JP2021109836A - Composition for reducing side effect associated with cancer chemotherapy - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物に係り、より詳しくは、粗精製で６０％以上のブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を含む、癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物に関する。 The present invention relates to a composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy, and more particularly to cancer chemotherapy, which comprises a grape seed germination-derived component consisting of 60% or more of grape seed germination-derived polyphenols in crude purification. Concerning compositions for reducing the accompanying side effects.
一般的に癌はＤＮＡの変異による細胞の制御不能な異常増殖で、正常細胞よりも増殖速度が速い特徴がある。化学療法剤は、この増殖速度の速さを利用し、すなわち細胞分裂を阻害することで分裂が盛んな標的の癌細胞に障害を与える。しかしながら、この作用は、癌細胞に特異的な作用ではなく、正常な細胞にも影響を与えてしまうため、化学療法剤投与に伴う二次的な反応、いわゆる副作用が様々な部位に発生する。 In general, cancer is an uncontrolled abnormal growth of cells due to mutation of DNA, and is characterized by a faster growth rate than normal cells. Chemotherapeutic agents take advantage of this rapid growth rate, that is, by inhibiting cell division, thereby damaging target cancer cells that are actively dividing. However, this action is not specific to cancer cells but also affects normal cells, so that secondary reactions associated with the administration of chemotherapeutic agents, so-called side effects, occur at various sites.
癌化学療法は盛んに分裂する癌細胞に対して有効であるが、生体には癌細胞と同様に代謝が速く、分裂も盛んに行われている正常組織および細胞が存在する。細胞内の小器官であるミトコンドリアも独自のＤＮＡを持ち非常に高い代謝を示す。化学療法剤はこうした代謝の盛んな細胞小器官、細胞及び当該細胞で構成される臓器にも作用してしまうので場合によっては重大な副作用が生じる。このような場合は、化学療法の継続が困難となり、治療中止や抗癌剤が減量となるため、化学療法の治療効果（癌の縮小や癌再発リスクの低減など）が十分に得られない。 Although cancer chemotherapy is effective against cancer cells that divide actively, there are normal tissues and cells in the living body that are rapidly metabolized and divide actively like cancer cells. Mitochondria, which are organelles in cells, also have their own DNA and show extremely high metabolism. Chemotherapeutic agents also act on these metabolically active organelles, cells and organs composed of these cells, resulting in serious side effects in some cases. In such a case, it becomes difficult to continue the chemotherapy, the treatment is discontinued, and the dose of the anticancer drug is reduced, so that the therapeutic effect of the chemotherapy (reduction of cancer reduction, reduction of cancer recurrence risk, etc.) cannot be sufficiently obtained.
化学療法剤による副作用は、有害事象共通用語基準ｖ４．０（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）に、症状のグレードも含め規定されている。化学療法剤の種類によって各症状の発現に強弱はあるが、主な有害事象としては、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、骨髄毒性（白血球、顆粒球減少）、皮膚障害、脱毛、神経障害、間質性肺炎、肝障害、腎障害、心障害等がある。化学療法の効果を最大限に得るためにも、これらの副作用を抑えることは重要な課題である。またミトコンドリアを多く含む細胞で構成される肝細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、腎臓尿細管細胞、神経細胞も副作用を起こしやすい。 Side effects caused by chemotherapeutic agents are defined in the Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (Common Terminology Criteria for Advance Events: CTCAE), including the grade of symptoms. The onset of each symptom varies depending on the type of chemotherapeutic agent, but the main adverse events are loss of appetite, nausea, vomiting, diarrhea, stomatitis, myelotoxicity (leukocyte, granulocytopenia), skin disorders, hair loss, and nerves. There are disorders, interstitial pneumonia, liver disorders, renal disorders, heart disorders, etc. Suppressing these side effects is an important issue in order to maximize the effects of chemotherapy. Hepatocytes, myocardial cells, skeletal muscle cells, renal tubular cells, and nerve cells, which are composed of cells rich in mitochondria, are also prone to side effects.
特許文献１には、癌治療に関連する副作用を治療および予防するのに使用するためのアラニル−グルタミン（Ａｌａ−Ｇｌｎ）製剤が記載されている。特許文献１は、副作用を軽減することの指標として、腸陰窩細胞の生存レベルおよび血漿グルタミンレベルの増加を調べているものの、単にグルタミンを投与した場合と効果には大差がなく、また、生体レベルでの効果、特に生活の質の改善については何ら言及されていない。
また、癌化学療法時の副作用軽減剤として、例えば、特許文献２には、シスチン又はその誘導体、並びにテアニンとを組み合わせてなる、癌化学療法時の副作用軽減剤が記載されている。特許文献２は、副作用を軽減する効果としては口内炎を発症した患者に対する評価を見ているものの、患者自身による主観評価は、状態や痛みに変化がないものが多く、満足のゆくものではなかった。さらに、この文献は、癌化学療法の治療完遂率を向上させることを主眼としており、生活の質の改善を目指したものではなかった。 Further, as a side effect reducing agent during cancer chemotherapy, for example, Patent Document 2 describes a side effect reducing agent during cancer chemotherapy, which is a combination of cystine or a derivative thereof and theanine. Patent Document 2 looks at the evaluation of patients who have developed mouth ulcer as an effect of reducing side effects, but the subjective evaluation by the patients themselves is not satisfactory because many of them have no change in their condition or pain. .. In addition, this document focused on improving the rate of completion of cancer chemotherapy and did not aim to improve quality of life.
このように、癌化学療法の進歩とともに、癌の治療は目覚ましく発展しているにも関わらず、癌化学療法に伴う副作用の問題は、未解決であり、特に、生活の質の改善という観点からの副作用の改善については成果が上がっていなかったという現状があった。 Thus, despite the remarkable development of cancer treatment with the progress of cancer chemotherapy, the problem of side effects associated with cancer chemotherapy remains unsolved, especially from the viewpoint of improving the quality of life. The current situation was that there were no results in improving the side effects of.
また、癌化学療法と組み合わせて、特定の副作用を抑えるための薬物を投与することも行われているが、一般に副作用のない薬物はなく、副作用を抑えるための薬物がさらなる副作用を引き起こすという問題もある。また、薬物は腎臓や肝臓にも負担を与えるほか、患者の側からしても摂取の煩雑さや、摂取し忘れた場合のダメージなど、患者に与える影響も大きなものであった。 In addition, although drugs for suppressing specific side effects are administered in combination with cancer chemotherapy, there is generally no drug without side effects, and there is a problem that drugs for suppressing side effects cause further side effects. be. In addition to imposing a burden on the kidneys and liver, the drug has a great effect on the patient, such as complicated ingestion from the patient's side and damage if the drug is forgotten to be ingested.
一方、癌患者が、癌化学療法と併用して、サプリメントを摂取することは以前から行われていた。しかし、このようなサプリメントは、あくまで「補完代替医療」という観点から摂取されるものであって、アガリクス、プロポリス、ＡＨＣＣ等、いずれも民間療法的に癌に対する効果が知られているものが一般的であって、癌化学療法の副作用の軽減に着目したサプリメントは以前にはほとんど知られていなかった。 On the other hand, cancer patients have long been taking supplements in combination with cancer chemotherapy. However, such supplements are taken from the viewpoint of "complementary and alternative medicine", and in general, agaricus, propolis, AHCC, etc., all of which are known to have folk remedies for cancer. However, few supplements have been known before that focus on reducing the side effects of cancer chemotherapy.
また、健康食品としてのサプリメントで一般に多く流通しているものについても、これらの多くは、日常生活において、必須の栄養素を補充するという本来の目的を超えるものではなく、癌化学療法の副作用の軽減に着目したサプリメントは以前にはほとんど知られていなかった。 In addition, many of the supplements that are generally distributed as health foods do not exceed the original purpose of supplementing essential nutrients in daily life, and reduce the side effects of cancer chemotherapy. Little was known before about supplements that focused on.
このようなサプリメントの一種として、主成分としてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む、株式会社フィジカル製のカプセル製品（製品名ｉＧＳ４０００）が知られているが、このブドウ種子催芽由来の抽出物は、抗老化成分を含むことが報告されているものの、その他の具体的な効用については知られてはいなかった。 As a kind of such supplement, a capsule product (product name iGS4000) manufactured by Physical Co., Ltd. containing a grape seed germination-derived polyphenol as a main component is known, and this grape seed germination-derived extract is anti-aging. Although reported to contain ingredients, no other specific benefits were known.
叙上の通り、癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物としては、未だ有効な効果や、簡便に摂取できるという課題が達成されていない。
それゆえに、副作用を軽減するための既存の薬物よりも、より確実に優れた癌化学療法に伴う副作用を備える物質が求められている。
As mentioned above, as a composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy, the problems of effective effect and easy ingestion have not yet been achieved.
Therefore, there is a need for substances that have the side effects associated with cancer chemotherapy that are more reliably superior than existing drugs for reducing side effects.
本発明者は、鋭意検討の結果、ブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなる抽出物が、既存の薬剤や一般的なサプリメントよりも優れた癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を備えていることを見出した。 As a result of diligent studies, the present inventor has found that an extract consisting of grape seed germination-derived polyphenols has an effect of reducing side effects associated with cancer chemotherapy, which is superior to existing drugs and general supplements. rice field.
本発明の課題は、癌化学療法に伴う副作用の軽減作用を備えるブドウ種子催芽由来のブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を含む組成物を提供することである。 An object of the present invention is to provide a composition containing a grape seed germination-derived component composed of a grape seed germination-derived grape seed germination-derived polyphenol having an action of reducing side effects associated with cancer chemotherapy.
本発明は、粗精製で６０重量％以上のブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を含むことを特徴とする、癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物に関する。 The present invention relates to a composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy, which comprises a grape seed germination-derived component consisting of 60% by weight or more of grape seed germination-derived polyphenols in crude purification.
１つの態様において、本発明の組成物における、癌化学療法に伴う副作用は、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、骨髄毒性（白血球、顆粒球減少）、皮膚障害、脱毛、神経障害、間質性肺炎、肝障害、腎障害、および心障害からなる群より選択される。 In one embodiment, the side effects associated with cancer chemotherapy in the compositions of the invention include loss of appetite, nausea, vomiting, diarrhea, stomatitis, myelotoxicity (leukocyte, granulocytopenia), skin disorders, hair loss, neuropathy, interstitial. It is selected from the group consisting of qualitative pneumonia, liver disorder, renal disorder, and heart disorder.
１つの態様において、本発明の組成物における、癌化学療法の対象となる癌は、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、小腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、唾液腺癌、脳腫瘍、神経鞘腫、肝臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、肝癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病からなる群より選択される。 In one embodiment, the cancers targeted for cancer chemotherapy in the compositions of the invention are breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, small bowel cancer, esophageal cancer, duodenal cancer. , Tongue cancer, pharyngeal cancer, salivary adenocarcinoma, brain tumor, nerve sheath tumor, liver cancer, kidney cancer, bile sac cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, liver cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, urinary tract cancer , Skin cancer, hemangiomas, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, parathyroid cancer, nasal cavity cancer, sinus nasal cancer, bone tumor, vascular fibroma, retinal sarcoma, penis cancer, testicular tumor, pediatric solid cancer, capogiosarcoma , AIDS-induced Kaposi sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, smooth myoma, rhite myoma, and leukemia.
１つの態様において、本発明の組成物は、錠剤、押し込み型カプセル剤、軟性の密閉カプセル剤、または液剤として処方される。 In one embodiment, the compositions of the invention are formulated as tablets, push-in capsules, soft sealed capsules, or liquids.
好ましくは、液剤は、はちみつに本発明の組成物を加えたものである。 Preferably, the liquid preparation is honey plus the composition of the present invention.
本発明の組成物において、前記ブドウ種子は、アギオルギティコ（Ａｇｉｏｒｇｉｔｉｋｏ）、ヴィオニエ（Ｖｉｏｇｎｉｅｒ）、カベルネ・ソーヴィニヨン（Ｃａｂｅｒｎｅｔ Ｓａｕｖｉｇｎｏｎ）、カベルネ・フラン（Ｃａｂｅｒｎｅｔ Ｆｒａｎｃ）、ガメ（Ｇａｍａｙ）、カリニャン（Ｃａｒｉｇｎａｎ）、カルメネール（Ｃａｒｍｅｎｅｒｅ）、クシノマヴロ（Ｘｉｎｏｍａｖｒｏ）、グルナッシュ（Ｇｒｅｎａｃｈｅ）、ゲヴュルツトラミネール（Ｇｅｗｕｒｚｔｒａｍｉｎｅｒ）、ケルナー（Ｋｅｒｎｅｒ）、コロンバール（Ｃｏｌｏｍｂａｒｄ）、甲州、サルタナ（Ｓｕｌｔａｎａ）、サンジョベーゼ（Ｓａｎｇｉｏｖｅｓｅ）、シャルドネ（Ｃｈａｒｄｏｎｎａｙ）、シュナン・ブラン（Ｃｈｅｎｉｎ Ｂｌａｎｃ）、シラー（Ｓｙｒａｈ）、ジンファンデル（Ｚｉｎｆａｎｄｅｌ）、セミヨン（Ｓｅｍｉｌｌｏｎ）、ソーヴィニヨン・ブラン（Ｓａｕｖｉｇｎｏｎ Ｂｌａｎｃ）、タナ（Ｔａｎｎａｔ）、ツヴァイゲルト（Ｚｗｅｉｇｅｌｔ）、テンプラニーリョ（Ｔｅｍｐｒａｎｉｌｌｏ）、トレッビアーノ（Ｔｒｅｂｂｉａｎｏ）、ネッビオーロ（Ｎｅｂｂｉｏｌｏ）、ネロ・ダヴォラ（Ｎｅｒｏ Ｄ’Ａｖｏｌａ）、バルベーラ（Ｂａｒｂｅｒａ）、ピノタージュ（Ｐｉｎｏｔａｇｅ）、ピノ・ノワール（Ｐｉｎｏｔ Ｎｏｉｒ）、ピノ・グリ（Ｐｉｎｏｔ Ｇｒｉｓ）、ピノ・ブラン（Ｐｉｎｏｔ Ｂｌａｎｃ）、プチ・ヴェルド（Ｐｅｔｉｔ Ｖｅｒｄｏｔ）、ブラック・クィーン（Ｂｌａｃｋ Ｑｕｅｅｎ）、マスカット・ベーリーＡ（Ｍｕｓｃａｔ Ｂａｉｌｅｙ Ａ）、マルベック（Ｍａｌｂｅｃ）、ミュラー・トゥルガウ（Ｍｕｌｌｅｒ‐Ｔｈｕｒｇａｕ）、ムールヴェードル（Ｍｏｕｒｖｅｄｒｅ）、ムニエ（Ｍｅｕｎｉｅｒ）、ムロン・ド・ブルゴーニュ（Ｍｅｌｏｎ ｄｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）、メルロー（Ｍｅｒｌｏｔ）、モスカート（Ｍｏｓｃａｔｏ）、ヤマ・ソービニオン、リースリング（Ｒｉｅｓｌｉｎｇ）及びルビー・カベルネ（Ｒｕｂｙ Ｃａｂｅｒｎｅｔ）からなる群より選択される１種以上のワイン用ブドウ品種の種子であることを特徴とする。 In the compositions of the present invention, the grape seeds are: Agiorgitico, Viognier, Cabernet Sauvignon, Cabernet Franc, Gamay Carmenere, Xinomavro, Grenache, Gewurztraminer, Kerner, Colombard, Koshu, Saltana, Sultana, Sultana Chenin Blanc, Syrah, Zinfandel, Semillon, Sauvignon Blanc, Tannat, Zweigelt, Templanilt, Templanilt (Trebbiano), Nebbiolo, Nero D'Avola, Barbera, Pinotage, Pinot Noir, Pinot Pino Gri Blanc, Petit Verdot, Black Queen, Muscat Bailey A, Malbec, Muller-Turgau, Mourvedre Selected from the group consisting of Meunier, Melon de Bourgogne, Merlot, Moscat, Yama Sauvignon, Riesling and Ruby Cabernet. It is characterized by being the seeds of more than a variety of wine grape varieties.
本発明の組成物において、ブドウ種子催芽由来成分は、以下の（工程１）〜（工程４）を含む方法によって製造される：
（工程１）ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｃａ Ｌ．）、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ Ｌ．）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ Ｌ．）及びシラガブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｓｈｉｒａｇａｉ Ｌ．）からなる群より選択される１種以上のブドウ種子を前処理し、催芽状態にしたブドウ種子を、３５℃〜６０℃で乾燥させる工程
（工程２）前記工程１において乾燥させたブドウ種子を粉末化する工程
（工程３）前記工程２で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。
In the composition of the present invention, the grape seed germination-derived component is produced by a method including the following (step 1) to (step 4):
(Step 1) European grapes (Vitis vinifera L.), American grapes (Vitis lavrusca L.), Yama grapes (Vitis coignete L.), Manshuyama grapes (Vitis amurensis L.) and Shiraga grapes (Vitis shirag). A step of pretreating one or more selected grape seeds and drying the germinated grape seeds at 35 ° C. to 60 ° C. (Step 2) A step of pulverizing the grape seeds dried in the step 1 (step 2). Step 3) The step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 2 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing a polyphenol derived from grape seed germination (step 4). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in step 3.
本発明の組成物において、ブドウ種子催芽由来成分は、以下の（工程１）〜（工程５）を含む方法によって製造される：
（工程１）タンク内で３０〜６０℃の温水にてブドウ種子を浸漬させる工程、
（工程２）適時にパイプ等により空気を送付して、前記工程１で浸漬したブドウ種子を催芽状態にする工程、
（工程３）前記工程２で催芽状態にしたブドウ種子を、前記タンク内で機械的な圧力を加え、および破砕するために金属スクリューにより粉砕する工程、
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程５）前記工程４で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。
In the composition of the present invention, the grape seed germination-derived component is produced by a method including the following (step 1) to (step 5):
(Step 1) A step of immersing grape seeds in warm water at 30 to 60 ° C. in a tank.
(Step 2) A step of sending air through a pipe or the like in a timely manner to bring the grape seeds soaked in the
(Step 3) A step of crushing the grape seeds germinated in the step 2 with a metal screw in order to apply mechanical pressure in the tank and crush the grape seeds.
(Step 4) A step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 3 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing grape seed germination-derived polyphenols (step 5). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in the above step 4.
好ましくは、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の組成物は、サプリメントとして使用される。
Preferably, the composition according to any one of
本発明はまた、以下の（工程１）〜（工程４）を含む、ブドウ種子催芽由来成分を含有する組成物を製造する方法を特徴とする：
（工程１）ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｃａ Ｌ．）、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ Ｌ．）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ Ｌ．）及びシラガブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｓｈｉｒａｇａｉ Ｌ．）からなる群より選択される１種以上のブドウ種子を前処理し、催芽状態にしたブドウ種子を、３５℃〜６０℃で乾燥させる工程
（工程２）前記工程１において乾燥させたブドウ種子を粉末化する工程
（工程３）前記工程２で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。
The present invention is also characterized by a method for producing a composition containing a component derived from grape seed germination, which comprises the following (step 1) to (step 4):
(Step 1) European grapes (Vitis vinifera L.), American grapes (Vitis lavrusca L.), Yama grapes (Vitis coignete L.), Manshuyama grapes (Vitis amurensis L.) and Shiraga grapes (Vitis shirag). A step of pretreating one or more selected grape seeds and drying the germinated grape seeds at 35 ° C. to 60 ° C. (Step 2) A step of pulverizing the grape seeds dried in the step 1 (step 2). Step 3) The step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 2 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing a polyphenol derived from grape seed germination (step 4). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in step 3.
本発明はまた、以下の（工程１）〜（工程５）を含む、ブドウ種子催芽由来成分を含有する組成物を製造する方法を特徴とする：
（工程１）タンク内で３０〜６０℃の温水にてブドウ種子を浸漬させる工程、
（工程２）適時にパイプ等により空気を送付して、前記工程１で浸漬したブドウ種子を催芽状態にする工程、
（工程３）前記工程２で催芽状態にしたブドウ種子を、前記タンク内で機械的な圧力、および破砕するために金属スクリューにより粉砕する工程、
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程５）前記工程４で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。
The present invention is also characterized by a method for producing a composition containing a component derived from grape seed germination, which comprises the following (step 1) to (step 5):
(Step 1) A step of immersing grape seeds in warm water at 30 to 60 ° C. in a tank.
(Step 2) A step of sending air through a pipe or the like in a timely manner to bring the grape seeds soaked in the
(Step 3) A step of crushing the grape seeds germinated in the step 2 with a metal screw for mechanical pressure and crushing in the tank.
(Step 4) A step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 3 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing grape seed germination-derived polyphenols (step 5). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in the above step 4.
請求項１に係る発明によれば、粗精製で６０重量％以上のブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を含むため、既存の薬剤や一般的なサプリメントよりも優れた癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を提供することができる。
According to the invention of
請求項２に係る発明によれば、癌化学療法に伴う副作用が、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、骨髄毒性（白血球、顆粒球減少）、皮膚障害、脱毛、神経障害、間質性肺炎、肝障害、腎障害、および心障害からなる群より選択されるため、様々な副作用を軽減する組成物を提供することができる。 According to the invention of claim 2, side effects associated with cancer chemotherapy include loss of appetite, nausea, vomiting, diarrhea, stomatitis, myelotoxicity (leukocyte, granulocytopenia), skin disorder, hair loss, neuropathy, and interstitial nature. Since it is selected from the group consisting of pneumonia, hepatic disorder, renal disorder, and heart disorder, it is possible to provide a composition that reduces various side effects.
請求項３に係る発明によれば、癌化学療法の対象となる癌が、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、小腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、唾液腺癌、脳腫瘍、神経鞘腫、肝臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、肝癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病からなる群より選択されるため、様々な癌の副作用に対して軽減作用を有する組成物を提供することができる。 According to the invention of claim 3, the cancers targeted for cancer chemotherapy are breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, small bowel cancer, esophageal cancer, duodenal cancer, tongue. Cancer, pharyngeal cancer, salivary adenocarcinoma, brain tumor, nerve sheath tumor, liver cancer, kidney cancer, bile sac cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, liver cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, urinary tract cancer, skin Cancer, hemangiomas, malignant lymphomas, malignant melanomas, thyroid cancers, parathyroid cancers, nasal cavity cancers, sinus cancers, bone tumors, vascular fibromas, retinal sarcomas, penis cancers, testicular tumors, pediatric solid tumors, capos sarcoma, AIDS A composition that has a mitigating effect on various cancer side effects because it is selected from the group consisting of Kaposi sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histocytoma, smooth muscle tumor, rhombic myoma, and leukemia caused by cancer. Can be provided.
請求項４に係る発明によれば、錠剤、押し込み型カプセル剤、または軟性の密閉カプセル剤、液剤として処方されるため、取り扱いが容易であり、定量的に摂取することが可能である、癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を提供することができる。 According to the invention of claim 4, since it is prescribed as a tablet, a push-in capsule, or a soft sealed capsule or a liquid, it is easy to handle and can be ingested quantitatively. It is possible to provide a composition having an action of reducing side effects associated with the therapy.
請求項５に係る発明によれば、液剤が、はちみつに本発明の組成物を加えたものであるため、手軽に摂取することが可能であり、また、動物等にも容易に与えることができる。
According to the invention of
請求項６に係る発明によれば、前記ブドウ種子が、アギオルギティコ（Ａｇｉｏｒｇｉｔｉｋｏ）、ヴィオニエ（Ｖｉｏｇｎｉｅｒ）、カベルネ・ソーヴィニヨン（Ｃａｂｅｒｎｅｔ Ｓａｕｖｉｇｎｏｎ）、カベルネ・フラン（Ｃａｂｅｒｎｅｔ Ｆｒａｎｃ）、ガメ（Ｇａｍａｙ）、カリニャン（Ｃａｒｉｇｎａｎ）、カルメネール（Ｃａｒｍｅｎｅｒｅ）、クシノマヴロ（Ｘｉｎｏｍａｖｒｏ）、グルナッシュ（Ｇｒｅｎａｃｈｅ）、ゲヴュルツトラミネール（Ｇｅｗｕｒｚｔｒａｍｉｎｅｒ）、ケルナー（Ｋｅｒｎｅｒ）、コロンバール（Ｃｏｌｏｍｂａｒｄ）、甲州、サルタナ（Ｓｕｌｔａｎａ）、サンジョベーゼ（Ｓａｎｇｉｏｖｅｓｅ）、シャルドネ（Ｃｈａｒｄｏｎｎａｙ）、シュナン・ブラン（Ｃｈｅｎｉｎ Ｂｌａｎｃ）、シラー（Ｓｙｒａｈ）、ジンファンデル（Ｚｉｎｆａｎｄｅｌ）、セミヨン（Ｓｅｍｉｌｌｏｎ）、ソーヴィニヨン・ブラン（Ｓａｕｖｉｇｎｏｎ Ｂｌａｎｃ）、タナ（Ｔａｎｎａｔ）、ツヴァイゲルト（Ｚｗｅｉｇｅｌｔ）、テンプラニーリョ（Ｔｅｍｐｒａｎｉｌｌｏ）、トレッビアーノ（Ｔｒｅｂｂｉａｎｏ）、ネッビオーロ（Ｎｅｂｂｉｏｌｏ）、ネロ・ダヴォラ（Ｎｅｒｏ Ｄ’Ａｖｏｌａ）、バルベーラ（Ｂａｒｂｅｒａ）、ピノタージュ（Ｐｉｎｏｔａｇｅ）、ピノ・ノワール（Ｐｉｎｏｔ Ｎｏｉｒ）、ピノ・グリ（Ｐｉｎｏｔ Ｇｒｉｓ）、ピノ・ブラン（Ｐｉｎｏｔ Ｂｌａｎｃ）、プチ・ヴェルド（Ｐｅｔｉｔ Ｖｅｒｄｏｔ）、ブラック・クィーン（Ｂｌａｃｋ Ｑｕｅｅｎ）、マスカット・ベーリーＡ（Ｍｕｓｃａｔ Ｂａｉｌｅｙ Ａ）、マルベック（Ｍａｌｂｅｃ）、ミュラー・トゥルガウ（Ｍｕｌｌｅｒ‐Ｔｈｕｒｇａｕ）、ムールヴェードル（Ｍｏｕｒｖｅｄｒｅ）、ムニエ（Ｍｅｕｎｉｅｒ）、ムロン・ド・ブルゴーニュ（Ｍｅｌｏｎ ｄｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）、メルロー（Ｍｅｒｌｏｔ）、モスカート（Ｍｏｓｃａｔｏ）、ヤマ・ソービニオン、リースリング（Ｒｉｅｓｌｉｎｇ）及びルビー・カベルネ（Ｒｕｂｙ Ｃａｂｅｒｎｅｔ）からなる群より選択される１種以上のワイン用ブドウ品種の種子であるため、様々なソースから、癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を提供することができる。 According to the invention of claim 6, the grape seeds are Agiorgitiko, Viognier, Cabernet Sauvignon, Cabernet Franc, Gamay. Carignan, Carmenere, Xinomavro, Grenache, Gewurztraminer, Kerner, Colombard, Koshu, Sauvignon Sauvignon, Sauvignon Sauvignon, Sauvignon Sauvignon Cardonnay, Chenin Blanc, Syrah, Zinfandel, Semillon, Sauvignon Blanc, Tannat, Zweigelt (Zw) ), Trebbiano, Nebbiolo, Nero D'Avola, Barbera, Pinotage, Pinot Noir, Pinot Noir, Pinot Noir Pinot Blanc, Petit Verdot, Black Queen, Muscat Bailey A, Malbec, Muller-Thurgau Morvedre, Meunier, Melon de Bourgogne, Merlot, Moscato, Yama Sauvignon, Riersling and Ruby Cabernet Since it is the seed of one or more Sauvignon varieties to be produced, it is possible to provide a composition having an action of reducing the side effects associated with cancer chemotherapy from various sources.
請求項７に係る発明によれば、ブドウ種子催芽由来成分が、以下の（工程１）〜（工程４）：（工程１）ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｃａ Ｌ．）、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ Ｌ．）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ Ｌ．）及びシラガブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｓｈｉｒａｇａｉ Ｌ．）からなる群より選択される１種以上のブドウ種子を前処理し、催芽状態にしたブドウ種子を、３５℃〜６０℃で乾燥させる工程、（工程２）前記工程１において乾燥させたブドウ種子を粉末化する工程、（工程３）前記工程２で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程、（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程、を含む方法によって製造される組成物であるため、所定の方法に沿って癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を提供することができる。
According to the invention of claim 7, the components derived from grape seed germination are the following (step 1) to (step 4): (step 1) European grape (Vitis vinifera L.), American grape (Vitis labrusca L.). , Yama grapes (Vitis coignete L.), Manshuyama grapes (Vitis amurensis L.) and Shiraga grapes (Vitis shiragai L.). , (Step 2) Step of pulverizing the grape seeds dried in the
請求項８に係る発明によれば、ブドウ種子催芽由来成分が、以下の（工程１）〜（工程５）：（工程１）タンク内で３０〜６０℃の温水にてブドウ種子を浸漬させる工程、（工程２）適時にパイプ等により空気を送付して、前記工程１で浸漬したブドウ種子を催芽状態にする工程、（工程３）前記工程２で催芽状態にしたブドウ種子を、前記タンク内で機械的な圧力、および破砕するために金属スクリューにより粉砕する工程、（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程、及び（工程５）前記工程４で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程、を含む方法によって製造される組成物であるため、所定の方法に沿って癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を提供することができる。
According to the invention of claim 8, the grape seed germination-derived component is the following (step 1) to (step 5): (step 1) step of immersing the grape seed in warm water at 30 to 60 ° C. , (Step 2) A step of sending air through a pipe or the like in a timely manner to bring the grape seeds immersed in the
請求項９に係る発明によれば、サプリメントとして使用されるため、手軽に摂取することが可能である、癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を提供することができる。 According to the invention of claim 9, since it is used as a supplement, it is possible to provide a composition which can be easily ingested and has an action of reducing side effects associated with cancer chemotherapy.
請求項１０に係る発明によれば、ブドウ種子催芽由来成分が、以下の（工程１）〜（工程４）：（工程１）ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｃａ Ｌ．）、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ Ｌ．）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ Ｌ．）及びシラガブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｓｈｉｒａｇａｉ Ｌ．）からなる群より選択される１種以上のブドウ種子を前処理し、催芽状態にしたブドウ種子を、３５℃〜６０℃で乾燥させる工程、（工程２）前記工程１において乾燥させたブドウ種子を粉末化する工程、（工程３）前記工程２で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程、（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程、を含む方法によって製造される組成物であるため、所定の方法に沿って癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を製造することができる。
According to the invention of
請求項１１に係る発明によれば、ブドウ種子催芽由来成分が、以下の（工程１）〜（工程５）：（工程１）タンク内で３０〜６０℃の温水にてブドウ種子を浸漬させる工程、（工程２）適時にパイプ等により空気を送付して、前記工程１で浸漬したブドウ種子を催芽状態にする工程、（工程３）前記工程２で催芽状態にしたブドウ種子を、前記タンク内で機械的な圧力、および破砕するために金属スクリューにより粉砕する工程、（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程、及び（工程５）前記工程４で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程、を含む方法によって製造される組成物であるため、所定の方法に沿って癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を有する組成物を製造することができる。
According to the invention of claim 11, the vine germination-derived component is the following (step 1) to (step 5): (step 1) step of immersing the vine seeds in warm water at 30 to 60 ° C. , (Step 2) A step of sending air through a pipe or the like in a timely manner to bring the grape seeds immersed in the
以下、本発明に係る癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物について説明する。 Hereinafter, a composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy according to the present invention will be described.
本発明に係る組成物は、粗精製で６０重量％以上のブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を含有する組成物である。このような組成物の一例として、株式会社フィジカルより販売されているｉＧＳ４０００（ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｒａｐｅ ｓｅｅｄ ｍａｃｒｏｍｏｌｅ ４０００）がある。ｉＧＳ４０００は、栄養補助食品として販売されており、主成分を催芽ブドウ種子抽出物として、アルファリポ酸、アメリカニンジン抽出物、タマネギ外皮抽出物、デキストリン、黒胡椒抽出物、ニコチン酸アミド、ＨＰＭＣを含み、１カプセル２６０ｍｇ（１カプセル内容量２１４ｍｇ）単位で販売されている。このｉＧＳ４０００は抗老化健康食品および化粧品として使用されることが知られている。なお、ここでの「老化」とは、細胞の倍化能力が低下した状態や細胞がＧ１期において不可逆的な増殖停止の状態となることを指す。これらの状態は細胞周期の進行を促す遺伝子の抑制と細胞周期を阻害するｐ１６ＩＮＫ４ａ、ｐ５３、およびそれらのターゲットとなる転写因子ｐ２１ＣＩＰ１の発現上昇が関与している。加えて、老化細胞は、マイトジェン誘導の細胞増殖に抵抗性を持ち、老化細胞の巨大化と扁平化が生じる。老化細胞は、老化関連酸性β−ガラクトシダーゼ（ＳＡ βＧａｌ；ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）活性のような共通の生化学的マーカーを呈する。この老化現象は培養細胞で特徴付けられた一方で、生体内でも起こっていることが証明されている。 The composition according to the present invention is a composition containing a grape seed germination-derived component composed of 60% by weight or more of grape seed germination-derived polyphenols by crude purification. As an example of such a composition, there is iGS4000 (induced grape seeded macromolecule 4000) sold by Physical Co., Ltd. iGS4000 is sold as a dietary supplement and contains alpha lipoic acid, American carrot extract, onion rind extract, dextrin, black pepper extract, nicotinic acid amide, HPMC as the main component as germinated grape seed extract. It is sold in units of 260 mg per capsule (214 mg content per capsule). This iGS4000 is known to be used as an anti-aging health food and cosmetics. The term "aging" as used herein means that the cell's doubling ability is reduced or that the cell is in an irreversible growth arrest state in the G1 phase. These states involve suppression of genes that promote cell cycle progression and increased expression of p16INK4a, p53, which inhibit the cell cycle, and their target transcription factor, p21CIP1. In addition, senescent cells are resistant to mitogen-induced cell proliferation, resulting in enlarging and flattening of senescent cells. Aging cells exhibit common biochemical markers such as senescence-related acidic β-galactosidase (SA βGal) activity. While this aging phenomenon has been characterized in cultured cells, it has also been shown to occur in vivo.
本発明に係る癌化学療法とは、癌の治療において行われている化学療法のことをいう。化学療法は、癌細胞を抑制し、その増殖を抑える作用を有する。抗癌剤は血液中から全身に行き渡るので、癌細胞がどこにあっても癌を死滅させる可能性がある。抗癌剤の改良により症状の改善が行われ広範囲に用いられているが、副作用の問題が完全に解消されているわけではない。 The cancer chemotherapy according to the present invention refers to chemotherapy performed in the treatment of cancer. Chemotherapy has the effect of suppressing cancer cells and suppressing their growth. Antineoplastics are distributed throughout the body from the blood and can kill cancer wherever cancer cells are. Symptoms have been improved by improving anti-cancer drugs and are widely used, but the problem of side effects has not been completely solved.
本発明に係る副作用の例としては、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、骨髄毒性（白血球、顆粒球減少）、皮膚障害、脱毛、神経障害、間質性肺炎、肝障害、腎障害、および心障害が挙げられるがこれらに限定されない。 Examples of side effects according to the present invention include loss of appetite, nausea, vomiting, diarrhea, stomatitis, myelotoxicity (leukocyte, granulocytopenia), skin disorders, hair loss, neuropathy, interstitial pneumonia, liver disorders, renal disorders, And heart disorders, but are not limited to these.
本発明に係る癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物に含まれるブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分は、以下の製造工程から得られる。 The grape seed germination-derived component composed of the grape seed germination-derived polyphenol contained in the composition for reducing the side effect associated with the cancer chemotherapy according to the present invention is obtained from the following production process.
＜工程１＞
工程１は、ブドウ種子を前処理し、催芽状態にしたブドウ種子を乾燥させる工程である。
<
本発明に使用するブドウ種子のブドウの種類は特に限定されないが、例えば、ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｃａ Ｌ．）、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ Ｌ．）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ Ｌ．）およびシラガブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｓｈｉｒａｇａｉ Ｌ．）からなる群より選択される１種以上のブドウである。 The type of grape seed used in the present invention is not particularly limited, and for example, European grape (Vitis vinifera L.), American grape (Vitis lavrusca L.), Yama grape (Vitis coigneteiae L.), Manshuyama grape (Vitis amurensis). One or more grapes selected from the group consisting of L.) and Vitis shiragai L.
なかでも、アギオルギティコ（Ａｇｉｏｒｇｉｔｉｋｏ）、ヴィオニエ（Ｖｉｏｇｎｉｅｒ）、カベルネ・ソーヴィニヨン（Ｃａｂｅｒｎｅｔ Ｓａｕｖｉｇｎｏｎ）、カベルネ・フラン（Ｃａｂｅｒｎｅｔ Ｆｒａｎｃ）、ガメ（Ｇａｍａｙ）、カリニャン（Ｃａｒｉｇｎａｎ）、カルメネール（Ｃａｒｍｅｎｅｒｅ）、クシノマヴロ（Ｘｉｎｏｍａｖｒｏ）、グルナッシュ（Ｇｒｅｎａｃｈｅ）、ゲヴュルツトラミネール（Ｇｅｗｕｒｚｔｒａｍｉｎｅｒ）、ケルナー（Ｋｅｒｎｅｒ）、コロンバール（Ｃｏｌｏｍｂａｒｄ）、甲州、サルタナ（Ｓｕｌｔａｎａ）、サンジョベーゼ（Ｓａｎｇｉｏｖｅｓｅ）、シャルドネ（Ｃｈａｒｄｏｎｎａｙ）、シュナン・ブラン（Ｃｈｅｎｉｎ Ｂｌａｎｃ）、シラー（Ｓｙｒａｈ）、ジンファンデル（Ｚｉｎｆａｎｄｅｌ）、セミヨン（Ｓｅｍｉｌｌｏｎ）、ソーヴィニヨン・ブラン（Ｓａｕｖｉｇｎｏｎ Ｂｌａｎｃ）、タナ（Ｔａｎｎａｔ）、ツヴァイゲルト（Ｚｗｅｉｇｅｌｔ）、テンプラニーリョ（Ｔｅｍｐｒａｎｉｌｌｏ）、トレッビアーノ（Ｔｒｅｂｂｉａｎｏ）、ネッビオーロ（Ｎｅｂｂｉｏｌｏ）、ネロ・ダヴォラ（Ｎｅｒｏ Ｄ’Ａｖｏｌａ）、バルベーラ（Ｂａｒｂｅｒａ）、ピノタージュ（Ｐｉｎｏｔａｇｅ）、ピノ・ノワール（Ｐｉｎｏｔ Ｎｏｉｒ）、ピノ・グリ（Ｐｉｎｏｔ Ｇｒｉｓ）、ピノ・ブラン（Ｐｉｎｏｔ Ｂｌａｎｃ）、プチ・ヴェルド（Ｐｅｔｉｔ Ｖｅｒｄｏｔ）、ブラック・クィーン（Ｂｌａｃｋ Ｑｕｅｅｎ）、マスカット・ベーリーＡ（Ｍｕｓｃａｔ Ｂａｉｌｅｙ Ａ）、マルベック（Ｍａｌｂｅｃ）、ミュラー・トゥルガウ（Ｍｕｌｌｅｒ‐Ｔｈｕｒｇａｕ）、ムールヴェードル（Ｍｏｕｒｖｅｄｒｅ）、ムニエ（Ｍｅｕｎｉｅｒ）、ムロン・ド・ブルゴーニュ（Ｍｅｌｏｎ ｄｅ Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）、メルロー（Ｍｅｒｌｏｔ）、モスカート（Ｍｏｓｃａｔｏ）、ヤマ・ソービニオン、リースリング（Ｒｉｅｓｌｉｎｇ）およびルビー・カベルネ（Ｒｕｂｙ Ｃａｂｅｒｎｅｔ）等のワイン用ブドウ品種が好ましく、カベルネ・ソーヴィニヨン、メルロー、シラー、ピノ・ノワールがさらに好ましい。 Among them, Agiorgitico, Viognier, Cabernet Sauvignon, Cabernet Franc, Gamay, Carne Carne, Carne , Grenache, Gewurztraminer, Kerner, Colombard, Koshu, Saltana, Sangiovese, Chardonnay (Syrah), Zinfandel, Semillon, Sauvignon Blanc, Tannat, Zweigelt, Tempranillo, Tempranibino, Trebiano (Trebiano) Nero D'Avola, Barbera, Pinotage, Pinot Noir, Pinot Gris, Pinot Blanc, Petit Blanc, Petit Vel ), Black Queen, Muscat Bailey A, Malbec, Muller-Thurgau, Mourvedre, Munier, Mouron Wine grape varieties such as Melon de Bourgogne, Merlot, Moscat, Yama Sauvignon, Riesling and Ruby Cabernet are preferred, and Cabernet Sauvignon, Merloe, Syrah, and Cabernet Sauvignon. Pinot Noir is even more preferred.
本明細書において、「催芽」とは、ブドウ種子を、任意的に発芽を始める状態にすることをいう。より具体的には、ブドウ種子の胚芽部分が若干隆起し膨らんだ状態をいう。
この隆起の程度は特に限定されないが、例えば、催芽前のブドウ種子よりも胚芽部分の表面が１ｍｍ〜２ｍｍ隆起した状態である。
尚、本発明において、ブドウ種子から芽が出た発芽状態のブドウ種子は、催芽状態のブドウ種子と比較して癌化学療法に伴う副作用を軽減するための作用が低い傾向があるため、好ましくない。
As used herein, the term "germination" refers to putting grape seeds into a state where they can voluntarily start germination. More specifically, it refers to a state in which the germ portion of grape seeds is slightly raised and swollen.
The degree of this uplift is not particularly limited, but for example, the surface of the germination portion is raised by 1 mm to 2 mm from the grape seed before germination.
In the present invention, germinated grape seeds that have sprouted from grape seeds tend to have a lower effect of reducing side effects associated with cancer chemotherapy than germinated grape seeds, which is not preferable. ..
本発明において、ブドウ種子を催芽状態にするためのブドウ種子の前処理方法は特に限定されず、低温処理、温浴処理、蒸気噴霧処理、水噴霧処理、浸水処理、機械的破壊等の物理的な方法、ガス（アセチレン、エーテル、水素ガス等）処理、オーキシン処理、ジベレリン処理等の化学的な方法等、従来から植物の種子を催芽状態にするために用いられている方法であればいかなる方法を用いても良い。 In the present invention, the method for pretreating grape seeds to bring them into a germinated state is not particularly limited, and physical treatment such as low temperature treatment, hot bath treatment, steam spray treatment, water spray treatment, water immersion treatment, and mechanical destruction is performed. Any method that has been used to germinate plant seeds, such as methods, gas (acetylene, ether, hydrogen gas, etc.) treatment, auxin treatment, gibberellin treatment, and other chemical methods. You may use it.
叙上の通り、本発明において、ブドウ種子を催芽状態にするための前処理方法は特に限定されないが、例えば、より具体的には以下の前処理方法によりブドウ種子を催芽状態にすることができる。
まず、ブドウ種子を３０〜６０℃の水に浸漬させる。
浸漬時間は、限定されるものではないが、２０〜８０時間であることが好ましい。
次いで、３０〜６０℃の水に浸漬させたブドウ種子を引き上げ、空気中で乾燥させる。
乾燥の温度は、限定されるものではないが、１０〜５０℃が好ましい。
乾燥の時間は、限定されるものではないが、１〜１０時間が好ましい。
As described above, in the present invention, the pretreatment method for putting the grape seeds in the germinated state is not particularly limited, but more specifically, for example, the grape seeds can be put in the germinated state by the following pretreatment method. ..
First, the grape seeds are immersed in water at 30-60 ° C.
The immersion time is not limited, but is preferably 20 to 80 hours.
The grape seeds soaked in water at 30-60 ° C. are then pulled up and dried in the air.
The drying temperature is not limited, but is preferably 10 to 50 ° C.
The drying time is not limited, but is preferably 1 to 10 hours.
次に、空気中で乾燥させたブドウ種子を１５〜４５℃の水に浸漬させる。
浸漬時間は、限定されるものではないが、１０〜２００分であることが好ましい。
次いで、１５〜４５℃の水に浸漬させたブドウ種子を引き上げ、空気中で乾燥させる。
乾燥の温度は、限定されるものではないが、１０〜５０℃が好ましい。
乾燥の時間は、限定されるものではないが、３〜１２時間が好ましい。
Next, the grape seeds dried in air are immersed in water at 15 to 45 ° C.
The immersion time is not limited, but is preferably 10 to 200 minutes.
Then, the grape seeds soaked in water at 15 to 45 ° C. are pulled up and dried in air.
The drying temperature is not limited, but is preferably 10 to 50 ° C.
The drying time is not limited, but is preferably 3 to 12 hours.
このブドウ種子を１５〜４５℃の水に浸漬させる工程と空気中で乾燥させる工程を、乾燥させた後、ブドウ種子の胚芽部分が若干隆起し膨らんだ状態になるまで繰り返し、ブドウ種子を断続的に含水させる。
ブドウ種子を乾燥させた後、ブドウ種子の胚芽部分が若干隆起し膨らんだ状態になったら、ブドウ種子を取り出し、雑菌を殺傷する程度の温度（８０℃以下）で２〜５日間さらにブドウ種子を乾燥させる。
尚、この乾燥時間は、季節や周囲の温度や湿度によって適宜変更しても良い。
The steps of immersing the grape seeds in water at 15 to 45 ° C. and drying them in the air are repeated until the germ portion of the grape seeds is slightly raised and swollen after drying, and the grape seeds are intermittently dried. Soak in water.
After drying the grape seeds, when the germ part of the grape seeds is slightly raised and swollen, take out the grape seeds and put the grape seeds at a temperature (80 ° C or less) that kills germs for 2 to 5 days. dry.
The drying time may be appropriately changed depending on the season, ambient temperature and humidity.
この催芽処理の刺激により、ブドウ種子内では薄いフェノール層からフェノール分子が剥離して多重結合をしてポリフェノールを生成する。
ポリフェノールの一種であるレスベラトールは分子量２５０ほどであるが、この新たに生成された成分は分子量４０００の成分を含む大きな高分子構造を比較的に多く含む事を特徴とする。
By the stimulation of this germination treatment, phenol molecules are exfoliated from the thin phenol layer in the grape seeds and multiple bonds are formed to produce polyphenols.
Resveratrol, which is a kind of polyphenol, has a molecular weight of about 250, and this newly produced component is characterized by containing a relatively large amount of a large polymer structure containing a component having a molecular weight of 4000.
＜工程２＞
工程２は、工程１において乾燥させた催芽状態のブドウ種子を粉末化する工程である。
粉末化の方法は、限定されるものではなく、ミルで粉末化する等の通常の方法を用いることができる。
<Process 2>
Step 2 is a step of pulverizing the germinated grape seeds dried in
The method of pulverization is not limited, and a usual method such as pulverization with a mill can be used.
＜工程３＞
工程３は、粉末化したブドウ種子を溶媒で抽出する工程である。
この工程３により、ブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を得る。
溶媒としては、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒を用いることができる。
抽出は、ブドウ種子粉末１００重量部に対し溶媒を５０〜１０００重量部加えて行えばよい。
上記にて説明したように、このブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分は分子量４０００前後（３５００〜４５００）の高分子成分を含んでいる。
＜工程４＞
次いで、工程３で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を乾燥させた後、粉末化する。
乾燥方法は、限定されるものではないが、減圧乾燥が好適に用いられる。
粉末化の方法は、限定されるものではなく、ミルで粉末化する等の通常の方法を用いることができる。
以上の工程により、粉末化したブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を得ることができる。
<Step 3>
Step 3 is a step of extracting the powdered grape seeds with a solvent.
By this step 3, a grape seed germination-derived component composed of a grape seed germination-derived polyphenol is obtained.
As the solvent, water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol can be used.
Extraction may be carried out by adding 50 to 1000 parts by weight of the solvent to 100 parts by weight of the grape seed powder.
As described above, the grape seed germination-derived component composed of this grape seed germination-derived polyphenol contains a high molecular weight component having a molecular weight of about 4000 (3500 to 4500).
<Step 4>
Next, the grape seed germination-derived component composed of the grape seed germination-derived polyphenol obtained in step 3 is dried and then pulverized.
The drying method is not limited, but vacuum drying is preferably used.
The method of pulverization is not limited, and a usual method such as pulverization with a mill can be used.
Through the above steps, a grape seed germination-derived component composed of powdered grape seed germination-derived polyphenol can be obtained.
叙上の工程により得られたブドウ種子催芽由来成分は、粗精製で５０重量％〜８０重量％のポリフェノールを含有している。
優れた作用を奏するという観点から、ブドウ種子催芽由来成分は、粗精製で６０重量％以上のポリフェノールを含有していることが望ましい。
ブドウ種子催芽由来成分に含まれるポリフェノールは、各品種のブドウ種子に含まれるポリフェノールであり、例えばレスベラトロールやタンニン等がある。
ブドウ種子催芽由来成分に含まれるポリフェノールの内、５０重量％〜８０重量％はプロアントシアニジン重合体である。
尚、本明細書において、粗精製とは、抽出したものを乾燥して粉末化しただけであり夾雑物等を含んでおり、濃縮等の加工がされていない状態を指す。上記工程１〜４で得られたブドウ種子催芽由来成分は粗精製されたものである。
The grape seed germination-derived component obtained by the above step contains 50% by weight to 80% by weight of polyphenols by crude purification.
From the viewpoint of exerting an excellent action, it is desirable that the grape seed germination-derived component contains 60% by weight or more of polyphenol in crude purification.
The polyphenol contained in the grape seed germination-derived component is a polyphenol contained in the grape seeds of each variety, and includes, for example, resveratrol and tannin.
Of the polyphenols contained in the components derived from grape seed germination, 50% by weight to 80% by weight are proanthocyanidin polymers.
In the present specification, crude purification refers to a state in which the extracted product is simply dried and pulverized, contains impurities, and is not processed such as concentration. The grape seed germination-derived components obtained in the
ブドウ種子催芽由来成分を健康食品に含有させることで、癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物を得ることができる。
ブドウ種子催芽由来成分を健康食品に含有させることにより、手軽に日常的に癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物を摂取することが可能となる。
本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物は、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェノール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルアラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤等、通常の食品原料として使用されている添加剤を適宜配合して常法により製造することができる。
By incorporating the grape seed germination-derived component into a health food, a composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy can be obtained.
By including the grape seed germination-derived component in a health food, it becomes possible to easily ingest a composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy on a daily basis.
The compositions for reducing the side effects associated with cancer chemotherapy of the present invention include, for example, glucose, fructose, sucrose, maltose, sorbitol, stebioside, rubusoside, corn syrup, lactate, citric acid, tartrate acid, malic acid, succinic acid. , Lactic acid, L-ascorbic acid, dl-α-tocophenol, sodium erythorbicate, glycerin, propylene glycol, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester Arabic gum, carrageenan , Casein, gelatin, pectin, agar, vitamin Bs, nicotinic acid amide, calcium pantothenate, amino acids, calcium salts, pigments, fragrances, preservatives, etc. It can be manufactured by a conventional method.
ブドウ種子催芽由来成分を含有させることで、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物を得ることができる。組成物にブドウ種子催芽由来成分を含有させることにより、日常的にブドウ種子催芽由来の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物を適用することが可能となる。尚、本発明に係る癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物に含まれるブドウ種子催芽由来成分の形態は特に限定されないが、摂取しやすいとの観点から、錠剤、押し込み型カプセル剤、または軟性の密閉カプセル剤、液剤であることが望ましい。本発明に係る癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物は、サプリメントとして使用されることが望ましい。 By containing the component derived from grape seed germination, a composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention can be obtained. By including the grape seed germination-derived component in the composition, it becomes possible to apply the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy derived from the grape seed germination on a daily basis. The form of the grape seed germination-derived component contained in the composition for reducing the side effect associated with the cancer chemotherapy according to the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of easy ingestion, tablets, push-type capsules, etc. Alternatively, it is desirable to use a soft sealed capsule or liquid. The composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy according to the present invention is preferably used as a supplement.
また、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物は、抗癌剤とともに摂取することもできる。このような組み合わせ薬剤は、癌の予防および／または治療のために使用することができる。この抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、白金製剤、分子標的治療剤、ホルモン剤、微小管重合阻害剤、微小管脱重合阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ：ＢＲＭ）からなる群より選択することができるが、これらに限定されない。 In addition, the composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy of the present invention can also be taken together with an anticancer agent. Such combinational agents can be used for the prevention and / or treatment of cancer. This anticancer agent is an alkylating agent, antimetabolite, plant alkaloid, antibiotic, platinum preparation, molecular targeted therapy, hormone agent, microtubule polymerization inhibitor, microtubule depolymerization inhibitor, topoisomerase inhibitor, biological response. It can be selected from the group consisting of modifiers (biological reponse modifiers: BRMs), but is not limited thereto.
本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物における成分の摂取量は限定されるものではないが、優れた癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を奏するという観点から、少なくとも１日の摂取量が５０ｍｇ以上（体重６０キログラムあたり）であることが望ましい。
本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物における成分の１日の摂取量（体重６０キログラムあたり）が５０ｍｇ未満であると、癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を十分に発揮できない虞があるため望ましくない。
また、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物におけるブドウ種子催芽由来成分を、１日あたり７５００ｍｇ（体重６０キログラムあたり）を超えて摂取しても効果の上昇率は小さい。
それゆえに、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物におけるブドウ種子催芽由来成分は、１日あたり５０ｍｇ〜７５００ｍｇ（体重６０キログラムあたり）摂取することが望ましい。
尚、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物には、適宜用途に応じて、賦形剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、安定化剤等を配合しても良い。
The intake of the components in the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention is not limited, but at least one from the viewpoint of exerting an action of reducing the side effects associated with the excellent cancer chemotherapy. It is desirable that the daily intake is 50 mg or more (per 60 kg of body weight).
When the daily intake (per 60 kg of body weight) of the component in the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention is less than 50 mg, the effect of reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy is sufficient. It is not desirable because it may not be exhibited.
Further, even if the component derived from grape seed germination in the composition for reducing the side effect associated with the cancer chemotherapy of the present invention is ingested in excess of 7500 mg (per 60 kg body weight) per day, the rate of increase in the effect is small.
Therefore, it is desirable to ingest 50 mg to 7500 mg (per 60 kg of body weight) of the grape seed germination-derived component in the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention.
The composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy of the present invention may contain excipients, pH adjusters, preservatives, chelating agents, stabilizers and the like, depending on the intended use. good.
また、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物に含まれるブドウ種子催芽由来成分の体重１ｋｇあたりの摂取量は、特に限定されないが、優れた癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を奏するという観点から、例えば、０．８〜１２５ｍｇ／ｋｇ／日であることが望ましい。
本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減する組成物におけるブドウ種子催芽由来成分の体重１ｋｇあたりの摂取量が０．８ｍｇ／ｋｇ／日未満であると、癌化学療法に伴う副作用を軽減する作用を十分に発揮できない虞があるため望ましくない。
また、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減する組成物におけるブドウ種子催芽由来成分を、１２５ｍｇ／ｋｇ／日を超えて摂取してもそれ以上効果が変わらない。
それゆえに、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減する組成物におけるブドウ種子催芽由来成分は、０．８〜１２５ｍｇ／ｋｇ／日で摂取することが望ましい。
In addition, the intake per kg of body weight of the grape seed germination-derived component contained in the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention is not particularly limited, but the side effects associated with the excellent cancer chemotherapy are reduced. From the viewpoint of exerting the action of, for example, it is desirable that it is 0.8 to 125 mg / kg / day.
When the intake of the grape seed germ-derived component per 1 kg of body weight in the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention is less than 0.8 mg / kg / day, the action of reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy Is not desirable because there is a risk that it will not be fully exhibited.
Further, even if the grape seed germination-derived component in the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention is ingested in excess of 125 mg / kg / day, the effect does not change any more.
Therefore, it is desirable that the grape seed germination-derived component in the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention is ingested at 0.8 to 125 mg / kg / day.
本発明に係る粗精製で６０％以上のブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を含む組成物について、以下の実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明に係る癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物は、実施例に限定されるものではない。 A composition containing a grape seed germination-derived component consisting of 60% or more of grape seed germination-derived polyphenols in crude purification according to the present invention will be described in more detail based on the following examples, but the cancer chemotherapy according to the present invention will be described in more detail. The composition for reducing the side effects associated with the above is not limited to the examples.
＜ブドウ種子催芽抽出物を含む組成物の製造＞
（製造方法１）
ブドウの種子を４０℃前後の水に４５〜６０時間浸漬させ、次いでこのブドウ種子を引き上げて室温（２５℃前後）で空気中に３〜５時間自然乾燥（室内保管）させた。
自然乾燥させたブドウ種子を、２５〜３０℃の水に６０〜８０分浸漬させ、次いでこのブドウ種子を引き上げて室温（約２５℃）で空気中に３時間自然乾燥（室内保管）させた。
この３０℃の水への浸漬と３時間の自然乾燥を３回繰り返し、乾燥させたブドウ種子を観察すると、約５〜１５％のブドウ種子の胚芽部分が、約１ｍｍ隆起していることを確認した。尚、上記手順を催芽処理と称する。
ブドウ種子の胚芽部分の隆起を確認した時点で催芽処理を終了し、遠赤外線乾燥機にて４５℃で３日間ブドウ種子をさらに乾燥させた。
３日間ブドウ種子を乾燥させた後、ミルを用いてブドウ種子を粉末化し、ブドウ種子粉末を得た。
<Manufacturing of composition containing grape seed germination extract>
(Manufacturing method 1)
The grape seeds were immersed in water at about 40 ° C. for 45 to 60 hours, and then the grape seeds were pulled up and naturally dried (stored indoors) in the air at room temperature (around 25 ° C.) for 3 to 5 hours.
The naturally dried grape seeds were immersed in water at 25 to 30 ° C. for 60 to 80 minutes, and then the grape seeds were pulled up and naturally dried (stored indoors) in the air at room temperature (about 25 ° C.) for 3 hours.
By repeating this immersion in water at 30 ° C. and natural drying for 3 hours three times and observing the dried grape seeds, it was confirmed that the germ portion of about 5 to 15% of the grape seeds was raised by about 1 mm. did. The above procedure is referred to as germination treatment.
When the uplift of the germination portion of the grape seed was confirmed, the germination treatment was completed, and the grape seed was further dried at 45 ° C. for 3 days in a far-infrared dryer.
After the grape seeds were dried for 3 days, the grape seeds were pulverized using a mill to obtain grape seed powder.
次いで、水１００重量部に対しブドウ種子粉末を５０重量部添加し、水に溶解した画分を抽出し、ブドウ種子催芽由来抽出物を得た。
得られたブドウ種子催芽由来抽出物を減圧乾燥させた後、ミルにて粉末化し、粉末化したブドウ種子催芽抽出物を得た。
Next, 50 parts by weight of grape seed powder was added to 100 parts by weight of water, and a fraction dissolved in water was extracted to obtain an extract derived from grape seed germination.
The obtained grape seed germination-derived extract was dried under reduced pressure and then pulverized with a mill to obtain a powdered grape seed germination extract.
粉末化したブドウ種子催芽抽出物に含まれるポリフェノール類の総量を定量した。
ポリフェノールの総量は、ＡＯＡＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌの公定法（ＡＯＡＣ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｍｅｔｈｏｄ ９５２．０３、１５ｔｈ Ｅｄ）（フォーリン・デニス（Ｆｏｌｉｎ・Ｄｅｎｉｓ）法とも称す）を用いて定量した。
フォーリン・デニス法は、アルカリ性においてフェノール性水酸基がリンタングステン酸、モリブデン酸を還元して生ずる青色（７００〜７７０ｎｍの波長）を分光光度計で測定することにより、ポリフェノール類の総量を定量する。
定量の結果、ブドウ種子催芽由来成分は、ポリフェノールを６９重量％含有していることがわかった。
また、ブドウ種子催芽由来成分に含まれるポリフェノールの内の７１重量％（すなわち、ブドウ種子催芽由来成分の４９重量％）がプロアントシアニジン重合体であることを確認した。
The total amount of polyphenols contained in the powdered grape seed germination extract was quantified.
The total amount of polyphenols was quantified using the official method of AOAC International (AOAC official method 952.03, 15th Ed) (also referred to as Folin Denis method).
In the foreign-denis method, the total amount of polyphenols is quantified by measuring the blue color (wavelength of 700 to 770 nm) generated by the reduction of phosphotungstic acid and molybdic acid by the phenolic hydroxyl group in alkalinity with a spectrophotometer.
As a result of quantification, it was found that the grape seed germination-derived component contained 69% by weight of polyphenol.
Further, it was confirmed that 71% by weight (that is, 49% by weight) of the polyphenol contained in the grape seed germination-derived component was a proanthocyanidin polymer.
（製造方法２）
カベルネ・ソーヴィニヨンの種子を温度（１８〜５０℃）の水に浸漬させ、２４〜１２０時間の間保持する。この際に適時にパイプ等により空気を浸水層に送付してブドウ種子に酸素を供給する。
この保持工程の間、種子内の発芽する部分である胚芽部分が膨満して種子表面が膨らみ始めた。種子表面が膨らんだブドウ種子が全体の５％〜８５％であるときに、種子が浸漬した状態のままで、機械的な圧力や粉砕スクリューにて種子を粉末化して、細密フィルターを通して種子の水溶性成分を抽出した。その際は浸漬している水に高圧をかけるものとする。得られたブドウ種子催芽由来抗老化成分を減圧乾燥させた後、ミルにて粉末化し、粉末化したブドウ種子催芽由来成分を得た。
(Manufacturing method 2)
Cabernet Sauvignon seeds are soaked in water at a temperature (18-50 ° C) and retained for 24-120 hours. At this time, air is sent to the inundated layer by a pipe or the like in a timely manner to supply oxygen to the grape seeds.
During this holding step, the germinated portion in the seed, which is the germinated portion, swelled and the seed surface began to swell. When 5% to 85% of the grape seeds have a swollen seed surface, the seeds are pulverized with mechanical pressure or a crushing screw while the seeds are still immersed, and the seeds are water-soluble through a fine filter. The sex component was extracted. In that case, high pressure shall be applied to the immersed water. The obtained anti-aging component derived from grape seed germination was dried under reduced pressure and then powdered with a mill to obtain a powdered component derived from grape seed germination.
（製剤の調製）
上記のように製造されたブドウ種子催芽由来抽出物は、粉末または液体の製剤として調製することができる。また、ブドウ種子催芽由来抽出物の効果を妨害しない範囲内で、各種賦形剤や添加物を加えて、サプリメントの形態とすることもできる。このようなサプリメントの一例として、株式会社フィジカルから販売されている、ｉＧＳ４０００を、ブドウ種子催芽由来抽出物として好適に使用することができる。
(Preparation of formulation)
The grape seed germination-derived extract produced as described above can be prepared as a powder or liquid preparation. In addition, various excipients and additives can be added to form a supplement as long as the effect of the grape seed germination-derived extract is not impaired. As an example of such a supplement, iGS4000 sold by Physical Co., Ltd. can be suitably used as an extract derived from grape seed germination.
次に、上記のように調製したブドウ種子催芽由来成分を含む製剤を用いて、本発明に係る癌化学療法に伴う副作用軽減効果を調べた。 Next, the side effect reducing effect associated with the cancer chemotherapy according to the present invention was investigated using the preparation containing the grape seed germination-derived component prepared as described above.
＜抗癌剤治療に伴う副作用の各種症状の出現率の確認試験＞
抗癌剤治療に伴う副作用の各種症状の出現率に対する、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤（ｉＧＳ４０００）の効果を確認するため、癌化学療法を受けている患者に、本発明の組成物またはプラセボ（偽薬）を１日あたり１２カプセル服用させ、その後、各種症状の出現率について各患者に聞き取り調査を行った。尚、各種症状とは、活動の減少、脱毛、食欲減退、吐き気・嘔吐、嗅覚の悪化、視覚障害、手足の震え、関節痛、熱、白血球減少症、便秘、歯のエナメル質のクラッシュ、口内炎、および下痢の症状のことを指す。この臨床試験は、アリポフ ガビット Gabit Alipov （医師、医学部教授、カザフ国立医科大学 副学長）が治験コーディネーターとしてカザフ国立医科大学の教授会の承認を得て実施した。治験責任医師はバルタベコフ ヌルラン Nurlan Baltabekov 国立がんセンター医師であり、治験課題名は「ｉＧＳ４０００及びプラセボを用いた二重盲検試験」であった。対象となる癌患者は、ホルモン非感受性の乳癌患者であった。ホルモン非感受性の乳癌は、抗癌作用としての女性ホルモン拮抗剤の効果が少なく、より悪性度の高い乳癌であることが知られている。この臨床試験の結果を図１〜図３に示す。日常の行動への抗癌剤の影響を調べた項目である「活動の減少」項目は、総合評価に相当する項目である。この項目において、抗癌剤の副作用（悪影響）は、プラセボ（陰性対照）においては１００％であったのに対して、ｉＧＳ４０００ではわずか８％という結果が得られた（図１、（ａ）（ｂ））。この結果は、ｉＧＳ４０００を摂取した患者においては、抗癌剤の悪影響を日常生活において感じなかった人が９２％もいたことを示しており、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤が、抗癌剤治療に伴う副作用を大きく軽減するという驚くべき効果を有することを実証した。
<Confirmation test of the appearance rate of various side effects associated with anticancer drug treatment>
In order to confirm the effect of the grape seed germ extract-containing preparation (iGS4000) of the present invention on the appearance rate of various symptoms of side effects associated with anticancer drug treatment, the composition of the present invention or placebo was given to patients undergoing cancer chemotherapy. (Placebo) was taken 12 capsules per day, and then each patient was interviewed for the incidence of various symptoms. Various symptoms include decreased activity, hair loss, loss of appetite, nausea / vomiting, deterioration of sense of smell, visual impairment, tremors in limbs, joint pain, fever, leukopenia, constipation, tooth enamel crash, and stomatitis. , And the symptoms of diarrhea. The clinical trial was conducted by Gabit Alipov (Physician, Professor of Medicine, Vice President of Kazakh National Medical University) with the approval of the Kazakh National Medical University faculty coordinator as a clinical trial coordinator. The investigator was Dr. Nurlan Baltabekov National Cancer Center, and the title of the study was "Double-blind study using iGS4000 and placebo." The target cancer patients were hormone-insensitive breast cancer patients. Hormone-insensitive breast cancer is known to be a more malignant breast cancer with less effect of female hormone antagonists as an anticancer effect. The results of this clinical trial are shown in FIGS. 1 to 3. The item "decrease in activity", which is an item for investigating the effect of anticancer drugs on daily behavior, is an item corresponding to a comprehensive evaluation. In this item, the side effect (adverse effect) of the anticancer drug was 100% in the placebo (negative control), whereas it was only 8% in the iGS4000 (FIGS. 1, (a) and (b)). ). This result shows that 92% of the patients who took iGS4000 did not feel the adverse effects of the anticancer drug in their daily lives, and the grape seed germination extract-containing preparation of the present invention accompanies the anticancer drug treatment. It has been demonstrated to have a surprising effect of significantly reducing side effects.
また、様々な具体的な副作用の出現についても、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤（ｉＧＳ４０００）は非常に顕著な軽減効果を有した。図２を参照すると明らかであるように、各種の副作用の出現率は、いずれもプラセボと比較して低いものであって、食欲減退に対しては２１％（プラセボは９５％）、吐き気・嘔吐に対しては１７％（プラセボは８６％）、嗅覚の悪化に対しては１３％（プラセボは７８％）、視覚障害に対しては４％（プラセボは７３％）、手足の震えに対しては８％（プラセボは５６％）、関節痛に対しては２６％（プラセボは５６％）、熱に対しては２１％（プラセボは５２％）、白血球減少症に対しては３０％（プラセボは５２％）、便秘に対しては４％（プラセボは４７％）、歯のエナメル質のクラッシュに対しては８％（プラセボは３９％）、口内炎に対しては１３％（プラセボは３４％）、および下痢に対しては８％（プラセボは１３％）であり、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤が、抗癌剤治療に伴う副作用を大きく軽減するという驚くべき効果を有することを改めて実証した。 In addition, the grape seed germination extract-containing preparation (iGS4000) of the present invention also had a very remarkable alleviating effect on the appearance of various specific side effects. As is clear from FIG. 2, the incidence of various side effects is lower than that of placebo, 21% for loss of appetite (95% for placebo), and nausea / vomiting. 17% (86% for placebo), 13% for olfactory deterioration (78% for placebo), 4% for visually impaired (73% for placebo), for tremors in limbs 8% (56% for placebo), 26% for joint pain (56% for placebo), 21% for fever (52% for placebo), 30% for leukemia (placebo) 52% (52%), 4% for constipation (47% for placebo), 8% for tooth enamel crush (39% for placebo), 13% for stomatitis (34% for placebo) ), And 8% for placebo (13% for placebo), demonstrating once again that the formulation containing the grape seed germ extract of the present invention has the surprising effect of significantly reducing the side effects associated with anticancer drug treatment. did.
なお、脱毛に対する効果は、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤（ｉＧＳ４０００）が８２％（プラセボは１００％）と、一見、効果があまり大きくないようにも見えたものの、これは、被験者の脱毛に対する意識が大きく、心理的な影響により副作用の数値が大きくなりやすいことが理由として考えられる。しかし一方、アリポフ ガビット教授からは、脱毛後の毛髪の再生スピードは、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤（ｉＧＳ４０００）を投与したほうが有意に早かったという報告が得られており、改めて、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤が、抗癌剤治療に伴う副作用を大きく軽減する効果を実証した。
また、「改訂版がん化学療法副作用対策ハンドブック」（羊土社、２０１８年）第一章の記載によると、手足の震え等の神経障害は、現在のところ治療法は存在しない。上記の通り、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤（ｉＧＳ４０００）は、手足の震えに対しては８％（プラセボは５６％）の軽減効果という、驚くべき効果を示した。
The effect on hair loss was 82% (100% for placebo) for the grape seed germination extract-containing preparation (iGS4000) of the present invention, and although the effect did not seem to be very large at first glance, this was the subject's effect. This is thought to be because the awareness of hair loss is high and the number of side effects tends to increase due to psychological effects. However, on the other hand, Professor Alipov Gabit reported that the hair regrowth speed after hair removal was significantly faster when the grape seed germination extract-containing preparation (iGS4000) of the present invention was administered. The grape seed germination extract-containing preparation of the present invention has demonstrated the effect of greatly reducing the side effects associated with anticancer drug treatment.
In addition, according to the description in
以上のデータから、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤（ｉＧＳ４０００）が、従来の副作用の症状をどの程度改善したかを明確にするために、各症状別の改善率を計算した（図３）。今回は、各症状において、プラセボにおいて報告された副作用の出現率の数値から、本発明のブドウ種子催芽抽出物含有製剤（ｉＧＳ４０００）を使用した際の副作用の出現率を減算するという比較的単純な方法によって、副作用の改善率を試算した。その結果、活動の減少については９２％、食欲減退については７４％、視覚障害については６９％、吐き気、嘔吐については６９％、嗅覚の悪化については６５％、皮膚障害については４８％、手足の震えについては４８％、および便秘については４３％もの症状の改善が見られたことが明らかとなった。 From the above data, in order to clarify how much the grape seed germination extract-containing preparation (iGS4000) of the present invention improved the symptoms of the conventional side effects, the improvement rate for each symptom was calculated (FIG. 3). ). This time, for each symptom, the incidence of side effects when using the grape seed germination extract-containing preparation (iGS4000) of the present invention is subtracted from the numerical value of the incidence of side effects reported in placebo, which is relatively simple. The improvement rate of side effects was estimated by the method. As a result, 92% for decreased activity, 74% for decreased appetite, 69% for visual impairment, 69% for nausea and vomiting, 65% for deterioration of the sense of smell, 48% for skin disorders, and limbs. It was revealed that the symptoms improved by 48% for tremors and 43% for constipation.
次に、培養細胞を用いて、本発明のブドウ種子催芽抽出物が、細胞レベルでどのように効果を発揮しているのかを調べる実験を行った。 Next, using cultured cells, an experiment was conducted to investigate how the grape seed germination extract of the present invention exerts its effect at the cellular level.
＜正常ヒト線維芽細胞および本発明のブドウ種子催芽由来成分を含む抽出物の調製＞
・正常ヒト線維芽細胞の調製
まず、各試験に使用する正常ヒト線維芽細胞を調製した。
正常ヒト線維芽細胞（クラボウ社製、製品番号：ＫＦ−４１０９）を起眠後に基本培地（ＤＭＥＭ（ナカライテスク社製、製品番号：０８４５６−６５）、１０％ＦＢＳ（ＢｉｏＷｅｓｔ社製、製品番号：Ｓ１８２０、Ｌｏｔ Ｎｏ．５１６５３６）、１％抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン混合溶液（ナカライテスク社製、製品番号：２６２５３−８４）））中で、ＣＯ２インキューベーター内（５％ＣＯ２、３７℃）で必要細胞数に達するまで培養した。
培養後、正常ヒト線維芽細胞をトリプシン／ＥＤＴＡ（２．５グラム／１−トリプシン／１ｍｍｏｌ／ｌ−ＥＤＴＡ溶液（ナカライテスク社製、製品番号：３２７７７−４４））を用いて剥離し、細胞数を計測した後、細胞を各試験に使用した。
<Preparation of extract containing normal human fibroblasts and components derived from grape seed germination of the present invention>
-Preparation of normal human fibroblasts First, normal human fibroblasts used for each test were prepared.
Normal human fibroblasts (manufactured by Kurabo, product number: KF-4109) are put into sleep and then basal medium (DMEM (manufactured by Nacalai Tesque, product number: 08456-65)), 10% FBS (manufactured by BioWest, product number:: S1820, Lot No. 516536), in 1% antibiotic (penicillin-streptomycin mixed solution (manufactured by Nacalai Tesque, product number: 26253-84)) in a CO 2 incubator (5% CO 2 , 37 ° C.). ) Was cultured until the required number of cells was reached.
After culturing, normal human fibroblasts are exfoliated using trypsin / EDTA (2.5 g / 1-trypsin / 1 mmol / l-EDTA solution (manufactured by Nacalai Tesque, product number: 32777-44)), and the number of cells is increased. After measuring, cells were used for each test.
・本発明のブドウ種子催芽由来成分を含む抽出物の調製
次に、粉末化した本発明のブドウ種子催芽由来成分を含む抽出物を調製した。
本発明のブドウ種子催芽由来成分を秤量し、１％（ｗ／ｖ）濃度となるように基本培地に溶解した。
溶解後、不溶性物質を除去するために、基本培地に溶解した本発明のブドウ種子催芽由来成分を含む製剤を夫々遠心分離（１２０，０００ｒｐｍ（２，０００ｓ−１）、１０分）した。
遠心分離後、上清を回収し、滅菌フィルターを用いて濾過滅菌したものを各試験に使用した。
-Preparation of an extract containing the grape seed germination-derived component of the present invention Next, a powdered extract containing the grape seed germination-derived component of the present invention was prepared.
The components derived from the germination of grape seeds of the present invention were weighed and dissolved in a basal medium to a concentration of 1% (w / v).
After dissolution, in order to remove the insoluble substance, the preparations containing the grape seed germination-derived components of the present invention dissolved in the basal medium were centrifuged (120,000 rpm (2,000 s-1), 10 minutes), respectively.
After centrifugation, the supernatant was collected and sterilized by filtration using a sterilization filter, which was used for each test.
＜細胞のネクローシス量の確認試験＞
本発明のブドウ種子催芽抽出物粉末を添加したヒト線維芽細胞または比較のための無添加細胞を培養し、一定期間後の細胞の数を比較した。本実験の線維芽細胞は、培養１３日目から加齢（老化）による影響がみられ、２１日目はその影響が大きく加齢の最終段階に入ったと考えられる日である。結果は図４に示す。培養２１日後において、細胞のネクローシス量の減少が認められた。本発明のブドウ種子催芽由来成分を含む抽出物を用いた場合のネクローシス量は、コントロールを１００％とした場合に対して、０．００２％添加では５５．６％、０．０１％添加では２８．４％、０．０５％では２４．７％という結果となった。
<Confirmation test of cell necrosis amount>
Human fibroblasts supplemented with the grape seed germination extract powder of the present invention or non-additive cells for comparison were cultured, and the number of cells after a certain period of time was compared. The fibroblasts in this experiment were affected by aging (aging) from the 13th day of culture, and the 21st day was considered to have entered the final stage of aging due to the large effect. The results are shown in FIG. After 21 days of culturing, a decrease in the amount of cell necrosis was observed. The amount of necrosis when the extract containing the grape seed germination-derived component of the present invention was used was 55.6% when 0.002% was added and 28 when 0.01% was added, as compared with the case where the control was 100%. At 0.4% and 0.05%, the result was 24.7%.
＜ミトコンドリア量の確認試験＞
本発明のブドウ種子催芽抽出物粉末を添加したヒト線維芽細胞、または比較のための無添加細胞を培養し、ミトコンドリア量を確認した。本発明のブドウ種子催芽抽出物粉末を、無添加、または０．００２％、０．０１％、０．０５％で細胞にそれぞれ添加し、添加から２１日後にミトコンドリア量について比較試験した。結果は図５に示す。培養２１日後において、細胞のミトコンドリア量の増加が認められた。本発明のブドウ種子催芽由来成分を含む抽出物用いた場合のミトコンドリア量は、コントロールを１００％とした場合に対して、０．００２％添加では１１５．０％、０．０１％添加では１２４．１％、０．０５％では１７８．５％という結果となった。
<Confirmation test for mitochondrial content>
Human fibroblasts supplemented with the grape seed germination extract powder of the present invention or non-additive cells for comparison were cultured, and the amount of mitochondria was confirmed. The grape seed germination extract powder of the present invention was added to cells without addition or at 0.002%, 0.01% and 0.05%, respectively, and a comparative test was performed on the amount of
＜細胞のβガラクシトダーゼ出現量の確認試験＞
実施例に係る組成物またはコントロールの添加による、細胞のβガラクシトダーゼ出現量を確認するため、無添加状態のコントロール、または実施例に係る組成物を０．００２％、０．０１％、０．０５％で細胞にそれぞれ添加し、添加から２１日後に細胞のβガラクシトダーゼ出現量について以下の方法で試験した。
<Confirmation test of β-galactodase appearance in cells>
In order to confirm the amount of β-galactosidase appearing in the cells by the addition of the composition or control according to the example, the control without addition or the composition according to the example was 0.002%, 0.01%, 0.05. Each was added to the cells in%, and 21 days after the addition, the amount of β-galactosidase appearing in the cells was tested by the following method.
細胞の老化マーカーとして広く用いられているβ−ガラクトシダーゼ（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ；ＳＡ−β−ｇａｌ）活性を測定することにより、本発明のブドウ種子催芽由来成分の、細胞の老化に対する影響を確認した。
ＳＡ−β−ｇａｌは老化細胞において過剰発現が認められ、この老化マーカーにより測定された細胞の老化現象は、培養細胞だけでなく、生体内でも起こっていることが確認されている。
抗老化作用確認試験によって確認された老化細胞の量は、抗老化作用の総合的な指標として、抗老化の効果を最も具体的に表す。抗老化と抗がん作用には関係性がある、それは癌細胞発生と加齢には関係性を認められている事から分かる。
By measuring the β-galactosidase (SA-β-gal) activity, which is widely used as a marker for cell aging, the effect of the grape seed germination-derived component of the present invention on cell aging can be determined. confirmed.
Overexpression of SA-β-gal was observed in senescent cells, and it has been confirmed that the cell senescence phenomenon measured by this aging marker occurs not only in cultured cells but also in vivo.
The amount of aging cells confirmed by the anti-aging effect confirmation test most specifically represents the anti-aging effect as a comprehensive index of the anti-aging effect. There is a relationship between anti-aging and anti-cancer effects, which can be seen from the fact that there is a relationship between cancer cell development and aging.
（試験手順）
基本培地で調製した正常ヒト線維芽細胞を、１×１０４細胞／０．１ｍｌ／ウェルとなるように、９６ウェルプレート（蛍光観察用ブラックプレート（住友ベークライト社製、製品番号：ＭＳ−８０９６Ｆ））に播種して２４時間培養した。
培養後、培養上清を以下の異なる条件の培地で夫々置換し、正常ヒト線維芽細胞を再度培養した。
(Test procedure)
96-well plate (black plate for fluorescence observation (manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd., product number: MS-8096F)) so that normal human fibroblasts prepared in the basal medium have 1 × 10 4 cells / 0.1 ml / well. ) Was sown and cultured for 24 hours.
After culturing, the culture supernatant was replaced with media under different conditions as described below, and normal human fibroblasts were recultured.
各培地の条件は以下の通りである。
本発明に係るブドウ種子催芽由来成分を０．００２重量％含む基本培地
本発明に係るブドウ種子催芽由来成分を０．０１重量％含む基本培地
本発明に係るブドウ種子催芽由来成分を０．０５重量％含む基本培地
コントロール：基本培地（本発明に係るブドウ種子催芽由来成分を含まない）
The conditions of each medium are as follows.
Basic medium containing 0.002% by weight of grape seed germination-derived component according to the present invention Basic medium containing 0.01% by weight of grape seed germination-derived component according to the present invention 0.05% by weight of grape seed germination-derived component according to the present invention % Containing basal medium control: basal medium (does not contain components derived from grape seed germination according to the present invention)
正常ヒト線維芽細胞を上記各条件で夫々最大２１日間培養した。
培地は２〜３日毎に交換した。
培養終了後、培養上清を除去した後、ＰＢＳ（日水製薬株式会社製、製品番号：０５９１３）で細胞を２回洗浄した。
洗浄した正常ヒト線維芽細胞に、１０００倍希釈したＢａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１を含む基本培地を添加し、６０分間、３７℃で正常ヒト線維芽細胞を培養した。
培養後、１０００倍希釈したＳＰｉＤＥＲ−β Ｇａｌ ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、および１００倍希釈した核染色用試薬であるＨｏｅｃｈｉｓｔ ３３３４２ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（同仁化学研究所社製、製品番号：３４６−０７９５１）を含む基本培地を培養液に添加し、３０分間、３７℃で正常ヒト線維芽細胞を更に培養した。
培養後、基本培地で正常ヒト線維芽細胞を洗浄した。
洗浄後、基本培地を正常ヒト線維芽細胞に添加し、蛍光顕微鏡（キーエンス社製、製品名：ＢＺ−Ｘ７０００）下で核染色（生細胞）および老化細胞の染色画像を撮影した。
各蛍光観察画像から老化細胞の量を算出した。
尚、上記Ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１およびＳＰｉＤＥＲ−β Ｇａｌ ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎは、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ−ＳＰｉＤＥＲ−βＧａｌ（同仁化学研究所社製、製品番号：ＳＧ０３）のものを用いた。
結果を図６に示す。本発明のブドウ種子催芽由来成分を含む抽出物用いた場合のβガラクシトダーゼ出現量は、コントロールを１００とした場合に対して、０．００２％添加では３．９、０．０１％添加では２．７、０．０５％では２．１という結果となり、顕著な減少が認められた。
Normal human fibroblasts were cultured under each of the above conditions for a maximum of 21 days.
The medium was changed every 2-3 days.
After completion of the culture, the culture supernatant was removed, and then the cells were washed twice with PBS (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., product number: 05913).
To the washed normal human fibroblasts, a basal medium containing 1000-fold diluted Bafilomycin A1 was added, and the normal human fibroblasts were cultured at 37 ° C. for 60 minutes.
After culturing, a basal medium containing a 1000-fold diluted SPiDER-β Gal working solution and a 100-fold diluted nuclear staining reagent Hoechist 33342 solution (manufactured by Dojin Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., product number: 346-07951) is used as a culture medium. And further cultured normal human fibroblasts at 37 ° C. for 30 minutes.
After culturing, normal human fibroblasts were washed with basal medium.
After washing, the basal medium was added to normal human fibroblasts, and nuclear staining (living cells) and stained images of senescent cells were taken under a fluorescence microscope (manufactured by Keyens, product name: BZ-X7000).
The amount of senescent cells was calculated from each fluorescence observation image.
As the Bafilomycin A1 and SPiDER-β Gal working solution, those of Cellular Senescence Detection Kit-SPiDER-βGal (manufactured by Dojin Chemical Research Institute, product number: SG03) were used.
The results are shown in FIG. When the extract containing the grape seed germination-derived component of the present invention was used, the amount of β-galactosidase appearing was 3.9 when 0.002% was added and 2. when 0.01% was added, as compared with the case where the control was 100. At 7, 0.05%, the result was 2.1, and a remarkable decrease was observed.
＜癌細胞の増殖に対する本発明のブドウ種子催芽抽出物の効果＞
本発明のブドウ種子催芽抽出物粉末による、７種の癌細胞に対する効果を確認した。７種の癌細胞（子宮頸癌／膵臓癌／大腸癌／腎臓癌／子宮癌／食道癌／皮膚癌（メラノーマ）に対して、培養時に本発明のブドウ種子催芽抽出物粉末を添加したところ、いずれも癌細胞の増殖を抑制する効果が観察された（データ示さず）。
次に、皮膚癌（メラノーマ）に対して、本発明のブドウ種子催芽抽出物粉末を、無添加、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０４％、および０．０８％で細胞にそれぞれ添加し、顕微鏡写真を撮影して、細胞阻害および細胞破壊を確認した。結果を図７に示す。本発明のブドウ種子催芽抽出物粉末の添加により、明らかに細胞増殖に対する阻害効果が認められた。
<Effect of Grape Seed Germination Extract of the Present Invention on Cancer Cell Proliferation>
The effect of the grape seed germination extract powder of the present invention on 7 types of cancer cells was confirmed. When the grape seed germ extract powder of the present invention was added to 7 types of cancer cells (cervical cancer / pancreatic cancer / colon cancer / kidney cancer / uterine cancer / esophageal cancer / skin cancer (melanoma) at the time of culturing, In each case, the effect of suppressing the growth of cancer cells was observed (data not shown).
Next, for skin cancer (melanoma), the grape seed germ extract powder of the present invention was not added, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.04%, and 0.08. % Was added to each cell, and micrographs were taken to confirm cell inhibition and cell destruction. The results are shown in FIG. The addition of the grape seed germination extract powder of the present invention clearly showed an inhibitory effect on cell proliferation.
本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物は、癌化学療法に伴う副作用を顕著に軽減することが明らかとなった。
とりわけ、この副作用の軽減は、副作用に苦しむ患者において、苦痛を直接的に減少させるものであって、患者の生活の質の改善をもたらすものである。しかも、本発明の組成物を投与された大多数の患者において、その効果がみられるという点でも画期的なものである。また、副作用が軽減されるので、癌化学療法の実施がしやすくなり、ひいては癌の治療そのものに対しても非常に良好な効果をもたらすことが期待できる。
It has been clarified that the composition for reducing the side effects associated with cancer chemotherapy of the present invention remarkably reduces the side effects associated with cancer chemotherapy.
In particular, the reduction of this side effect directly reduces the distress in the patient suffering from the side effect and brings about an improvement in the patient's quality of life. Moreover, it is epoch-making in that the effect is observed in the majority of patients who have been administered the composition of the present invention. In addition, since side effects are reduced, it becomes easier to carry out cancer chemotherapy, and it can be expected that a very good effect will be brought about in the treatment of cancer itself.
さらには、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物は、必ずしも癌化学療法に関係がない場合であっても、癌化学療法に伴う副作用に類似する状態を改善する可能性がある。例えば、癌化学療法を受けていない人であっても、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、骨髄毒性（白血球、顆粒球減少）、皮膚障害、脱毛、神経障害、間質性肺炎、肝障害、腎障害、および心障害などの状態に苦しんでいる場合がある。本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物が効果をもたらすメカニズムはミトコンドリア活性
を上げる効果との関連性が指摘されている。
Furthermore, the compositions for reducing the side effects associated with cancer chemotherapy of the present invention may improve conditions similar to the side effects associated with cancer chemotherapy, even if they are not necessarily related to cancer chemotherapy. There is. For example, loss of appetite, nausea, vomiting, diarrhea, stomatitis, myelotoxicity (white blood cells, granulocytopenia), skin disorders, hair loss, neuropathy, interstitial pneumonia, liver, even in people who have not received cancer chemotherapy. May suffer from conditions such as disorders, renal disorders, and heart disorders. The mechanism by which the composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention is effective is mitochondrial activity.
It has been pointed out that it is related to the effect of raising.
これらの一般的な体調の不良に対しても、本発明の癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物は投与することができる。 The composition for reducing the side effects associated with the cancer chemotherapy of the present invention can be administered even to these general illnesses.
本発明によれば、抗老化健康食品および化粧品が、粗精製で６０重量％以上のブドウ種子催芽由来ポリフェノールからなるブドウ種子催芽由来成分を含むため、癌化学療法に伴う副作用の顕著な軽減を提供することができる。
それゆえに、本発明は、癌化学療法に伴う副作用を軽減するための組成物として好適に利用される。
According to the present invention, anti-aging health foods and cosmetics contain a grape seed germination-derived component consisting of 60% by weight or more of grape seed germination-derived polyphenols in crude purification, thereby providing a significant reduction in side effects associated with cancer chemotherapy. can do.
Therefore, the present invention is suitably used as a composition for reducing side effects associated with cancer chemotherapy.
Claims (11)
（工程１）ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｃａ Ｌ．）、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ Ｌ．）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ Ｌ．）及びシラガブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｓｈｉｒａｇａｉ Ｌ．）からなる群より選択される１種以上のブドウ種子を前処理し、催芽状態にしたブドウ種子を、３５℃〜６０℃で乾燥させる工程
（工程２）前記工程１において乾燥させたブドウ種子を粉末化する工程
（工程３）前記工程２で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。 The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the grape seed germination-derived component is produced by a method including the following (step 1) to (step 4).
(Step 1) European grapes (Vitis vinifera L.), American grapes (Vitis lavrusca L.), Yama grapes (Vitis coignete L.), Manshuyama grapes (Vitis amurensis L.) and Shiraga grapes (Vitis shirag). A step of pretreating one or more selected grape seeds and drying the germinated grape seeds at 35 ° C. to 60 ° C. (Step 2) A step of pulverizing the grape seeds dried in the step 1 (step 2). Step 3) The step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 2 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing a polyphenol derived from grape seed germination (step 4). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in step 3.
（工程１）タンク内で３０〜６０℃の温水にてブドウ種子を浸漬させる工程、
（工程２）適時にパイプ等により空気を送付して、前記工程１で浸漬したブドウ種子を催芽状態にする工程、
（工程３）前記工程２で催芽状態にしたブドウ種子を、前記タンク内で機械的な圧力、および破砕するために金属スクリューにより粉砕する工程、
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程５）前記工程４で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。 The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the grape seed germination-derived component is produced by a method including the following (step 1) to (step 5).
(Step 1) A step of immersing grape seeds in warm water at 30 to 60 ° C. in a tank.
(Step 2) A step of sending air through a pipe or the like in a timely manner to bring the grape seeds soaked in the above step 1 into a germinated state.
(Step 3) A step of crushing the grape seeds germinated in the step 2 with a metal screw for mechanical pressure and crushing in the tank.
(Step 4) A step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 3 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing grape seed germination-derived polyphenols (step 5). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in the above step 4.
（工程１）ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）、アメリカブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｃａ Ｌ．）、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ Ｌ．）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ Ｌ．）及びシラガブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｓｈｉｒａｇａｉ Ｌ．）からなる群より選択される１種以上のブドウ種子を前処理し、催芽状態にしたブドウ種子を、３５℃〜６０℃で乾燥させる工程
（工程２）前記工程１において乾燥させたブドウ種子を粉末化する工程
（工程３）前記工程２で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。 A method for producing a composition containing a component derived from grape seed germination, which comprises the following (step 1) to (step 4).
(Step 1) European grapes (Vitis vinifera L.), American grapes (Vitis lavrusca L.), Yama grapes (Vitis coignete L.), Manshuyama grapes (Vitis amurensis L.) and Shiraga grapes (Vitis shirag). A step of pretreating one or more selected grape seeds and drying the germinated grape seeds at 35 ° C. to 60 ° C. (Step 2) A step of pulverizing the grape seeds dried in the step 1 (step 2). Step 3) The step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 2 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing a polyphenol derived from grape seed germination (step 4). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in step 3.
（工程１）タンク内で３０〜６０℃の温水にてブドウ種子を浸漬させる工程、
（工程２）適時にパイプ等により空気を送付して、前記工程１で浸漬したブドウ種子を催芽状態にする工程、
（工程３）前記工程２で催芽状態にしたブドウ種子を、前記タンク内で機械的な圧力、および破砕するために金属スクリューにより粉砕する工程、
（工程４）前記工程３で得られたブドウ種子粉末を、水、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒のいずれかに浸漬させてブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を得る工程
（工程５）前記工程４で得られたブドウ種子催芽由来ポリフェノールを含む抽出画分を乾燥させ粉末化する工程。 A method for producing a composition containing a component derived from grape seed germination, which comprises the following (step 1) to (step 5).
(Step 1) A step of immersing grape seeds in warm water at 30 to 60 ° C. in a tank.
(Step 2) A step of sending air through a pipe or the like in a timely manner to bring the grape seeds soaked in the above step 1 into a germinated state.
(Step 3) A step of crushing the grape seeds germinated in the step 2 with a metal screw for mechanical pressure and crushing in the tank.
(Step 4) A step of immersing the grape seed powder obtained in the above step 3 in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol to obtain an extracted fraction containing grape seed germination-derived polyphenols (step 5). A step of drying and pulverizing the extracted fraction containing the grape seed germination-derived polyphenol obtained in the above step 4.
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