JP2021095400A - Ｍｒｉ造影剤組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 含有するＭＲＩ造影剤をがん細胞に取り込まれやすくするＭＲＩ造影剤組成物を提供する。【解決手段】 本発明のＭＲＩ造影剤組成物は、単糖と、ＭＲＩ造影剤と、を含み、単糖は他の分子と共有結合していない。ＭＲＩ造影剤組成物は、ＭＲＩ造影剤と、単糖と、を１：０．０１〜１：１００の質量比で含んでもよい。ＭＲＩ造影剤は、ガドリニウム造影剤であってもよく、単糖は、グルコースであってもよい。【選択図】 図５

Description

本発明は、ＭＲＩ造影剤組成物に関する。

疾病や状態などに対する生体内診断には、例えば、ＰＥＴ（positron emission tomography、陽電子放出断層撮影）、Ｘ線ＣＴ（computed tomography、コンピュータ断層撮影法）、それらを組み合わせたＰＥＴ−ＣＴ、又はＭＲI（Magnetic Resonance Imaging、磁気共鳴画像法）等が利用されており、特に、がんの診断にはＰＥＴ−ＣＴ又はＭＲＩが利用されている。

しかしながら、ＰＥＴとＸ線ＣＴを組み合わせたＰＥＴ−ＣＴには、以下のような問題があることが知られている。まず、ＰＥＴは、ポジトロンを発生するフルオロデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）のような放射性同位体をトレーサーとして生体内に投与する必要性があるため、放射性同位体の管理の問題やポジトロンからのγ線による内部被曝の問題が懸念される。次に、Ｘ線ＣＴは、検査時のＸ線照射による外部被曝の問題があり、被曝線量が多いことが問題である。更に、ＰＥＴの空間分解能は５ｍｍ程度と低いことが知られている。

一方、ＭＲＩは、高周波の磁場を与え、生体内の水素原子に共鳴現象を起こさせ、その際に発生する電波を受信コイルで取得し、得られた信号データを画像に構成する技法であり、ＰＥＴ−ＣＴと異なり、放射線被曝は存在しないと考えられている。また、ＭＲＩの空間分解能は０．５ｍｍ程度と高いことが知られている。

ところで、ＭＲＩでは通常では見えないような血液の流れや血管の臓器への広がりなどを見るために造影剤を用いることがある。様々な造影剤がＭＲＩによる検査／診断において、ＭＲＩ画像のコントラスト、組織特異性等を高める目的で使用されている。代表的な造影剤としては、Ｔ１緩和時間の短縮作用を有し、Ｔ１強調画像でコントラスト（信号強度）を増大させる、ガドペンテト酸メグルミン（ガドリニウム−ジエチレントリアミン五酢酸、Ｇｄ−ＤＴＰＡ）などのガドリニウム造影剤が挙げられる（特許文献１）。

国際公開ＷＯ２００９／０２５１６８

しかしながら、ＭＲＩ造影剤はがん細胞に取り込まれにくいため、せっかくＭＲＩ造影剤を用いても十分な造影の効果が得られない、という問題が生じていた。

本発明は上記課題を鑑みてなされたものであり、含有するＭＲＩ造影剤をがん細胞に取り込まれやすくするＭＲＩ造影剤組成物を提供することを目的とする。

上記課題を解決するために、本発明は、単糖と、ＭＲＩ造影剤と、を含み、前記単糖は他の分子と共有結合していない、ＭＲＩ造影剤組成物を提供する（発明１）。

かかる発明（発明１）によれば、ＭＲＩ造影剤組成物がＭＲＩ造影剤と単糖とを含むことにより、ＭＲＩ造影剤ががん細胞に取り込まれやすくなる。その結果として、高い造影効果を得ることができ、より鮮明な画像を用いた検査や研究が可能となる。

上記発明（発明１）においては、前記単糖は、グルコース、フルクトースのうち少なくとも１つを含んでいてもよい（発明２）。

上記発明（発明１〜２）においては、前記単糖は、グルコースであってもよい（発明３）。

上記発明（発明１〜３）においては、前記ＭＲＩ造影剤は、ガドリニウム造影剤であってもよい（発明４）。

上記発明（発明４）においては、前記ガドリニウム造影剤は、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドキセト酸ナトリウム、ガドジアミド水和物、ガドテリドール、ガドブトロールのうちの少なくとも１つを含んでいてもよい（発明５）。

上記発明（発明４〜５）においては、前記ガドリニウム造影剤は、ガドペンテト酸メグルミンであってもよい（発明６）。

上記発明（発明１〜６）においては、前記ＭＲＩ造影剤と、前記単糖と、を１：０．０１〜１：１００の質量比で含んでいてもよい（発明７）。

上記発明（発明１〜７）においては、前記ＭＲＩ造影剤と、前記単糖と、を１：１〜１：１０の質量比で含んでいてもよい（発明８）。

本発明によれば、含有するＭＲＩ造影剤をがん細胞に取り込まれやすくするＭＲＩ造影剤組成物を提供することができる。これにより、高い造影効果を得た画像を用いた検査や診断、研究が可能となる。

ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体１）の写真である。 比較剤１を投与した後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体１）の写真である。 ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体２）の写真である。 比較剤２を投与した後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体２）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物１を投与した後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体２）の写真である。 ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体３）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物２の投与から３０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体３）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物２の投与から９０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体３）の写真である。 ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 比較剤３の投与から１０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 比較剤３の投与から３０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 比較剤３の投与から６０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 比較剤３の投与から９０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 図９の写真の撮影の２日後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物３の投与から１０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物３の投与から３０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物３の投与から６０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物３の投与から９０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体４）の写真である。 ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 比較剤４の投与から１０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 比較剤４の投与から３０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 比較剤４の投与から６０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 比較剤４の投与から９０分後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 図１９の写真の撮影の１日後にＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物４の投与から１０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物４の投与から３０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物４の投与から６０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。 本発明の一実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物４の投与から９０分後に、ＭＲＩによって撮影されたＶＸ２癌（検体５）の写真である。

以下、本発明の実施形態について説明する。本実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物は、単糖と、ＭＲＩ造影剤と、を含むものであり、単糖は他の分子と共有結合していないという特徴を有するものである。

本実施形態においては、ＭＲＩ造影剤組成物が、ＭＲＩ造影剤に加えて単糖を含むことにより、ＭＲＩ造影剤が細胞に取り込まれやすくなり、優れた造影効果を得ることができる。特に、がん細胞においては、通常の細胞に比べて、単糖（特にグルコース）の取り込みが活発になることから、ＭＲＩ造影剤が単糖と共に取り込まれやすくなり、より優れた造影効果が得られることになる。

（１）単糖
本実施形態で用いる単糖としては、特に制限されないが、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、キシロース、リボース、アラビノース、ラムノース、キシルロース、デオキシリボース、フコース、アセチルグルコサミン、アセチルガラクトサミン等を挙げることができる。これらの単糖は１種のみ単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。

上記の単糖のうち、一般的な輸液に用いられるという観点から、グルコース、フルクトースを用いることが好ましく、がん細胞への取り込みが盛んにおこなわれるという観点から特にグルコースを用いることが好ましい。

上記単糖のＭＲＩ造影剤組成物中の濃度は、後述する投与方法にもよるが、例えば０．０５ｍｇ／ｍｌ〜２０００ｍｇ／ｍｌとすることができ、０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０００ｍｇ／ｍｌとすることが好ましく、５ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌとすることがより好ましく、１０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌとすることが更に好ましい。かかる範囲であれば、ＭＲＩ造影剤の細胞への取り込みがより積極的に行われると共に、その他の成分の配合量を十分に確保することができ、更に、生体への投与も簡易に行うことができる。

また、本実施形態で用いる単糖は、ＭＲＩ造影剤組成物内に存在する他の分子と共有結合を有していない。他の分子と共有結合を有していないとは、単糖がＭＲＩ造影剤組成物内に存在する単糖、ＭＲＩ造影剤、添加物、溶媒等と共有結合を有していないことを意味する。例えば、単糖間でグリコシド結合し、マルトース、ラクトース等の二糖や、グリコーゲン、セルロース等の多糖、糖鎖等を形成していないことは、単糖が他の分子と共有結合を有していないという一例である。

つまり、本実施形態では、ＭＲＩ造影剤組成物を作製する際に、単糖を他の分子と共有結合させる作業を必要としないため、より簡便にＭＲＩ造影剤組成物を作製することができる。例えば、本発明の一実施形態は、ＭＲＩ造影剤と、ブドウ糖注射液（点滴液）と、をＭＲＩ造影剤とグルコースが所望の濃度や質量比になるように混合するだけで作成することができる。

（２）ＭＲＩ造影剤
本発明において、ＭＲＩ造影剤とは、臨床現場や研究所等で利用されているＭＲＩ装置やＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance、核磁気共鳴）装置を利用した、体内画像診断法において投与される物質（薬剤）である。ＭＲＩ測定対象中に当該物質が存在する場合、存在しなかった場合に比べて、測定画像上における測定対象の写り方が造影により大きく変化したように見えるため、画像にコントラストをつけることが可能であり、本明細書ではこの効果を造影効果と呼ぶ。

本実施形態で用いるＭＲＩ造影剤は、特に制限されないが、例えば、ガドリニウム造影剤、鉄−プラチナ粒子を用いた造影剤、マンガンを用いた造影剤などが挙げられる。この中で、ガドリニウム造影剤は注射剤や点滴剤として用いられることが多く、ＭＲＩ造影剤組成物を生体に注射または点滴として使用する観点から、ガドリニウム造影剤が好ましい。

ガドリニウム造影剤としては、ガドリニウムを含むものであれば特に制限されないが、例えばガドペンテト酸メグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドキセト酸ナトリウム、ガドジアミド水和物、ガドテリドール、ガドブトロール等が挙げられる。

なお、後述する実施例においては、ＭＲＩ造影剤としてガドペンテト酸メグルミンを含むＭＲＩ造影剤組成物を用いた結果を示したが、ＭＲＩ造影剤としてガドキセト酸ナトリウム又はガドブトロールを含むＭＲＩ造影剤組成物を用いた場合でも、ガドペンテト酸メグルミンを含むＭＲＩ造影剤組成物を用いた場合と同様の結果が得られている。

また、上記のＭＲＩ造影剤は１種のみ単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。

上記ＭＲＩ造影剤のＭＲＩ造影剤組成物中における濃度は、後述する投与方法にもよるが、例えば、０．０１ｍｇ／ｍｌ〜１５００ｍｇ／ｍｌとすることができ、０．１ｍｇ／ｍｌ〜７５０ｍｇ／ｍｌとすることが好ましく、１ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌとすることが更に好ましい。かかる範囲であれば、生体に大きな悪影響を及ぼすことなく、造影効果が期待できる。

本発明のＭＲＩ造影剤組成物の一実施形態におけるＭＲＩ造影剤と単糖との比率（ＭＲＩ造影剤：単糖）は、質量比で１：０．０１〜１：１００であることが好ましく、１：０．１〜１：１０であることがより好ましく、１：１〜１：１０であることが更に好ましい。かかる範囲であれば、単糖と、ＭＲＩ造影剤と、が効率よく細胞（特にがん細胞）に取り込まれるため、十分な造影効果が期待できる。

本発明のＭＲＩ造影剤組成物の投与量は、各ＭＲＩ造影剤で推奨される投与量に従えばよいが、ＭＲＩ造影剤の質量と被検体の体重との比（ＭＲＩ造影剤の質量：被検体の体重）が１：１０００〜１：５００００であることが好ましく、１：２０００〜１：３５０００であることがより好ましい。かかる範囲であれば、被検体への副作用を避け、且つ十分な造影効果が期待できる。

（３）その他の成分等
本実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物は、注射用蒸留水、生理食塩水やリンゲル液等の溶媒に懸濁、または溶解等の状態で用いられてもよい。更に必要に応じて、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤等の添加剤を含めてもよい。当該ＭＲＩ造影剤組成物は、細胞などに適用しうる他、血管（静脈、動脈）内投与、経口投与、直腸内投与、膣内投与、リンパ管内投与、関節内投与等によって生体内に投与することができ、好ましくは、水剤、乳剤または懸濁液等の形態で投与することができる。

本実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物は、添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、その投与経路、投与形態等によっても異なるが、具体的には、注射剤の場合には、緩衝剤、安定化剤、抗菌剤、溶解補助剤や賦形剤等が単独または組み合わせて含まれてもよく、経口投与剤（具体的には水剤、乳剤、シロップ剤または懸濁液等）の場合、安定化剤、着色剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、粘稠剤、芳香剤、甘味剤、等が単独または組み合わせて含まれていてもよい。各種添加剤は通常当分野で用いられるものが含まれていてもよい。

また、本実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物は、ヒト以外にも各種動物用のＭＲＩ造影剤組成物としても用いることができ、その投与形態、投与経路、投与量等は対象となる動物の体重や状態によって適宜選択することができる。

（４）ＭＲＩ造影剤組成物の投与方法
本実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物は、従来のＭＲＩ造影剤に準じて投与、造影し、撮影することができる。その投与は、局所的であってもよいし、全身的であってもよい。投与方法には特に制限はなく、経口的または非経口的に投与されるが、非経口的であることが好ましい。非経口的投与経路としては、皮下、腹腔内、静脈、動脈または脊髄液への注射、点滴等が挙げられる。具体的な投与量としては、投与される対象の年齢や身体の大きさ及び造影を目的とする部位などによって適宜増減できる。また、ＭＲＩ造影剤組成物の投与量は、ＭＲＩ造影剤の取り扱い説明書等で推奨されているＭＲＩ造影剤の用量内になるように生体に投与することが好ましい。

本実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物は、以下のような作用機構により、ＭＲＩ造影剤の細胞への取り込みを促進すると考えられる。

細胞はエネルギーを血中に存在する単糖（グルコース）から得ている。特に、がん細胞は通常細胞の３〜８倍の単糖（グルコース）を血中から取り込むことが知られている。本実施形態に係るＭＲＩ造影剤組成物は、上述の細胞の単糖（グルコース）の取り込みに着目してなされたものである。ＭＲＩ造影剤と単糖（グルコース）とを混合した組成物を生体内に投与することにより、細胞は単糖（グルコース）を血中から取り込もうとするが、その際に単糖（グルコース）と混合されているＭＲＩ造影剤も併せて取り込ませることができる。これにより、ＭＲＩ造影剤が細胞に取り込まれやすくなり、ＭＲＩ撮影時に優れた造影効果が得られると考えられる。

以下、製造（調製）例・実験例等を示すことにより本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の製造（調製）例・実験例等に何ら限定されるものではない。

＜検証１＞
下記の実施例１、比較例１及び比較例２を用いて、比較実験方法１及び実験方法１に基づき、検証を行った。

実施例１：ＭＲＩ造影剤組成物１の調製
ガドペンテト酸メグルミン（コニカミノルタ社製、ガドペンテト酸メグルミン静注液「F」３７．１４％、１ｍｌ中に３７１．４０ｍｇのガドペンテト酸メグルミンを含有）２．０ｍｌを、ブドウ糖注射液（グルコース溶液）（大塚製薬社製、大塚糖液５％、２０ｍｌ中に１ｇの精製ブドウ糖を含有）５０ｍｌに溶解し、５２ｍｌのＭＲＩ造影剤組成物１を得た。

比較例１：比較剤１の調製
ガドペンテト酸メグルミン（コニカミノルタ社製、ガドペンテト酸メグルミン静注液「F」３７．１４％、１ｍｌ中に３７１．４０ｍｇのガドペンテト酸メグルミンを含有）２．０ｍｌを、生理食塩水５０ｍｌに溶解し、５２ｍｌの比較剤１を得た。

比較例２：比較剤２の調製
ブドウ糖注射液（グルコース溶液）（大塚製薬社製、大塚糖液５％、２０ｍｌ中に１ｇの精製ブドウ糖を含有）５０ｍｌを、比較剤２とした。

（ａ）比較実験方法１
被検動物として、ＶＸ２癌が生着したウサギ（約３kｇ、検体１）を用いた。まず、ＭＲＩ装置（ＧＥ社製）を用いて、ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない、図１に示す画像を得た。次に、比較例１で調製した比較剤１の全量を当該ウサギの耳部位から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了から数分後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図１の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない図２に示す画像を得た。なお、図１及び図２の画像はともにＴ１の強調撮影で得たものである。

（ｂ）実験方法１
被検動物として、ＶＸ２癌が生着したウサギ（約２ｋｇ、検体２）を用いた。まず、ＭＲＩ装置（ＧＥ社製）を用いて、ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない、図３に示す図の画像を得た。次に、比較例２で調製した比較剤２の全量を当該ウサギの耳から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了から数分後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図３の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない図４に示す画像を得た。次に、実施例１で調製したＭＲＩ造影剤組成物１の全量を当該ウサギの耳から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了から数分後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図３及び図４の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない図５に示す画像を得た。なお、図３、図４及び図５の画像はともにＴ１の強調撮影で得た画像である。

（ｃ）結果・考察
図１と図２を比較すると、比較剤１を投与する前（図１、白い破線の内側ががん部分である。図２〜５に同じ）では、がんの辺縁はほとんど観察できないが、比較剤１の投与後（図２）は、がんの辺縁が白くなっており、わずかながら造影効果がみられることがわかる。

次に、図３、４、及び５を比較する。何も投与していない状態（図３）では、がんの辺縁はほとんど観察できない。比較剤２を投与後（図４）は僅かながらがんの辺縁が白くなっているが、ほとんど変化はみられない。対して、ＭＲＩ造影剤組成物１の投与後（図５）は、がんの辺縁がはっきりと白くなり、造影効果が顕著にみられることがわかる。

次に図２と図５を比較する。確かに、造影剤だけを含んだ比較剤１を投与した場合でもがんの辺縁にわずかながら造影効果が確認できる（図２）が、造影剤と単糖を含んだ実施例１のＭＲＩ造影剤組成物１を投与した場合は、より広範囲にはっきりと白い部分が確認できる（図５）ことから、顕著な造影効果が得られたと言える。

＜検証２＞
次に、下記の実験方法２に基づき、実施例２を用いた検証を行った。

実施例２：ＭＲＩ造影剤組成物２の調製
ガドペンテト酸メグルミン（コニカミノルタ社製、ガドペンテト酸メグルミン静注液「F」３７．１４％、１ｍｌ中に３７１．４０ｍｇのガドペンテト酸メグルミンを含有）２．０ｍｌを、ブドウ糖注射液（グルコース溶液）（大塚製薬社製、大塚糖液５％、２０ｍｌ中に１ｇの精製ブドウ糖を含有）５０ｍｌに溶解し、５２ｍｌのＭＲＩ造影剤組成物２を得た。

（ａ）実験方法２
被検動物として、ウサギ（約２ｋｇ、検体３、ＶＸ２癌が生着）を用いた。ＭＲＩ装置（ＧＥ社製）を用いて、ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない、図６に示す画像を得た。次に、実施例２で調製したＭＲＩ造影剤組成物２の全量を当該ウサギの耳から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図６の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位について３０分、９０分経過ごとに、ＭＲＩ撮影を行った。注射終了後３０分経過した際の画像を図７、注射終了後９０分経過した際の画像を図８に示す。なお、図６〜８はともにＴ１の強調撮影で得た画像である。

（ｂ）結果・考察
何も投与していない状態（図６）では、がんの辺縁はほとんど観察できないが、ＭＲＩ造影剤組成物２の投与後（図７、８）は、がんの辺縁がはっきりと白くなり、造影効果が十分にみられることがわかる。これにより、ＭＲＩ造影剤組成物は、その投与前に実験方法１のように被検体へグルコースを投与しなくとも、造影効果が十分に得られることが分かる。

＜検証３＞
次に、 下記の実施例３及び比較例３を用いて、比較実験方法２及び実験方法３に基づき、検証を行った。

実施例３：ＭＲＩ造影剤組成物３の調製
ガドペンテト酸メグルミン（コニカミノルタ社製、ガドペンテト酸メグルミン静注液「F」３７．１４％、１ｍｌ中に３７１．４０ｍｇのガドペンテト酸メグルミンを含有）１．２ｍｌを、ブドウ糖注射液（グルコース溶液）（大塚製薬社製、大塚糖液５％、２０ｍｌ中に１ｇの精製ブドウ糖を含有）５０ｍｌに溶解し、５１．２ｍｌのＭＲＩ造影剤組成物３を得た。

比較例３：比較剤３の調製
ガドペンテト酸メグルミン（コニカミノルタ社製、ガドペンテト酸メグルミン静注液「F」３７．１４％、１ｍｌ中に３７１．４０ｍｇのガドペンテト酸メグルミンを含有）１．２ｍｌを、生理食塩水５０ｍｌに溶解し、５１．２ｍｌの比較剤３を得た。

（ａ）比較実験方法２
被検動物として、ＶＸ２癌が生着したウサギ（約２．９kｇ、検体４）を用いた。まず、ＭＲＩ装置（ＧＥ社製）を用いて、ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない、図９に示す画像を得た。次に、比較例３で調製した比較剤３の全量を当該ウサギの耳部位から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図９の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位について１０分、３０分、６０分、９０分経過ごとに、ＭＲＩ撮影を行った。注射終了後１０分経過した際の画像を図１０、注射終了後３０分経過した際の画像を図１１、注射終了後６０分経過した際の画像を図１２、注射終了後９０分経過した際の画像を図１３に示す。なお、図９〜１３の画像はともにＴ１の強調撮影で得たものである。

（ｂ）実験方法３
被検動物として、比較実験方法２と同じウサギ（約２．９ｋｇ、検体４、ＶＸ２癌が生着）を用いた。比較実験方法２を実施した２日後に、ＭＲＩ装置（ＧＥ社製）を用いて、ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない、図１４に示す画像を得た。次に、実施例３で調製したＭＲＩ造影剤組成物３の全量を当該ウサギの耳から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図１４の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位について１０分、３０分、６０分、９０分経過ごとに、ＭＲＩ撮影を行った。注射終了後１０分経過した際の画像を図１５、注射終了後３０分経過した際の画像を図１６、注射終了後６０分経過した際の画像を図１７、注射終了後９０分経過した際の画像を図１８に示す。なお、図１４〜１８の画像はともにＴ１の強調撮影で得た画像である。

（ｃ）結果・考察
図１０及び図１５を、比較剤３及びＭＲＩ造影剤組成物３を投与する前の図９及び１４と比較すると、白い部分が観察され、造影剤の効果が確認できる（破線の内側ががん部分である。図９〜１８に同じ）。しかしながら、比較剤３を投与した図１０〜１３では造影効果が観察される範囲が限定的であるのに対し、ＭＲＩ造影剤組成物３を投与した図１５〜１８では、広い範囲で造影効果が確認できる。特に、がんの被検体の体表面に近い部分において、ＭＲＩ造影剤組成物３を投与した場合のほうが比較剤３を投与した場合よりも造影効果が強く、顕著な差が確認できる。これはＭＲＩ造影剤組成物３を用いた場合のほうが、がん細胞に造影剤が十分に取り込まれた結果であると考えられる。

＜検証４＞
次に、下記の実施例４及び比較例４を用いて、比較実験方法３及び実験方法４に基づき、検証を行った。

実施例４：ＭＲＩ造影剤組成物４の調製
ガドペンテト酸メグルミン（コニカミノルタ社製、ガドペンテト酸メグルミン静注液「F」３７．１４％、１ｍｌ中に３７１．４０ｍｇのガドペンテト酸メグルミンを含有）１．０ｍｌを、ブドウ糖注射液（グルコース溶液）（大塚製薬社製、大塚糖液５％、２０ｍｌ中に１ｇの精製ブドウ糖を含有）５０ｍｌに溶解し、５１ｍｌのＭＲＩ造影剤組成物４を得た。

比較例４：比較剤４の調製
ガドペンテト酸メグルミン（コニカミノルタ社製、ガドペンテト酸メグルミン静注液「F」３７．１４％、１ｍｌ中に３７１．４０ｍｇのガドペンテト酸メグルミンを含有）１．０ｍｌを、生理食塩水５０ｍｌに溶解し、５１ｍｌの比較剤４を得た。

（ａ）比較実験方法３
被検動物として、ＶＸ２癌が生着したウサギ（約３．４kｇ、検体５）を用いた。まず、ＭＲＩ装置（ＧＥ社製）を用いて、ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない、図１９に示す画像を得た。次に、比較例４で調製した比較剤４の全量を当該ウサギの耳部位から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図１９の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位について１０分、３０分、６０分、９０分経過ごとに、ＭＲＩ撮影を行った。注射終了後１０分経過した際の画像を図２０、注射終了後３０分経過した際の画像を図２１、注射終了後６０分経過した際の画像を図２２、注射終了後９０分経過した際の画像を図２３に示す。なお、図１９〜２３の画像はともにＴ１の強調撮影で得たものである。

（ｂ）実験方法４
被検動物として、比較実験方法３と同じウサギ（約２．９ｋｇ、検体５、ＶＸ２癌が生着）を用いた。比較実験方法３を実施した１日後に、ＭＲＩ装置（ＧＥ社製）を用いて、ウサギのＶＸ２癌生着部位についてＭＲＩ撮影を行ない、図２４に示す画像を得た。次に、実施例４で調製したＭＲＩ造影剤組成物４の全量を当該ウサギの耳から点滴静脈注射を行った。当該点滴静脈注射の終了後、ＭＲＩ装置名（ＧＥ社製）を用い、図２１の撮影と同じ条件で、当該ウサギのＶＸ２癌生着部位について１０分、３０分、６０分、９０分経過ごとに、ＭＲＩ撮影を行った。注射終了後１０分経過した際の画像を図２５、注射終了後３０分経過した際の画像を図２６、注射終了後６０分経過した際の画像を図２７、注射終了後９０分経過した際の画像を図２８に示す。なお、図２４〜２８の画像はともにＴ１の強調撮影で得た画像である。

（ｃ）結果・考察
図２０及び図２５を、比較剤４及びＭＲＩ造影剤組成物４を投与する前の図１９及び２４と比較すると、白い部分が観察され、造影剤の効果が確認できる（破線の内側ががん部分である。図１９〜２８に同じ）。しかしながら、比較剤４を投与した図２０〜２３では造影効果が観察される部位が限定的であるのに対し、ＭＲＩ造影剤組成物４を投与した図２５〜２８では、より広い部位で造影効果が確認できる。特に、ＭＲＩ造影剤組成物４を投与した場合は、比較剤４を投与した場合と比して、被検体の睾丸部分において顕著な造影効果が確認できる。これはＭＲＩ造影剤組成物４を用いた場合のほうが、がん細胞に造影剤が十分に取り込まれた結果であると考えられる。

Claims (8)

1. 単糖と、
   ＭＲＩ造影剤と、を含み、
   前記単糖は他の分子と共有結合していない、ＭＲＩ造影剤組成物。
2. 前記単糖は、グルコース、フルクトースのうち少なくとも１つを含む、請求項１に記載のＭＲＩ造影剤組成物。
3. 前記単糖は、グルコースである、請求項１または２に記載のＭＲＩ造影剤組成物。
4. 前記ＭＲＩ造影剤は、ガドリニウム造影剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＭＲＩ造影剤組成物。
5. 前記ガドリニウム造影剤は、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドキセト酸ナトリウム、ガドジアミド水和物、ガドテリドール、ガドブトロールのうち少なくとも１つを含む、請求項４に記載のＭＲＩ造影剤組成物。
6. 前記ガドリニウム造影剤は、ガドペンテト酸メグルミンである、請求項４または５に記載のＭＲＩ造影剤組成物。
7. 前記ＭＲＩ造影剤と、前記単糖と、を１：０．０１〜１：１００の質量比で含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＲＩ造影剤組成物。
8. 前記ＭＲＩ造影剤と、前記単糖と、を１：１〜１：１０の質量比で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＭＲＩ造影剤組成物。

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