタンパク質が、IgA、IgG、IgD、IgEおよびIgMからなる群より選択される、項目42に記載の方法。
(項目50)
前記Fcタンパク質が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記IgG Fcタンパク質がヒトのものである、項目49に記載の方法。
(項目52)
BTLAシグナル伝達が増加する、項目42に記載の方法。
(項目53)
ERK1/2および/またはZAP70/Sykのリン酸化が低減される、項目42に記載の方法。
(項目54)
全体の細胞リン酸化およびSHP2のリン酸化が誘導される、項目42に記載の方法。
(項目55)
前記対象がBTLA関連疾患または障害を有する、項目42に記載の方法。
(項目56)
前記BTLA関連疾患ががんまたは自己免疫性疾患もしくは障害である、項目54に記載の方法。
(項目57)
細胞におけるBTLAシグナル伝達をモジュレートする方法であって、BTLA発現細胞を天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質を含む融合タンパク質と接触させ、それによってBTLAシグナル伝達をモジュレートすることを含む、方法。
(項目58)
前記BTLAシグナル伝達が増加する、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記変異が、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される、項目60に記載の方法。(項目62)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、S58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aおよびそれらの組合せから選択される少なくとも1つの変異をさらに含む、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記融合タンパク質が前記HVEMタンパク質に、
a) S58R;
b) S58K;
c) S58Q;
d) L70D;
e) L70E;
f) L70N;
g) L90A;
h) S58RおよびL90A;
i) S58RおよびG86T;
j) S58RおよびL70W;
k) S58R、L70DおよびL90A;
l) S58R、G68TおよびL90A;
m) S58R、L70WおよびL90A;
n) S58R、G68T、L70DおよびL90A;ならびに
o) S58R、G68T、L70WおよびL90A
からなる群より選択される少なくとも1つの変異を含む、項目57に記載の方法。
(項目64)
前記Fcタンパク質が、IgA、IgG、IgD、IgEおよびIgMからなる群より選択される、項目57に記載の方法。
(項目65)
前記Fcタンパク質が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記IgG Fcタンパク質がヒトのものである、項目64に記載の方法。
(項目67)
ERK1/2および/またはZAP70/Sykのリン酸化が低減される、項目57に記載の方法。
(項目68)
全体の細胞リン酸化およびSHP2のリン酸化が誘導される、項目57に記載の方法。
力な発見に基づく。具体的には、本発明は、BTLAシグナル伝達を強化するBTLAに
結合する融合タンパク質を提供する。本発明は、がんならびに免疫性および炎症性疾患お
よび障害を本明細書に記載されるBTLAアゴニスト融合タンパク質で処置する方法をさ
らに提供する。
変更することができるので、この発明はそのような組成物、方法および条件に限定されな
いことを理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲だけにおいて限定され
るので、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記載することだけのためで
あり、限定するものではないことも理解すべきである。
発明が属する分野の技術者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載される
それらに類似するまたは同等であるいかなる方法および材料も本発明の実施または試験で
使用することができるが、好ましい方法および材料をこれから記載する。下に示す定義は
、本開示の理解のためであるが、当業者が抱く用語の理解に代わるものであると考えては
ならない。
よび「the」には、文脈が明らかに別に指示しない限り、複数形が含まれる。したがっ
て、例えば「方法」への言及には、この開示その他を読むことによって当業者に明らかに
なる、本明細書に記載されるタイプの1つまたは複数の方法および/またはステップが含
まれる。
150,000ダルトンのヘテロテトラマー糖タンパク質である。各軽鎖は1つの共有結
合性ジスルフィド結合によって重鎖に連結されるが、ジスルフィド連結の数は異なる免疫
グロブリンアイソタイプの重鎖の間で異なる。各重鎖および軽鎖は、規則的に間隔のあい
た鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、1つの末端に可変ドメイン(VH)と、続
くいくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、1つの末端に可変ドメイン(VL)を、
およびその他方の末端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第1の定常
ドメインに整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインに整列する。軽鎖と重鎖の可
変ドメインの間で、特定のアミノ酸残基が界面を形成すると考えられている。各可変領域
は、相補性決定領域(CDR)または超可変領域と呼ばれる3つのセグメントを含み、可
変ドメインのより高度に保存された部分はフレームワーク領域(FR)と呼ばれる。重鎖
および軽鎖の可変ドメインは4つのFR領域を各々含み、その多くはβシート構成を採用
し、3つのCDRによって接続され、それらは、βシート構造を接続し、場合によっては
その一部を形成するループを形成する。各鎖のCDRはFRによって非常に近接して一緒
に保持され、他方の鎖のCDRと一緒に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常ドメ
インは抗体を抗原に結合することに直接的に関与しないが、様々なエフェクター機能、例
えば抗体依存性細胞毒性への抗体の関与を示す。
割り当てることができる。免疫グロブリンの5つの主要なクラス:IgA、IgD、Ig
E、IgGおよびIgMがあり、これらのいくつかはサブクラス(アイソタイプ)、例え
ばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAおよびIgA2にさらに分けること
ができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、α、δ、ε、
γおよびμとそれぞれ呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造およ
び三次元構成は、周知である。
抗体のテール領域である。この特性は、抗体が免疫系を活性化することを可能にする。I
gG、IgAおよびIgD抗体のアイソタイプでは、Fc領域は、抗体の2つの重鎖の第
2および第3の定常ドメインに由来する2つの同一のタンパク質断片で構成される。Ig
MおよびIgEのFc領域は、各ポリペプチド鎖に3つの重鎖定常ドメイン(CHドメイ
ン2〜4)を含有する。IgGのFc領域は、高度に保存されたN−グリコシル化部位を
有する。Fc断片のグリコシル化は、Fc受容体媒介活性のために必須である。この部位
に付着するN−グリカンは、主に複合タイプのコアフコシル化二分岐(diantenn
ary)構造である。さらに、少量のこれらのN−グリカンは、二分するGlcNAcお
よびα−2,6連結シアル酸残基も有する。
ル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成される多重特異的抗体(例えば、二
重特異的抗体)、および、それらが所望の生物活性を示す限り、抗体断片を指す。
または可変性の領域を含む。抗体断片の例には、Fc、Fab、Fab’、F(ab’)
2およびFv断片;ダイアボディ(diabody)、トリボディ(tribody)な
ど;線状抗体;単鎖抗体分子;ならびに抗体断片から形成された多重特異的抗体が含まれ
る。
られる抗体を指し、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量存在するかもしれない可能
な天然に存在する変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、
単一の抗原部位に向けられる。さらに、各モノクローナル抗体は、抗原の上の単一の決定
因子に向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらがハイブリ
ドーマ培養によって合成され、他の免疫グロブリンによって汚染されないという点で有利
である。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマによ
って、組換えDNA方法によって作製するか、またはファージ抗体ライブラリから単離す
ることができる
ー分子、通常組換え、化学的または他の適する方法によって共有結合的に連結した(すな
わち、融合した)タンパク質またはペプチド配列のあるなしの生物学的に活性なポリペプ
チド、例えばHVEMまたは抗体もしくはその断片(例えば、Fc領域)を指すものであ
る。所望により、融合分子は、ペプチドリンカー配列を通して1つまたはいくつかの部位
で融合させることができる。あるいは、ペプチドリンカーは、融合分子の構築を支援する
ために使用することができる。具体的には、好ましい融合分子は融合タンパク質である。
一般的に、融合分子は、コンジュゲート分子を含むこともできる。
メラ融合タンパク質およびFc−タグタンパク質としても公知である)は、目的のペプチ
ドまたはタンパク質に遺伝子的に連結されたIgGのFcドメインで構成される。Fc融
合タンパク質は、in vivoおよびin vitro研究のための価値ある試薬にな
っている。
するリガンド、シグナル伝達分子、二量体化の後に活性化される、またはタンパク質マイ
クロアレイにおける結合パートナーを同定するために使用されるベイトタンパク質として
の受容体の細胞外ドメインと様々であってよい。
の血漿中半減期を劇的に延長することができることであり、そのことは生物治療薬のため
に、改善された治療的効能をもたらし;それは、Fc融合タンパク質を魅力的な生物治療
剤にしている属性である。
は担体を含む医薬組成物の一部であってよい。薬学的に許容される担体、賦形剤または安
定剤は当技術分野で周知である(Remington’s Pharmaceutica
l Sciences、16版、Osol, A.編(1980年))。許容される担体
、賦形剤または安定剤は、用いられる投与量および濃度においてレシピエントに無毒であ
り、緩衝液、例えば、ホスフェート、シトレートおよび他の有機酸;アスコルビン酸およ
びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニ
ウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フ
ェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアル
キルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;
およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;タンパク質、例
えば血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン;ポリビニルピロリドンなどの親
水性ポリマー;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、ア
ルギニンもしくはリシン;単糖、二糖および他の炭水化物(グルコース、マンノースもし
くはデキストリンを含む);EDTAなどのキレート化剤;スクロース、マンニトール、
トレハロースもしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;金属
錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/または非イオン性界面活性剤、例え
ばTWEEN(商標)、PLURONIC(商標)もしくはポリエチレングリコール(P
EG)を含むことができる。
または阻害することを指す。一部の態様では、本発明の融合タンパク質は、免疫応答を阻
害または低減する。
TLAシグナル伝達を増加または減少させることを指す。一部の態様では、本発明の融合
タンパク質は、BTLAシグナル伝達を増加する。
的処置、予防措置的および/または予防的手段を指し、ここで、目的は標的化病的状態ま
たは障害を予防または遅くする(少なくする)ことである。処置を必要とする者には、障
害を既に有する者だけでなく、障害を起こしやすい者または障害を予防すべき者が含まれ
る。
の治療効果を誘導することが可能な化合物または組成物を含む。本発明の治療剤の一例は
、BTLAアゴニスト融合タンパク質である。
「治療有効量」という用語は、疾患の重症度を低減すること、疾患もしくはその処置に関
連した1つもしくは複数の症状の重症度を低減すること、または、処置した状態の後に多
少の頻度で起こることがあるより重篤な症状もしくはより重篤な疾患の開始を遅延させる
ことができる量である。明記された目的に関して、「有効量」は経験的に、および慣例的
な方法で決定することができる。
内および/または病変内投与を含む任意の適する手段によって投与することができる。し
かし、例示的な実施形態では、治療剤は局所適用のために、例えば液体、クリーム、ゲル
、軟膏、フォームスプレーなどの形で製剤化される。
、BTLAアゴニスト融合タンパク質による処置が有益であろう任意の状態を指す。BT
LAアゴニスト融合タンパク質処置が有益であろう疾患および障害の例には、がん、免疫
性、自己免疫性および炎症性疾患および障害が含まれる。
る方法で特徴付けることができる:影響を受ける免疫系の構成要素(複数可)によって;
免疫系が過敏性であるかまたは不活発であるかによって、および状態が先天性であるかま
たは後天性であるかによって。自己免疫性疾患は、体に通常存在する物質および組織に対
する体の異常な免疫応答(自己免疫)から生じる。自己免疫性疾患の基礎をなす病態生理
の主要な理解は、自己免疫性疾患の間の遺伝子共有の著しい程度を同定したゲノムワイド
関連スキャンの適用であった。
無ガンマグロブリン血症、円形脱毛、筋萎縮性側索硬化症(別名ルーゲーリック病)、強
直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗シンテターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピ
ー皮膚炎、自己免疫性無形成性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫性
溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自
己免疫性膵臓炎、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性ポリエンドクリン症候群(pol
yendocrine syndrome)、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免
疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病/バロー
同心円硬化症、ベーチェット病、バージャー病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、
水疱性類天疱瘡、がん、キャッスルマン病、セリアック病、シャガス病、慢性炎症性脱髄
性多発性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、慢性閉塞性肺疾患、
慢性再発性多病巣性骨髄炎、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症
候群、寒冷凝集素疾患、補体成分2欠乏、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、CREST症候群
、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、ドゴー病、ダーカム病、疱
疹状皮膚炎、皮膚筋炎、真性糖尿病1型、散在性皮膚全身性硬化症、円板状エリテマトー
デス、ドレスラー症候群、薬物性ループス、湿疹、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、好酸球
性胃腸炎、好酸球性肺炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型
寒冷グロブリン血、エバンズ症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維化性肺胞炎(ま
たは、特発性肺線維症)、胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、
移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッ
ホ−シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、別名、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、ヒュー
ズ−ストービン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維
症、特発性の血小板減少性紫斑病、IgA腎症、封入体筋肉炎、間質性膀胱炎、若年性特
発性関節炎、別名、若年性関節リウマチ、川崎病、ランバート−イートン筋無力症症候群
、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA疾患、ルポイド肝炎、別名、
自己免疫肝炎、エリテマトーデス、マジード症候群、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発血管
炎、ミラー−フィッシャー症候群、混合型結合組織病、限局性強皮症、ムハ−ハーバーマ
ン病、別名、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、多発性硬化症、重症筋無力症、筋肉炎、メニエ
ール病、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経ミオトニー、眼の瘢痕性類天疱瘡、眼球ク
ローヌス筋クローヌス症候群、オードの甲状腺炎(Ord’s thyroiditis
)、回帰性リウマチ、PANDAS(連鎖球菌に関連した小児自己免疫性神経精神障害)
、腫瘍随伴小脳変性、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候
群、扁平部炎、パーソナージ−ターナー症候群、尋常天疱瘡、静脈周囲の脳脊髄炎、悪性
貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多筋痛、多発筋炎、原発性胆汁
性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性の炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球
癆、壊疽性膿皮症、ラスムセン脳炎、レイノー現象、ライター症候群、再発性多発性軟骨
炎、不穏下肢症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、統
合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェー
グレン症候群、脊椎関節症、全身硬直症候群、スチル病、亜急性細菌性心内膜炎(SBE
)、スザック症候群、スイート症候群、シドナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマト
ーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少、トロサ−ハント症候群、横断脊髄炎、潰
瘍性大腸炎、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症
が含まれる。
意の治療剤を指す。免疫モジュレータの例には、エイコサノイド、サイトカイン、プロス
タグランジン、インターロイキン、ケモカイン、チェックポイント調節因子、TNFスー
パーファミリーメンバー、TNF受容体スーパーファミリーメンバーおよびインターフェ
ロンが含まれる。免疫モジュレータの具体例には、PGI2、PGE2、PGF2、CC
L14、CCL19、CCL20、CCL21、CCL25、CCL27、CXCL12
、CXCL13、CXCL−8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11
、CXCL10、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、
IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL15、IL17、IL17、I
NF−α、INF−β、INF−ε、INF−γ、G−CSF、TNF−α、CTLA、
CD20、PD1、PD1L1、PD1L2、ICOS、CD200、CD52、LTα
、LTαβ、LIGHT、CD27L、41BBL、FasL、Ox40L、April
、TL1A、CD30L、TRAIL、RANKL、BAFF、TWEAK、CD40L
、EDA1、EDA2、APP、NGF、TNFR1、TNFR2、LTβR、HVEM
、CD27、4−1BB、Fas、Ox40、AITR、DR3、CD30、TRAIL
−R1、TRAIL−R2、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、BAFF
R、TACI、BCMA、Fn14、CD40、EDAR XEDAR、DR6、DcR
3、NGFR−p75、およびTajが含まれる。免疫モジュレータの他の例には、トシ
リズマブ(Actemra)、CDP870(Cimzia)、エンテラセプト(ent
eracept)(Enbrel)、アダリムマブ(Humira)、Kineret、
アバタセプト(Orencia)、インフリキシマブ(Remicade)、リツキシマ
ブ(rituzimab)(Rituxan)、ゴリムマブ(Simponi)、Avo
nex、Rebif、ReciGen、Plegridy、Betaseron、Cop
axone、Novatrone、ナタリズマブ(Tysabri)、フィンゴリモド(
Gilenya)、テリフルノミド(Aubagio)、BG12、Tecfidera
およびアレムツズマブ(Campath、Lemtrada)が含まれる。
群の疾患である。国立がん研究所によって記載される例示的ながんには、以下のものが含
まれる:急性リンパ芽球性白血病、成人;急性リンパ芽球性白血病、小児;急性骨髄性白
血病、成人;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児;AIDS関連リンパ腫;AIDS関連悪性
疾患;肛門がん;星状細胞腫、小児小脳;星状細胞腫、小児脳;胆管がん、肝臓外;膀胱
がん;膀胱がん、小児;骨がん、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳幹神経膠腫、小児;脳
腫瘍、成人;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児;脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児;脳腫瘍、脳
星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児;脳腫瘍、上衣細胞腫、小児;脳腫瘍、髄芽細胞腫、小
児;脳腫瘍、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児;脳腫瘍、視覚路および視床下部神
経膠腫、小児;脳腫瘍、小児(他);乳がん;乳がんおよび妊娠;乳がん、小児;乳がん
、男性;気管支腺腫/カルチノイド、小児:カルチノイド腫瘍、小児;カルチノイド腫瘍
、胃腸;癌腫、副腎皮質;癌腫、島細胞;未知原発性の癌腫;中枢神経系リンパ腫、原発
性;小脳星状細胞腫、小児;脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児;子宮頸がん;小児がん
;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性疾患;腱鞘の明細胞肉腫;
結腸がん;結腸直腸がん、小児;皮膚T細胞リンパ腫;子宮体がん;上衣細胞腫、小児;
上皮がん、卵巣;食道がん;食道がん、小児;腫瘍のユーイングファミリー;頭蓋外胚細
胞腫瘍、小児;性腺外胚細胞腫瘍;肝臓外胆管がん;目のがん、眼内メラノーマ;目のが
ん、網膜芽細胞腫;胆嚢がん;胃部(gastric)(胃(stomach))がん;
胃部(胃)がん、小児;胃腸カルチノイド腫瘍;胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児;胚細胞腫瘍
、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣;妊娠期栄養膜腫瘍;神経膠腫。小児期脳幹;神経膠腫。小
児期視覚路および視床下部;毛様細胞白血病;頭頸部がん;肝細胞(肝臓)がん、成人(
原発性);肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性);ホジキンリンパ腫、成人;ホジキンリ
ンパ腫、小児;妊娠中のホジキンリンパ腫;下咽頭がん;視床下部および視覚路神経膠腫
、小児;眼内メラノーマ;島細胞癌(内分泌膵臓);カポジ肉腫;腎臓がん;喉頭がん;
喉頭がん、小児;白血病、急性リンパ芽球、成人;白血病、急性リンパ芽球、小児;白血
病、急性骨髄性、成人;白血病、急性骨髄性、小児;白血病、慢性リンパ球性;白血病、
慢性骨髄性;白血病、毛様細胞;唇および口腔がん;肝がん、成人(原発性);肝がん、
小児(原発性);肺がん、非小細胞;肺がん、小細胞;リンパ芽球性白血病、成人急性;
リンパ芽球性白血病、小児急性;リンパ球性白血病、慢性;リンパ腫、AIDS関連;リ
ンパ腫、中枢神経系(原発性);リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン、成人;リ
ンパ腫、ホジキン;小児;リンパ腫、ホジキン、妊娠中;リンパ腫、非ホジキン、成人;
リンパ腫、非ホジキン、小児;リンパ腫、非ホジキン、妊娠中;リンパ腫、原発性中枢神
経系;マクログロブリン血症、ワルデンストレーム;男性乳がん;悪性中皮腫、成人;悪
性中皮腫、小児;悪性胸腺腫;髄芽細胞腫、小児;メラノーマ;メラノーマ、眼内;メル
ケル細胞癌;中皮腫、悪性;不顕性原発性の転移性扁平上皮頸部がん;多発性内分泌腫瘍
症候群、小児;多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄性
白血病、慢性;骨髄性白血病、小児急性;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性疾患、慢性;鼻腔
および副鼻腔がん;鼻咽頭がん;鼻咽頭がん、小児;神経芽細胞腫;非ホジキンリンパ腫
、成人;非ホジキンリンパ腫、小児;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺がん;口
のがん、小児;口腔および口唇がん;口腔咽頭がん;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;
卵巣がん、小児;卵巣上皮がん;卵巣の胚細胞腫瘍;境界悪性卵巣腫瘍;膵臓がん;膵臓
がん、小児、膵臓がん、島細胞;副鼻腔および鼻腔がん;副甲状腺がん;陰茎がん;褐色
細胞腫;松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児;下垂体腫瘍;形質細胞新
生物/多発性骨髄腫;胸膜肺芽細胞腫;妊娠および乳房のがん;妊娠およびホジキンリン
パ腫;妊娠および非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝がん、成人
;原発性肝がん、小児;前立腺がん;直腸がん;腎臓細胞(腎臓)がん;腎臓細胞がん、
小児;腎盤および尿管、移行細胞がん;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児;唾液腺がん;
唾液腺がん、小児;肉腫、腫瘍のユーイングファミリー;肉腫、カポジ;肉腫(骨肉腫)
/骨の悪性線維性組織球腫;肉腫、横紋筋肉腫、小児;肉腫、軟部組織、成人;肉腫、軟
部組織、小児;セザリー症候群;皮膚がん;皮膚がん、小児;皮膚がん(メラノーマ);
皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺がん;小腸がん;軟部組織肉腫、成人;軟部組織肉腫、
小児;不顕性原発性の扁平上皮頸部がん、転移性;胃(胃部)がん;胃(胃部)がん、小
児;テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児;T細胞リンパ腫、皮膚;精巣がん;胸腺腫
、小児;胸腺腫、悪性;甲状腺がん;甲状腺がん、小児;腎盤および尿管の移行細胞がん
;栄養膜腫瘍、妊娠期;未知の原発部位、がんの、小児;小児期の稀ながん;尿管および
腎盤、移行細胞がん;尿道がん;子宮肉腫;膣がん;視覚路および視床下部神経膠腫、小
児;外陰部がん;ワルデンストレームマクログロブリン血症;ならびにウィルムス腫瘍。
意の治療剤を指す。化学療法剤の例には、限定されずに以下のものが含まれる:アクチノ
マイシン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラ
チン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン
、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、
エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビ
シン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセー
ト、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシ
ド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビン
デシン、ビノレルビン、パニツママブ、Erbitux(セツキシマブ)、マツズマブ、
IMC−IIF8、TheraCIM hR3、デノスマブ、Avastin(ベバシズ
マブ)、Humira(アダリムマブ)、Herceptin(トラスツズマブ)、Re
micade(インフリキシマブ)、リツキシマブ、Synagis(パリビズマブ)、
Mylotarg(ゲムツズマブオキソガミシン)、Raptiva(エファリズマブ)
、Tysabri(ナタリズマブ)、Zenapax(ダクリキシマブ)、Neutro
Spec(テクネチウム(99mTc)ファノレソマブ)、トシリズマブ、Prosta
Scint(インジウム−III標識カプロマブペンデチド)、Bexxar(トシツモ
マブ)、Zevalin(イットリウム90にコンジュゲートしたイブリツモマブチウキ
セタン(IDEC−Y2B8))、Xolair(オマリズマブ)、MabThera(
リツキシマブ)、ReoPro(アブシキシマブ)、MabCampath(アレムツズ
マブ)、Simulect(バシリキシマブ)、LeukoScan(スレソマブ)、C
EA−Scan(アルシツモマブ)、Verluma(ノフェツモマブ)、Panore
x(エドレコロマブ)、アレムツズマブ、CDP870およびナタリズマブである。
とができる。本発明の融合タンパク質による処置は、例えば、免疫モジュレータまたは化
学療法剤などの他の処置の前、後、またはそれと実質的に同時を含む。
、体を病原体および他の外来物質から保護し、感染したおよび悪性の細胞を破壊し、細胞
残渣を取り除く、相互作用する細胞、細胞生成物および細胞形成組織の散在性の複雑なネ
ットワークである。系は、胸腺、脾臓、リンパ節およびリンパ組織、幹細胞、白血球、抗
体ならびにリンホカインを含む。B細胞またはBリンパ球は、適応性免疫系の体液性免疫
におけるリンパ球のタイプであり、免疫監視機構にとって重要である。T細胞またはTリ
ンパ球は、細胞媒介性免疫で中心的役割を演ずるリンパ球のタイプである。T細胞の2つ
の主要なサブタイプがある:キラーT細胞およびヘルパーT細胞。さらに、免疫応答をモ
ジュレートする役割を有するサプレッサーT細胞がある。キラーT細胞は、MHCクラス
I分子にカップリングした抗原だけを認識し、ヘルパーT細胞はMHCクラスII分子に
カップリングした抗原だけを認識する。抗原提示のこれらの2つの機構は、2つのタイプ
のT細胞の異なる役割を反映する。第3のマイナーなサブタイプは、MHC受容体に結合
していないインタクトな抗原を認識するγδT細胞である。対照的に、B細胞抗原特異的
受容体は、B細胞表面の抗体分子であり、抗原プロセシングを必要とせずに完全な病原体
を認識する。B細胞の各系統は異なる抗体を発現し、したがってB細胞抗原受容体の完全
なセットは、体が製造することができる全ての抗体を表す。
分である。BTLA発現はT細胞の活性化の間に誘導され、BTLAはTh1細胞の上で
発現されたままであるがTh2細胞ではそうでない。プログラム細胞死1(PD1)およ
び細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)のように、BTLAは阻害経路
を活性化し、T細胞活性化を調節する。しかし、PD−1およびCTLA−4と異なり、
BTLAは細胞表面受容体のB7ファミリーでなく腫瘍壊死ファミリー受容体(TNF−
R)との相互作用を通してT細胞阻害を提示する。BTLAは、ヘルペスウイルス侵入メ
ディエータ(HVEM)としても公知の腫瘍壊死因子(受容体)スーパーファミリーメン
バー14(TNFRSF14)のリガンドである。BTLA−HVEM複合体は、T細胞
免疫応答を負に調節する。
入メディエータ(HVEM)(TNFRSF14)は、正規のTNF関連リガンド、リン
フォトキシン−α(LT−α)およびLIGHTに結合する。しかし、HVEMの際立っ
た特徴は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー、BおよびTリンパ球アテニュ
エータ(BTLA)ならびにCD160の関与である。異なる構成の複数のリガンドと相
互作用するHVEMの能力は、固有で双方向性のシグナル伝達経路の機能的に多様なセッ
トを形成する。これらの異なるリガンドに結合する能力は、HVEMの細胞外ドメイン中
の2つの異なる組織分布的領域(topographical region)に存在す
る。これらの異なる部位は、炎症促進性および阻害性経路の両方を活性化するHVEMの
能力を付与する。HVEMはいくつかのシグナル伝達経路と関連しているので、それがT
細胞同時刺激、樹状細胞(DC)ホメオスタシスの調節、自己免疫媒介炎症応答ならびに
病原体に対する宿主防御などの免疫系で重要な役割を演ずることは意外でない。HVEM
は免疫系の外でも、感覚ニューロン発生および脂肪細胞代謝の調節において有意な役割を
演ずることができる。ヒトHVEMタンパク質は、283アミノ酸(配列番号2)を有す
る。細胞外ドメインは、164アミノ酸残基、例えばアミノ酸39〜202を含む。本発
明の融合タンパク質は、HVEMタンパク質(配列番号2)の少なくとも10、15、2
0、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85
、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、1
80、190またはそれを超える残基を含む。本発明の融合タンパク質は、例えば、HV
EMタンパク質(配列番号2)のアミノ酸残基1〜283、1〜202、1〜184、1
〜161、39〜202または39〜161を含むことができる。
とも1つまたは複数の変異を含有するHVEMタンパク質(配列番号2、図19B)を指
す。本発明の融合タンパク質は、少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S
58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはそれらの
組合せを含む。本発明の融合タンパク質は、HVEMタンパク質に少なくとも1つの追加
の変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70
N、L70W、L90Aまたはそれらの組合せを含む。本発明の融合タンパク質はHVE
Mタンパク質に少なくとも2つ、3つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、
S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aま
たはそれらの組合せを含むことができる。本発明の融合タンパク質は、HVEMタンパク
質に少なくとも1つの変異、例えばS58R;S58K;S58Q;G68T;L70D
;L70E;L70N;L70W;L90A;S58RおよびL90A;S58R、L7
0DおよびL90A;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL
90A;S58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L
70WおよびL90Aを含む。
M経路は、免疫寛容の維持および自己免疫性疾患の予防において重要な役割を演ずる。B
TLA欠損マウスは、関節リウマチ、リンパ球浸潤、自己免疫性肝炎(AIH)様疾患お
よびEAEを起こす。HVEM欠損マウスは、MOGペプチド誘導EAEへの感受性の増
加、ならびに増加したT細胞増殖およびサイトカイン生成を示す。アンタゴニストHVE
M−Igは、DBA1バックグラウンドマウスでコラーゲン誘導関節炎において自己免疫
を悪化させる。したがって、活性化T細胞でのBTLAの強制的発現は、自己免疫性疾患
の処置のための有望な戦略になるだろう。
うである。CpGワクチン接種は腫瘍抗原特異的CD8+T細胞でBTLAの発現を部分
的に下方制御し、BTLA/HVEM媒介阻害シグナルをブロックすると報告されている
。BTLA/HVEM経路をブロックすることはエフェクターT細胞機能を強化する手段
として妥当であるようであるが、HVEM相互作用分子の複雑性に注意深く注目すべきで
ある。IgSF阻害性受容体のCD160も、HVEMに結合する。さらに、TNFファ
ミリーメンバーLIGHTは、HVEMとの係合の際に共刺激シグナルを送達する。これ
らの複数の経路は、悪性疾患のために新規の治療的介入を確立することを困難にする。
ができる。BTLAは、マウスでP.berghei ANKA感染の間に誘導され、抗
BTLAアンタゴニストmAbは、原生動物によって引き起こされる大脳マラリアの発病
率を有意に低減する。したがって、BTLA/HVEM経路を混乱させる病原体は、抗B
TLA mAb免疫療法の理想的な標的となることができる。
る、活性化状態の阻害性受容体の構成に係合する受容体アゴニストの能力に依存する。抗
体の形の受容体アゴニストは、この活性化構成を促進して強化されたBTLAシグナル伝
達をもたらすことができるBおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA)などの、阻害
性受容体の特定のエピトープに係合する。これらの抗体のエピトープは、BTLA受容体
ヘルペスウイルス侵入メディエータ(HVEM)の結合部位と重ならない。これらの抗体
は、BTLA細胞質ドメインのリン酸化、ならびに、SHP1および2、活性化マーカー
としてBTLAの細胞質ドメインに動員される他のシグナル伝達タンパク質を含む関連タ
ンパク質の動員およびリン酸化を活性化することによってシグナル伝達を強化するよう機
能する。BTLAの下流での阻害性シグナル伝達の活性化は、T細胞でのT細胞受容体お
よびB細胞でのB細胞受容体の下流で正常なシグナルトランスダクション経路を負に調節
すると予測される。さらに、BTLA阻害性シグナル伝達は、γδT細胞およびナチュラ
ルキラー(NK)細胞などの生得的細胞において、IL−7およびI型インターフェロン
サイトカインシグナル伝達を負に調節する。
疫応答の回避に充て、これらの遺伝子の多くは、潜伏感染の確立に向けてウイルスが進行
するに従って使用される。CMVは、BTLAに結合してT細胞増殖をHVEMより大き
な程度で阻害する、HVEM(ORF UL144)の模倣物を発現する。UL144は
HVEM受容体CD160に結合せず、NK細胞活性化を回避することが最近示された。
細胞溶解性細胞の活性化はがんに対する免疫応答でも重大であり、免疫認識経路に変異を
有する腫瘍はより攻撃的な腫瘍増生および死亡率と関連する。ヒト濾胞性リンパ腫(FL
)では、最も一般的な二次性変異はTNFRSF14で起こり、散在性の大B細胞リンパ
腫(DLBCL)でもTNFRSF14が頻繁に変異を起こし、遺伝子欠失または発現の
喪失をもたらす。しかし、リンパ腫のサブセットでは、いくつかの変異がHVEMリガン
ド結合に影響を与えると予測された。これらの変異または変更されたリガンド相互作用が
腫瘍微小環境の中でリンパ腫適応度にどのように影響することができるかは依然として不
明である。
CD160結合なしでBTLAへのリガンド選択を示す。CD160の発現は、BTLA
との野生型HVEMの係合およびT細胞受容体シグナル伝達の阻害を阻止する。対照的に
、ウイルスおよび変異体HVEMで誘発されるBTLA活性化は、CD160発現によっ
て妨害されない。最後に、BTLA活性化が、CD160発現NK細胞で転写のサイトカ
イン誘導シグナルトランスデューサおよび活性化因子(STAT)リン酸化を阻害するこ
と、ならびにウイルスのUL144タンパク質が野生型HVEMより強力にサイトカイン
シグナル伝達を阻害することが判明した。したがって、リガンド競合はHVEMが阻害性
シグナルに均一に係合することを妨げ、リガンド選択性はウイルスおよび変異体HVEM
が阻害機能を固有に駆動することを可能にし、BTLA選択的アゴニストの発生に向けて
の経路を示す。まとめると、これらのデータは、感染症およびがんで阻害性および制限性
炎症性シグナル伝達を促進する、CMVでのUL144の進化への、ならびにリンパ腫で
の体細胞性TNFRSF14変異の獲得のための潜在的選択圧を示す。
質を含む融合タンパク質を提供し、ここで融合タンパク質はHVEMタンパク質の細胞外
ドメインおよびFcタンパク質を含む。一態様では、融合タンパク質はBTLAアゴニス
トである。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異
を含む。追加の態様では、変異はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、
L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せである。一態様では、融合タ
ンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S
58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合
せをさらに含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2つ
、3つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T
、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せを含む。ある特
定の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS
58R;S58K;S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58Rおよ
びL90A;S58RおよびG68T;S58RおよびL70W;S58R、L70Dお
よびL90A;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90A
;S58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70W
およびL90Aを含む。一態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、Ig
EまたはIgMである。別の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、IgG
3またはIgG4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのものであ
る。
ンパク質およびFcタンパク質ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供
する。一態様では、融合タンパク質はBTLAアゴニストである。別の態様では、融合タ
ンパク質は、HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む。別の態
様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む。追加の態
様では、変異はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70
N、L70W、L90Aまたはその組合せである。追加の態様では、融合タンパク質はH
VEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G6
8T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せをさらに含
む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2つ、3つ、4つ
またはそれを超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、
L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せを含む。ある特定の態様では
、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R;S5
8K;S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58RおよびL90A;
S58RおよびG68T;S58RおよびL70W;S58R、L70DおよびL90A
;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90A;S58R、
G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70WおよびL90
Aを含む。一態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、IgEまたはIg
Mである。別の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3またはIg
G4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのものである。
する対象に天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質などの融合タンパ
ク質を投与し、それによってBTLA関連障害を処置することを含む方法を提供する。一
態様では、BTLA関連障害は、がんまたは自己免疫性疾患もしくは障害である。追加の
態様では、自己免疫性疾患または障害は、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病
、クッシング症候群、真性糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、ギランバレー症
候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイ
ドーシス、強皮症、全身性エリテマトーデス、移植拒絶または血管炎である。別の態様で
は、がんは、前立腺、結腸、腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺(
副腎、副甲状腺、脳下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺)、目、頭頸部、神経(中枢およ
び末梢)、リンパ系、骨盤、皮膚、軟部組織、脾臓、胸部または尿生殖器管である。さら
なる態様では、BTLAシグナル伝達が増加する。別の態様では、融合タンパク質はBT
LAアゴニストである。
パク質を含む。追加の態様では、融合タンパク質は配列番号2のアミノ酸残基39〜16
1およびFcタンパク質を含む。さらなる態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG
、IgD、IgEまたはIgMである。ある特定の態様では、Fcタンパク質は、IgG
1、IgG2、IgG3またはIgG4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパ
ク質はヒトのものである。一態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくと
も1つの変異を含む。追加の態様では、変異は、S58R、S58K、S58Q、G68
T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せである。一態
様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R
、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90A
またはその組合せをさらに含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に
少なくとも2つ、3つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、S58K、S5
8Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せ
を含む。ある特定の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの
変異、例えばS58R;S58K;S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A
;S58RおよびL90A;S58RおよびG68T;S58RおよびL70W;S58
R、L70DおよびL90A;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70W
およびL90A;S58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G6
8T、L70WおよびL90Aを含む。
。別の態様では、免疫応答モジュレータは、エイコサノイド、サイトカイン、プロスタグ
ランジン、インターロイキン、ケモカイン、チェックポイント調節因子、TNFスーパー
ファミリーメンバー、TNF受容体スーパーファミリーメンバーおよび/またはインター
フェロンである。追加の態様では、免疫応答モジュレータは、CXCL−8、CCL2、
CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10、IL1、IL2、IL3、
IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、I
L13、IL15、IL17、IL17、IFN−α、IFN−β、IFN−ε、IFN
−γ、G−CSF、TNF−α、CTLA4、CD20、PD1、PD1L1、PD1L
2、ICOS、CD200、CD52、LTα、LTαβ、LIGHT、CD27L、4
1BBL、FasL、Ox40L、April、TL1A、CD30L、TRAIL、R
ANKL、BAFF、TWEAK、CD40L、EDA1、EDA2、APP、NGF、
TNFR1、TNFR2、LTβR、HVEM、CD27、4−1BB、Fas、Ox4
0、AITR、DR3、CD30、TRAIL−R1、TRAIL−R2、TRAIL−
R3、TRAIL−R4、RANK、BAFFR、TACI、BCMA、Fn14、CD
40、EDAR XEDAR、DR6、DcR3、NGFR−p75、および/またはT
ajである。ある特定の態様では、免疫応答モジュレータは、トシリズマブ(Actem
ra)、CDP870(Cimzia)、エンテラセプト(Enbrel)、アダリムマ
ブ(Humira)、Kineret、アバタセプト(Orencia)、インフリキシ
マブ(Remicade)、リツキシマブ(Rituxan)、ゴリムマブ(Simpo
ni)、Avonex、Rebif、ReciGen、Plegridy、Betase
ron、Copaxone、Novatrone、ナタリズマブ(Tysabri)、フ
ィンゴリモド(Gilenya)、テリフルノミド(Aubagio)、BG12、Te
cfideraおよび/またはアレムツズマブ(Campath、Lemtrada)で
ある。
、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロ
ラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシ
フルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシ
ル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロ
レタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン
、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビ
シン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パニツママブ、E
rbitux(セツキシマブ)、マツズマブ、IMC−IIF8、TheraCIM h
R3、デノスマブ、Avastin(ベバシズマブ)、Humira(アダリムマブ)、
Herceptin(トラスツズマブ)、Remicade(インフリキシマブ)、リツ
キシマブ、Synagis(パリビズマブ)、Mylotarg(ゲムツズマブオキソガ
ミシン)、Raptiva(エファリズマブ)、Tysabri(ナタリズマブ)、Ze
napax(ダクリキシマブ)、NeutroSpec(テクネチウム(99mTc)フ
ァノレソマブ)、トシリズマブ、ProstaScint(インジウム−III標識カプ
ロマブペンデチド)、Bexxar(トシツモマブ)、Zevalin(イットリウム9
0にコンジュゲートしたイブリツモマブチウキセタン(IDEC−Y2B8))、Xol
air(オマリズマブ)、MabThera(リツキシマブ)、ReoPro(アブシキ
シマブ)、MabCampath(アレムツズマブ)、Simulect(バシリキシマ
ブ)、LeukoScan(スレソマブ)、CEA−Scan(アルシツモマブ)、Ve
rluma(ノフェツモマブ)、Panorex(エドレコロマブ)、アレムツズマブ、
CDP870および/またはナタリズマブである。一態様では、ERK1/2および/ま
たはZAP70/Sykのリン酸化が低減される。別の態様では、全体の細胞リン酸化お
よびSHP2のリン酸化が誘導される。
対象に天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質などの融合タンパク質
を投与し、それによって免疫応答をモジュレートすることを含む方法を提供する。一態様
では、融合タンパク質はBTLAアゴニストである。別の態様では、融合タンパク質は、
HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む。別の態様では、融合
タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む。追加の態様では、変異
はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W
、L90Aまたはその組合せである。追加の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパ
ク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、L70
D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せをさらに含む。別の態様
では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2つ、3つ、4つまたはそれを
超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E、L
70N、L70W、L90Aまたはその組合せを含む。ある特定の態様では、融合タンパ
ク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R;S58K;S58
Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58RおよびL90A;S58Rおよ
びG68T;S58RおよびL70W;S58R、L70DおよびL90A;S58R、
G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90A;S58R、G68T、L
70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70WおよびL90Aを含む。一
態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、IgEまたはIgMである。別
の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4である。
具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのものである。一態様では、BTLA
シグナル伝達は増加する。別の態様では、ERK1/2および/またはZAP70/Sy
kのリン酸化が低減される。追加の態様では、全体の細胞リン酸化およびSHP2のリン
酸化が誘導される。さらなる態様では、対象はBTLA関連疾患または障害を有する。あ
る特定の態様では、BTLA関連疾患は、がんまたは自己免疫性疾患もしくは障害である
。
って、BTLA発現細胞を天然に存在しないHVEMタンパク質およびFcタンパク質な
どの融合タンパク質と接触させ、それによってBTLAシグナル伝達をモジュレートする
ことを含む方法を提供する。1つでは、BTLAシグナル伝達は増加する。別の態様では
、融合タンパク質は、HVEMタンパク質の細胞外ドメインおよびFcタンパク質を含む
。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異を含む。
追加の態様では、変異はS58R、S58K、S58Q、G68T、L70D、L70E
、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せである。追加の態様では、融合タンパ
ク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58R、S58K、S58
Q、G68T、L70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せを
さらに含む。別の態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも2つ、3
つ、4つまたはそれを超える変異、例えばS58R、S58K、S58Q、G68T、L
70D、L70E、L70N、L70W、L90Aまたはその組合せを含む。ある特定の
態様では、融合タンパク質はHVEMタンパク質に少なくとも1つの変異、例えばS58
R;S58K;S58Q;L70D;L70E;L70N;L90A;S58RおよびL
90A;S58RおよびG68T;S58RおよびL70W;S58R、L70Dおよび
L90A;S58R、G68TおよびL90A;S58R、L70WおよびL90A;S
58R、G68T、L70DおよびL90A;またはS58R、G68T、L70Wおよ
びL90Aを含む。一態様では、Fcタンパク質は、IgA、IgG、IgD、IgEま
たはIgMである。別の態様では、Fcタンパク質は、IgG1、IgG2、IgG3ま
たはIgG4である。具体的な態様では、IgG Fcタンパク質はヒトのものである。
一態様では、ERK1/2および/またはZAP70/Sykのリン酸化が低減される。
別の態様では、全体の細胞リン酸化およびSHP2のリン酸化が誘導される。
例は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定しない。
HVEMに相同性のUL144残基は、BTLAへの結合のために必要とされる
ヒトCMVにコードされたUL144は、BTLAに選択的に結合するがCD160に
は結合せず、HVEMタンパク質より高い程度でT細胞受容体シグナル伝達によって活性
化されるT細胞増殖を阻害する。UL144によるBTLAへの選択がこれらの2つのタ
ンパク質の表面の間での固有の相互作用からもたらされたかどうか決定するために、UL
144のBTLA接触面の構造を、以前に解かれたHVEM−BTLA共結晶上でモデル
化した(図1A)。次に、潜在的BTLA結合表面をスクリーニングするアラニンおよび
相同性走査変異誘発によってHVEMから発散していた、UL144表面残基を標的化し
た(図1)。いくつかのUL144残基の変異が、HVEMのBTLA結合表面と類似の
CRD1領域の1つの面に中心をおいた表面を画定するBTLAの結合を破壊または低減
することが観察された。表面に発現されることが実証された最も重大な変異は、Gly4
1およびTyr42で起こり、HVEMでのGly60およびTyr61に相同的である
(図7)。UL144での相同性走査変異のいずれも、CD160またはTNFSFリガ
ンドLIGHTへのさらなるリガンド結合を明らかにしなかったが、G46KおよびN6
1A変異体はBTLAへの結合を強化した(図1B、Cおよび図7)。したがって、いか
なる単一の変異もUL144タンパク質へのCD160結合を回復せず、おそらくCMV
が複数の遺伝子改変を通してBTLA結合を選択するようにUL144を進化させたこと
を示す。特異的残基がBTLA結合に影響を与える:Glu27、Gln33、Pro3
6、Gly41、Tyr42、Thr52、Leu68が、必要とされるようである;A
rg43、Thr45は結合を低減した;Asn32、Gln47、Gly49、Gln
50は、影響がないようである;Gly46、Asn61は結合を増加させる。
、抗生物質、L−グルタミンおよび50μM 2−MEを含むDMEMで維持した。NK
92細胞は、100U/ml IL−2を追加した8%熱不活化FBS、8%ウマ血清、
抗生物質、L−グルタミンおよび50μM 2−MEを含むRPMIで維持した。BJA
BおよびJurkat TAg(JTAg)細胞は、10%熱不活化FBS、抗生物質、
L−グルタミンおよび50μM 2−MEを含むRPMIで維持した。BTLA発現細胞
の頻度を増加させるために、野生型および変異体ヒトBTLAを含有するレトロウイルス
で形質導入したEL4細胞およびBJAB細胞(Watanabeら(2003年);N
at Immunol4巻:670頁)をGFP発現について選別した。以前に記載され
るように(Sedyら(2005年)、Nat Immunol6巻:90頁)、レトロ
ウイルスプラスミド、pCG VSVgエンベロープタンパク質およびHit60 ga
g−polの同時トランスフェクションによって、偽型化した単一の感染レトロウイルス
を生成した。UL144およびBTLA変異体は、round−the−worldのP
CR変異誘発によって生成した。変異体または野生型UL144を含有するpNDベクタ
ーによるリン酸カルシウムトランスフェクションによって形質導入した293T細胞を、
Fc結合研究のために使用した。PCR増幅および部位特異的変異誘発のために使用され
た全てのオリゴヌクレオチドは、表1に掲載する。JTAgでのHVEMリガンドの一時
的発現のために、T820矩形波エレクトロポレータを使用して230Vで65msの間
、細胞を、対照ベクターを含む示したDNA構築物の10μgでエレクトロポレーション
した。
らのものであった。抗ヒトBTLA抗体クローンMIH26およびJ168は、eBio
scienceおよびBD Biosciencesから得られた。抗ヒトBTLAクロ
ーン6F4および抗UL144クローン2F11は、以前に記載されるように生成した(
Cheungら(2005年)、Proc Natl Acad Sci102巻:11
318頁;Cheungら(2009年a)、J Immunol183巻:7286頁
)。ロバ抗ヒトFcγおよび抗FcμF(ab’)2は、Jackson Immuno
researchからのものであった。ヒトPBMC集団を同定する抗体には、CD19
FITC、CD56 PE−Cy7、CD8 PE、CD3 PE610、CD4 e
Fluor450およびCD69 PerCP−Cy5.5が含まれる。ホスホ特異的抗
体には、ホスホ−チロシンPE、ホスホ−Akt(S473)PE、およびホスホ−SH
P−2(Y542)Alexa647、ホスホ−ERK1/2(pT202/pY204
)PerCP−e710およびホスホ−NF−κB p65(S529)PEが含まれる
。Fc融合タンパク質は、以下の通りに設計し、生成した:ヒトHVEMの天然のシグナ
ル配列を含む外部ドメイン(残基1〜184)を、ヒトIgG Fc配列に3’末端で融
合した。ヒトBTLAおよびCMV UL144のために、残基26〜150および19
〜132を、ヒトIgシグナル配列に5’末端でおよびヒトIgG Fc領域に3’末端
でそれぞれ融合した。CellGro Free無血清培地で増殖させたトランスフェク
トした293T細胞でFc融合タンパク質を生成し、プロテインAカラムの上で親和性ク
ロマトグラフィーによって精製した。対照ヒトIgG1タンパク質は、Sigma−Al
drichからのものであった。以下の通りに3回の変異誘発を通して、BTLA選択的
HVEM変異体タンパク質を新規に工学的に操作した:先ず、リガンド結合性ホットスポ
ットを同定するための表面曝露残基のアラニン変異誘発;第2に、リガンド結合の標的化
を最適化するためのホットスポットでの飽和変異誘発;第3に、BTLA選択性を達成し
て親和性を強化するためのコンビナトリアル変異誘発。
トリー結合アッセイを実行した。簡潔には、細胞を緩衝液(2%FBSを含むPBS)中
の氷上で30分間Fcリガンドとインキュベートし、2回洗浄し、緩衝液中の氷上で15
分間抗Fc二次とインキュベートし、2回洗浄し、分析した。実験の細胞性MFIを対照
の細胞性MFIから引き算することによって、比平均蛍光強度(MFI)を計算した。
Fcリガンドを150応答単位までCM5センサーチップの上に固定化した。流速30μ
l/分、25℃でセンサグラムを収集した。リガンドチャネルからの対照の減算によって
、特異的結合を決定した。示した濃度の分析物を、7℃に冷却したバイアルから注射した
。データ収集は、3分間の90μl分析物と、続く15分間の解離を含む。各サイクルの
後の再生は、15μlの10mMグリシンpH2.5の30秒間のパルス投与(puls
e)によるものであった。分析物注射および解離に続く最初の10秒間は、Langmu
irおよびBIAevaluationソフトウェア(バージョン4.1)動態解析モジ
ュールの二価フィットモデルの両方による親和性測定のために適用された。
(Sperlingら(1998年)、J immunol161巻:6459頁)、ア
ルデヒド/スルフェートラテックスマイクロスフェア(5μm)を、100μg/mlの
抗FcμF(ab’)2に単独で、または示した濃度のヒトIgG1、HVEM−Fcも
しくはUL144−Fcと一緒に共有結合によりカップリングさせた。簡潔には、マイク
ロスフェアをPBSで洗浄し、示したタンパク質と37℃で90分間インキュベートし、
緩衝液(1%BSAおよび0.1%グリシンを含むPBS)でブロックし、2回洗浄し、
培地に再懸濁させ、数えた。JTAgおよびBJAB細胞を刺激するために、マイクロス
フェアを3:1の比で使用した。96ウェル平底プレートにマイクロスフェアを先ず加え
、続いて細胞をPBSで洗浄し、細胞数1.5×106/mlの濃度に再懸濁させた。プ
レートを短時間遠心回転させ、37℃で示した時間インキュベートし、続いてPBS中の
2%パラホルムアルデヒドで固定し、37℃で10分間さらにインキュベートした。細胞
を緩衝液(2%FBSを含むPBS)で洗浄し、氷上で30分間Perm III緩衝液
(BD Bioscience)で透過処理し、2回洗浄し、氷上で30分間ホスホ特異
的抗体とインキュベートし、2回洗浄し、分析した。
して、IL−2依存性NK92モデル細胞系を活性化した。IL−2応答を試験する実験
では、基底シグナル伝達を再確立するために、NK92細胞をIL−2なしで一晩培養し
た。融合タンパク質および抗体を使用する実験では、活性化の前に、NK92細胞を、対
照ヒトIgG1、HVEM−Fc、またはUL144−Fcまたは対照マウスIgG2a
または抗BTLAにより氷上で少なくとも15分間コーティングした。NK92細胞を1
00μlに各条件あたり細胞数2×106でアリコートに分け、示した時間37℃で活性
化し、氷冷PBSでクエンチし、4℃のRIPA緩衝液で20分間溶解し、続いて4℃に
おいて14,000rpmで遠心分離した。1%β−メルカプトエタノールを含有するS
DSローディング緩衝液で抽出物を5分間煮沸させ、10%ビス−トリスゲルの上でSD
S−PAGEによって分解した。タンク方法を使用してタンパク質をPVDF膜に移し、
TBS−T緩衝液中の1%オボアルブミンでブロックし、ホスホ−JAK1、ホスホ−S
TAT5、ホスホ−STAT1、ホスホ−Akt(S473)および全アクチンに対する
抗体でブロットし、続いて抗ウサギHRPまたは抗マウスHRPでブロットし、強化した
化学発光によって可視化した。
年)、新鮮なヒト血液を健康なドナーから収集し、調製した。簡潔には、Ficoll勾
配バフィーコートから単離されたPBMCを、氷上で15分間示したFcタンパク質と細
胞数106/mlでインキュベートし、続いて5μg/mlの抗ヒトFcγF(ab’)
2で6時間架橋させた後、フローサイトメトリー分析にかけた。
リンパ腫標的リガンド結合における体細胞性TNFRSF14変異
FLおよびDLBCLで獲得された体細胞性TNFRSF14変異が、そのリガンドと
の保存されたHVEM相互作用および以降の機能を妨害する可能性を有する点に注目され
た(図8)。HVEM構造を破壊するとは予測されないリンパ腫関連の変異を選択し、B
TLA、CD160およびLIGHTへの変異体受容体結合を評価した。表面発現される
と実証されたHVEM変異体は、リガンド結合へのそれらの効果に従って3つの群に分類
することができた(図8)。P59S、A102PまたはR109Wを含有する変異は、
CD160単独との相互作用を破壊した。Y61CおよびG72D変異は、BTLAおよ
びCD160の両方との相互作用を抑止したが、LIGHT結合にはあまり影響しなかっ
た。最後に、変異体G60DおよびT82P、またはSer91とLys92の間へのI
leの挿入は、全てのリガンド相互作用を破壊した(図2)。BTLAおよびCD160
の両方の結合のために、HVEM Tyr61が重大であると同定された。全体として、
これらの体細胞性変異は、CD160およびBTLAとの相互作用、ならびにLIGHT
との損なわれていないかまたは影響を受けてもいる相互作用の優先的喪失によるリガンド
結合の階層を規定する。TNFSF14での遺伝子変更がDLBCLのさらなるコホート
でさらに確認され、BTLAまたはTNFSF14に欠失を有するさらなる腫瘍を同定し
た(図2H)。ヒトFLおよびDLBCLの中のHVEMネットワークでの複数の遺伝的
病変の存在は、これらの経路が腫瘍微小環境の中での細胞選択に顕著に寄与することがで
きることを示す。特異的残基が、リガンド結合にとって重要である:Pro59、Ala
102、Arg109−CD160と結合しない;Tyr61およびGly72 BTL
AともCD160とも結合しない;Gly60、Thr82およびins91I(Ser
91およびLys92に示す)−LIGHTともBTLAともCD160とも結合しない
(図2C〜H)。
HVEMおよびUL144はBTLAの重複表面に結合する
ウイルスのUL144または変異体HVEMによる変更されたBTLA活性が異なる表
面の係合によるものかどうか決定するために、これらのアゴニストのための接触面におけ
るBTLA残基を比較した。アゴニスト活性を有することが以前に示された抗BTLA
mAb(クローンMIH26)の結合はGlu57またはPro59での変異によって破
壊されるが、競合的抗BTLA mAb(クローンJ168)の結合はArg42での変
異によって破壊されることが判明した(図3Aおよび図9A)。注目すべきことに、MI
H26結合性残基Glu57はマウスBTLAのGln63に相同的であり、それは、ア
ゴニスト抗BTLA mAb(クローン6A6)のエピトープの中に含有される。比較に
おいて、HVEM−FcおよびUL144−Fcの両方のGln37、Arg42、Pr
o59およびHis127への結合のために類似の要件が観察され、ヒトおよびマウスB
TLAでの以前の研究と矛盾しない。HVEMまたはUL144へのBTLAの類似の親
和性が表面プラズモン共鳴を使用して確認された(図3B、C)。BTLAへのUL14
4−Fcのアビディティ(KD、1:1の結合モデル)(295nM)は、HVEM−F
c(177nM)よりわずかに小さかった(表2)。HVEMとUL144の間でかすか
なアビディティおよび結合の差が観察されたが、全体として、ヒトCMV UL144は
BTLAへのHVEM結合を緊密に模倣する。図9A〜Bは、野生型または変異体ヒトB
TLAで形質導入したEL4細胞が、抗ヒトBTLAポリクローナルもしくはモノクロー
ナル抗体で、またはHVEM−FcもしくはヒトCMV UL144−Fcで、続いて種
特異的二次で染色されたことを示す。上から下にかけて、グラフは、GFP発現について
ゲート制御した細胞での、6F4、J168もしくはMIH26抗BTLA(A)の比M
FI染色、またはHVEM−FcもしくはUL144−Fc(B)染色を示す。
化を競合的にブロックする細胞表面にシスで位置する内在性の複合体の形成につながる。
BTLAと共発現されるUL144がシスで複合体を形成してトランスでリガンドアクセ
スを予防するかどうか、または、トランスでのBTLAのUL144ライゲーションがH
VEMによるBTLAアクセスの立体的障害を回避するかどうかについて決定した。BT
LAと共発現されるHVEMおよびUL144の両方は、HVEM−FcおよびUL14
4−Fcの両方への結合をブロックし、HVEMおよびUL144がシスでBTLAと類
似の複合体を形成すること、ならびにUL144が細胞表面で予め形成されたBTLAシ
ス複合体を凌ぐことができないことを示した(図9C、D)。しかし、BTLA R42
D変異体の共発現はシス発現HVEMがトランスでBTLA−Fcに結合することを阻止
したがUL144は阻止せず、単一の変異がBTLA−UL144シス複合体を破壊する
のに十分でないかもしれないことを示した(図9E、F)。
称単位のHVEM分子によって塞がれるBTLAの表面と重複し、BTLAへのHVEM
結合をブロックすることが予測された(図3A)。これらの抗BTLAクローンの両方の
滴定はBTLAへのHVEM−FcおよびUL144−Fcの結合を妨害したが、第3の
抗BTLA mAb(クローン6F4)はBTLAへのHVEM−Fcの結合を強化した
が、UL144−Fcの結合に影響しなかった(図3D、E)。そのエピトープはこれら
のBTLA変異体を使用して同定されず、このクローンはHVEMへのいかなる反応性も
示さない。全体として、これらのデータは、BTLAの同じ表面はHVEMおよびUL1
44に結合するために使用されるようであるが、リガンド結合に寄与するさらなる構造的
エレメントがあるかもしれないことを示す。さらに、BTLA抗体のエピトープマッピン
グは、アゴニスト活性がヒトBTLA(クローンMIH26のために)の上のGlu57
またはPro59およびマウスBTLA(クローン6A6のために)の上のGln63に
連結していることを示す。図3では、左の画像の特異的残基は、抗体結合のための要件を
示す:Glu45、Glu57、Pro59はMIH26結合のために必要とされ、Ar
g42はJ168結合のために必要とされる。図3では、右の画像の特異的残基は、HV
EM/UL144結合エピトープを示す:Gln37、Arg42、Pro59、His
127はHVEM/UL144結合のために必要とされるようであり、Glu45、Gl
u57、Phe119、Ser121はHVEM/UL144結合のために必要とされな
いようである。
CD160は、HVEMに関する競合を通してBTLA媒介阻害を制限する
多様なリンパ球サブセットでのCD160およびLIGHTの発現は、BTLA阻害性
シグナル伝達に関与するウイルスおよびがん変異体のHVEMの能力に影響を与えること
ができる。HVEMリガンドの発現を変更することがBTLAアゴニズムに影響するかど
うかについて評価するために、異所性BTLAまたはCD160アイソフォームを発現す
るJurkat T細胞を活性化させた(図4および図10A)。固定化抗CD3で活性
化した対照細胞は、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)1/2、ゼータ鎖関連プロテ
インキナーゼ70kD(ZAP70)/Sykおよび全細胞性チロシンのリン酸化を誘導
したが、共固定化抗CD3およびHVEMまたはUL144−Fcで活性化した細胞では
ERK1/2リン酸化が低減された(約50〜70%の低減)。異所性BTLA発現はE
RK1/2リン酸化をバックグラウンドレベルまで阻害するHVEMおよびUL144の
能力を強化し、有意に低減されたZAP70/Sykリン酸化(約15〜25%)と相関
した(図4A、B)。チロシンリン酸化はHVEMまたはUL144による刺激の後に増
加し、BTLAおよび関連シグナル伝達タンパク質の活性化を反映した(図4C)。重要
なことに、異所性CD160(グリコホスホイノシチドまたは膜貫通アイソフォーム)を
発現する細胞では、BTLAがさらに存在しない限り、HVEMはERK1/2リン酸化
を阻害することができなかった。対照的に、UL144は、CD160アイソフォーム発
現に関係なく、ERK1/2リン酸化を阻害した。HVEMおよびUL144のアゴニス
ト活性は、他のHVEMリガンドの不在下で高レベルのヒトBTLAを発現し、IgM刺
激に応答してSyk依存性ERKおよびAktリン酸化を活性化する、ヒト非ホジキンリ
ンパ腫BJABで確認された(図10B)。具体的には、共固定化抗IgMおよび滴定さ
れたHVEMまたはUL144−Fcで活性化された細胞では、対照細胞と比較して、E
RK、Aktおよび細胞性ホスホチロシンのリン酸化の概ね50%の低減が観察された。
全体として、これらの結果は、BTLAシグナル伝達を活性化するHVEMの能力が、B
TLA対CD160の相対比に依存すること、およびウイルス模倣物による受容体選択性
が妨害されないBTLAアゴニズムをもたらすことを例示する。
BTLAのアゴニスト活性化は炎症促進性サイトカイン刺激を阻害する
サイトカインまたはCMV感染線維芽細胞とin vitroで培養されたPBMCで
は、可溶性HVEM−FcがCD160発現NK細胞の活性化を固有に共刺激したが、U
L144−Fcはそうではないことが以前に示された。並行研究では、多様なPBMCサ
ブセットでのHVEMおよびUL144−FcによるIL−2誘導CD69発現の阻害が
観察され、それはBTLAの発現と相関していた(図11A)。CD160の存在下でI
L−2シグナル伝達を阻害する細胞およびウイルスのHVEMの能力を、さらに調べた(
図5)。ヒトNK細胞系NK92は、STAT5、AktおよびERK経路の活性化につ
ながるキナーゼJAK1のリン酸化により、IL−2に滴定可能な様式で応答する。IL
−2で処理した細胞では、HVEM−FcではなくUL144−Fcまたは抗BTLA
mAb(クローンMIH26)によるBTLAの活性化の後に、JAK1、STAT5お
よびAktタンパク質のリン酸化の減少が観察され、BTLAのUL144標的化が過剰
なCD160の存在によって妨害されなかったことを示した(図5A、5Bおよび図11
B)。この経路はSHP−1阻害によっても調節されるので、BTLAがI型インターフ
ェロンシグナル伝達を調節するかどうかについてさらに調べた。抗BTLA mAb(ク
ローンMIH26)は初期および後期のSTAT1リン酸化の大きさを低減し、SHP−
1感受性のサイトカインシグナル伝達経路では、BTLAが広い阻害性機能を示すことを
実証した(図11C)。さらに、CD160はHVEMがBTLAに結合して活性化する
ことを制限したが、そのウイルス模倣物を制限しなかった。図11は、細胞性サブセット
の中でのCD69発現についての染色の前に、示したFcタンパク質で前処理し、IL−
2の示した濃度で6時間刺激したPBMCを示す。グラフは、CD19+B細胞、CD4
+およびCD8+T細胞、CD3+CD56+細胞、CD56dimおよびCD56br
ight NK細胞におけるCD69発現のパーセントを示す。B.〜C.抗BTLA(
MIH26)または対照Igで前処理した後の示した時間に、NK92細胞を滴定された
IL−2(B.)およびIFN−β(C.)で刺激した。ウェスタンブロットは、IL−
2シグナル伝達をモニタリングするためにホスホ−JAK1、STAT5およびAkt(
S473)の、またはIFN−βシグナル伝達をモニタリングするためにホスホ−STA
T1の、ならびに全タンパク質レベルを制御するためのアクチンの全細胞抽出物を示す。
生体工学的に操作したHVEMはBTLAシグナル伝達を選択的に活性化する
UL144のリガンド結合選択性およびリンパ腫変異は、HVEMの新規工学操作がB
TLA特異的アゴニストを与えるはずであることを示唆した。変異体HVEM−Fcタン
パク質は、アラニン走査、飽和およびコンビナトリアル変異誘発を通して工学的に操作し
た。S58RおよびL90Aに変異を含有するHVEM変異タンパク質(HVEM−RA
)はBTLAへの選択性を付与するが、G68TおよびL70Wのさらなる変異はBTL
A親和性を10倍強化することが判明した(HVEM−RTWA)。注目すべきことに、
RAおよびRTWA変異体の両方は対照細胞で親のHVEM−Fcタンパク質より高い程
度で抗CD3誘導ホスホ−ERK1/2を阻害し、全てのHVEM−Fcタンパク質は、
BTLAを異所的に発現する細胞でERK1/2リン酸化をバックグラウンドレベルまで
低減した(図6A)。高親和性HVEM−RTWA変異体だけが、全ての細胞でZAP−
70/Sykリン酸化をバックグラウンドレベルまで有意に低減した(図6B)。異所性
BTLAを発現する細胞では、HVEM−RAおよびHVEM−RTWA変異体の阻害活
性は、ホスホ−SHP2シグナルならびに全細胞ホスホ−チロシンの劇的な誘導と相関し
た(図6Cおよび図12B)。したがって、生体工学的に操作したHVEM−Fcは、ウ
イルスおよび変異体のHVEMの選択的かつ妨害されていないアゴニズムを再現する。
多様な病原体関連のおよび新規の生体工学的に操作したHVEM変異タンパク質BTL
AアゴニストはT細胞シグナル伝達を阻害する
HVEM変異タンパク質BTLAアゴニストは、T細胞シグナル伝達を阻害することが
示された。活性化の前にJTAg細胞をエレクトロポレーションによって対照BTLA、
CD160−GPI、CD160−TM、BTLA CD160−GPIおよびBTLA
CD160−TM HVEMリガンドで形質導入して48時間静置するか、または示した
HVEMリガンドを発現するレトロウイルスにより安定して形質導入した。JTAg細胞
を活性化するために、アルデヒドスルフェートマイクロスフェアを、37℃で90分間、
PBS中の1μMの示したHVEMまたはUL144 Fcタンパク質のあるなしで10
0μg/mlの抗CD3とカップリングさせた。マイクロスフェアを2回洗浄し、4:1
のマイクロスフェア対細胞比でJTAg細胞と5分間インキュベートした。2%パラホル
ムアルデヒドで細胞を直ちに固定し、90%メタノールで透過処理し、示したホスホ特異
的抗体で染色した。次に、細胞をホスホ−ERK1/2(T202/Y204)(図13
A.、B.)、ホスホ−NF−κB p65(S529)(図13C.)、ホスホ−BT
K/ITK(Y551/Y511)(図13D.)、ホスホ−PLCγ1(Y783)(
図13E.)、ホスホ−ZAP70/Syk(Y319/Y352)(図13F.)およ
びホスホ−チロシン(図13G.)の細胞内染色について調べた。図13Aは、染色細胞
のMFIのグラフを示す。図13A.〜G.は、染色細胞のパーセント陽性を示す。(3
件の実験を代表する平均±SEM)。*、p<0.05;**、p<0.01;***、
p<0.001;****、p<0.0001。
BTLAアゴニストはB細胞シグナル伝達を阻害する
BTLAアゴニストは、B細胞シグナル伝達を阻害することが示された。BJAB細胞
を活性化するために、アルデヒドスルフェートマイクロスフェアを、37℃で90分間、
PBS中の1μMの示したHVEMまたはUL144 Fcタンパク質のあるなしで10
0μg/mlの抗IgMとカップリングさせた。マイクロスフェアを2回洗浄し、4:1
のマイクロスフェア対細胞比でBJAB細胞と10または60分間インキュベートした。
2%パラホルムアルデヒドで細胞を直ちに固定し、90%メタノールで透過処理し、示し
たホスホ特異的抗体で染色した。次に、BJAB細胞を、ホスホ−ERK1/2(pT2
02/pY204)、ホスホ−Akt(S473)またはホスホ−チロシンの細胞内染色
について調べた(図14A〜B)。図14A〜Bは、ホスホ−ERK1/2(pT202
/pY204)、ホスホ−Akt(S473)またはホスホ−チロシンに陽性の細胞のパ
ーセントを示す。
化するために、アルデヒドスルフェートマイクロスフェアを、37℃で90分間、PBS
中の1μMの示したHVEMまたはUL144 Fcタンパク質とカップリングさせた。
マイクロスフェアを2回洗浄し、4:1のマイクロスフェア対細胞比で、正常なヒトドナ
ー血液PBMCから精製されたヒトB細胞とインキュベートし、溶解およびRNA単離の
前に10U/mlのインターフェロン−βで6時間刺激した。図15は、細胞を対照と比
較してBTLAアゴニスト(HVEM、UL144 Fc、HVEMR109W Fcお
よびHVEMRTWA Fc)の各々で処理したときの、示したインターフェロン刺激遺
伝子の各々のレベルの低減倍率を示す。(平均±SEM、2つの実験からのプールされた
データ)。*、p<0.05;**、p<0.01。
。NK92細胞を血清なしで少なくとも4時間培養し、次に、2μg/mlの示したFc
および抗体により氷上で15分間前処理してから0、1、5、15、30および60分後
に、20U/mlのヒトIL−2で刺激した(図16)。活性化後、細胞をRIPA緩衝
液で溶解し、タンパク質リン酸化をウェスタンブロットによって分析した。図16Aは、
、ホスホ−JAK1、ホスホ−STAT5および全タンパク質レベルを制御するためのア
クチンの全細胞抽出物のウェスタンブロットを示す。図16Bは、アクチンに正規化した
バンド強度の定量化を示すグラフを示す。
マウスHVEMにおけるリガンド選択性の同定
リガンドの選択性を、マウスHVEMで決定した。野生型HVEM、およびヒトHVE
Mとの相同性に基づいてLIGHT(BTLA/CD160−sp)またはBTLAとC
D160の両方(LIGHT−sp)への結合をブロックすると予測された単一のアミノ
酸変化を含有する2つの改変体を含む、一群のマウスHVEM−Fc変異タンパク質を、
293T細胞への一時的トランスフェクションによって生成した(図17)。マウスCD
160(図17A)、マウスBTLA(図17B)およびマウスLIGHTのいずれかを
一時的にトランスフェクトした293T細胞の上でHVEM−Fcタンパク質を滴定し、
抗ヒトFcを使用して結合を検出した。特異的結合は、フローサイトメトリー分析で測定
した(図17C)。グラフは、リガンド発現細胞でのHVEM−Fcタンパク質の染色の
MFIを示す。
選択的HVEM−Fcは皮膚炎症をin vivoで阻害する
HVEM−Fcは、in vivoで皮膚炎症を阻害することが示された。皮膚炎症の
イミキモド処置動物モデルに、マウスHVEM−Fc変異タンパク質を腹腔内に注射した
。処置の各日に各動物の剃られた背中への50mgのイミキモド(Aldara製剤)の
3回塗布の後に皮膚組織を収集し、組織学的分析のために切片にした。表皮厚は、各組織
の長さにわたって10部位のH&E染色皮膚切片において定量化した。代表的画像は、H
VEM変異タンパク質で処置した異なる動物群における表皮の肥厚を示す(図18A)。
図18Bは、表皮厚の定量化を示す。*、p<0.05;**、p<0.01;***、
p<0.001;****、p<0.0001。
要約
本明細書に提示されるデータは、BTLA選択的アゴニストのウイルスおよびがん細胞
発現が、HVEMシグナル伝達ネットワークを標的化する一般的な戦略であることを示す
。CD160結合を回避するHVEMにおけるウイルスの進化および変異は、病原体およ
びがん細胞のために選択有利性を提供するようである。CMVでのウイルスのHVEM模
倣物の活性がHVEMと比較してCD160発現細胞において妨害されず、リンパ球での
抗原受容体刺激の後にZAP70/Sykおよび下流ERK1/2経路の活性化を直接的
に阻害することが示される。さらに、CD160発現NK細胞では、ウイルスのHVEM
模倣物によるBTLAの活性化は、炎症性サイトカインシグナル伝達を直接的に制限する
。全体として、これらのデータは、阻害性受容体により炎症性シグナル伝達を制限する潜
在性がどのようにウイルスおよび腫瘍などの多様な細胞内病原体のための選択圧を提供す
ることができるかを例示する。ウイルスおよび腫瘍変異のこの基礎知識は、BTLAへの
選択性および高親和性を達成するためのHVEMの生物工学を促したが、それは炎症性お
よび増殖性プロセスの変更で有用性を示すことができる。
を使用してモデル化された(図1A)。しかし、UL144とHVEMの間には、ある特
定のBTLA変異体、6F4抗体に結合したBTLA、およびシスでのBTLAへの結合
にわずかな差があり、同一でない相互作用を示した(図3、4)。UL144は個々の点
変異を通してCD160結合性タンパク質に戻すことができず、おそらく、ウイルス−宿
主進化の間に生じた複数の特異性変化を反映する。その結果、菌株にわたるBTLA結合
の保持にもかかわらず、UL144タンパク質は高度に抗原性である。対照的に、腫瘍関
連のHVEMは、全てのCD160結合を単独で無効にすることができない1つの変異だ
けを各々含有する。例えばNGFRp75とLongo1のように、Igドメインと相互
作用するTNF受容体の他の例がある。注目すべきことに、HVEMそれ自体は、当初、
単純ヘルペスウイルス糖タンパク質DのIgドメインとのその相互作用を通して同定され
た。CMVは別のタンパク質ORF UL141を発現するが、それはTNF関連アポト
ーシスを誘導するリガンド受容体(TRAIL−R)に結合する。これらの2つのタンパ
ク質の共複合体は最近解かれ、UL141がIgドメインとして折り畳まれることを示し
たが、これらのタンパク質の間の接触は、リガンドTRAILがTRAIL−Rと係合す
る表面で起こり、BTLAまたはCD160とのHVEM相互作用とは異なる。いくつか
のタンパク種のリガンドを採択することにおいてHVEMは固有で有り得、TNFRタン
パク質のN末端のシステインリッチドメイン1(CRD1)とIgドメインの間の複合体
は、真核生物の間の好まれるタイプのタンパク質間相互作用のようではない。多様なウイ
ルスによるこれらの非従来型の相互作用のより頻繁な使用に注目することは興味深く、免
疫受容体をモジュレートすることが病原体の生存を強化することができるという魅力的な
示唆につながる。
ることが判明し、TおよびB細胞の受容体シグナル伝達を調節する免疫チェックポイント
阻害剤としてのBTLAの役割を確認した。BTLAの下流の阻害性シグナル伝達の機構
は、SHP−1または2の活性化を含むと考えられ、さらなる経路がおそらく関与する。
ZAP70/Sykリン酸化に対する、生体工学的に操作したHVEM−RTWAの阻害
効果は、CD3ζおよびSykがTおよびB細胞でのBTLA活性の直接的標的であるこ
とを実証した以前の研究と矛盾しない。JAK/STATシグナル伝達は、SHP−1の
活性化ならびにJAKキナーゼおよびSTATタンパク質を含む標的タンパク質の脱リン
酸によって一部調節される。BTLAアゴニストは、SHP−1動員を通して、または未
知の阻害性経路の関与を通してサイトカインシグナル伝達を直接的に標的化することがで
きる。
でBTLA、LIGHTおよびCD160と相互作用するが、NK細胞では、CD160
の豊富な発現はHVEMを隔離し、炎症促進性シグナル伝達を潜在的に活性化する。リン
パ腫との関連で、変異したTNFRSF14は非機能的対立遺伝子としばしば対になり、
より悪い予後をもたらす。上記の実験は、CD160結合から離れたHVEM変異が細胞
溶解性細胞の活性化を阻止するが、BTLA結合の保持は近隣細胞で阻害性シグナル伝達
を活性化すると予測する。ともにトランスでHVEMシグナル伝達を活性化することがで
きるLIGHTおよびBTLAでのDLBCL欠失の同定は、主要な選択因子が腫瘍浸潤
リンパ球の活性化であるとの仮説をさらに支持する。さらに、腫瘍自体は、LIGHTお
よびBTLAに応答してHVEMの下流の生存シグナルを活性化することができる。注目
すべきことに、濾胞性ヘルパーT細胞はBTLAおよびLIGHTを顕著に発現し、リン
パ腫の中でHVEM機能性の維持に寄与することができる。継続調査は、HVEMがリガ
ンド選択を通して腫瘍微小環境内でリンパ腫適応度にどのように寄与するかについて決定
することが確実である。BTLA、LIGHTおよびCD160の発現は、異なる細胞型
、活性化および分化状態の間で大いに異なる。したがって、HVEMリガンドの動的調節
は、細胞状況による活性化および阻害性シグナルの制御のための機構を提供する。受容体
およびリガンド発現を調節する因子の決定は、免疫応答におけるこれらのタンパク質の役
割、ならびにこれらの経路を治療的介入のためにどのように操作することができるかにつ
いてのより優れた理解を可能にする。BTLAまたは他の阻害性受容体への標的化アゴニ
ストの開発は、炎症性疾患のための処置のレパートリーを増加させる役目をすることがで
きる。
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