JP2021098668A - 細胞送達用キャリア - Google Patents
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Abstract
Description
SVCT1は主に角化細胞に存在し,SVCT2は角化細胞,線維芽細胞,および内皮細胞に存在することが知られている。
Atg5, Atg16。3)Atg1タンパク質キナーゼ複合体:Atg1, Atg13, Atg17, Atg29。4)Vps34 PI3キナーゼ複合体:Vps34, Vps15, Atg14, Atg6。5)Atg9とAtg2-Atg18複合体:Atg2, Atg18, Atg9。
さらに,乳化被膜をラメラ構造にする,即ち多層カプセルにする事により,両親媒性抗酸化剤の配合比率を高め,より効率的に,活性酸素の通過を阻止する事が可能となった。
(1)
オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と,刺激応答性ポリマー含有分子と,脂質の3グループから,それぞれ1種以上の物質が選択される混合物からなる細胞送達用キャリア。
(2)
オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と刺激応答性ポリマー含有分子と乳化安定剤と,脂質の4グループから,それぞれ1種以上の物質が選択される混合物からなる,請求項1の細胞送達用キャリア。
(3)
オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と刺激応答性ポリマー含有分子と乳化安定剤と有効成分と,脂質の5グループから,それぞれ1種以上の物質が選択される混合物からなり,細胞送達用キャリア内に有効成分が包接された,請求項1の細胞送達用キャリア。
(4)
脂質の一部叉は全部が,連続する炭化水素鎖8以上の脂質である,請求項1の細胞送達用キャリア
(5)
脂質の一部叉は全部が,界面活性物質である,請求項1の細胞送達用キャリア
(6)
脂質の一部叉は全部が,ラメラ形成界面活性物質である,請求項1の細胞送達用キャリア。
(7)
細胞送達用キャリアがモノラメラ構造とポリラメラ構造のいずれかの構造を有する,請求項1の細胞送達用キャリア。
(8)
脂質の一部叉は全部が,カチオン性脂質又はアニオン性脂質叉はアニオン性脂質のどちらか一方から選択される,請求項1の細胞送達用キャリア。
(9)
水系溶媒に分散させた微粒子で存在する請求項1の細胞送達用キャリア。
(10)
水系溶媒に分散させた粒子の平均粒子径が1nmから300nmの範囲のナノ粒子である,請求項1の細胞送達用キャリア。
(11)
細胞送達用キャリアが薬物送達システム用の細胞送達用キャリアである,請求項1の細胞送達用キャリア
(12)
オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子が,以下の表1から選択されるヒト遺伝子解析機構のヒトゲノム命名法委員会において登録されている遺伝子である,請求項1の細胞送達用キャリア
オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と,刺激応答性ポリマー含有分子(ア)のどちらか1つ以上の物質が,脂質で主に構成された膜分子の一部を構成する,請求項1の細胞送達用キャリア。
(14)
刺激応答性ポリマー含有分子(ア)が,脂質(イ)に,イオン結合している,請求項1の細胞送達用キャリア。
(15)
刺激応答性ポリマー含有分子が,温度,pH,光の3つのうちいずれか一つ以上の刺激応答性分子を含む,請求項1の細胞送達用キャリア。
(16)
オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質がビタミン誘導体から選択される,請求項1の細胞送達用キャリア。
(17)
オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質が以下の表2のビタミン誘導体群から選択される1種以上の物質からなる,請求項1の細胞送達用キャリア。
脂質が以下の表3の物質群から選択される1種以上の物質である,請求項1の細胞送達用キャリア。
脂質が界面活性を持つ脂質である,請求項1の細胞送達用キャリア。
(20)
界面活性を持つ脂質が水溶液中でラメラ形成する表4から選択される1種以上の物質である,請求項1の細胞送達用キャリア。
刺激応答性ポリマー含有分子が,表5の温度刺激応答性物質,pH刺激応答性物質, 光刺激応答性物質からから選択される1種以上のモノマーの直鎖状,又は分岐状のポリマー構造を含む構造を持つ,請求項1の細胞送達用キャリア。
乳化安定剤が,表6の多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤から選択される1以上の成分である,請求項1の細胞送達用キャリア
表7の物質群から選択される1種以上の化学物質が共有結合で化学修飾された刺激応答性ポリマーを含む,請求項1の細胞送達用キャリア。
有効成分が表8から選択される1種以上の物質を含有する,請求項1の細胞送達用キャリア。
細胞送達用キャリアの用途が,医薬品,医薬部外品,化粧品,サプリメント,動物医薬品,雑貨から選択される1種である請求項1の細胞送達用キャリア
(26)
細胞送達用キャリアの製剤の剤形が,外用剤,口腔用剤,座薬,経口剤,ドリンク剤,パップ剤,パック剤,スプレー剤,注射剤,ドレッシング剤,液剤,軟膏剤,エアゾ ール剤,粉末状,打型剤,クリーム剤,外用散布剤,散剤,顆粒剤,錠剤,軟カプセル剤,丸剤,板状の剤型,トローチ剤,ペースト剤,固型剤,潤製剤,チック様製剤から選択される一種以上である,請求項1の細胞送達用キャリア。
(27)
細胞送達用キャリアの効能または効果が表9から選択される一以上である,請求項1の細胞送達用キャリア。
細胞送達用キャリアの効果発揮温度が45℃から70℃である温度刺激応答性ポリマーである請求項15の細胞送達用キャリア。
細胞表面でビタミンレセプターに認識され結合する本発明に使用できるビタミン誘導体としては,前述した段落番号0057の表2に示されるビタミン誘導体群から選択される1種以上の物質から選択されればよく、これらの誘導体は、我々のスクリーニングにより、従来のビタミン及びその誘導体と異なり,ビタミン輸送チャンネルで輸送されず、かつビタミン輸送チャンネルと結合し,細部膜表面に残りエンドサイトーシスされることが確認されている。
請求項13に示めされる,本発明の細胞輸送用キャリアは,オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と,刺激応答性ポリマー含有分子(ア)のどちらか1つ以上の物質が,脂質で主に構成された膜分子の一部を構成する,請求項1の細胞送達用キャリアであればよく,代表的な構造としては以下の図2の構造をもつものが使用できるがこれに限定されない。
図の説明:刺激応答性ポリマー含有分子(ア)と,オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質(イ),のどちらか1つ以上の物質が,脂質(ウ)で主に構成された膜分子の一部を構成する。
図3の説明:刺激応答性ポリマー含有分子(ア)が,脂質(イ)に,イオン結合している,本発明の細胞送達用キャリアである。(ウ)は,オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質。
さらに,請求項14に示される本発明には,刺激応答性ポリマー含有分子(ア)が,脂質(イ)に,イオン結合している,請求項1の細胞送達用キャリアを使用することもでき,その代表例を図3に示す。
さらに,本発明のキャリアに使用可能な脂質のうち界面活性を持つ脂質については、35℃において液体であり、かつ前述の表2のビタミン誘導体と併用したときに、40℃、湿度80%、6か月間の加速試験においてビタミン誘導体の減衰率を20%以下に抑制し安定に保つものであれば使用できるが,これらの条件を満たす脂質の中で特に本発明に適した界面活性を持つ脂質は、光学顕微鏡下で包接物を含有し、ラメラ構造が存在することを確認できたもので、さらに、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができるものであればよく、ラメラ構造の確認はすでに公知の方法である染色電子顕微鏡法による多層膜の直接観察か偏光顕微鏡下でのマルターゼクロス偏光の観察によりその存在を知ることができる。中でも段落番号0057の表4に示した界面活性作用を持つ脂質は、安定性が高く層構造が多数確認できる良好なラメラ形成作用が本発明者らにより認められたものであり本発明に非常に適している。
また,脂質として1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)を,膜融合性脂質として1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)を,前記のモル比で細胞送達用キャリアの膜構成成分として含むことが好ましい。
さらに、これらの刺激応答性ポリマーを含む本発明の細胞送達用キャリアが、40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察するとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリア内に顕微鏡下で蛍光色素を内包することが観察でき、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものについては、本発明に特に有用に使用できる刺激応答性物質である。これらの刺激応答性物質の例としては、前記表7の物質群から選択される1種以上の化学物質が共有結合で化学修飾された刺激応答性ポリマーが本発明者らにより確認された。
キトサン水溶液に,本発明のキトサンを含まない細胞送達用キャリアを反応させ,キトサンを細胞送達用キャリア表面にイオン結合させる製造工程を取る事ができる。
キトサン溶液の製造には,通常酸への溶解が必須で,そのためpH5以下にしなければならない。このためこれを人体に適応すると酸性のために皮膚に炎症を生じさせる。さらに,この酸性条件下では細胞送達用キャリアを破壊し分離,沈殿などの問題を発生させる問題がある。アルカリで中和すると,溶液が白濁や分離を誘発し,NaClなどの中和塩生成では,皮膚刺激の問題があった。そこで,本発明で使用するキトサンのそれ自体がpHは6-8の中性キトサンを使用することが好ましい。中性キトサンを乳酸,クエン酸,アスコルビン酸などの酸に溶解後,陰イオン交換樹脂と接触させたり,天然物由来のキトサンと混合する事で酸を吸着除去しpHを6-8に調整する事が望ましい。
さらに、本発明者は、様々な有効成分を本発明の細胞送達用キャリアに包接させてキャリアの安定性を調べた。なぜなら本発明の細胞送達用キャリアは、前述のキャリアの構成成分だけでなく、キャリアに内包される包接成分の種類によっても安定性が変化する現象が見出されたからである。特に、前記条件の加速試験後でもラメラ構造を安定に保つことができるものが、本発明のキャリアに包接される物質として最適であり試験の結果、段落番号0057の表8から選択されるものであれば、前記条件の加速試験後でも安定に包接できることが判明した。
これら表8から選択される有効成分を包接した本発明の細胞送達用キャリアをヒトに適用することにより本発明者らは段落番号0057の表9の効果が発現されることを確認することができた。
また、これらの効果は、細胞送達用キャリアの効果発揮温度が45℃から70℃である温度刺激応答性ポリマーを細胞送達用キャリアに包接させる、同時にその投与部位の組織温度を人工的に上昇させることによりその細胞送達率を高めより高い効果を発現させることができることが判明した。
本発明に包接できる有効成分としては、公知の成文リスト記載の有効成分を包接することができ、その具体例としては、ISBNISBN:978- 4840748315,ISBN:978-3-7692-7022-8,ISBN 1-882621-55-7,ISBN:978-4-8408-1492-8,ISBN:978-4-8408-1227-6,ISBN:978-4-8408-1464-5のいずれかの成分リストの掲載成分であればよい。
本発明の細胞送達用キャリアの具体的な用途としては,医薬品,医薬部外品,化粧品,サプリメント,動物医薬品,雑貨があげられる。
本発明に使用できる細胞送達用キャリアの製剤としては特に限定されないが、その剤形が,外用剤,口腔用剤,座薬,経口剤,ドリンク剤,パップ剤,パック剤,スプレー剤,注射剤,ドレッシング剤,液剤,軟膏剤,エアゾ ール剤,粉末状,打型剤,クリーム剤,外用散布剤,散剤,顆粒剤,錠剤,軟カプセル剤,丸剤,板状の剤型,トローチ剤,ペースト剤,固型剤,潤製剤,チック様製剤から選択される細胞送達用キャリアであれば流通剤型としてより適している。
構造にアスコルビン酸-2-リン酸エステルを持つ3つの異なるビタミン誘導体について,即ちリン酸アスコルビル3Na(APS),パルミチン酸アスコルビルリン酸3Na(APPS),(アスコルビル/トコフェリル)リン酸K(EPC)の混合物を使用し,以下の実験をおこなった。5%FBS含有DMEM(low glucose)を用いて,正常ヒト表皮線維芽細胞を5×105cells/wellの密度で37℃,24時間培養後,混合試験検体含有培地 (最終濃度がAPS:100μM, APPS: :100μM, EPC :100μM 合計300μMnになるように添加)に交換し,37℃で24時間培養した。次に各細胞を回収し,RNA protect cell Reagent(QIAGEN)でRNAを保護し解析まで-80℃で保存した。total RNAの品質チェック後,3D-Gene全遺伝子型DNAチップを使用した網羅解析を実施した。結果は,オートファジー関連遺伝子(ATG)とリソソーム局在プロテアーゼであるカテプシン(CTS)の遺伝子から各因子ごとに,無添加コントロールのRNA量との比較で,試験検体添加区の平均値でATGで1.2倍以上RNA生合成が増加したものは◎,CTSで1.2倍以上増加したものに◇をつけ,それ以外はXとしその結果を,以下表12に示す。
上記と同じ実験を,以下記載の84のビタミン誘導体に実施し,上記と同じ評価を行い,◎と◇がそれぞれ1以上存在し,且つその合計が10個以上あるものには○を,◎と◇がそれぞれ1以上存在し,且つその合計が5個以上あるものには△を,それ以外のものにはXをつけた。尚,Xにはサンプル量が本試験を行なう規定量に達しなかったものも含まれる。その結果,段落番号0131に示すように本発明に使用可能な○と△に該当するビタミン誘導体は53検体,であり,不明を含め,Xは32検体であった。尚,本発明の比較実験に使用する構造にアスコルビン酸-2-リン酸エステルを持つ3つの誘導体を比較すると,アスコルビン酸(AA),及びリン酸アスコルビル3Na(APS)がXであり,パルミチン酸アスコルビルリン酸3Na(APPS)が△であり,(アスコルビル/トコフェリル)リン酸K(EPC)が○であったことから。ATG,CTS活性については,活性の高い方から,EPC > APPS > APS, AAとなった。
(アスコルビル/トコフェリル)リン酸K :○, (アスコルビン酸/PCA)Mg :X, (リノール酸/オレイン酸)トコフェロール :X, 2,4-ジカルボエトキシパントテン酸エチル :○, 3-O-エチルアスコルビン酸 :○, 3-O-セチルアスコルビン酸 :○, 3-アスコルビルカルボニルジペプチド-17 :△, アスコルビルエチル :○, アスコルビルメチルシラノールペクチン :○, アスコルビン酸(オレンジ/レモン/ライム)ポリペプチド :X, アスコルビン酸アラントイン :X, アスコルビン酸グリセリルジエステルトコフェロール :○, アスコルビン酸ジエステルトコフェロール :○, アスコルビン酸テトラヘキシルデシル :○, アスコルビン酸ポリペプチド :△, アスコルビン酸メチルシラノール :△, アセチルパントテニルエチル :X, アラントインパントテニルアルコール :X, イソステアリルアスコルビルリン酸2Na :○, イソステアリン酸アスコルビル :○, パルミチン酸アスコルビルリン酸3Na :△, カプリリル2-グリセリルアスコルビン酸 :○, カプリリル3-グリセリルアスコルビン酸 :○, グリチルレチン酸ピリドキシン :X, コハク酸トコフェロール :○, サクシノイルトリペプチド-34アスコルビルリン酸銅 :X, サクシノイルペンタペプチド-12アスコルビルリン酸 :X, ジエチルアスコルビン酸 :○, ジオレイルトコフェリルメチルシラノール :○, ジカプリル酸ピリドキシン :○, ジカルボエトキシパントテン酸エチル :○, ジパルミチン酸ピリドキシン :○, ステアリン酸アスコルビル :△, チオクト酸ジアセチルレスベラトリル :X, チオクト酸ステアレート :○, チオクト酸パルミテート :○, チオクト酸マルガレート :○, チオクト酸メトキシPEG-45 :X, テトラヘキシルデカン酸アスコルビル :○, テトラ酪酸リボフラビン :○, トコフェリルエチルコハク酸エチルジモニウムエトサルフェート :X, トコフェリルオキシプロピルトリシロキサン :○, トコフェリルグルコシド :○, トコフェリルジメチルグリシン :○, トコフェリルジメチルグリシンHCl :○, トコフェリルリン酸Na :○, トコフェルソラン :○, トラネキサム酸トコフェリルHCl :X, トリスヘキシルデカン酸ピリドキシン :○, トリパルミチン酸ピリドキシン :X, ニコチン酸トコフェロール :○, パルミチン酸アスコルビル :X, ヒアルロン酸アスコルビル :X, ヒアルロン酸アスコルビルプロピル :○, ビス(ヒドロキシエチルトコフェリルサクシノイルアミド)ヒドロキシプロパン :X, ビスラウリル硫酸チアミン :X, ヒドロキシデシルユビキノン :△, ヒドロキシプロピルトリモニウムアスコルビン酸 :X, プロピオン酸レチノール :○, マレイン酸アスコルビルトコフェリル :○, マレイン酸チオクトアミドエチルジメチルアミン :X, ユビキノール :X, ユビキノン :X, ユビキノン2Na :X, ラウリミノジプロピオン酸トコフェリルリン酸2Na :△, リノール酸トコフェロール :○, リノール酸レチノール :○, リン酸アスコルビル3Na :X, リン酸アスコルビルMg :X, リン酸アスコルビルアミノプロピル :X, リン酸トコフェリルアミノプロピル :X, リン酸トコフェロール2Na :○, レチノイン酸トコフェリル :○, レチノイン酸ヒドロキシピナコロン :X, レチノイン酸レチニル :○, レチノール :X, レチノキシトリメチルシラン :X, 安息香酸パントテニルエチル :X, 酢酸トコフェロール :○, 酢酸レチノール :○, パルミチン酸レチノール :△, (アスコルビル/コレステリル)リン酸Na :○, (リノール酸/オレイン酸)トコフェロール :○, アスコルビン酸 :X, アスコルビン酸グルコシド :△, 無添加コントロール :X。
APS,APPS,EPCの各アスコルビン酸誘導体の濃度がそれぞれ0.02mol/Lになるように精製水に溶解させ,これらを,50℃で1ヶ月間保存してそれぞれの力価を高速液体クロマトグラフィ―で測定し,それぞれの物質のスタート時の力価を100%として1ヶ月後の力価を%重量で測定し,その結95%以上が残存していたものには○,95%未満80%以上が残存していたものには△,80%未満のものにはXで以下表13に示した。比較例として使用した既存のビタミン誘導体群の物質名とその略号は以下の通りとする。アスコルビン酸-2-リン酸Na:APS,アスコルビン酸-2-リン酸-6-パルミチン酸3Na:APPS,アスコルビン酸-2-リン酸トコフェリルカリウム:EPC,アスコルビン酸:AA。
ATG,CTS活性については,活性の高い方から,EPC > APPS > APS, AAであったことから,ATG,CTS活性は,物理的安定性と相関しないことが判明した。
APS,APPS,EPC,AAの各アスコルビン酸誘導体の濃度がそれぞれ0.5%(重量)になるように精製水に溶解させ,これらを,同条件でスポンジで気泡させて,消泡するまでの時間(消泡時間)を測定しこれを各検体の界面活性力を比較するパラメーターとした。結果は,最も消泡時間の長かったAPPSの消泡時間を100%としてそれぞれの消泡時間を%で求め表14に示され90%以上を○(最良),80%以上から90%未満を△(良好)、80%以下をX(不良)とした。略号の説明:アスコルビン酸-2-リン酸Na:APS,アスコルビン酸-2-リン酸-6-パルミチン酸3Na:APPS,アスコルビン酸-2-リン酸トコフェリルカリウム:EPC,アスコルビン酸:AA。
(本発明との比較実験)
脂質総量が20mgとなり,モル比率が,(脂質である1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン):(ラメラ形成界面活性剤であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミンとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の合計重量)=3:7の割合となるように,それぞれをクロロホルムに溶解した。さらに,蛍光色素であるローダミンB 1mgを加えて溶解した。なお,本実験で使用したDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の,水に対する下限臨界溶解温度は40℃であった。合計重量で添加した,ラメラ形成界面活性剤であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミンとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.のモル比は,6.5:0.5とした。
ATG,CTS活性の異なるビタミン誘導体の細胞送達用キャリアの細胞取り込みに対する効果を調べるため刺激応答性ポリマーを除いた細胞送達用キャリアを試作して以下の実験を行なった。グリセリン6gとココイルグルタミン酸Naを1gと,ATG,CTS活性の異なるPA,APPS,EPCの3つのビタミン誘導体をそれぞれ1gを電動式ハンドミキサーで混ぜながら,蛍光色素であるローダミンB 0.1gをホホバ油20gに混合したものを添加し20分撹拌する。これにPBSを加えて100gとし泡が立たないように電動式ハンドミキサーで10分間撹拌して完全に分散させて本発明の細胞送達用キャリアを3種類得た。無添加コントロールとして同じ方法でビタミン誘導体無添加の細胞送達用キャリアも作成した。
(温度)刺激応答性の第1モノマーであるN-イソプロピルアクリルアミドと(温度)刺激応答性の第2モノマーであるメチルアミノプロピルアクリルアミドとのモル比率が95%:5%の割合になるようにジチルホルムアミドに溶解させた。モノマー総量は10gとした。溶解後,3-メルカプトプロピオン酸をN-イソプロピルアクリルアミドの0.03mol倍加え,アゾビスイソブチロニトリルを60mg加えた。その後,溶媒に対して窒素置換と超音波による脱気を行った後,70℃で6時間ラジカル重合を行った。反応後の液体の温度を室温に戻してから,あらかじめ冷やしておいたジエチルエーテルに滴下し,再沈精製を行った。その後,沈殿物を濾過で回収した。この再沈精製を更に2回行い,ポリマーを回収した。このポリマーについて水による透析後,凍結乾燥し,(温度)刺激応答性ポリマーであるメルカプトプロピオン酸(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド 5%)コポリマーを得た。なお,この温度刺激応答性ポリマーの分子量は5500であり,水に対する下限臨界溶解温度は40℃であった。
モル比が,上記で作成した刺激応答性ポリマーであるメルカプトプロピオン酸(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド 5%)コポリマー:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド:N-ヒドロキシスクシンイミド=1:2.5:2.5の割合となるように塩化メチルに溶解させてから,室温で24時間反応させた。反応後,吸引濾過により副生成物のジシクロヘキシル尿素を取り除き,ジエチルエーテルによる再沈精製を行い,沈殿物として,N-スクシンイミジルメルカプトプロピオン酸(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド 5%)コポリマー(MPA刺激応答性ポリマー)を回収した。
(ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)アクリレート, (ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート, (ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート, (ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)メタクリレート, (ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート, (ポリオキシエチレンラウリルエーテル)メタクリレート, 1,2,4,5−テトラキス(N,N−ジチオカルバミル メチル)ベンゼン, 1,3,5−トリ(ブロモメチル)ベンゼン, 2‐n‐プロピル‐2‐オキサゾリン, 2−N,N−ジメチルアミノエチルアクリレート, 2−N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレートDMAEMA, 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール, 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(トリス), 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール, 2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアクリレート , 2−ヒドロキシブチルアクリレート, 2−ヒドロキシブチルメタクリレート, 2−ヒドロキシプロピルアクリレート, 2−ヒドロキシプロピルメタクリレート, 3,5−トリ(N,
N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン, 3−N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド, N-アクリロイルアスパラギンアミド, N-アクリロイルグリシンアミド, N-アクリロイルグルタミンアミド, N-アセチルアクリルアミド, N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド, N, N−ジメチルメタクリルアミド, N,N-ジメチルアクリルアミド, N,N―メチレンビスアクリルアミド, N,N−エチルメチルアクリルアミド , N,N−エチルメチルアミド, N,N−エチルメチルメタクリルアミド, N,N−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル, N,N−ジアルキルアクリルアミド, N,N−ジエチルアクリルアミド, N,N−ジエチルアミド, N,N−ジエチルメタクリルアミド, N,N−ジチオカルバミル酸, N,N−ジチオカルバメート, N,N−ジメチルアクリルアミド, N,N−ジメチルメタクリルアミド, N,N−プロピルアクリルアミド , N,N−プロピルメタクリルアミド , N−アクリロイルピペリジン, N−アクリロイルモルホリン, N−アルキルアクリルアミド, N−アルキルメタアクリルアミド, N−アルキル置換アクリルアミド, N−アルキル置換メタクリルアミド, N−アレニルフタルイミド, N−イソプロピルアクリルアミド , N−イソプロピルアミド, N−イソプロピルブタ−2,3−ジエナミド, N−イソプロピルメタクリルアミド, N−エチルアクリルアミド, N−エチルメタクリルアミド, N−エトキシエチルアクリルアミド, N−エトキシエチルアミド, N−エトキシエチルメタクリルアミド, N−シクロプロピルアクリルアミド , N−シクロプロピルアミド, N−シクロプロピルメタクリルアミド, N−テトラヒドロフルフリルアクリルアミド , N−テトラヒドロフルフリルメタクリルアミド , N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド, N−ビニルアクリルアミド, N−ビニルアルキルアクリルアミド N−ビニルメタアクリルアミド, N−プロピルアクリルアミド, N−メタクリロイルピペリジン, N−又はN,N−ジアルキル置換メタアクリルアミド, s−ブチルアクリルアミド, t−ブチルアクリルアミド, アクロイルグリシンアミド, アクロイルザルコシンアミド, アクロイルニペコタミド, アクロイルメチルウラシル, アセチルアクリルアミド, イソプロピルアクリルアミド, エチルイソプロピルアクリルアミド, エチレングリコール, エチレングリコールアレニルメチルエーテル, オキシエチレンアクリル酸エステル, オキシエチレンソルビタンラウレート, オキシエチレンメタアクリル酸エステル, オキシエチレンラウリルアミン, オリゴエチレングリコールアクリル酸エステル, ジイソプロピルアクリルアミド, ジエチルアクリルアミド, ジエチルアミノアクリレート, ジエチルアミノメタアクリレート, ジエチレングリコールアレニルメチルエーテル, ジブチルアクリルアミド, ジプロピルアクリルアミド, ジメチルアクリルアミド, ジメチルアミノアクリルアミド, ジメチルアミノアクリレート, ジメチルアミノプロピルアクリルアミド, ジメチルアミノプロピルメタアクリルアミド, ジメチルアミノメタクリルアミド, ジメチルアミノメタクリレート, ナトリウムN,N−ジチオカルバメート, プロピレングリコール, ヘキサキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン, ヘキサキス(ブロモメチル)ベンゼン, メチルアクリルアミド
(完成した(温度)刺激応答性MPAポリマー)
MPA((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(1,2,4,5−テトラキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(1,3,5−トリ(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2‐n‐プロピル‐2‐オキサゾリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−N,N−ジメチルアミノエチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレートDMAEMA/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(トリス)/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシブチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシブチルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシプロピルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(3,5−トリ(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(3−N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アクリロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アクリロイルグルタミンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N-ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N―メチレンビスアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−エチルメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−エチルメチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−エチルメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジチオカルバミル酸/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−プロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アクリロイルモルホリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキル置換アクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキル置換メタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アレニルフタルイミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルブタ−2,3−ジエナミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エトキシエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エトキシエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エトキシエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−シクロプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−シクロプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−シクロプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−テトラヒドロフルフリルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−テトラヒドロフルフリルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビニルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビニルアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビニルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−メタクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ジアルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(s−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(t−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルザルコシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルニペコタミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルメチルウラシル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(エチルイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(エチレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(エチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンソルビタンラウレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンメタアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンラウリルアミン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オリゴエチレングリコールアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチルアミノメタアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノプロピルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ナトリウムN,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(プロピレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ヘキサキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ヘキサキス(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(メチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー。
(完成した本発明の刺激応答性ポリマー結合脂質)
DOPEAMP((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(1,2,4,5−テトラキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(1,3,5−トリ(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2‐n‐プロピル‐2‐オキサゾリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−N,N−ジメチルアミノエチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレートDMAEMA/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(トリス)/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシブチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシブチルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシプロピルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(3,5−トリ(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(3−N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アクリロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アクリロイルグルタミンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N-ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N―メチレンビスアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−エチルメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−エチルメチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−エチルメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジチオカルバミル酸/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−プロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アクリロイルモルホリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキル置換アクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキル置換メタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アレニルフタルイミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルブタ−2,3−ジエナミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エトキシエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エトキシエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エトキシエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−シクロプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−シクロプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−シクロプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−テトラヒドロフルフリルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−テトラヒドロフルフリルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビニルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビニルアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビニルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−メタクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ジアルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(s−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(t−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルザルコシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルニペコタミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルメチルウラシル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチルイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンソルビタンラウレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンメタアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンラウリルアミン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オリゴエチレングリコールアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアミノメタアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノプロピルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ナトリウムN,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(プロピレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ヘキサキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ヘキサキス(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(メチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー。
(エタノールアミン基を持つ脂質)
2−アルキル−N−カルボキシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインエタノールアミン, N−アシルアスパラギン酸エタノールアミン, N−アシルグルタミン酸エタノールアミン, N−アシルサルコシンエタノールアミン, N−アシルメチルアラニンエタノールアミン, N−アシルメチルタウリンエタノールアミン, N-ステアロイルジヒドロスフィンゴエタノールアミン, N-ステアロイルフィトスフィンゴエタノールアミン, アシル(C12,14)アスパラギン酸エタノールアミン, アシルN−メチルアミノ酸エタノールアミン, アシルアミノ酸エタノールアミン, アシル乳酸エタノールアミン, アセチルエチルカルボキシルメチルチアゾリジンカルボニルエタノールアミン, アミノ酢酸ベタインエタノールアミン, アルキル(アルケニル)オリゴグリコールエタノールアミン, アルキルフェノールポリグリコールエタノールアミン, アルコキシル化トリグリセリルエタノールアミン, イソテアリン酸フィトステリルエタノールアミン, カプロイルプロリンエタノールアミン, グリセロリン酸エタノールアミン, グルクロン酸エタノールアミン, ココイルアラニンエタノールアミン, ココイルグルタミン酸エタノールアミン, ココイルメチルタウリンエタノールアミン, コハク酸エタノールアミン, サーファクチンエタノールアミン, ジステアロイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジホスファチジルグリセロールエタノールアミン, ジミリストイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジラウロイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジリノレオイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ステアロイルグルタミン酸ジオクチルドデシルエタノールアミン, ステアロイルグルタミン酸エタノールアミン, スピクリスポール酸エタノールアミン, スフィンゴエタノールアミン, セラミドホスホエタノールアミン, セラミドアミノエチルホスホエタノールアミン, セレブロシドエタノールアミン, パーム核油脂肪酸アミドプロピルベタインエタノールアミン, パーム脂肪酸グルタミン酸エタノールアミン, パルミトイルアスパラギン酸エタノールアミン, ビス(Nε-ラウロイル-L-リジン)セバコイルエタノールアミン, ヒドロキシステアリルフィトスフィンゴシンエタノールアミン, ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルエタノールアミン, ピログルタミン酸オレイン酸グリセリルエタノールアミン, ホスファチジルエタノールアミン, ポリオキシエチレンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンソルビタンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル, ポリオキシエチレンメチルグルコースステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンラウリルエタノールアミン, ミリストイルグルタミン酸エタノールアミン, ミリストイルメチルアミノプロピオン酸ヘキシルデシルエタノールアミン, ミリストイルメチルタウリンエタノールアミン, モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエタノールアミン, ヤシ油アルキルベタインエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸N−メチルエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アシルグリシンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸エタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸グリセリルエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸グルタミン酸エタノールアミン, ヤシ油脂肪酸サルコシンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸メチルアラニンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸メチルタウリンエタノールアミン, ラウラミドプロピルベタインエタノールアミン ラウリルアミノジ酢酸エタノールアミン, ラウリルジアミノエチルグリシンエタノールアミン, ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインエタノールアミン, ラウリン酸アミドプロピルベタイン, ラウレス酢酸エタノールアミン, ラウレス硫酸エタノールアミン, ラウロイルアスパラギン酸エタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸ジヘキシルデシルエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸トリエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸エタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸トリエタノールアミン, ラウロイルサルコシントリエタノールアミン, ラウロイルメチルアラニンエタノールアミン, ラウロイルメチルグリシンエタノールアミン, ラウロイルメチルタウリンエタノールアミン, ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸エタノールアミン, リゾホスファチジルエタノールアミン。
pHと光刺激応答性ポリマーの場合,N原子を含むポリマーは,イオン結合でポリマーと細胞送達用キャリア粒子を結合することができるので,3-メルカプトプロピオン酸を添加せず,第1モノマーのみで重合を行う事もできその場合は,以下段落番号0158記載のポリマーを製造することができた。これらのポリマーは、40℃、湿度80%、6ヶ月間におよぶ安定性試験の結果により分解率が10%以下であった。
ポリグルコサミン,(アルキルアクリルアミド/ポリアクリル酸)コポリマー,ポリビニルアルキルアクリルアミド,ポリアルキルアクリルアミド,ポリ(フェニルアゾフェニル)アクリルアミド,ポリ[(4-ピリジルアゾ)フェノキシ]ヘキサメタクリレート,N-ビニルアルキルアクリルアミド,ポリ[(ビニロキシ)エトキシ]アゾベンゼン
最初の製造例と同様にpHと光刺激応答性モノマーを使用して,以下のpHと光刺激応答性ポリマーを作ることができた。pHと光刺激応答性ポリマーの場合は,繊細な温度設定が必要ないため第2モノマーとの重合反応を行わず,第1モノマーのみで重合させ以下の以下段落番号0159記載の刺激応答性ポリマーを作ることができる。この場合の配合率は,第2モノマーを減らした分,第1モノマーを増量することにより変えることができ,以下のポリマーを製造することができた。メルカプトプロピオン酸を以下「MPA」と略す。これらのポリマーは、40℃、湿度80%、6ヶ月間におよぶ安定性試験の結果により分解率が10%以下であった。
pH刺激応答性ポリマー:MPA(ポリグルコサミン),MPA(ポリ(エトキシエチルビニルエーテル)),MPA(アルキルアクリルアミド/ポリアクリル酸)コポリマー,MPA(ポリ(ビニルアルキルアクリルアミド)),MPA(ポリ((ビニルオキシエトキシ)安息香酸),MPA(ポリ((ビニルオキシエトキシ)ヘキサン酸)),MPA(ポリ((ビニロキシ)ヘキサン酸)),MPA(ポリ(イソブチルビニルエーテル)),光刺激応答性ポリマー:MPA(ポリ(アルキルアクリルアミド)),MPA(ポリ((4-フェニルアゾフェニル)アクリルアミド)),MPA(ポリ([(ピリジルアゾ)フェノキシ]ヘキサメタクリレート)),MPA(ポリ(ビニルアルキルアクリルアミド)),MPA(ポリ(((ビニロキシ)エトキシ)アゾベンゼン)),MPA(ポリ((エトキシ)エトキシエチルビニルエーテル))
上記のMPA誘導体を使用して,ラメラ構造形成脂質であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミンを修飾し,以下段落番号0160記載の刺激感応性ポリマー結合脂質を同様に製造した。ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンメルカプトプロピオニルを以下「DOPEAMP」と略す。これらのポリマーは、40℃、湿度80%、6ヶ月間におよぶ安定性試験の結果により分解率が10%以下であった。
pH刺激応答性ポリマー:DOPEAMP(ポリグルコサミン),DOPEAMP(ポリ(エトキシエチルビニルエーテル)),DOPEAMP(アルキルアクリルアミド/ポリアクリル酸)コポリマー,DOPEAMP(ポリ(ビニルアルキルアクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ((ビニルオキシエトキシ)安息香酸),DOPEAMP(ポリ((ビニルオキシエトキシ)ヘキサン酸)),DOPEAMP(ポリ((ビニロキシ)ヘキサン酸)),DOPEAMP(ポリ(イソブチルビニルエーテル)),光刺激応答性ポリマー:DOPEAMP(ポリ(アルキルアクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ((4-フェニルアゾフェニル)アクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ([(ピリジルアゾ)フェノキシ]ヘキサメタクリレート)),DOPEAMP(ポリ(ビニルアルキルアクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ(((ビニロキシ)エトキシ)アゾベンゼン)),DOPEAMP(ポリ((エトキシ)エトキシエチルビニルエーテル))
脂質総量が20mgとなり,モル比率が,ATG,CTS活性が高いビタミン誘導体であるVCIP(テトラヘキシルデカン酸アスコルビル):ラメラ形成界面活性剤であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE):DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.)=3:7の割合となるように,それぞれをクロロホルムに溶解した。なお,クロロホルムに溶解したDOPEのうち,ラメラ形成界面活性剤のジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)と温度刺激応答性ポリマー結合脂質である DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.とのモル比は,6.5:0.5とした。その溶液を,ナスフラスコに移動させ,エバポレーターで溶媒を飛ばし,リピッドフィルムを作製した。このリピッドフィルムに精製水を1ml加え,リピッドフィルムを水和させた後,ボルテックスで分散させた。その後,超音波槽で30分ソニケーションを行い,リポソームのサイズを小さくしてから,エクストルーダーを用いて,200nmのフィルターを通して,リポソームのサイズを整えた。平均粒子径は152nmであった。その後,ゲル濾過によりリポソームを分離させて精製し,ATG,CTS活性化物質と温度応答性ポリマーと炭化水素を含有した本発明の細胞送達用キャリアを作製した。この細胞送達用キャリアを染色法により透過型電子顕微鏡で観察すると多層ベシクル構造(ラメラ液晶構造)が確認でき,これらの細胞送達用キャリアがラメラ液晶構造を有することが確認された。
レシチン2%,グリセリン50%,ベヘニルアルコール8%,ステアリルアルコール7%,PEG-20フィトステロール4%,セタノール3%,フィトステロールズ1%,ステアリン酸グリセリル1%,トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル2%,コレステロール0.3%,ATG,CTS活性が高いビタミン誘導体であるGOVC(グリセリルオクチルアスコルビル)1%及びDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Copを0.2%とスクワラン10%を添加して自転公転撹拌機で練り上げた。これに精製水を加えて100%としてボルテックスで分散させた。その後,超音波槽で30分ソニケーションを行い,乳化粒子のサイズを小さくしてから,エクストルーダーを用いて,200nmのフィルターを通して,リポソームのサイズを整えた。平均粒子径は122nmであった。その後,ゲル濾過によりリポソームを分離させて精製し,ATG,CTS活性化物質と温度応答性ポリマーと炭化水素を含有した本発明の細胞送達用キャリアを作製した。この細胞送達用キャリアを染色法により透過型電子顕微鏡で観察すると多層ベシクル構造(ラメラ液晶構造)が確認でき,これらの細胞送達用キャリアがラメラ液晶構造を有することが確認された。
脂質総量が20mgとなり,モル比率が,(ATG,CTS活性が高いビタミン誘導体であるテトラヘキシルデカン酸アスコルビル, VCIP):(脂質である1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン):(ラメラ形成界面活性剤であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミンとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の合計重量)=1:2:7の割合となるように,それぞれをクロロホルムに溶解した。さらに,これに蛍光色素であるローダミン(Carboxyrhodamine 110-PEG4-alkyne)1mgを加えて溶解した。なお,本実験で使用したDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の,水に対する下限臨界溶解温度は40℃であった。合計重量で添加した,ラメラ形成界面活性剤であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミンとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.のモル比は,6.5:0.5とした。その溶液を,ナスフラスコに移動させ,エバポレーターで溶媒を飛ばし,リピッドフィルムを作製した。このリピッドフィルムにPBSを1ml加え,リピッドフィルムを水和させた後,ボルテックスで分散させた。その後,超音波槽で30分ソニケーションを行い,リポソームのサイズを小さくしてから,エクストルーダーを用いて,200nmのフィルターを通して,リポソームのサイズを整えた。実施例と比較例の平均粒子径は114nm±13nmであった。別に,本発明の実施例だけは異なる大きなサイズのフィルターを用いて,平均粒子径が252nm,312nm,578nm,812nmのものも作成した。その後,ゲル濾過によりリポソームを分離させて精製し,ATG,CTS活性化物質と温度応答性ポリマーと炭化水素を含有した本発明の細胞送達用キャリアを作製した。この細胞送達用キャリアを染色法により透過型電子顕微鏡で観察すると多層ベシクル構造(ラメラ液晶構造)が確認でき,これらの細胞送達用キャリアがラメラ液晶構造を有することが確認された。
インビトロジェン社製のリポフェクタミン(Lipofectamine(登録商標)RNAiMAX)を比較例1のリポソームとした。これに実施例と最終濃度が同じになるようにローダミンを包接した。
リポソームを作製する際に,DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Copを添加しない点以外は,実施例1と同様にリポソームを作製した。比較例2は,温度刺激応答性ポリマーが存在しない点以外は,実施例1と同様である。
DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Copの代わりに,PEG(ポリエチレングリコール,分子量:2000)を用いた点以外は,実施例1と同様にリポソームを作製した。
Permeation Rate(%) = (F r/ F d )x 100
( F r:Fluourcence of sample from receptor, F d:Fuluorescence of donor )
, 0.5%キトサン結合細胞送達用キャリアとした。
Cumulative % dose applied / cm²=(Fuluorcence of sample from receptor / Fuluorcence of donor) ×100% / 0.64 cm²
Permeation Rate(%)= ( Fr / Fd) x 100
( F r:Fluourcence of sample from receptor, F d:Fuluorescence of donor )
(1) S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:0.5,(2)グリセリン 6.5,(3)1,3ブチレングリコール 1.0,(4)フェノキシエタノール 0.5,(5)香料コンプレックス 0.1,(6)エッセンシャルオイルコンプレックス 0.1,(6)精製水:残量(7)クエン酸1.0 (8)NaOHでpHを7に調整した。
(1)ポリオキシエチレン(10E.O.)ソルビタン 1.0 モノステアレート:0.5,(2)ポリオキシエチレン(60E.O.)ソルビット 0.5 テトラオレエート:0.5,(3)グリセリルモノステアレート:1.0,(4)F3:0.1,(5)ベヘニルアルコール:0.5,(6)スクワラン:8.0,(7)ブナの芽抽出物1:2.0,(8)ブドウ抽出物2:2.0,(9)コンフリー抽出物3:2.0,(10)グリチルリチン酸ジカリウム4:0.02,(11)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:1.0,(12)カルボキシビニルポリマー:0.1,(13)水酸化ナトリウム:0.05,(14)エチルアルコール:5.0,(15)精製水:残量,(16)防腐剤 適量,(17)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記乳液の総遷移金属含量は100ppm以下であった)。
(1)ステアリン酸 18.0,(2)セタノール 4.0,(3)トリエタノールアミン 2.0,(4)F5:1.0,(5)イラクサ抽出物1:0.05,(6)サンザシ抽出物2:0.05,(7)ボダイジュ抽出物3:0.05,(8)N,N′−ジアセチルシスチンジメチル4:0.01,(9)トラネキサム酸5:0.2,(10)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記軟膏の総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)1 丸善製薬社製 2 丸善製薬社製 3 丸善製薬社製 4 シグマ社製 5 シグマ社製
(1)カルボキシビニルポリマー1:1.0,(2)トリエタノールアミン:1.0,(3)1,3−ブチレングリコール:10.0,(4)F6:0.5,(5)アロエ抽出物2:0.5,(6)アラントイン3:1.0,(7)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:2.0,(8)2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−硫酸ナトリウム5:3.0,(9)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記ゲル軟膏の総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)
(1)ポリオキシエチレン(40E.O.)モノステアレート:2.0,(2)グリセリンモノステアレート(自己乳化型)1:5.0,(3)ステアリン酸:5.0,(4)ベヘニルアルコール:0.5,(5)スクワラン:15.0,(6)イソオクタン酸セチル:5.0,(7)1,3−ブチレングリコール:5.0,(8)F7:1.0,(9)シラカバ抽出物2:0.1,(10)ユキノシタ抽出物3:0.2,(11)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:1.0,(12)パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル5:5.0,(13)リボフラビン6:0.05,(14)システイン7:0.1,(15)精製水:残量,(16)防腐剤 適量,(17)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記クリームの総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)
(1)ラノリン:7.0,(2)流動パラフィン:5.0,(3)ステアリン酸:2.0,(4)セタノール:1.0,(5)ヒマワリ油1:1.0,(6)グリセリン:5.0,(7)トリエタノールアミン:1.0,(8)カルボキシメチルセルロース:0.7,(9)精製水:残量,(10)マイカ:15.0,(11)タルク:6.0,(12)酸化チタン:3.0,(13)着色顔料:6.0,(14)F5:0.5,(15)トルメンチラ抽出物3:0.5,(16)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:0.2,(17)グリチルレチン酸ステアリル5:0.1,(18)防腐剤 0.5,(19)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。総遷移金属含量は100ppm以下であった。)
(1)ステアリン酸:2.0,(2)セタノール:1.0,(3)モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.):0.5,(4)セスキオレイン酸ソルビタン:0.5,(5)2−エチルヘキサン酸セチル:12.0,(6)シア脂1:2.0,(7)ゴマ油2:1.0,(8)オウゴン抽出物3:0.1,(9)F3:0.5,(10)エルゴカルシフェロール5:0.1,(11)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:3.0,(12)パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル7:8.0,(13)2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン8:2.0,(14)1,3−ブチレングリコール:10.0,(15)カルボキシビニルポリマー:0.2,(16)精製水:残量,(17)防腐剤 適量,(18)酸化チタン:3.0,(19)トリエタノールアミン:0.5.(20)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記日焼け止め用乳液の総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)
(1)ポリビニルアルコール:20.0,(2)エチルアルコール:20.0,(3)グリセリン:5.0,(4)カオリン:6.0,(5)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:0.5,(6)F2:0.5,(7)ユリ抽出物3:0.05,(8)レゾルシン4:0.02,(9)リボフラビン5:0.1,(10)トラネキサム酸6:0.5,(11)防腐剤:0.2,(12)香料:0.1,(13)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記パックの総遷移金属含量は100ppm以下であった。)
(1)ステアリン酸:10.0,(2)パルミチン酸:8.0,(3)ミリスチン酸:12.0,(4)ラウリン酸:4.0,(5)オレイルアルコール:1.5,(6)精製ラノリン:1.0,(7)アスタキサンチン1:0.005,(8)香料:0.1,(9)防腐剤:0.2,(10)グリセリン:18.0,(11)水酸化カリウム:6.0,(12)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:0.5,(13)サボンソウ抽出物3:0.5,(14)グリチルリチン酸ジカリウム4:0.2,(15)パルミチン酸L−L-アスコルビン酸5:0.05,(16)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記洗浄料の総遷移金属含量は100ppm以下であった。)
鶏油50質量%と豚油50質量%からなる融点28±3℃の動物性油脂92.7質量%,酵素0.9質量%,S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDSを1%添加したビタミンプレミックス1.0質量%,紛状生菌剤0.9%,香料4.5質量%,を明治機械社製200L攪拌混合機で2時間撹拌分散し粒度分布における平均粒径の大きさが0.51mmの粉粒からなる本発明のビタミンC源が強化された本発明の経口組成物を得た。本発明の経口用組成物は,飼料,飼料添加物,動物用薬品,食品,食品添加物,機能性食品,機能性食品,経口用動物薬の実施例である。
常法に従って下記成分を下記組成比で均一に混合・打錠し,1粒400mgの錠剤とした。還元麦芽水飴:17%,寒天:12%,二酸化ケイ素:1%,ショ糖脂肪酸エステル :3%,S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDSの凍結乾燥粉末:1%,粉末セルロース :残分
常法によりソフトカプセル剤皮100mg(ゼラチン70%,グリセリン25%)にS-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDSの凍結乾燥粉末:5%,中鎖脂肪酸トリグリセリド:95%の成分からなる300mgを混練してから充填し,1粒440mgのソフトカプセルを得た。
下記成分を配合し,常法に従って,水を加えて10Lとし,ドリンク剤を調製した。S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS:80g,ローヤルゼリー :1g,液糖:1000g,
DL-酒石酸ナトリウム:1g,クエン酸:10g,シクロデキストリン:25g,塩化カリウム:2g,硫酸マグネシウム :1g。
(1) S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:0.5,(2)グリセリン 6.5,(3)1,3ブチレングリコール 1.0,(4)フェノキシエタノール 0.5,(5)香料コンプレックス 0.1,(6)エッセンシャルオイルコンプレックス 0.1,(6)精製水:残量(7)クエン酸1.0 (8)NaOHでpHを7に調整した。
(1)ポリオキシエチレン(10E.O.)ソルビタン 1.0 モノステアレート:0.5,(2)ポリオキシエチレン(60E.O.)ソルビット 0.5 テトラオレエート:0.5,(3)グリセリルモノステアレート:1.0,(4)F3:0.1,(5)ベヘニルアルコール:0.5,(6)スクワラン:8.0,(7)ブナの芽抽出物1:2.0,(8)ブドウ抽出物2:2.0,(9)コンフリー抽出物3:2.0,(10)グリチルリチン酸ジカリウム4:0.02,(11)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:1.0,(12)カルボキシビニルポリマー:0.1,(13)水酸化ナトリウム:0.05,(14)エチルアルコール:5.0,(15)精製水:残量,(16)防腐剤 適量,(17)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記乳液の総遷移金属含量は100ppm以下であった)。
(1)ステアリン酸 18.0,(2)セタノール 4.0,(3)トリエタノールアミン 2.0,(4)F5:1.0,(5)イラクサ抽出物1:0.05,(6)サンザシ抽出物2:0.05,(7)ボダイジュ抽出物3:0.05,(8)N,N′−ジアセチルシスチンジメチル4:0.01,(9)トラネキサム酸5:0.2,(10)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記軟膏の総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)1 丸善製薬社製 2 丸善製薬社製 3 丸善製薬社製 4 シグマ社製 5 シグマ社製
(1)カルボキシビニルポリマー1:1.0,(2)トリエタノールアミン:1.0,(3)1,3−ブチレングリコール:10.0,(4)F6:0.5,(5)アロエ抽出物2:0.5,(6)アラントイン3:1.0,(7)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:2.0,(8)2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−硫酸ナトリウム5:3.0,(9)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記ゲル軟膏の総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)
(1)ポリオキシエチレン(40E.O.)モノステアレート:2.0,(2)グリセリンモノステアレート(自己乳化型)1:5.0,(3)ステアリン酸:5.0,(4)ベヘニルアルコール:0.5,(5)スクワラン:15.0,(6)イソオクタン酸セチル:5.0,(7)1,3−ブチレングリコール:5.0,(8)F7:1.0,(9)シラカバ抽出物2:0.1,(10)ユキノシタ抽出物3:0.2,(11)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:1.0,(12)パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル5:5.0,(13)リボフラビン6:0.05,(14)システイン7:0.1,(15)精製水:残量,(16)防腐剤 適量,(17)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記クリームの総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)
(1)ラノリン:7.0,(2)流動パラフィン:5.0,(3)ステアリン酸:2.0,(4)セタノール:1.0,(5)ヒマワリ油1:1.0,(6)グリセリン:5.0,(7)トリエタノールアミン:1.0,(8)カルボキシメチルセルロース:0.7,(9)精製水:残量,(10)マイカ:15.0,(11)タルク:6.0,(12)酸化チタン:3.0,(13)着色顔料:6.0,(14)F5:0.5,(15)トルメンチラ抽出物3:0.5,(16)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:0.2,(17)グリチルレチン酸ステアリル5:0.1,(18)防腐剤 0.5,(19)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。総遷移金属含量は100ppm以下であった。)
(1)ステアリン酸:2.0,(2)セタノール:1.0,(3)モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20E.O.):0.5,(4)セスキオレイン酸ソルビタン:0.5,(5)2−エチルヘキサン酸セチル:12.0,(6)シア脂1:2.0,(7)ゴマ油2:1.0,(8)オウゴン抽出物3:0.1,(9)F3:0.5,(10)エルゴカルシフェロール5:0.1,(11)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:3.0,(12)パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル7:8.0,(13)2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン8:2.0,(14)1,3−ブチレングリコール:10.0,(15)カルボキシビニルポリマー:0.2,(16)精製水:残量,(17)防腐剤 適量,(18)酸化チタン:3.0,(19)トリエタノールアミン:0.5.(20)香料 適量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記日焼け止め用乳液の総遷移金属含有量は100ppm以下であった。)
(1)ポリビニルアルコール:20.0,(2)エチルアルコール:20.0,(3)グリセリン:5.0,(4)カオリン:6.0,(5)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:0.5,(6)F2:0.5,(7)ユリ抽出物3:0.05,(8)レゾルシン4:0.02,(9)リボフラビン5:0.1,(10)トラネキサム酸6:0.5,(11)防腐剤:0.2,(12)香料:0.1,(13)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記パックの総遷移金属含量は100ppm以下であった。)
(1)ステアリン酸:10.0,(2)パルミチン酸:8.0,(3)ミリスチン酸:12.0,(4)ラウリン酸:4.0,(5)オレイルアルコール:1.5,(6)精製ラノリン:1.0,(7)アスタキサンチン1:0.005,(8)香料:0.1,(9)防腐剤:0.2,(10)グリセリン:18.0,(11)水酸化カリウム:6.0,(12)S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:0.5,(13)サボンソウ抽出物3:0.5,(14)グリチルリチン酸ジカリウム4:0.2,(15)パルミチン酸L−L-アスコルビン酸5:0.05,(16)精製水:残量(クエン酸1%とNaOHでpHは7±1に調整した。上記洗浄料の総遷移金属含量は100ppm以下であった。)
鶏油50質量%と豚油50質量%からなる融点28±3℃の動物性油脂92.7質量%,酵素0.9質量%,S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPOを1%添加したビタミンプレミックス1.0質量%,紛状生菌剤0.9%,香料4.5質量%,を明治機械社製200L攪拌混合機で2時間撹拌分散し粒度分布における平均粒径の大きさが0.51mmの粉粒からなる本発明のビタミンC源が強化された本発明の経口組成物を得た。本発明の経口用組成物は,飼料,飼料添加物,動物用薬品,食品,食品添加物,機能性食品,機能性食品,経口用動物薬の実施例である。
常法に従って下記成分を下記組成比で均一に混合・打錠し,1粒400mgの錠剤とした。還元麦芽水飴:17%,寒天:12%,二酸化ケイ素:1%,ショ糖脂肪酸エステル :3%,S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPOの凍結乾燥粉末:1%,粉末セルロース :残分
常法によりソフトカプセル剤皮100mg(ゼラチン70%,グリセリン25%)にS-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPOの凍結乾燥粉末:5%,中鎖脂肪酸トリグリセリド:95%の成分からなる300mgを混練してから充填し,1粒440mgのソフトカプセルを得た。
下記成分を配合し,常法に従って,水を加えて10Lとし,ドリンク剤を調製した。S-GOVC-DDS/ S-VCIP-DDS/ PH-GOVC-CHITO/ DOPEMP(FMA/SPMA)COPO:80g,ローヤルゼリー :1g,液糖:1000g,
DL-酒石酸ナトリウム:1g,クエン酸:10g,シクロデキストリン:25g,塩化カリウム:2g,硫酸マグネシウム :1g。
本発明の上記処方全てについて40℃,6ヶ月間の安定性試験を行った。安定性試験の評価は製剤の色の変化と沈殿の発生,及び臭気の発生を以下のスコアで評価してその平均点を求めて比較した。評価は20歳から50歳までの男女それぞれ10人が個別に評価してその平均点を求めた。(スコア)色の変化:全く変化しない0点,変化が認められる2点,激しい変化が認められる3点。沈殿の発生:全く発生しない0点,沈殿が認められる2点,激しい沈殿が認められる3点。臭気の変化:全く変化しない0点,変化が認められる2点,激しい変化が認められる3点。その結果本発明の上記処方においては,色の変化と沈殿の発生,及び臭気の変化の全てにおいて経時変化は認められず0点であり,この結果から本発明の処方の優れた安定性が証明された。
前記表4記載のラメラ形成脂質をそれぞれ0.005g添加して最後にレシチンで2gになるよう調整して添加し,表6の多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤と表8の本発明の有効成分をそれぞれ0.005g添加して最後にグリセリンで50gになるように添加し,さらにベヘニルアルコール8g,ステアリルアルコール7g,PEG-20フィトステロール4g,セタノール3g,フィトステロールズ1g,ステアリン酸グリセリル1g,トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル2g,GOVC(2-グリセリル-3-オクチルアスコルビル)1g,コレステロール0.3g,及びDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Copを0.2gと前記表3記載の脂質をそれぞれ0.005g添加して最後にスクワランで30gになるよう調整して添加し,自転公転撹拌機で練り上げた。これに精製水を加えて100gとしてボルテックスで分散させた。その後,超音波槽で30分ソニケーションを行い,乳化粒子のサイズを小さくしてから,100nmのフィルターを通して,リポソームのサイズを整えた。粒子径平均値は79nmであり,電子顕微鏡観察によりラメラ構造が観察された。その後,ゲル濾過によりリポソームを分離させて精製し,本発明の細胞送達用キャリアを作製した。本発明の温度刺激応答性を持つ細胞送達用キャリアを作製した。次にこの細胞送達用キャリアを使って液剤を作成した。その処方を次に示す。即ち,(1) 上記の細胞送達用キャリア:0.5,(2)グリセリン 6.5,(3)1,3ブチレングリコール 1.0,(4)フェノキシエタノール 0.5,(5)香料コンプレックス 0.1,(6)エッセンシャルオイルコンプレックス 0.1,(6)精製水:残量(7)クエン酸1.0 (8)NaOHでpHを7に調整した。
下限臨界溶解温度が,37〜42℃であるDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.の体温変化型温度応答性細胞送達用キャリア(以下単に体温変化型という) と下限臨界溶解温度が,45〜60℃であるDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.の高温変化型温度応答性細胞送達用キャリア(以下単に高温変化型という)を使用して両親媒性抗酸化ビタミン配合温度応答性ラメラ細胞送達用キャリア の2つのキャリアの効果を比較した。
(皮膚組織透過性の比較) 表皮皮膚モデルとしてLabCyte EPI-MODELを使用し,Franz Cellに人工皮膚をはさみ ,37 ℃でインキュベートし作製した蛍光物質を含む上記で作成した本発明の体温変化型と高温変化型のそれぞれのキャリアを1%重量含む組成物液1 mLをドナーチャンバーへ投与し,遮光して体温モデルの37℃と蒸しタオルモデルの45℃でそれぞれ0.5時間インキュベートし,可視光(530 nm)を30分間照射し,引き続き42時間インキュベートした。その後,サンプリングポートのサンプリング試料及びペプチド結合蛍光物質抱接乳化組150 µLに10 %TritonX 10 µLを加え基準の試料溶液とした。試料溶液100 µLを蛍光光度計infinite®M1000 を用いて蛍光強度を測定し,以下の式から皮膚透過率を算出した。その結果,37℃インキュベーションにおける体温変化型は8%,高温変化型は4%であり、37℃の体温モデル温度では、体温変化型が高温変化型の2倍高い蛍光強度を示した。一方45℃インキュベーションにおける体温変化型は3%,高温変化型は9%であり、45℃の蒸しタオルモデル温度では、高温変化型が体温変化型の3倍高い蛍光強度を示した。この結果は、蒸しタオルや赤外線、高周波、低周波などの光線療法デバイスなどを用いた高温環境では、45℃以上の高温変化型キャリが人体変化型キャリアよりも高い薬剤輸送能力を発揮することが確認された。
本発明の細胞送達用キャリア の異なるビタミン誘導体における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,PEG-25フィトスタノール(INCI名 PEG-25 Phytostanol)0.1gと異なるビタミンン誘導体0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つ、偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたビタミン誘導体のみ本発明に有効に使用できるビタミン誘導体として○グループとし、どちらか一方が確認できなかったものをXグループとして以下の表にまとめた。
(○グループのビタミン誘導体)
(Xグループのビタミン誘導体)
アスコルビン酸―2−硫酸Na,アスコルビン酸―2−硫酸K,アスコルビン酸−2−リン酸Na,アスコルビン酸−2−リン酸Mg,アスコルビン酸−2−リン酸−6−パルミチン酸Na,ステアリン酸アスコルビル、 イソステアリルアスコルビルリン酸2Na、
イソステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、
イソパルミチン酸アスコルビルリン酸3Na、トコフェリルジメチルグリシン、
トコフェリルジメチルグリシンHCl
本発明の細胞送達用キャリア の異なる脂質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,PEG-25フィトスタノール(INCI名 PEG-25 Phytostanol)0.1gと脂質0.5gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができた脂質を本発明に特に有用に使用できる脂質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる脂質)
本発明の細胞送達用キャリア の異なる界面活性作用を持つ脂質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,界面活性作用を持つ脂質0.5gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる界面活性を有する脂質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる界面活性を有する脂質)
本発明の細胞送達用キャリア の異なる刺激応答性物質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと異なる刺激応答性物質3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を20%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる刺激応答性物質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる刺激応答性物質)
本発明の細胞送達用キャリアの多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤から選択される乳化安定剤における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤から選択される乳化安定剤0.5gと0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる乳化安定剤として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる乳化安定剤)
本発明の細胞送達用キャリアの刺激応答性ポリマー内の異なる修飾鎖物質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA/修飾鎖物質) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる修飾鎖物質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる修飾鎖物質)
本発明の細胞送達用キャリアの異なる包接有効成分における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに異なる有効成分0.5gと0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる包接有効成分として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる包接有効成分)
請求項13に示される,本発明の細胞輸送用キャリアは,オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と,刺激応答性ポリマー含有分子(ア)のどちらか1つ以上の物質が,脂質で主に構成された膜分子の一部を構成する,請求項1の細胞送達用キャリアであればよく,代表的な構造としては図2の構造をもつものが使用できるがこれに限定されない。
本発明に包接できる有効成分としては、公知の成文リスト記載の有効成分を包接することができ、その具体例としては、ISBN:978- 4840748315,ISBN:978-3-7692-7022-8,ISBN 1-882621-55-7,ISBN:978-4-8408-1492-8,ISBN:978-4-8408-1227-6,ISBN:978-4-8408-1464-5のいずれかの成分リストの掲載成分であればよい。
本発明の細胞送達用キャリアの具体的な用途としては,医薬品,医薬部外品,化粧品,サプリメント,動物医薬品,雑貨があげられる。
本発明に使用できる細胞送達用キャリアの製剤としては特に限定されないが、その剤形が,外用剤,口腔用剤,座薬,経口剤,ドリンク剤,パップ剤,パック剤,スプレー剤,注射剤,ドレッシング剤,液剤,軟膏剤,エアゾ ール剤,粉末状,打型剤,クリーム剤,外用散布剤,散剤,顆粒剤,錠剤,軟カプセル剤,丸剤,板状の剤型,トローチ剤,ペースト剤,固型剤,潤製剤,チック様製剤から選択される細胞送達用キャリアであれば流通剤型としてより適している。
従来様々な物質が修飾されてDDSのエンドソーム利用を活発化させようとしたが、従来技術では、細胞外では安定性が悪く、また、十分に高いエンドソーム活性が得られず、結果的に高い細胞内取り込み率は実現できなかった。さらに細胞外で安定性が高いものでは、細胞内では分解されず、有効成分を十分に放出できないという問題が生じていた。
また,脂質として1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)を,膜融合性脂質として1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)を,前記のモル比で細胞送達用キャリアの膜構成成分として含むことが好ましい。
PermeationRate(%)=(Fr/Fd)x100
(Fr:Fluourcenceofsamplefromreceptor,Fd:Fuluorescenceofdonor)
Cumulative%doseapplied/平方cm=(Fuluorcenceofsamplefromreceptor/Fuluorcenceofdonor)×100%/0.64平方cm
PermeationRate(%)=(Fr/Fd)x100
(Fr:Fluourcenceofsamplefromreceptor,Fd:Fuluorescenceofdonor)
下限臨界溶解温度が,37から42℃であるDOPEMP(NIPAA/DMAPAA)Cop.の体温変化型温度応答性細胞送達用キャリア(以下単に体温変化型という)と下限臨界溶解温度が,45から60℃であるDOPEMP(NIPAA/DMAPAA)Cop.の高温変化型温度応答性細胞送達用キャリア(以下単に高温変化型という)を使用して両親媒性抗酸化ビタミン配合温度応答性ラメラ細胞送達用キャリアの2つのキャリアの効果を比較した。
本発明の細胞送達用キャリアの具体的な用途としては,医薬品,医薬部外品,化粧品,サプリメント,動物医薬品,雑貨があげられる。
本発明に使用できる細胞送達用キャリアの製剤としては特に限定されないが、その剤形が,外用剤,口腔用剤,座薬,経口剤,ドリンク剤,パップ剤,パック剤,スプレー剤,注射剤,ドレッシング剤,液剤,軟膏剤,エアゾ ール剤,粉末状,打型剤,クリーム剤,外用散布剤,散剤,顆粒剤,錠剤,軟カプセル剤,丸剤,板状の剤型,トローチ剤,ペースト剤,固型剤,潤製剤,チック様製剤から選択される細胞送達用キャリアであれば流通剤型としてより適している。
(ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)アクリレート, (ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート, (ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート, (ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)メタクリレート, (ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート, (ポリオキシエチレンラウリルエーテル)メタクリレート, 1,2,4,5−テトラキス(N,N−ジチオカルバミル メチル)ベンゼン, 1,3,5−トリ(ブロモメチル)ベンゼン, 2‐n‐プロピル‐2‐オキサゾリン, 2−N,N−ジメチルアミノエチルアクリレート, 2−N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレートDMAEMA, 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール, 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(トリス), 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール, 2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアクリレート , 2−ヒドロキシブチルアクリレート, 2−ヒドロキシブチルメタクリレート, 2−ヒドロキシプロピルアクリレート, 2−ヒドロキシプロピルメタクリレート, 3,5−トリ(N,
N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン, 3−N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド, N-アクリロイルアスパラギンアミド, N-アクリロイルグリシンアミド, N-アクリロイルグルタミンアミド, N-アセチルアクリルアミド, N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド, N, N−ジメチルメタクリルアミド, N,N-ジメチルアクリルアミド, N,N―メチレンビスアクリルアミド, N,N−エチルメチルアクリルアミド , N,N−エチルメチルアミド, N,N−エチルメチルメタクリルアミド, N,N−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル, N,N−ジアルキルアクリルアミド, N,N−ジエチルアクリルアミド, N,N−ジエチルアミド, N,N−ジエチルメタクリルアミド, N,N−ジチオカルバミル酸, N,N−ジチオカルバメート, N,N−ジメチルアクリルアミド, N,N−ジメチルメタクリルアミド, N,N−プロピルアクリルアミド , N,N−プロピルメタクリルアミド , N−アクリロイルピペリジン, N−アクリロイルモルホリン, N−アルキルアクリルアミド, N−アルキルメタアクリルアミド, N−アルキル置換アクリルアミド, N−アルキル置換メタクリルアミド, N−アレニルフタルイミド, N−イソプロピルアクリルアミド , N−イソプロピルアミド, N−イソプロピルブタ−2,3−ジエナミド, N−イソプロピルメタクリルアミド, N−エチルアクリルアミド, N−エチルメタクリルアミド, N−エトキシエチルアクリルアミド, N−エトキシエチルアミド, N−エトキシエチルメタクリルアミド, N−シクロプロピルアクリルアミド , N−シクロプロピルアミド, N−シクロプロピルメタクリルアミド, N−テトラヒドロフルフリルアクリルアミド , N−テトラヒドロフルフリルメタクリルアミド , N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド, N−ビニルアクリルアミド, N−ビニルアルキルアクリルアミド N−ビニルメタアクリルアミド, N−プロピルアクリルアミド, N−メタクリロイルピペリジン, N−又はN,N−ジアルキル置換メタアクリルアミド, s−ブチルアクリルアミド, t−ブチルアクリルアミド, アクロイルグリシンアミド, アクロイルザルコシンアミド, アクロイルニペコタミド, アクロイルメチルウラシル, アセチルアクリルアミド, イソプロピルアクリルアミド, エチルイソプロピルアクリルアミド, エチレングリコール, エチレングリコールアレニルメチルエーテル, オキシエチレンアクリル酸エステル, オキシエチレンソルビタンラウレート, オキシエチレンメタアクリル酸エステル, オキシエチレンラウリルアミン, オリゴエチレングリコールアクリル酸エステル, ジイソプロピルアクリルアミド, ジエチルアクリルアミド, ジエチルアミノアクリレート, ジエチルアミノメタアクリレート, ジエチレングリコールアレニルメチルエーテル, ジブチルアクリルアミド, ジプロピルアクリルアミド, ジメチルアクリルアミド, ジメチルアミノアクリルアミド, ジメチルアミノアクリレート, ジメチルアミノプロピルアクリルアミド, ジメチルアミノプロピルメタアクリルアミド, ジメチルアミノメタクリルアミド, ジメチルアミノメタクリレート, ナトリウムN,N−ジチオカルバメート, プロピレングリコール, ヘキサキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン, ヘキサキス(ブロモメチル)ベンゼン, メチルアクリルアミド
(表16)
MPA((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(1,2,4,5−テトラキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(1,3,5−トリ(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2‐n‐プロピル‐2‐オキサゾリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−N,N−ジメチルアミノエチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレートDMAEMA/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(トリス)/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシブチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシブチルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(2−ヒドロキシプロピルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(3,5−トリ(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(3−N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アクリロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アクリロイルグルタミンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N-ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N―メチレンビスアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−エチルメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−エチルメチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−エチルメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジチオカルバミル酸/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N,N−プロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アクリロイルモルホリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキル置換アクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アルキル置換メタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−アレニルフタルイミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルブタ−2,3−ジエナミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−イソプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エトキシエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エトキシエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−エトキシエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−シクロプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−シクロプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−シクロプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−テトラヒドロフルフリルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−テトラヒドロフルフリルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビニルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビニルアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ビニルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−メタクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(N−ジアルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(s−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(t−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルザルコシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルニペコタミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アクロイルメチルウラシル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(エチルイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(エチレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(エチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンソルビタンラウレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンメタアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オキシエチレンラウリルアミン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(オリゴエチレングリコールアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチルアミノメタアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジエチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノプロピルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ジメチルアミノメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ナトリウムN,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(プロピレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ヘキサキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(ヘキサキス(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,MPA(メチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー。
(表17)
DOPEAMP((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(1,2,4,5−テトラキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(1,3,5−トリ(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2‐n‐プロピル‐2‐オキサゾリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−N,N−ジメチルアミノエチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレートDMAEMA/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール(トリス)/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシブチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシブチルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2−ヒドロキシプロピルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(3,5−トリ(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(3−N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アクリロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アクリロイルグルタミンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N-ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N―メチレンビスアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−エチルメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−エチルメチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−エチルメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジチオカルバミル酸/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−ジメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N−プロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アクリロイルモルホリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキル置換アクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アルキル置換メタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−アレニルフタルイミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルブタ−2,3−ジエナミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−イソプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エトキシエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エトキシエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−エトキシエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−シクロプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−シクロプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−シクロプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−テトラヒドロフルフリルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−テトラヒドロフルフリルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビニルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビニルアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ビニルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−プロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−メタクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N−ジアルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(s−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(t−ブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルザルコシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルニペコタミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルメチルウラシル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチルイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンソルビタンラウレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンメタアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンラウリルアミン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オリゴエチレングリコールアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアミノメタアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノプロピルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ナトリウムN,N−ジチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(プロピレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ヘキサキス(N,N−ジチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ヘキサキス(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(メチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー。
(表18)
2−アルキル−N−カルボキシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインエタノールアミン, N−アシルアスパラギン酸エタノールアミン, N−アシルグルタミン酸エタノールアミン, N−アシルサルコシンエタノールアミン, N−アシルメチルアラニンエタノールアミン, N−アシルメチルタウリンエタノールアミン, N-ステアロイルジヒドロスフィンゴエタノールアミン, N-ステアロイルフィトスフィンゴエタノールアミン, アシル(C12,14)アスパラギン酸エタノールアミン, アシルN−メチルアミノ酸エタノールアミン, アシルアミノ酸エタノールアミン, アシル乳酸エタノールアミン, アセチルエチルカルボキシルメチルチアゾリジンカルボニルエタノールアミン, アミノ酢酸ベタインエタノールアミン, アルキル(アルケニル)オリゴグリコールエタノールアミン, アルキルフェノールポリグリコールエタノールアミン, アルコキシル化トリグリセリルエタノールアミン, イソテアリン酸フィトステリルエタノールアミン, カプロイルプロリンエタノールアミン, グリセロリン酸エタノールアミン, グルクロン酸エタノールアミン, ココイルアラニンエタノールアミン, ココイルグルタミン酸エタノールアミン, ココイルメチルタウリンエタノールアミン, コハク酸エタノールアミン, サーファクチンエタノールアミン, ジステアロイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジホスファチジルグリセロールエタノールアミン, ジミリストイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジラウロイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジリノレオイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ステアロイルグルタミン酸ジオクチルドデシルエタノールアミン, ステアロイルグルタミン酸エタノールアミン, スピクリスポール酸エタノールアミン, スフィンゴエタノールアミン, セラミドホスホエタノールアミン, セラミドアミノエチルホスホエタノールアミン, セレブロシドエタノールアミン, パーム核油脂肪酸アミドプロピルベタインエタノールアミン, パーム脂肪酸グルタミン酸エタノールアミン, パルミトイルアスパラギン酸エタノールアミン, ビス(Nε-ラウロイル-L-リジン)セバコイルエタノールアミン, ヒドロキシステアリルフィトスフィンゴシンエタノールアミン, ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルエタノールアミン, ピログルタミン酸オレイン酸グリセリルエタノールアミン, ホスファチジルエタノールアミン, ポリオキシエチレンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンソルビタンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル, ポリオキシエチレンメチルグルコースステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンラウリルエタノールアミン, ミリストイルグルタミン酸エタノールアミン, ミリストイルメチルアミノプロピオン酸ヘキシルデシルエタノールアミン, ミリストイルメチルタウリンエタノールアミン, モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエタノールアミン, ヤシ油アルキルベタインエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸N−メチルエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アシルグリシンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸エタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸グリセリルエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸グルタミン酸エタノールアミン, ヤシ油脂肪酸サルコシンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸メチルアラニンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸メチルタウリンエタノールアミン, ラウラミドプロピルベタインエタノールアミン ラウリルアミノジ酢酸エタノールアミン, ラウリルジアミノエチルグリシンエタノールアミン, ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインエタノールアミン, ラウリン酸アミドプロピルベタイン, ラウレス酢酸エタノールアミン, ラウレス硫酸エタノールアミン, ラウロイルアスパラギン酸エタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸ジヘキシルデシルエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸トリエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸エタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸トリエタノールアミン, ラウロイルサルコシントリエタノールアミン, ラウロイルメチルアラニンエタノールアミン, ラウロイルメチルグリシンエタノールアミン, ラウロイルメチルタウリンエタノールアミン, ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸エタノールアミン, リゾホスファチジルエタノールアミン。
本発明の細胞送達用キャリア の異なるビタミン誘導体における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,PEG-25フィトスタノール(INCI名 PEG-25 Phytostanol)0.1gと異なるビタミンン誘導体0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察した。そのとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つ、偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたビタミン誘導体のみ本発明に有効に使用できるビタミン誘導体として○グループとした。どちらか一方が確認できなかったものをXグループとした。
(○グループのビタミン誘導体)
表2に記載のビタミン誘導体。
(Xグループのビタミン誘導体)
アスコルビン酸―2−硫酸Na,アスコルビン酸―2−硫酸K,アスコルビン酸−2−リン酸Na,アスコルビン酸−2−リン酸Mg,アスコルビン酸−2−リン酸−6−パルミチン酸Na,ステアリン酸アスコルビル、 イソステアリルアスコルビルリン酸2Na、 イソステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、 イソパルミチン酸アスコルビルリン酸3Na、トコフェリルジメチルグリシン、 トコフェリルジメチルグリシンHCl。
本発明の細胞送達用キャリア の異なる脂質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,PEG-25フィトスタノール(INCI名 PEG-25 Phytostanol)0.1gと脂質0.5gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができた脂質を本発明に特に有用に使用できる脂質として表3に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
本発明の細胞送達用キャリア の異なる界面活性作用を持つ脂質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,界面活性作用を持つ脂質0.5gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる界面活性を有する脂質として表4に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
本発明の細胞送達用キャリア の異なる刺激応答性物質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと異なる刺激応答性物質3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を20%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる刺激応答性物質として表5に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
本発明の細胞送達用キャリアの多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤から選択される乳化安定剤における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤から選択される乳化安定剤0.5gと0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる乳化安定剤として表6に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
本発明の細胞送達用キャリアの刺激応答性ポリマー内の異なる修飾鎖物質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA/修飾鎖物質) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる修飾鎖物質として表7に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
本発明の細胞送達用キャリアの異なる包接有効成分における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2-グリセリル-3-カプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに異なる有効成分0.5gと0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる包接有効成分として表8に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
上記で作成した異なる有効成分を含む本発明の細胞送達用キャリアについて、皮膚科医師及び形成外科医師に依頼して有効性試験を実施したところ、複数の有効性が確認されたのでその具体的効果を次表9に示した。
(本発明との比較実験)
脂質総量が20mgとなり,モル比率が,(脂質である1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン):(ラメラ形成界面活性剤であるDOPEとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の合計重量)=3:7の割合となるように,それぞれをクロロホルムに溶解した。さらに,蛍光色素であるローダミンB 1mgを加えて溶解した。なお,本実験で使用したDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の,水に対する下限臨界溶解温度は40℃であった。合計重量で添加した,ラメラ形成界面活性剤であるDOPEとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.のモル比は,6.5:0.5とした。
即ち、これを要約すると、上記実施例の第1のモノマーであるNーイソプロピルアクリルアミドの一部又は全部を,以下(0154)に記載のモノマーに置き換えることにより,上記と同じ方法で脂質結合型の温度刺激応答性ポリマーを製造することができ、その場合の配合率は,第1のモノマーを減らした分のみ添加すれば良い。
(完成した本発明の刺激応答性ポリマー結合脂質)
DOPEAMP((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP((ポリオキシエチレンラウリルエーテル)メタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(1,2,4,5ーテトラキス(N,Nージチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(1,3,5ートリ(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2‐n‐プロピル‐2‐オキサゾリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーN,Nージメチルアミノエチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーN,NージメチルアミノエチルメタクリレートDMAEMA/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーアミノー2ーヒドロキシメチルー1,3ープロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーアミノー2ーヒドロキシメチルー1,3ープロパンジオール(トリス)/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーアミノー2ーヒドロキシメチルー1,3ープロパンジオール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーヒドロキシー3ーフェノキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーヒドロキシブチルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーヒドロキシブチルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーヒドロキシプロピルアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(2ーヒドロキシプロピルメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(3,5ートリ(N,Nージチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(3ーN,Nージメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアクリロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアクリロイルグルタミンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーメチルアクリロイルアスパラギンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,N―メチレンビスアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nーエチルメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nーエチルメチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nーエチルメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージアルキルージチオカルバミルメチル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージチオカルバミル酸/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nージメチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nープロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(N,Nープロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアクリロイルモルホリン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアルキル置換アクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアルキル置換メタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーアレニルフタルイミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーイソプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーイソプロピルブター2,3ージエナミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーイソプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーエトキシエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーエトキシエチルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーエトキシエチルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーシクロプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーシクロプロピルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーシクロプロピルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーテトラヒドロフルフリルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーテトラヒドロフルフリルメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(NービオチニルーN′ーメタクロイルトリメチレンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nービニルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nービニルアルキルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nービニルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nープロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nーメタクリロイルピペリジン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(Nージアルキルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(sーブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(tーブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルグリシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルザルコシンアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルニペコタミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アクロイルメチルウラシル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(アセチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(イソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチルイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(エチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンソルビタンラウレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンメタアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オキシエチレンラウリルアミン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(オリゴエチレングリコールアクリル酸エステル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジイソプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチルアミノメタアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジエチレングリコールアレニルメチルエーテル/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジブチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノアクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノプロピルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノプロピルメタアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノメタクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ジメチルアミノメタクリレート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ナトリウムN,Nージチオカルバメート/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(プロピレングリコール/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ヘキサキス(N,Nージチオカルバミルメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(ヘキサキス(ブロモメチル)ベンゼン/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー,DOPEAMP(メチルアクリルアミド/ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)コポリマー。
(エタノールアミン基を持つ脂質)
2ーアルキルーNーカルボキシメチルーNーヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインエタノールアミン, Nーアシルアスパラギン酸エタノールアミン, Nーアシルグルタミン酸エタノールアミン, Nーアシルサルコシンエタノールアミン, Nーアシルメチルアラニンエタノールアミン, Nーアシルメチルタウリンエタノールアミン, Nーステアロイルジヒドロスフィンゴエタノールアミン, Nーステアロイルフィトスフィンゴエタノールアミン, アシル(C12,14)アスパラギン酸エタノールアミン, アシルNーメチルアミノ酸エタノールアミン, アシルアミノ酸エタノールアミン, アシル乳酸エタノールアミン, アセチルエチルカルボキシルメチルチアゾリジンカルボニルエタノールアミン, アミノ酢酸ベタインエタノールアミン, アルキル(アルケニル)オリゴグリコールエタノールアミン, アルキルフェノールポリグリコールエタノールアミン, アルコキシル化トリグリセリルエタノールアミン, イソテアリン酸フィトステリルエタノールアミン, カプロイルプロリンエタノールアミン, グリセロリン酸エタノールアミン, グルクロン酸エタノールアミン, ココイルアラニンエタノールアミン, ココイルグルタミン酸エタノールアミン, ココイルメチルタウリンエタノールアミン, コハク酸エタノールアミン, サーファクチンエタノールアミン, ジステアロイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジホスファチジルグリセロールエタノールアミン, ジミリストイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジラウロイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ジリノレオイルグルタミン酸リシンエタノールアミン, ステアロイルグルタミン酸ジオクチルドデシルエタノールアミン, ステアロイルグルタミン酸エタノールアミン, スピクリスポール酸エタノールアミン, スフィンゴエタノールアミン, セラミドホスホエタノールアミン, セラミドアミノエチルホスホエタノールアミン, セレブロシドエタノールアミン, パーム核油脂肪酸アミドプロピルベタインエタノールアミン, パーム脂肪酸グルタミン酸エタノールアミン, パルミトイルアスパラギン酸エタノールアミン, ビス(NεーラウロイルーLーリジン)セバコイルエタノールアミン, ヒドロキシステアリルフィトスフィンゴシンエタノールアミン, ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルエタノールアミン, ピログルタミン酸オレイン酸グリセリルエタノールアミン, ホスファチジルエタノールアミン, ポリオキシエチレンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンソルビタンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル, ポリオキシエチレンメチルグルコースステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンステアリルエタノールアミン, ポリオキシエチレンラウリルエタノールアミン, ミリストイルグルタミン酸エタノールアミン, ミリストイルメチルアミノプロピオン酸ヘキシルデシルエタノールアミン, ミリストイルメチルタウリンエタノールアミン, モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエタノールアミン, ヤシ油アルキルベタインエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸Nーメチルエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アシルグリシンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸エタノールアミン, ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸グリセリルエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸グルタミン酸エタノールアミン, ヤシ油脂肪酸サルコシンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸メチルアラニンエタノールアミン, ヤシ油脂肪酸メチルタウリンエタノールアミン, ラウラミドプロピルベタインエタノールアミン ラウリルアミノジ酢酸エタノールアミン, ラウリルジアミノエチルグリシンエタノールアミン, ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインエタノールアミン, ラウリン酸アミドプロピルベタイン, ラウレス酢酸エタノールアミン, ラウレス硫酸エタノールアミン, ラウロイルアスパラギン酸エタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸ジヘキシルデシルエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸トリエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンエタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸エタノールアミン, ラウロイルグルタミン酸トリエタノールアミン, ラウロイルサルコシントリエタノールアミン, ラウロイルメチルアラニンエタノールアミン, ラウロイルメチルグリシンエタノールアミン, ラウロイルメチルタウリンエタノールアミン, ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸エタノールアミン, リゾホスファチジルエタノールアミン。
上記のMPA誘導体を使用して,ラメラ構造形成脂質であるDOPEを修飾し,以下段落番号0160記載の刺激感応性ポリマー結合脂質を同様に製造した。DOPEメルカプトプロピオニルを以下「DOPEAMP」と略す。これらのポリマーは、40℃、湿度80%、6ヶ月間におよぶ安定性試験の結果により分解率が10%以下であった。
pH刺激応答性ポリマー:DOPEAMP(ポリグルコサミン),DOPEAMP(ポリ(エトキシエチルビニルエーテル)),DOPEAMP(アルキルアクリルアミド/ポリアクリル酸)コポリマー,DOPEAMP(ポリ(ビニルアルキルアクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ((ビニルオキシエトキシ)安息香酸),DOPEAMP(ポリ((ビニルオキシエトキシ)ヘキサン酸)),DOPEAMP(ポリ((ビニロキシ)ヘキサン酸)),DOPEAMP(ポリ(イソブチルビニルエーテル)),光刺激応答性ポリマー:DOPEAMP(ポリ(アルキルアクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ((4-フェニルアゾフェニル)アクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ([(ピリジルアゾ)フェノキシ]ヘキサメタクリレート)),DOPEAMP(ポリ(ビニルアルキルアクリルアミド)),DOPEAMP(ポリ(((ビニロキシ)エトキシ)アゾベンゼン)),DOPEAMP(ポリ((エトキシ)エトキシエチルビニルエーテル))
脂質総量が20mgとなり,モル比率が,ATG,CTS活性が高いビタミン誘導体であるVCIP(テトラヘキシルデカン酸アスコルビル):ラメラ形成界面活性剤であるDOPE:DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.)=3:7の割合となるように,それぞれをクロロホルムに溶解した。なお,クロロホルムに溶解したDOPEのうち,ラメラ形成界面活性剤のDOPEと温度刺激応答性ポリマー結合脂質である DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.とのモル比は,6.5:0.5とした。その溶液を,ナスフラスコに移動させ,エバポレーターで溶媒を飛ばし,リピッドフィルムを作製した。このリピッドフィルムに精製水を1ml加え,リピッドフィルムを水和させた後,ボルテックスで分散させた。その後,超音波槽で30分ソニケーションを行い,リポソームのサイズを小さくしてから,エクストルーダーを用いて,200nmのフィルターを通して,リポソームのサイズを整えた。平均粒子径は152nmであった。その後,ゲル濾過によりリポソームを分離させて精製し,ATG,CTS活性化物質と温度応答性ポリマーと炭化水素を含有した本発明の細胞送達用キャリアを作製した。この細胞送達用キャリアを染色法により透過型電子顕微鏡で観察すると多層ベシクル構造(ラメラ液晶構造)が確認でき,これらの細胞送達用キャリアがラメラ液晶構造を有することが確認された。
脂質総量が20mgとなり,モル比率が,(ATG,CTS活性が高いビタミン誘導体であるテトラヘキシルデカン酸アスコルビル, VCIP):(脂質である1,2ージオレオイルー3ートリメチルアンモニウムプロパン):(ラメラ形成界面活性剤であるDOPEとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の合計重量)=1:2:7の割合となるように,それぞれをクロロホルムに溶解した。さらに,これに蛍光色素であるローダミン(Carboxyrhodamine 110ーPEG4ーalkyne)1mgを加えて溶解した。なお,本実験で使用したDOPEMP(NIPAA/DMAPAA 5%) Cop.の,水に対する下限臨界溶解温度は40℃であった。合計重量で添加した,ラメラ形成界面活性剤であるDOPEとDOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop.のモル比は,6.5:0.5とした。その溶液を,ナスフラスコに移動させ,エバポレーターで溶媒を飛ばし,リピッドフィルムを作製した。このリピッドフィルムにPBSを1ml加え,リピッドフィルムを水和させた後,ボルテックスで分散させた。その後,超音波槽で30分ソニケーションを行い,リポソームのサイズを小さくしてから,エクストルーダーを用いて,200nmのフィルターを通して,リポソームのサイズを整えた。実施例と比較例の平均粒子径は114nm±13nmであった。別に,本発明の実施例だけは異なる大きなサイズのフィルターを用いて,平均粒子径が252nm,312nm,578nm,812nmのものも作成した。その後,ゲル濾過によりリポソームを分離させて精製し,ATG,CTS活性化物質と温度応答性ポリマーと炭化水素を含有した本発明の細胞送達用キャリアを作製した。この細胞送達用キャリアを染色法により透過型電子顕微鏡で観察すると多層ベシクル構造(ラメラ液晶構造)が確認でき,これらの細胞送達用キャリアがラメラ液晶構造を有することが確認された。
PEGー25 Phytostanol)0.1gとGOVC(2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸,グリセリン:カプリル酸:アスコルビン酸からなる基質を0.223 : 0.35 : 0.427の重量比で結合した両親媒性ビタ ミン誘導体)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。
PEGー25Phytostanol)0.1gとGOVC(2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸,グリセリン:カプリル酸:アスコルビン酸からなる基質を0.223:0.35:0.427の重量比で結合した両親媒性ビタミン誘導体)0.1gを200mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。これに0.2mg/mLの濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1mLと核酸としてルシフェラーゼ活性を抑制するタンパクを細胞内で生合成するmirー125asiRNAduplexを200nMの濃度でPBSでの希釈した溶液(以下単にsiRNA溶液と記す)1mL混合した。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径400nmフィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングした。PDー10columnを用いてゲルろ過し細胞送達用キャリアを精製した。(皮膚組織透過性の比較)表皮皮膚モデルとしてLabCyteEPIーMODELを使用し,FranzCellに人工皮膚をはさみ,37℃でインキュベートし作製した蛍光物質を含む上記で作成した本発明の体温変化型と高温変化型のそれぞれのキャリアを1%重量含む組成物液1mLをドナーチャンバーへ投与し,遮光して体温モデルの37℃と蒸しタオルモデルの45℃でそれぞれ0.5時間インキュベートし,可視光(530nm)を30分間照射し,引き続き42時間インキュベートした。その後,サンプリングポートのサンプリング試料及びペプチド結合蛍光物質抱接乳化組150マイクロLに10%TritonX10マイクロLを加え基準の試料溶液とした。試料溶液100マイクロLを蛍光光度計infiniteM1000を用いて蛍光強度を測定し,以下の式から皮膚透過率を算出した。その結果,37℃インキュベーションにおける体温変化型は8%,高温変化型は4%であり、37℃の体温モデル温度では、体温変化型が高温変化型の2倍高い蛍光強度を示した。一方45℃インキュベーションにおける体温変化型は3%,高温変化型は9%であり、45℃の蒸しタオルモデル温度では、高温変化型が体温変化型の3倍高い蛍光強度を示した。この結果は、蒸しタオルや赤外線、高周波、低周波などの光線療法デバイスなどを用いた高温環境では、45℃以上の高温変化型キャリが人体変化型キャリアよりも高い薬剤輸送能力を発揮することが確認された。
本発明の細胞送達用キャリア の異なるビタミン誘導体における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとDOPE0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,PEGー25フィトスタノール(INCI名 PEGー25 Phytostanol)0.1gと異なるビタミンン誘導体0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つ、偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたビタミン誘導体のみ本発明に有効に使用できるビタミン誘導体として○グループとし、どちらか一方が確認できなかったものをXグループとして以下の表にまとめた。
(○グループのビタミン誘導体)
(Xグループのビタミン誘導体)
アスコルビン酸―2ー硫酸Na,アスコルビン酸―2ー硫酸K,アスコルビン酸ー2ーリン酸Na,アスコルビン酸ー2ーリン酸Mg,アスコルビン酸ー2ーリン酸ー6ーパルミチン酸Na,ステアリン酸アスコルビル、 イソステアリルアスコルビルリン酸2Na、 イソステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、 イソパルミチン酸アスコルビルリン酸3Na、トコフェリルジメチルグリシン、 トコフェリルジメチルグリシンHCl
本発明の細胞送達用キャリア の異なる脂質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとDOPE0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,PEGー25フィトスタノール(INCI名 PEGー25 Phytostanol)0.1gと脂質0.5gとGOVC(ビタミン誘導体である2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができた脂質を本発明に特に有用に使用できる脂質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる脂質)
本発明の細胞送達用キャリア の異なる界面活性作用を持つ脂質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとDOPE0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05g,界面活性作用を持つ脂質0.5gとGOVC(ビタミン誘導体である2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる界面活性を有する脂質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる界面活性を有する脂質)
本発明の細胞送達用キャリア の異なる刺激応答性物質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとDOPE0.8gと異なる刺激応答性物質3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を20%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる刺激応答性物質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる刺激応答性物質)
本発明の細胞送達用キャリアの多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤から選択される乳化安定剤における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとDOPE0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに多価アルコール,合成酸化防止剤,紫外線吸収剤,防腐剤から選択される乳化安定剤0.5gと0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる乳化安定剤として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる乳化安定剤)
本発明の細胞送達用キャリアの刺激応答性ポリマー内の異なる修飾鎖物質における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとDOPE0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA/修飾鎖物質) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる修飾鎖物質として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる修飾鎖物質)
本発明の細胞送達用キャリアの異なる包接有効成分における安定性試験を行った。キャリアの作成方法は、卵黄由来ホスファチジルコリン1gとDOPE0.8gと DOPEMP(NIPAA/DMAPAA) Cop. 3gとコレステロール0.05gとGOVC(ビタミン誘導体である2ーグリセリルー3ーカプリル酸アスコルビン酸)0.1gを200 mLクロロホルムに溶解後,エバポレーターで溶媒を除去しラメラ構造フィルムを形成させた。 これに異なる有効成分0.5gと0.2mg/mL の濃度でPBSに溶かされたペプチド結合蛍光物質溶液(オボアルブミン:フルオレセインイソチオシアネート=1:1(等モル)の混合水溶液)1 mLをPBSで希釈した溶液1mLに混合した(以下単に蛍光溶液という)。次にミキサーでフィルムを破砕処理し,その後超音波処理し,さらに孔径100 nm フィルターを用いてナノオーダーのカプセルにサイジングし、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でカプセルの状態を観察し、キャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包していること、および偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認した。これを40℃、湿度80%の環境で6か月間保存した後、通常の光学顕微鏡と偏光顕微鏡でキャリアの状態を観察し、このとき、キャリアが破壊されず試験開始時と同様にキャリアが顕微鏡下で蛍光色素を内包し、且つび偏光顕微鏡下においてマルターゼクロス偏光が存在することを確認できたもので、且つ、ビタミン誘導体の減衰率を10%以下に抑制しビタミン誘導体を安定に保つことができたものを本発明に特に有用に使用できる包接有効成分として以下に記載し、どちらか一方でも確認できなかったものを安定性に問題有として除外した。
(本発明に特に有用に使用できる包接有効成分)
Claims (28)
- オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と,刺激応答性ポリマー含有分子と,脂質の3グループから,それぞれ1種以上の物質が選択される混合物からなる細胞送達用キャリア。
- オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と刺激応答性ポリマー含有分子と乳化安定剤と,脂質の4グループから,それぞれ1種以上の物質が選択される混合物からなる,請求項1の細胞送達用キャリア。
- オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と刺激応答性ポリマー含有分子と乳化安定剤と有効成分と,脂質の5グループから,それぞれ1種以上の物質が選択される混合物からなり,細胞送達用キャリア内に有効成分が包接された,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 脂質の一部叉は全部が,連続する炭化水素鎖8以上の脂質である,請求項1の細胞送達用キャリア
- 脂質の一部叉は全部が,界面活性物質である,請求項1の細胞送達用キャリア
- 脂質の一部叉は全部が,ラメラ形成界面活性物質である,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 細胞送達用キャリアがモノラメラ構造とポリラメラ構造のいずれかの構造を有する,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 脂質の一部叉は全部が,カチオン性脂質叉はアニオン性脂質のどちらか一方から選択される,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 水系溶媒に分散させた微粒子で存在する請求項1の細胞送達用キャリア。
- 水系溶媒に分散させた粒子の平均粒子径が1nmから300nmの範囲のナノ粒子である,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 細胞送達用キャリアが薬物送達システム用の細胞送達用キャリアである,請求項1の細胞送達用キャリア
- オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質と,刺激応答性ポリマー含有分子のどちらか1つ以上の物質が,脂質で主に構成された膜分子の一部を構成する,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 刺激応答性ポリマー含有分子が,脂質に,イオン結合している,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 刺激応答性ポリマー含有分子が,温度,pH,光の3つのうちいずれか一つ以上の刺激応答性分子を含む,請求項1の細胞送達用キャリア。
- オートファジー関連遺伝子とカテプシン合成遺伝子の同時活性化物質がビタミン誘導体から選択される,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 脂質が界面活性を持つ脂質である,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 細胞送達用キャリアの用途が,医薬品,医薬部外品,化粧品,サプリメント,動物医薬品,雑貨から選択される1種である請求項1の細胞送達用キャリア
- 細胞送達用キャリアの製剤の剤形が,外用剤,口腔用剤,座薬,経口剤,ドリンク剤,パップ剤,パック剤,スプレー剤,注射剤,ドレッシング剤,液剤,軟膏剤,エアゾ ール剤,粉末状,打型剤,クリーム剤,外用散布剤,散剤,顆粒剤,錠剤,軟カプセル剤,丸剤,板状の剤型,トローチ剤,ペースト剤,固型剤,潤製剤,チック様製剤から選択される一種以上である,請求項1の細胞送達用キャリア。
- 細胞送達用キャリアの効果発揮温度が45℃から70℃である温度刺激応答性ポリマーである請求項15の細胞送達用キャリア。
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