JP2021100928A - シクロホスファミド及びイホスファミドのイムノアッセイ用の免疫原及びアッセイ接合体として用いるシクロホスファミド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその内容全体をここに援用する2015年9月10日に出願された米国仮出願第62/216,943号の利益を主張する。
本出願は、シクロホスファミド、イホスファミド、及びこれらの類似体等の小分子に結合する抗体、並びにサンプル中のシクロホスファミド及び/若しくはイホスファミドの存在を判定するため及び/又はシクロホスファミド及び/若しくはイホスファミドの量を定量するための免疫学的アッセイに関する。例として、該抗体及び/又は免疫学的アッセイを環境試験のために使用することができる。
シクロホスファミドは、ナイトロジェンマスタードアルキル化薬のプロドラッグであり、ビス(2-クロロエチル)アミノ基の反応性が減弱されている。インビボで酸化されると、6員環が開き、ナイトロジェンマスタードの反応性を増強し、その結果ナイトロジェンマスタードが作用してDNAを架橋する。シクロホスファミドは、特により高い用量では、急性骨髄性白血病、膀胱癌、出血性膀胱炎、及び永久不妊症を含めた重度かつ生命を危うくする副作用を有する。イホスファミドも癌の治療に用いられるナイトロジェンマスタードアルキル化薬である。イホスファミドは、脳症を引き起こす恐れがあり、抹消神経に影響を及ぼし、子供の神経発達を妨害し得る。
本出願の実施形態は、シクロホスファミド及び/又はイホスファミドを認識する抗体を産生する免疫原として使用し得るシクロホスファミド類似体のファミリーに関する。これらのシクロホスファミド類似体は、シクロホスファミド及び/又はイホスファミドの検出用イムノアッセイで使用できるアッセイ接合体の産生にも使用可能である。各類似体は、接合目的の官能基を含有するが、抗体産生及び薬物認識用の重要なエピトープとして6員環を維持する。
本出願の一部の実施形態は、下記式(I)又は(II)の構造を含むシクロホスファミド類似体に関する。
式(I)の化合物の別の実施形態では、R1aは-(CH2)m-Xであり、ここで、Xは、担体タンパク質と接合体を形成できる官能基、例えば、アミン、チオール、カルボン酸、ヒドラジド、ヒドラジン、オキシム、又はヒドロキシルアミンから選択される。一部の該実施形態では、Xはチオール又はカルボン酸から選択される。一部の該実施形態では、R2aは-(CH2)n-Yであり、ここで、Yは、ハロゲン(例えば、クロロ)又はヒドロキシから選択される。一部の該実施形態では、mは、整数3であり、nは、整数2である。
一部の実施形態では、式(I)のR3a、R4a、R5aの少なくとも1つ及び式(II)のR3b、R4b、R5bの少なくとも1つが水素である。一部のさらなる実施形態では、式(I)の各R3a、R4a、R5a及び式(II)の各R3b、R4b、R5bが水素である。
本出願の一部の実施形態は、実質的に選択的にシクロホスファミド、イホスファミド、又はシクロホスファミド及びイホスファミドに結合する抗体に関する。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載の免疫原に由来する。そのようなものとして、一部の実施形態では、抗体は、シクロホスファミド、イホスファミド、又はシクロホスファミド及びイホスファミドに結合し、さらに式(I)の化合物に結合する。この式(I)の化合物では、担体がX又はYのどちらかに共有結合しており、この担体は、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む。一部の実施形態では、抗体は、シクロホスファミド、イホスファミド、又はシクロホスファミド及びイホスファミドに結合し、さらに式(II)の化合物に結合する。この式(II)の化合物では、担体がXに共有結合しており、この担体は、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む。一部の実施形態では、抗体はシクロホスファミドに結合し、担体はKLHを含む。一部の実施形態では、抗体はイホスファミドに結合し、担体はKLHを含む。一部の実施形態では、抗体はモノクロナール抗体を含む。一部の実施形態では、抗体はシクロホスファミド及びイホスファミドに結合し、担体はKLHを含む。一部の実施形態では、抗体はポリクロナール抗体を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載のシクロホスファミド類似体は、Xに共有結合した担体をさらに含み、この担体は、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載のシクロホスファミド類似体は、Yに共有結合した担体をさらに含み、この担体は、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む。
定義
特に定義のない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書で参照する全ての特許、出願、公開出願及び他の出版物は、特に指定のない限り、参照によってそれらの内容全体が援用される。ある用語について本明細書に複数の定義が存在する場合には、特に指定のない限り、このセクションの定義が優先する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合。単数形「a」、「an」及び「the」には、文脈により明白に指示されていない限り、複数の参照対象が含まれる。特に指定のない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の通常の方法を利用する。「又は」又は「及び」の使用は、特に指定のない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「包含する(including)」並びに他の形態、例えば「包含する(include)」、「包含する(includes)」、及び「包含される(included)」の使用は限定的でない。本明細書で使用する場合、請求項の移行句であろうが主要部であろうが、用語「含む(comprise(s))」及び「含む(comprising)」は、非限定的(open-ended)意味を有するものと解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、表現「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」と同義に解釈すべきである。プロセスの文脈で使用するときには、用語「含む(comprising)」は、プロセスが少なくとも列挙した工程を包含するが、追加工程を包含し得ることを意味する。化合物、組成物、又は装置の文脈で使用するときには、用語「含む(comprising)」は、化合物、組成物、又は装置が少なくとも列挙した特徴又は成分を包含するが、追加の特徴又は成分をも包含し得ることを意味する。
本明細書で使用する場合、「アミン」又は「アミノ」基は、「-NRARB」基を指し、式中、RA及びRBは、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。非限定例としてフリーのアミノ(すなわち、-NH2)が挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、元素周期表7列の放射安定性(radio-stable)原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれか1つを意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
本明細書で使用する場合、「カルボン酸」は、「-(C=O)-OH」基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドラジド」は、「-(C=O)-NH-NH2」基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドラジン」は、「-NH-NH2」基を指す。
本明細書で使用する場合、「オキシム」は、「-RC=N-OH」基を指し、式中、Rは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロ環から選択される。
本明細書で使用する場合、「チオール」は、「-SH」基を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」は、式-SRを指し、式中、Rは、上記定義どおりのアルキルであり、例えば「C1-9アルキルチオ」等であり、限定するものではないが、メチルメルカプト、エチルメルカプト、n-プロピルメルカプト、1-メチルエチルメルカプト(イソプロピルメルカプト)、n-ブチルメルカプト、イソブチルメルカプト、sec-ブチルメルカプト、tert-ブチルメルカプト等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、RO-及びRS-を指し、式中、Rは、上記定義どおりのアリールであり、例えば「C6-10アリールオキシ」又は「C6-10アリールチオ」等であり、限定するものではないが、フェノキシが挙げられる。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結しているアリール基であり、例えば「C7-14 アラルキル」等であり、限定するものではないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、及びナフチルアルキルが挙げられる。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基(すなわち、C1-4アルキレン基)である。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ連結様式で結合し得る。ヘテロシクリルは、環系内の少なくとも1つの環が芳香族でないという条件で、いずれの飽和度を有してもよい。ヘテロ原子は、環系内の非芳香環又は芳香環のどちらに存在してもよい。ヘテロシクリル基は、3〜20個の環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めた、環骨格を構成する原子の数)を有し得るが、本定義は、数値範囲を指定しない用語「ヘテロシクリル」の存在をもカバーする。ヘテロシクリル基は、3〜10個の環員を有する中間サイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、3〜6個の環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基を「3-6員ヘテロシクリル」又は同様に指定し得る。好ましい6員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、1から3個までのO、N又はSから選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、O、N、又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。
「O-カルボキシ」基は「-OC(=O)R」基を指し、式中、Rは、本明細書で定義するように、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。
「C-カルボキシ」基は「-C(=O)OR」基を指し、式中、Rは、本明細書で定義するように、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。非限定例としては、カルボキシル(すなわち、-C(=O)OH)が挙げられる。
「シアノ」基は「-CN」基を指す。
「N-スルホンアミド」基は「-N(RA)SO2RB」基を指し、式中、RA及びRbは、本明細書で定義するように、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。
「O-カルバミル」基は「-OC(=O)NRARB」基を指し、式中、RA及びRBは、本明細書で定義するように、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。
「N-カルバミル」基は「-N(RA)OC(=O)RB」基を指し、式中、RA及びRBは、本明細書で定義するように、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。
「O-チオカルバミル」基は「-OC(=S)NRARB」基を指し、式中、RA及びRBは、本明細書で定義するように、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。
「N-チオカルバミル」基は「-N(RA)OC(=S)RB」基を指し、式中、RA及びRBは、本明細書で定義するように、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。
「N-アミド」基は「-N(RA)C(=O)RB」基を指し、式中、RA及びRBは、本明細書で定義するように、それぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリール、及び5-10員ヘテロシクリルから選択される。
「アミノアルキル」基は、アルキレン基によって連結されたアミノ基を指す。
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基によって連結されたアルコキシ基、例えば「C2-8アルコキシアルキル」等を指す。
「免疫原」及び「免疫原性」という用語は、生物において免疫応答を誘発し、引き起こし、又は生み出すことができる物質を指す。
用語「接合体」は、2つの部分の連結から形成されるいずれの物質をも指す。本明細書の一部の実施形態に従う代表的な接合体としては、式(I)又は(II)の化合物等の小分子と、担体又はポリアミンポリマーとの連結、特にタンパク質等の大分子との連結によって形成されるものがある。接合体においては、小分子は大分子の1つ以上の活性部位に連結し得る。
用語「抗体」は、抗原に特異的なタンパク質結合相手を指し、他の物質を排除して抗原に特異的な結合親和性を有するいずれの物質、又は物質群でもある。総称抗体は、ポリクロナール抗体、モノクロナール抗体及び抗体フラグメントを包含する。
本明細書で使用する「免疫原性担体」は、ハプテンと結合することができ、それによってこれらのハプテン誘導体が免疫応答を誘導し、これらのハプテンと特異的に結合できる抗体の産生を誘発できるようにする免疫原性物質、一般的にタンパク質である。免疫原性担体物質には、異物として認識され、それによって宿主から免疫学的応答を誘発するタンパク質、糖タンパク質、複雑なポリアミノ-多糖、粒子、及び核酸が含まれる。ポリアミノ-多糖は、多糖から、この調製のために知られる通常の手段のいずれを用いても調製可能である。
免疫原性担体が、単糖の反復縮合によって構成された高分子量ポリマーであるポリアミノ-多糖を含むこともある。多糖の例は、デンプン、グリコーゲン、セルロース、炭水化物ガム、例えばアラビアガム、寒天等が挙げられる。多糖が、ポリアミノ酸残基及び/又は脂質残基を含有してもよい。
免疫原性担体は、単独であるか又は上記ポリ(アミノ酸)若しくは多糖の1つに接合したポリ(核酸)でもあり得る。
免疫原性担体は固体粒子を含むこともある。粒子は一般的に少なくとも約0.02ミクロン(μm)であり、約100μmを超えず、通常は直径が約0.05μm〜10μmである。
本出願の一部の実施形態は、下記式(I)又は(II)の構造を含むシクロホスファミド類似体に関する。
R2aは-(CH2)n-Yであり;
R1bは-(CH2)m-Xであり;
R2b及びR2b’は、それぞれ独立に-(CH2)k-Zから選択され;
R3a、R4a、R5a、R3b、R4b及びR5bは、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、5-10員ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシ(C1-C6)アルキル、アリールオキシ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、及びオキソ(=O)から選択され;
Xは、アミン、チオール、カルボン酸、ヒドラジド、ヒドラジン、オキシム、又はヒドロキシルアミンから選択される官能基であり;
Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、チオール、カルボン酸、ヒドラジド、ヒドラジン、オキシム、又はヒドロキシルアミンから独立に選択される官能基であり;
Zは、ハロゲン又はヒドロキシから選択され;かつ
m、n及びkは、それぞれ独立に2〜10の整数である。
式(I)の化合物の一部の実施形態では、R1aは-(CH2)m-Xであり、Xは、アミン、チオール、カルボン酸、ヒドラジド、ヒドラジン、オキシム、又はヒドロキシルアミンから選択される。一実施形態では、Xはチオールである。別の実施形態では、Xはカルボン酸である。一部の該実施形態では、R2aは-(CH2)n-Yであり、Yは、クロリド又はヒドロキシから選択される。
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、mは整数2である。一部の他の実施形態では、mは整数3である。
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、nは整数2である。
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、kは整数2である。
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、各リンカー基-(CH2)m-、-(CH2)n-、-(CH2)k-は、任意に置換されていてもよい。或いは、1個以上の炭素原子が、O、S、又はN等の1個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、R3a、R4a、R5a、R3b、R4b及びR5bの少なくとも1つが水素である。一部の好ましい実施形態では、R3a、R4a、R5a、R3b、R4b及びR5bがそれぞれ水素であり、式(I)及び(II)が下記式(Ia)及び(IIa)で表される。
一部の実施形態は、抗体、及び/又は抗体の作製方法を含む。本明細書で使用する場合、「抗体」は、完全長抗体、及び特に指定のない限り、その抗原結合フラグメントを指す。本明細書の実施形態に従って抗体の抗原結合フラグメントの体裁を種々のタンパク質フォーマットに整えることができる。抗体の抗原結合フラグメント、又は本明細書で使用する「抗体フラグメント」には、インタクト抗体の抗原結合部位又は可変領域を含むインタクト抗体の部分が含まれる。インタクト抗体のFc領域の定常重鎖ドメイン(すなわち抗体のアイソタイプに応じてCH2、CH3、及びH4)、又はその一部がない抗体フラグメントもある。抗体フラグメントの例としては、限定するものではないが、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、及びFvフラグメント;ミニボディ;二重特異性抗体;近接アミノ酸残基の1つの中断されていない配列から成る一次構造を有するポリペプチドである任意の抗体フラグメント(本明細書では「単鎖抗体フラグメント」又は「単鎖ポリペプチド」と称する)、例えば、限定するものではないが、(1)単鎖Fv(scFv)分子、(2)関連重鎖部分なしで、1つの軽鎖可変ドメイン、又は該軽鎖可変ドメインの3つのCDRを含有するそのフラグメントのみを含有する単鎖ポリペプチド及び(3)関連軽鎖部分なしで、1つの重鎖可変ドメイン、又は該重鎖可変ドメインの3つのCDRを含有するそのフラグメントのみを含有する単鎖ポリペプチド等;並びに抗体フラグメントから形成された多特異性又は多価構造体、例えば二重特異性抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗体はモノクロナール抗体である。一部の実施形態では、抗体はキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体はマウス抗体である。一部の実施形態では、抗体はウサギ抗体である。一部の実施形態では、抗体はラット抗体である。一部の実施形態では、抗体はヤギ抗体である。一部の実施形態では、抗体はモルモット抗体である。一部の実施形態では、抗体はロバ抗体である。一部の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗体はヒト抗体である。
重鎖アイソタイプは、抗体の様々なエフェクター機能、例えばオプソニン作用又は補体結合反応等を決定することができる。さらに、重鎖アイソタイプは、抗体の分泌型を決定する。分泌IgG、IgD、及びIgEアイソタイプは、典型的に単一単位又は単量体型に見られる。分泌IgMアイソタイプは、五量体型に見られ;分泌IgAは、単量体型でも二量体型でも見られ得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体、例えばモノクロナール抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgE、又はIgMアイソタイプを有する。
一部の実施形態では、抗体は、シクロホスファミドの非環式代謝物に対するより強い解離係数(Kd)でイホスファミドに特異的に結合する。ここで、イホスファミドに対するKdは、シクロホスファミドの非環式代謝物に対するKdの数値的に約1/10未満、例えば1/10、1/20、1/50、1/100、1/500、1/1000、1/5000、1/10000、1/50000、又は1/100000未満(列挙値の任意の2つの間の範囲を含む)であり、かつシクロホスファミドの非環式代謝物は式(III)を有する。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載のYに共有結合した担体を含む式(I)の化合物にさらに結合する。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載のXに共有結合した担体を含む式(I)の化合物にさらに結合する。一部のさらなる実施形態では、抗体は、本明細書に記載のXに共有結合した担体を含む式(II)の化合物にさらに結合する。
上述したように、式(I)又は(II)のシクロホスファミド類似体の官能基X又はYは、免疫原性ポリマー担体に共有結合して免疫原を形成することができる。或いは、これらの官能基は、これらのポリマー又は担体が免疫原の必要に応じて免疫学的応答を引き起こす必要がないことを除き、同ポリマー又は担体に共有結合して接合体を形成することができる。一実施形態では、X又はYは、担体タンパク質のアミノ基と結合できるカルボン酸基又はその活性エステルである。別の実施形態では、X又はYは、チオール基である。一部の実施形態では、ポリマー担体は、式(I)又は式(II)のシクロホスファミド類似体にアミド結合によって共有結合している。アミド結合は、カルボキシル基を脱離基試薬(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、p-ニトロフェノール等)と反応させることによって、X又はYのカルボン酸部分を活性化することによって形成可能である。ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等の活性化試薬を使用することができる。次にカルボキシル基の活性化形を、ポリマー担体、例えばポリペプチドを含有する緩衝溶液と反応させることができる。或いは、X又はYのアミン部分をポリマー担体の活性化カルボン酸部分と反応させることによってアミド結合を形成することができる。
式(I)のシクロホスファミド類似体から調製される非限定の例示免疫原又は接合体を以下に示す。
さらに、式(II)のシクロホスファミド類似体から調製される非限定の例示免疫原又は接合体を以下に示す。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、下記を含むか、下記から成るか、又は下記から本質的に成る担体に接合している:アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子(担体に接合した該化合物を本明細書では「接合体」と呼ぶことがあり、この根源用語の変形を含む)。担体は、本明細書に記載どおりに、Y又はXに共有結合することができる。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、KLHを含むか、又はKLHから成るか、又はKLHから本質的に成る担体に接合している。
一部の実施形態では、担体と式(I)又は(II)の接合体は、単独で或いは式(I)又は(II)の化合物と接合した免疫原性タンパク質から形成された免疫原から産生された抗体と組み合わせて、サンプル中のシクロホスファミド及び/又はイホスファミドの存在を判定するためのイムノアッセイ試薬として利用可能である。
さらに、本出願のアッセイ成分をキットで提供することができる。キットは、追加試薬及び/又は添加剤として、例えば補助的試薬を含有することもでき、例えば、安定剤、緩衝剤等が挙げられる。種々の試薬の相対量を広範に変えて、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度を与えることができる。試薬は、溶液で又は乾燥粉末として提供可能であり、乾燥粉末は、賦形剤を含めて通常は凍結乾燥状態で提供され、溶解するとアッセイの遂行に適した濃度を有する試薬溶液となる。
一部の実施形態では、シクロホスファミド又はイホスファミドに結合する抗体の作製方法を述べる。本方法は、本明細書に記載の担体に接合した式(I)又は式(II)の化合物を含む免疫原を準備することを含む。本方法は、宿主生物を免疫原で免疫化することを含むことができる。本方法は、抗体産生細胞を宿主生物から単離することを含むことができる。本方法は、宿主生物からの抗体産生細胞を、式(I)又は式(II)の化合物、例えばシクロホスファミド又はイホスファミドに特異的に結合する抗体についてスクリーニングすることを含むことができる。
種々の異なる技術を用いて適切な抗体を産生させ得る。一部の実施形態では、非ヒト宿主、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ロバ、ウマ、又はラクダを抗原、例えば本明細書に記載どおりに接合したシクロホスファミド又はイホスファミドで免疫化する。一部の実施形態では、宿主生物は、その内在性免疫グロブリン遺伝子を含む。一部の実施形態では、宿主生物を、異なる生物、例えばヒトの1つ以上の免疫グロブリン遺伝子を含むように遺伝子改変する。一部の実施形態では、宿主生物を、1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子を含み、かつさらにいずれの実質的な宿主の免疫グロブリン遺伝子活性をも有しない(例えば、宿主がその免疫グロブリン遺伝子を欠失させ、転写的に発現停止させ、変異させ、又は別の方法で不活化させた場合)ように遺伝子改変する。一部の実施形態では、本明細書に記載どおりに静脈内、皮下又は筋肉内の少なくとも1つで抗原を送達する。一部の実施形態では、投与計画に基づいて抗原を送達する。
上記項目に加えて、本明細書ではいくつかのオプションを示す。オプション1は、下記式(I)又は(II)の構造を含む化合物を含む。
オプション17は、サンプル中のシクロホスファミド及び/又はイホスファミドの存在をサンプル内で検出するための、オプション13又は14の抗体を含むイムノアッセイを含む。
オプション18は、サンプル中のシクロホスファミド及び/又はイホスファミドの存在を検出するための、試薬を含むキットであって、前記試薬の1つが、官能基X又はYを介してオプション1〜10のいずれか1つの化合物に共有結合した担体の接合体である、前記キットを含む。オプション19は、担体がタンパク質又はポリペプチドから選択される、オプション18のキットを含む。オプション20は、オプション13又は14の抗体をさらに含む、オプション18又は19のキットを含む。オプション21は、Xに共有結合した担体をさらに含み、この担体が、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む、オプション1〜10のいずれか1つの化合物を含む。
オプション23は、オプション21〜22のいずれか1つの化合物に特異的に結合する抗体を含む。オプション24は、式(III)の非環式シクロホスファミドに対する解離定数(Kd)の数値的に1/10未満である解離定数で環式シクロホスファミドに結合する、オプション23の抗体を含む。オプション25は、式(III)の非環式シクロホスファミドに対する解離定数(Kd)の数値的に1/1000未満である解離定数で環式シクロホスファミドに結合する、オプション24の抗体を含む。オプション26は、モノクロナール抗体を含む、オプション23〜25のいずれか1つの抗体を含む。オプション27は、ポリクロナール抗体を含む、オプション23〜25のいずれか1つの抗体を含む。
〔1〕下記式(I)又は(II):
R2aは、-(CH2)n-Yであり;
R1bは、-(CH2)m-Xであり;
R2b及びR2b’は、それぞれ独立に-(CH2)k-Zから選択され;
R3a、R4a、R5a、R3b、R4b及びR5bは、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、5-10員ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、5-10員ヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシ(C1-C6)アルキル、アリールオキシ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、及びオキソ(=O)から選択され;
Xは、アミン、チオール、カルボン酸、ヒドラジド、ヒドラジン、オキシム、又はヒドロキシルアミンから選択される官能基であり;
Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、チオール、カルボン酸、ヒドラジド、ヒドラジン、オキシム、又はヒドロキシルアミンから独立に選択される官能基であり;
Zは、ハロゲン又はヒドロキシから選択され;かつ
m、n及びkは、それぞれ独立に2〜10の整数である)
の構造を含む化合物。
〔2〕R1aが水素である、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕Yが、アミン、チオール、カルボン酸、ヒドラジド、ヒドラジン、オキシム、又はヒドロキシルアミンから選択される、前記〔2〕に記載の化合物。
〔4〕R1aが-(CH2)m-Xである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔5〕Yが、クロリド又はヒドロキシから選択される、前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕R2b及びR2b’がそれぞれ-(CH2)k-Zであり、Zがクロリド又はヒドロキシから選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔7〕mが整数2である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔8〕mが整数3である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔9〕n及びkが、それぞれ整数2である、前記〔1〕〜〔8〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔10〕R3a、R4a、R5a、R3b、R4b、R5bが、それぞれ水素である、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔11〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の化合物を含む免疫原であって、前記化合物が前記化合物の官能基X又はYを介して免疫原性ポリマー又は担体に共有結合している、前記免疫原。
〔12〕免疫原性ポリマー又は担体が、免疫学的に活性なタンパク質又はポリペプチドから選択される、前記〔11〕に記載の免疫原。
〔13〕実質的に選択的にシクロホスファミド及び/又はイホスファミドに結合する抗体。
〔14〕前記〔11〕又は〔12〕に記載の免疫原由来である、前記〔13〕に記載の抗体。
〔15〕サンプル中のシクロホスファミド又はイホスファミドの存在をサンプル内で検出するための、アッセイ接合体を含むイムノアッセイであって、前記アッセイ接合体が官能基X又はYを介して担体に共有結合している前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の化合物を含む、前記イムノアッセイ。
〔16〕担体が、タンパク質又はポリペプチドから選択される、前記〔15〕に記載のイムノアッセイ。
〔17〕サンプル中のシクロホスファミド及び/又はイホスファミドの存在をサンプル内で検出するための、前記〔13〕又は〔14〕に記載の抗体を含むイムノアッセイ。
〔18〕サンプル中のシクロホスファミド及び/又はイホスファミドの存在を検出するための、試薬を含むキットであって、前記試薬の1つが、前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の化合物の官能基X又はYを介して前記化合物に共有結合している担体の接合体である、前記キット。
〔19〕担体がタンパク質又はポリペプチドから選択される、前記〔18〕に記載のキット。
〔20〕前記〔13〕又は〔14〕に記載の抗体をさらに含む、前記〔18〕又は〔19〕に記載のキット。
〔21〕Xに共有結合している担体をさらに含み、前記担体が、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む、前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔22〕Yに共有結合している担体をさらに含み、前記担体が、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む、前記〔1〕〜〔10〕又は〔21〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔23〕前記〔21〕〜〔22〕のいずれか1項に記載の化合物に特異的に結合する抗体。
〔24〕下記式(III)の非環式シクロホスファミドに対する解離定数(Kd)の数値的に1/10未満である解離定数で環式シクロホスファミドに結合する、前記〔23〕に記載の抗体。
〔25〕式(III)の非環式シクロホスファミドに対する解離定数(Kd)の数値的に1/1000未満である解離定数で環式シクロホスファミドに結合する、前記〔24〕に記載の抗体。
〔26〕モノクロナール抗体を含む、前記〔23〕〜〔25〕のいずれか1項に記載の抗体。
〔27〕ポリクロナール抗体を含む、前記〔23〕〜〔25〕のいずれか1項に記載の抗体。
〔28〕シクロホスファミドに特異的に結合する抗体の作製方法であって、
前記〔11〕〜〔12〕のいずれか1項に記載の免疫原又は前記〔21〕〜〔22〕のいずれか1項に記載の化合物を宿主生物に投与すること;
前記宿主生物から抗体産生細胞又は抗体を単離すること;及び
前記抗体産生細胞由来の抗体又は前記宿主生物由来の抗体をシクロホスファミドへの親和性についてスクリーニングすること、
を含む、前記方法。
〔29〕宿主生物が、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ロバ、又はヤギを含む、前記〔28〕に記載の方法。
〔30〕担体がKLHを含む、前記〔28〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の方法。
〔31〕抗体産生細胞が単離され、前記抗体産生細胞に由来する抗体がシクロホスファミドへの親和性についてスクリーニングされ、かつシクロホスファミドに特異的に結合する抗体がモノクロナールである、前記〔28〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の方法。
〔32〕単離した抗体産生細胞からハイブリドーマを構築することをさらに含む、前記〔31〕に記載の方法。
〔33〕単離した抗体産生細胞の核酸をファージディスプレイ法によってスクリーニングすることをさらに含む、前記〔31〕又は〔32〕に記載の方法。
〔34〕式(III)の非環式代謝物に比べてシクロホスファミドに特異的に結合する抗体についてスクリーニングすることをさらに含む、前記〔28〕〜〔33〕のいずれか1項に記載の方法。
〔35〕宿主細胞内で抗体をコードする核酸を発現させることをさらに含む、前記〔31〕〜〔34〕のいずれか1項に記載の方法。
〔36〕宿主生物からの抗体がシクロホスファミドへの親和性についてスクリーニングされ、かつシクロホスファミドに特異的に結合する抗体がポリクロナールである、前記〔28〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の方法。
〔37〕イホスファミドに特異的に結合する抗体の作製方法であって、
前記〔11〕〜〔12〕のいずれか1項に記載の免疫原又は前記〔21〕〜〔22〕のいずれか1項に記載の化合物を宿主生物に投与すること;
前記宿主生物から抗体産生細胞又は抗体を単離すること;及び
前記抗体産生細胞由来の抗体又は前記宿主生物由来の抗体をイホスファミドへの親和性についてスクリーニングすること、
を含む、前記方法。
〔38〕宿主生物が、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ロバ、又はヤギを含む、前記〔37〕に記載の方法。
〔39〕担体がKLHを含む、前記〔37〕〜〔38〕のいずれか1項に記載の方法。
〔40〕抗体産生細胞が単離され、前記抗体産生細胞に由来する抗体がイホスファミドへの親和性についてスクリーニングされ、かつシクロホスファミドに特異的に結合する抗体がモノクロナールである、前記〔37〕〜〔39〕のいずれか1項に記載の方法。
〔41〕単離した抗体産生細胞からハイブリドーマを構築することをさらに含む、前記〔40〕に記載の方法。
〔42〕単離した抗体産生細胞の核酸をファージディスプレイ法によってスクリーニングすることをさらに含む、前記〔40〕又は〔41〕に記載の方法。
〔43〕式(III)の非環式代謝物に比べてシクロホスファミドに特異的に結合する抗体についてスクリーニングすることをさらに含む、前記〔37〕〜〔42〕のいずれか1項に記載の方法。
〔44〕宿主細胞内で抗体をコードする核酸を発現させることをさらに含む、前記〔40〕〜〔43〕のいずれか1項に記載の方法。
〔45〕宿主生物からの抗体がシクロホスファミドへの親和性についてスクリーニングされ、かつシクロホスファミドに特異的に結合する抗体がポリクロナールである、前記〔37〕〜〔39〕のいずれか1項に記載の方法。
XがKLHに共有結合している式(II)の化合物を合成して、以下に示す接合体を調製する。
この接合体を筋肉注射によりBALB/cマウス宿主に注入し、5日間インキュベートしてから、接合体の2回目の投与によってマウス宿主をブーストする。マウス宿主からB細胞を収集し、B細胞クローンを骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを構築する。ハイブリドーマを培養し、上清を採取する。ELISAアッセイを用いて上清をスクリーニングして、イホスファミドへの親和性を有するハイブリドーマを同定する。シクロホスファミドへの親和性を有するモノクロナール抗体の可変領域配列を得るために当該ハイブリドーマを増やし、抗体可変領域をコードするDNAの配列を決定する。モノクロナール抗体を構築し、式(III)の非環式代謝物を上回るシクロホスファミドへの特異性についてさらにスクリーニングする。
Yがヒト血清アルブミンに共有結合している式(I)の化合物からチオール選択的カップリング反応経由で以下に示す接合体を調製する。
この接合体を筋肉注射によりウサギ宿主に注入し、7日間インキュベートしてから、接合体の2回目の投与によってウサギ宿主をブーストする。次にウサギから免疫血清を採取する。イホスファミドが固相に固定化されるアフィニティークロマトグラフィーを用いて、イホスファミドに特異的に結合する免疫グロブリンについて血清をアフィニティー精製する。カラムを洗浄してから、イホスファミドへの親和性を有する抗体をカラムから溶出して、イホスファミドへの親和性を有するポリクロナール抗体を得る。
Claims (14)
- 各R2bおよびR2b’が-(CH2)k-Zであり、Zがクロリド又はヒドロキシから選択される、請求項1記載の化合物。
- mが整数2または3である、請求項1又は2記載の化合物。
- kが整数2である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、。
- Zがフッ素及び塩素から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- Xがカルボン酸基又は担体のアミノ基と結合できるその活性エステルである、請求項1記載の化合物。
- 官能基Xを介して免疫原性ポリマー又は担体に共有結合している、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物を含む、免役原性組成物。
- サンプル中のシクロホスファミド及び/又はイホスファミドの存在を検出するための、試薬を含むキットであって、前記試薬の1つが、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と担体との接合体であって、前記接合体中の担体が化合物の官能基Xを介して請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物に共有結合している、前記キット。
- Xに共有結合している担体を含み、前記担体が、アルブミン若しくはそのフラグメント、血清タンパク質、リポタンパク質、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、卵オボアルブミン、ウシチログロブリン(BTG)、合成ポリ(アミノ酸)、ポリアミノ-多糖、ポリ核酸、ポリアミノ酸、多糖、又は固体粒子の少なくとも1つを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項10記載の化合物に特異的に結合する抗体。
- モノクロナール抗体を含む、請求項11記載の抗体。
- シクロホスファミドに特異的に結合する抗体の作製方法であって、
請求項8記載の免疫原又は請求項10記載の化合物を非ヒト宿主生物に投与すること;
前記非ヒト宿主生物から抗体産生細胞又は抗体を単離すること;及び
前記抗体産生細胞由来の抗体又は前記非ヒト宿主生物由来の抗体をシクロホスファミドへの親和性についてスクリーニングすること、
を含む、前記方法。 - 抗体産生細胞が単離され、前記抗体産生細胞に由来する抗体がシクロホスファミドへの親和性についてスクリーニングされ、かつシクロホスファミドに特異的に結合する抗体がモノクロナールである、請求項13に記載の方法。
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