JP2021080271A - 転移を阻害し、線維症を処置し、かつ創傷の治癒を向上させる方法および組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】転移を処置し、かつ予防し、線維症を処置し、かつ予防し、そして創傷治癒と関連する疼痛を処置し、かつ予防する際の新規な標的を同定する方法の提供。【解決手段】線維腫、肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、過去の心筋梗塞に由来する心内膜心筋線維症、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、肺の進行性塊状線維症、塵肺の合併症、腎性全身性線維症、クローン病線維症、ケロイド線維症、皮膚もしくは肺の硬皮症／全身性硬化症、関節線維性癒着、または癒着性関節包炎線維症である線維症、もしくは皮膚瘢痕化、心血管瘢痕化、心臓組織瘢痕化、またはニューロン瘢痕化である瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害するための薬剤を製造するための、ＣＥＰ１９２の阻害剤の使用であって、ＣＥＰ１９２の阻害剤は、ＣＥＰ１９２を対象とするＲＮＡｉ核酸である、前記使用。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月２日出願の米国仮特許出願第６１／８８５６７６号明細書の利益を主張し、この出願の内容は、参照されて本明細書の一部とする。

政府支援の記述
本発明は、米軍医療研究および物資司令部（ＵＳＡＭＲＭＣ）の遠隔治療および先端技術研究センター（ＴＡＴＲＣ）によって与えられた助成金第Ｗ８１ＸＷＨ１２１０３７９号の政府支援によってなされた。政府は、本発明の一定の権利を有する。

本出願に記載の全ての刊行物、特許、特許出願公開および書籍の開示は、それらの全体が、参照されて本出願中の本明細書の一部となり、本発明が関係する技術をより完全に説明する。

癌転移は、原発腫瘍から他の組織または器官への癌細胞の移動によって刺激される。転移性癌は、大半の癌死亡の原因となる。現在、転移を処置する有効な手段がないので、転移を処置または阻害するための、基質に沿って移動する癌細胞の能力を阻害する剤を開発できれば、大きな進歩を表すであろう。

線維症とは、修復プロセスまたは反応プロセスにおける、器官または組織内での過剰な線維結合組織の形成である。これは、線維芽細胞等の細胞の過剰増殖および運動性に由来し、結合組織を犠牲にするものである。線維症は、反応状態でも、良性状態でも、病理学的状態でもあり得る。損傷に応じて、これは瘢痕化と呼ばれ、線維症が単一の細胞系統から生じる場合には、これは線維腫と呼ばれる。生理的に、これは結合組織を堆積させるように作用して、基礎をなす器官または組織の構造および機能を壊滅させる虞がある。線維症は、線維組織の過剰な堆積の病理学的状態、および治癒する際の結合組織堆積のプロセスの説明に用いられ得る。現在、治療的な処置戦略がほとんどないという点で、線維症は転移と類似する。傷ついた組織中への細胞運動を予防する剤を開発できれば、重要な進歩を表すであろう。これと関連するが、急性創傷および慢性創傷を処置するのに安全かつ有効な治療の開発もまた、関心が大きい。創傷の治癒は、創傷ゾーンへの新しい細胞の送達に非常に依存する複雑な多段階プロセスである。創傷治癒反応の２つの重要な要素は、線
維芽細胞および上皮細胞がそれぞれ創傷に入って、外部環境からの保護バリアを形成するときの線維増殖および上皮形成である。これは、細胞増殖、および創傷エッジからの移動によって刺激される。細胞が創傷に侵入して創傷を閉じる速度を増大させる剤を同定できれば、創傷治癒療法における大きな進歩を表すであろう。理想的には、これは、線維芽細胞および創傷エッジ上皮細胞の増殖および移動を刺激する、局所適用剤であろう。

本発明は、この必要性について言及するものであり、転移を処置し、かつ予防し、線維症を処置し、かつ予防し、そして創傷治癒と関連する疼痛を処置し、かつ予防する際の新規な標的を同定するものである。

転移を処置する、または転移を阻害するのに有効な、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤の量を、癌を有する対象に投与することを含む、対象において転移を処置する、または転移を阻害する方法が提供される。

また、転移を処置する、または転移を阻害するのに有効な、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を、癌を有する対象に投与することを含む、対象において転移を処置する、または転移を阻害する方法も提供される。

また、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害することを必要とする対象に、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害するのに有効な、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤の量を投与することを含む、対象において線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害する方法も提供される。

また、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害することを必要とする対象に、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害するのに有効な、Ｃｅｐ１９２の阻害剤の量を投与することを含む、対象において線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害する方法も提供される。

また、創傷を有する対象に、創傷の治癒と関連する疼痛を処置するのに有効な、Ｃｅｐ１９２の阻害剤の量を投与することを含む、対象において創傷の治癒と関連する疼痛を処置する方法も提供される。

また、癌を有する対象において転移を処置する、または転移を阻害する、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤も提供される。

また、癌を有する対象において転移を処置する、または転移を阻害する、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤も提供される。

また、線維症または瘢痕化を処置することを必要とする対象において、線維症または瘢痕化を処置する、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤も提供される。

また、線維症または瘢痕化を処置することを必要とする対象において、線維症または瘢痕化を処置する、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤も提供される。

また、対象において創傷の治癒と関連する疼痛を処置する、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤も提供される。

Ｋｉｆ１９およびＦＡタンパク質、ビンキュリンが二重標識されたヒトＵ２ＯＳ細胞を示す共焦点顕微鏡写真。一番右のパネルは、「マージ」において囲んだ領域の高倍率図である。 画像は、焦点接着タンパク質ビンキュリンが免疫染色されたＵ２ＯＳ細胞（ヒト骨肉腫）の領域を示す。ｓｉＲＮＡによるＫｉｆ１９の枯渇は、特に細胞内部における焦点接着のサイズおよび数の実質的な増大を誘導する。 パネルＡは、対照群およびＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡ処置済みＵ２ＯＳ細胞からの、ＧＦＰ−ビンキュリン標識焦点接着の光退色（ＦＲＡＰ）後の蛍光回復を示す。時間を分：秒で示す。パネルＢは、各条件からの代表的な蛍光回復プロットを示す。パネルＣは、未処置細胞（ｐｒｅ）における、そして、ノコダゾール洗浄後の種々の時点での、焦点接着の密度をプロットしている。ノコダゾール洗浄後のＭＴの再重合は、以前に、焦点接着取外しを刺激することを示した（Ｅｚｒａｔｔｙ，Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．２００５）。Ｋｉｆ１９の枯渇は、ノコダゾール洗浄後の焦点接着の取外しを予防する。 Ｋｉｆ１９のｓｉＲＮＡ枯渇が、癌細胞の運動性をｉｎ ｖｉｔｒｏで低下させることを示す。 未分化甲状腺癌腫のマウスモデルを示す（Ａｒｃｈｉｕｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ｄｅｃ．２０１１）。解離腫瘍をマウスから取り出して、対照群またはＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡを含有するナノ粒子に２〜２４時間浸す。その後、腫瘍をマトリゲル内に埋め込み、毎日画像化する。腫瘍からマトリゲル中への細胞の移動を、浸潤と考える。黒い中心の塊から離れている黒色のドットが、浸潤性腫瘍細胞である。Ｋｉｆ１９ナノ粒子ｓｉＲＮＡ処置は、対照群と比較して、腫瘍細胞浸潤を引き下げる。 精製組換え全長Ｋｉｆ１９と共にインキュベートした蛍光標識タキソール安定化微小管のフィールドを示すＴＩＲＦ画像の時系列である。最初から最後の画像までの時間は５分である。 Ｋｉｆ１９は、基質接着に局在して細胞運動を促進する微小管デポリメラーゼである。Ａ）精製組換えＫｉｆ１９と共にインキュベートした蛍光微小管の時系列画像である。Ｂ）焦点接着タンパク質、ビンキュリンとのＫｉｆ１９の共局在を示す免疫蛍光。Ｃ）Ｋｉｆ１９および微小管が二重標識された細胞の領域を示す高倍率画像。微小管は多くの場合、ｋｉｆ１９標識基質接着にて終結し、この相互作用が接着ターンオーバー速度を制御すると考えられる。Ｄ）対照群およびＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡ処置済みの、焦点接着マーカー、ビンキュリンが標識されたヒトＵ２ＯＳ細胞。Ｋｉｆ１９の枯渇細胞において、接着は有意に増大し、非常に安定する。Ｅ）対照群およびＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡ処置済み培養体におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ創傷閉鎖の測定速度（スクラッチアッセイ）。Ｆ）共通起源からプロットした、対照群およびＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡ処置済み細胞の移動軌跡。Ｋｉｆ１９の消失は、細胞移動をほぼ完全に抑制する。 対照群およびＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済みの、微小管（赤色）およびＣｅｐ１９２（緑色）が免疫標識されたＵ２ＯＳ細胞を示す共焦点顕微鏡写真。Ｃｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置は、強いタンパク質ノックダウンを示すＣｅｐ１９２免疫蛍光を除外する。対照群は、半径方向のＭＴアレイを有するロバストな中心体を示した一方で、Ｃｅｐ１９２枯渇細胞は、非半径方向のＭＴ配置を含有した。差込図は、囲んだ領域の高倍率図を示す。 Ｕ２ＯＳ細胞を、ｓｉＲＮＡで７２時間処置してから、５μＭノコダゾールに１時間曝して、微小管を脱重合させた。その後細胞を、温かいＤＭＥＭで３×洗浄してから、１０分間インキュベートして、微小管を再生させた。画像は、対照群およびＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済みの、微小管が染色された細胞を示す。Ｂ）対照細胞は、Ｃｅｐ１９２枯渇細胞が示すよりも有意に高い、中心体由来の再生量を示した；Ｐ＜０．０００１。Ｓ．Ｅ．Ｍ．が、縦棒として描写されている。 Ａ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ創傷治癒アッセイ由来の、対照群およびＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済みＵ２ＯＳ細胞のタイムラプス位相差画像。ノックダウン後にＵ２ＯＳ細胞をＩｂｉｄｉ Ｃｕｌｔｕｒｅ−Ｉｎｓｅｒｔ皿にプレーティングした。Ｂ）対照群と比較して有意に少ないＣｅｐ１９２枯渇細胞が創傷ゾーンに入った。Ｐ＜０．０００１。Ｓ．Ｅ．Ｍ．が、縦棒として描写されている。Ｃ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ創傷治癒アッセイ由来の、対照群およびＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済みＨＥＫａ（ヒト表皮ケラチン生成細胞−成人）細胞のタイムラプス位相差画像。ノックダウン後にＨＥＫａ細胞をＩｂｉｄｉ Ｃｕｌｔｕｒｅ−Ｉｎｓｅｒｔ皿にプレーティングした。Ｄ）対照群と比較して有意に少ないＣｅｐ１９２枯渇細胞が創傷ゾーンに入った。Ｐ＜０．０００１。Ｓ．Ｅ．Ｍ．が、縦棒として描写されている。 未分化甲状腺癌腫浸潤アッセイ：解離腫瘍をマウスから取り出して、ナノ粒子に２時間浸す。（４８時）（上部パネル）。腫瘍をマトリゲル／コラーゲンマトリックス内に埋め込み、毎日画像化する（９６時間）（下部パネル）。 ヒト肺大細胞腫瘍。マウス中へのヒトＨ４６０肺癌細胞のＳＣ注射（上部パネル）。浸潤性腫瘍（１〜２ｃｍ）を取り出して、ナノ粒子に２時間浸す（中央のパネル）。腫瘍をマトリゲル／コラーゲンマトリックス内に埋め込み、毎日画像化する（下部パネル）。 フィドゲチンおよびＣｅｐ１９２が軸索再生を調節する。画像は、対照群、フィドゲチン、またはＣｅｐ１９２ナノ粒子カプセル化ｓｉＲＮＡで処置した成体ラット一次ＤＲＧニューロンの免疫蛍光顕微鏡写真である。細胞を、プレーティングおよびｓｉＲＮＡ処置の２４時間後に固定した。右下のパネルは、各条件における平均軸索長を示す（個々の細胞の最も長いプロセスを測定した；誤差棒はＳＥＭである）。^＊＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊Ｐ＜０．０５。 処置後４８時間の胎児心臓の血管形成。画像は、ｓｉＲＮＡ処置２日後の、代表的な対照群およびＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済み心臓を示す。対照群では、移動性の心内膜細胞が心室壁を貫通して、細かい血管ネットワークを形成した。それに反して、Ｃｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済み心臓は、この同時点にて明らかな血管を有していない。ゆえに、Ｃｅｐ１９２の枯渇は劇的に、心内膜細胞による血管形成プロセスを阻害する。

転移を処置する、または転移を阻害するのに有効な、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤の量を、癌を有する対象に投与することを含む、対象において転移を処置する、または転移を阻害する方法が提供される。

本明細書中で用いられる、転移を「処置する」は、現存する転移の更なる進行を改善すること、小さくすること、または和らげることを意味する。本明細書中で用いられる、転移を「阻害する」は、新たな転移の広がり、発達または進行を小さくすることを意味する。

症状を処置し、かつ阻害することが列挙される、本明細書中に記載される本発明の実施形態において、処置および阻害の個々の実施形態もまた、別々に包含される。ゆえに、処置方法が提供される。そして、それとは別に、阻害方法もまた提供される。

ある実施形態において、好ましい対象は、ヒト対象である。

本明細書中に記載される本発明の実施形態において、好ましい対象は、ヒト対象である。

また、転移を処置する、または転移を阻害するのに有効な、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を、癌を有する対象に投与することを含む、対象において転移を処置する、または転移を阻害する方法も提供される。

また、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害することを必要とする対象に、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害するのに有効な、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤の量を投与することを含む、対象において線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害する方法も提供される。本明細書中で用いられる、線維症を「処置する」は、現存する線維症の更なる進行を改善すること、小さくすること、または和らげること意味する。本明細書中で用いられる、線維症を「阻害する」は、線維症の広がり、発達または進行を小さくすることを意味する。本明細書中で用いられる、瘢痕化を「処置する」は、現存する瘢痕化または瘢痕化プロセスの更なる進行を改善すること、小さくすること、または和らげること意味する。本明細書中で用いられる、瘢痕化を「阻害する」は、瘢痕化または瘢痕化プロセスの広がり、発達または進行を小さくすることを意味する。

本明細書中で用いられる、択一的な実施形態のあらゆる列挙、例えば実施形態Ａまたは実施形態Ｂは、本発明の一部として、（ｉ）実施形態Ａの、そして（ｉｉ）実施形態Ｂの具体的な、別々の実施形態を含む。

また、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害することを必要とする対象に、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害するのに有効な、ＣＥＰ１９２の阻害剤の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を投与することを含む、対象において線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害する方法も提供される。

また、創傷を有する対象に、創傷の治癒と関連する疼痛を処置するのに有効な、ＣＥＰ１９２の阻害剤の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を投与することを含む、対象において創傷の治癒と関連する疼痛を処置する方法も提供される。本明細書中で用いられる、創傷の治癒と関連する疼痛を「処置する」は、現存する創傷と関連する疼痛を改善すること、小さくすること、または和らげることを意味する。

本方法の実施形態において、ＫＩＦ１９またはＫｉｆ１９遺伝子産物はそれぞれ、ヒトＫＩＦ１９またはヒトＫｉｆ１９遺伝子産物である。

本方法の実施形態において、ＣＥＰ１９２またはＣｅｐ１９２遺伝子産物はそれぞれ、ヒトＣＥＰ１９２またはヒトＣｅｐ１９２遺伝子産物である。

本方法の実施形態において、ＫＩＦ１９の阻害剤は、ＲＮＡｉ核酸である。本方法の実施形態において、ＣＥＰ１９２の阻害剤は、ＲＮＡｉ核酸である。本方法の実施形態において、ＲＮＡｉ核酸は、ＫＩＦ１９を対象とするｓｉＲＮＡ、またはＫＩＦ１９を対象とするｓｈＲＮＡである。方法の実施形態において、ＲＮＡｉ核酸は、ＣＥＰ１９２を対象とするｓｉＲＮＡ、またはＣＥＰ１９２を対象とするｓｈＲＮＡである。本方法の実施形態において、ｓｉＲＮＡは投与される。本方法の実施形態において、ｓｈＲＮＡは投与される。本方法の実施形態において、ｓｉＲＮＡは、ナノ粒子と結合したｓｉＲＮＡを含む組成物として投与される。本方法の実施形態において、ｓｉＲＮＡは、ナノ粒子でカプセル化されたｓｉＲＮＡを含む組成物として投与される。本方法の実施形態において、ナノ粒子はＰＥＧ化されている。本方法の実施形態において、ｓｉＲＮＡは、ウイルスベクターとして投与される。本方法の実施形態において、ｓｈＲＮＡは、ウイルスベクターとして投与される。

本方法の実施形態において、癌は、甲状腺癌、血液癌、膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌または胃癌である。本方法の実施形態において、癌は、未分化甲状腺癌である。本方法の実施形態において、癌は、肺大細胞癌である。

本方法の実施形態において、線維症は、損傷に反応する。本方法の実施形態において、線維症は、線維腫、肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、過去の心筋梗塞に由来する心内膜心筋線維症、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、肺の進行性塊状線維症、塵肺の合併症、腎性全身性線維症、クローン病線維症、ケロイド線維症、皮膚もしくは肺の硬皮症／全身性硬化症、関節線維性癒着、または癒着性関節包炎線維症である。

本方法の実施形態において、瘢痕化は、皮膚瘢痕化、心血管瘢痕化、心臓組織瘢痕化、またはニューロン瘢痕化である。

本方法の実施形態において、創傷は、皮膚創傷、心血管創傷、心臓組織創傷、またはニューロン創傷である。本方法の実施形態において、皮膚創傷は熱創傷である。

創傷、瘢痕化、創傷と関連する疼痛の処置に関する本方法の実施形態において、阻害剤は、対象の創傷に直接適用されてよい。

皮膚創傷、瘢痕化、または皮膚創傷と関連する疼痛の処置に関する本方法の実施形態において、阻害剤は、対象の皮膚に適用されてよい。

また、抗転移剤を同定する方法であって、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする核酸を剤と接触させること、またはＫｉｆ１９遺伝子産物を剤と接触させること、剤が、核酸にコードされるＫｉｆ１９遺伝子産物の発現を阻害する、もしくはＫｉｆ１９遺伝子産物の活性を阻害するかをそれぞれ判定すること、およびその後、剤が抗転移剤であるか否かを同定し、Ｋｉｆ１９発現またはＫｉｆ１９遺伝子産物を阻害する剤が抗転移剤として同定されることを含む方法も提供される。

好ましくは、抗転移剤、抗線維化剤、または鎮痛剤を同定する方法における「剤」は、１，５００ダルトン以下の小さな有機分子、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体のフラグメント、炭水化物、オリゴヌクレオチド、または核酸である。本明細書中に記載される剤を同定する方法の実施形態において、剤は、小さな有機分子、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、またはアプタマーである。

また、抗転移剤を同定する方法であって、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸を剤と接触させること、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を剤と接触させること、剤が、核酸にコードされるＣｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害する、もしくはＣｅｐ１９２遺伝子産物の活性を阻害するかをそれぞれ判定すること、およびその後、剤が抗転移剤であるか否かを同定し、Ｃｅｐ１９２発現またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を阻害する剤が抗転移剤として同定されることを含む方法も提供される。

また、抗線維化剤を同定する方法であって、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする核酸を剤と接触させること、またはＫｉｆ１９遺伝子産物を剤と接触させること、剤が、核酸にコードされるＫｉｆ１９遺伝子産物の発現を阻害する、もしくはＫｉｆ１９遺伝子産物の活性を阻害するかをそれぞれ判定すること、およびその後、剤が抗線維化剤であるか否かを同定し、Ｋｉｆ１９発現またはＫｉｆ１９遺伝子産物を阻害する剤が抗線維化剤として同定されることを含む方法も提供される。

また、抗線維化剤を同定する方法であって、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸を剤と接触させること、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を剤と接触させること、剤が、核酸にコードされるＣｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害する、もしくはＣｅｐ１９２遺伝子産物の活性を阻害するかをそれぞれ判定すること、およびその後、剤が抗線維化剤であるか否かを同定し、Ｃｅｐ１９２発現またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を阻害する剤が抗線維化剤として同定されることを含む方法も提供される。

また、鎮痛剤を同定する方法であって、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸を剤と接触させること、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を剤と接触させること、剤が、核酸にコードされるＣｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害する、もしくはＣｅｐ１９２遺伝子産物の活性を阻害するかをそれぞれ判定すること、およびその後、剤が鎮痛剤であるか否かを同定し、Ｃｅｐ１９２発現またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を阻害する剤が鎮痛剤として同定されることを含む方法も提供される。

一般に本明細書中では、ＫＩＦ１９およびＫｉｆ１９に関して、「ＫＩＦ１９」（即ち、大文字）は遺伝子を指し、「Ｋｉｆ１９」（即ち、小文字）はタンパク質を指す。タンパク質はまた、「Ｋｉｆ１９遺伝子産物」と呼ばれる場合もある。一般に本明細書中では、ＣＥＰ１９２およびＣｅｐ１９２に関して、「ＣＥＰ１９２」（即ち、大文字）は遺伝子を指し、「Ｃｅｐ１９２」（即ち、小文字）はタンパク質を指す。タンパク質はまた、「Ｃｅｐ１９２遺伝子産物」と呼ばれる場合もある。本明細書中で用いられる、所与の遺伝子の転写物は、遺伝子によってコードされるタンパク質遺伝子産物をコードするあらゆる核酸、例えばｍＲＮＡを意味する。ゆえに、ＣＥＰ１９２の転写物は、ＣＥＰ１９２遺伝子産物をコードするｍＲＮＡを含む。ゆえに、ＫＩＦ１９の転写物は、ＫＩＦ１９遺伝子産物をコードするｍＲＮＡを含む。

ＫＩＦ１９の、または、Ｋｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤のある量を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態において、医薬組成物は、ヒト対象において創傷を処置するのに有効な、ＫＩＦ１９の、もしくはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤の量を含む、対象において転移を処置する、もしくは阻害するのに有効な、ＫＩＦ１９の、もしくはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤の量を含む、または対象において線維症を処置する、もしくは阻害するのに有効な、ＫＩＦ１９の、もしくはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤の量を含む。ある実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリアを含む。医薬組成物の実施形態において、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤は、完全に、または部分的に、ナノ粒子によってカプセル化されている。ある実施形態において、ナノ粒子はヒドロゲル／糖ガラス複合体を含む。ある実施形態において、ナノ粒子はＰＥＧ化されている。ある実施形態において、ナノ粒子はリポソーム型ナノ粒子である。ある実施形態において、ナノ粒子は常磁性である。本方法および本組成物の実施形態において、阻害剤は、Ｋｉｆ１９遺伝子産物の発現を阻害するｓｉＲＮＡである。ある実施形態において、阻害剤は、Ｋｉｆ１９遺伝子産物の発現を阻害するｓｈＲＮＡである。

本明細書中の処置において投与される、ＫＩＦ１９阻害剤の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物阻害剤の最適投与量は、具体的な阻害剤の薬力学的特徴ならびにその投与のモードおよび経路；レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康および体重；症状の性質および程度；投与されるのと同時発生的な処置の種類；阻害剤による処置の頻度および所望の治療効果等の要因に応じて変化することとなる。ＫＩＦ１９阻害剤の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物阻害剤の投与単位は、単一の化合物、あるいは該化合物の、１つもしくは複数の抗感染症化合物もしくは創傷治癒促進化合物；１つもしくは複数の抗癌化合物；または１つもしくは複数の抗線維症化合物との混合物を含む（処置されることになる症状に関連する）。

本方法または本組成物の実施形態において、阻害は、ＲＮＡｉによってもたらされる。ある実施形態において、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物発現のＲＮＡｉ阻害は、ｓｉＲＮＡによりもたらされる。本明細書中に記載される方法または組成物に用いられるＫＩＦ１９／ｋｉｆ１９遺伝子産物に関するｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）は、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする核酸配列（非限定的な例では、ｍＲＮＡ）と相補的である部分を含む。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９遺伝子産物は、ヒトＫｉｆ１９遺伝子産物である。ある実施形態において、ｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ 基準配列：ＮＭ＿１５３２０９．３（配列番号１）である、またはこれによってコードされる。ｓｉＲＮＡは、Ｋｉｆ１９遺伝子産物の発現を阻害するのに有効である。ある実施形態において、ｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ 基準配列：ＮＭ＿１５３２０９．３（配列番号１）の既知の変形である、またはこれによってコードされる。ｓｉＲＮＡは、Ｋｉｆ１９遺伝子産物の発現を阻害するのに有効である。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９遺伝子産物は、配列番号２に記載される配列を有する連続アミノ酸残基を含む。

ある実施形態において、ＫＩＦ１９／ｋｉｆ１９遺伝子産物に対するｓｉＲＮＡは、二本鎖部分（デュプレックス）を含む。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、長さが２０〜２５ヌクレオチドである。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、１９〜２１のコアＲＮＡデュプレックスを含み、１つまたは２つのヌクレオチドの３'突出部が、一方または双方の鎖上に独立して存在する。ｓｉＲＮＡは、５'がリン酸化されていてもよいし、されていなくてもよく、当該技術分野において既知のあらゆる修飾により修飾されて、有効性および／またはヌクレアーゼによる分解に対する耐性が向上し得る。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、５'がリン酸化されている。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡの鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、二本鎖ＲＮＡの一方の鎖は、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードするＫＩＦ１９（遺伝子）のＲＮＡ転写物の一部と８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする遺伝子のＲＮＡ転写物は、ｍＲＮＡである。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９遺伝子産物は、ヒトＫｉｆ１９遺伝子産物である。

ある実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの一方の鎖は、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする遺伝子のＲＮＡ転写物の連続した１８〜２５ヌクレオチドの一部と同じ配列を有する部分を含む。ある実施形態において、他方の鎖は、一方の鎖と完全に相補的である。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９遺伝子産物は、ヒトＫｉｆ１９遺伝子産物である。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの双方の鎖は、非ヌクレオチドリンカーによって結合する。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの２つの鎖は、相補的なハイブリダイゼーションによる以外は結合しない。あるいはまた、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの双方の鎖は、ヌクレオチドリンカーによってループまたはステムループ構造等に結合する。ある実施形態において、二本鎖ｓｉＲＮＡの一方の鎖は、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする核酸と完全に相補的である。ある実施形態において、二本鎖ｓｉＲＮＡの一方の鎖は、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする核酸と、１つの、または２つの位置がミスマッチであることを除いて、完全に相補的である。一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１４〜５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１８ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１８ヌクレオチドである。さらに別の実施形態におい
て、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１９ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２０ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２１ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２２ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２３ヌクレオチドである。一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、長さが２８〜５６ヌクレオチドである。別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、長さが４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２ヌクレオチドである。別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの２'−糖修飾を含む。実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの核酸塩基修飾を含む。ある実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つのリン酸骨格修飾を含む。本明細書中で用いられる「少なくとも１つ」は、１つまたは複数を意味する。ある実施形態において、本発明の二本鎖ｓｉＲＮＡは、１または２ヌクレオチドの突出部を含む。ある実施形態において、突出部は３'突出部である。ある実施形態において、突出部は５'突出部である。ある実施形態において、突出部は、２ヌクレオチドの３'突出部である。ある実施形態において、突出部は、ＵＵ、ＵＧまたはｄＴｄＴの１つである。ある実施形態において、本発明の二本鎖ｓｉＲＮＡは、その２つの鎖のそれぞれに、１または２ヌクレオチドの突出部を含む。ある実施形態において、２つの突出部は、３'突出部である。ある実施形態において、２つの突出部は、それぞれ１ヌクレオチドである。ある実施形態において、２つの突出部は、それぞれ２ヌクレオチドである。ある実施形態において、突出部は、ＵＵ、ＵＧまたはｄＴｄＴの１つである。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡの鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。

一実施形態において、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物発現のＲＮＡｉ阻害は、短鎖ヘアピンＲＮＡ（「ｓｈＲＮＡ」）によってもたらされる。ｓｈＲＮＡは、ベクターによる形質導入によって適切な細胞中に導入される。ある実施形態において、ベクターはレンチウイルスベクターである。ある実施形態において、ベクターはプロモータを含む。ある実施形態において、プロモータはＵ６またはＨ１プロモータである。実施形態において、ベクターによってコードされるｓｈＲＮＡは、標的遺伝子／ｍＲＮＡと相補的な、１９〜２９ヌクレオチドに及ぶ第１のヌクレオチド配列であり、この場合、ｍＲＮＡは、Ｋｉｆ１９遺伝子産物をコードする。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９遺伝子産物は、ヒトＫｉｆ１９遺伝子産物である。ある実施形態において、ベクターによってコードされるｓｈＲＮＡはまた、４〜１５ヌクレオチドの短鎖スペーサ（ハイブリダイズしないループ）および第１のヌクレオチド配列の逆相補体である１９〜２９ヌクレオチド配列を含む。ある実施形態において、ｓｈＲＮＡの細胞内プロセシングに由来するｓｉＲＮＡは、１または２ヌクレオチドの突出部を有する。ある実施形態において、ｓｈＲＮＡ突出部の細胞内プロセシングに由来するｓｉＲＮＡは、２つの３'突出部を有する。ある実施形態において、突出部は、独立して、ＵＵ、ＵＧまたはｄＴｄＴである。

好ましい実施形態において、ＫＩＦ１９の、または、Ｋｉｆ１９遺伝子産物発現の阻害剤は、ｓｉＲＮＡである。好ましい実施形態において、ｓｉＲＮＡは、ナノ粒子内にカプセル化されている。ある実施形態において、ナノ粒子はヒドロゲル／糖ガラス複合体を含む。ある実施形態において、ナノ粒子はリポソーム型ナノ粒子である。実施形態において、ナノ粒子はＰＥＧ化されている。ある実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ−５００、ＰＥＧ−３０００、またはＰＥＧ−５０００である。ある実施形態において、ナノ粒子にはアミノシランがドープされている。ある実施形態において、ナノ粒子は常磁性である。

ある実施形態において、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ（ＫＩＦ１９ ｓｉＲＮＡ、ＫＩＦ１９ ｓｈＲＮＡ、ＣＥＰ１９２ ｓｉＲＮＡもしくはＣＥＰ１９２ ｓｈＲＮＡ、ま
たは遺伝子産物ｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡ）は、その少なくとも１つの鎖のその少なくとも１つのヌクレオチドの糖の２位置にて修飾されている。ある実施形態において、修飾は、そのガイド鎖上にある。ある実施形態において、ｓｈＲＮＡは修飾されている。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは修飾されている。ある実施形態において、修飾は２'−ＯＭｅ修飾である。ある実施形態において、修飾は２'−Ｆ修飾である。ある実施形態において、修飾は２'−Ｏ−ベンジル修飾である。ある実施形態において、修飾は２'−Ｏ−メチル−４−ピリジン（２'−Ｏ−ＣＨ_２Ｐｙ（４））修飾である。

本明細書中で用いられる「アプタマー」は、ＫＩＦ１９またはＫｉｆ１９に関して、Ｋｉｆ１９遺伝子産物に、またはＫｉｆ１９遺伝子産物をコードする核酸（ＫＩＦ１９等）に結合する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体であり、必要に応じて、その機能または発現を阻害する。

本発明は、創傷または瘢痕化を処置するキット、転移を処置または阻害するキット、線維症を処置または阻害するキットを提供し、キットは、ＫＩＦ１９の阻害剤またはＫｉｆ１９の阻害剤を含む。

転移を処置または阻害するそのようなキットにおいて提供される組成物が、使用前の再構成に適した形態（凍結乾燥された注射可能な組成物等）で、または、例えば、水溶性の組成物等の、注射による即時の適用に適した形態で、提供されてよい。

創傷または瘢痕化を処置するそのようなキットにおいて提供される組成物が、使用前の再構成に適した形態（凍結乾燥された注射可能な組成物等）で、または、ローションもしくは軟膏等の、創傷縁が挙げられる創傷への即時の適用に適した形態で、提供されてよい。創傷を処置する実施形態において、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤は、創傷に局所投与される。

ある実施形態において、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９産物の阻害剤は、静脈または動脈を介して投与される。ある実施形態において、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤は、注射、カテーテル挿入またはカニューレ挿入によって投与される。

ある実施形態において、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤は、阻害剤を溶出するインプラント、例えば溶出ステントまたは溶出皮膚パッチから投与される。

ある実施形態において、創傷は表皮創傷である。ある実施形態において、創傷は皮膚創傷である。ある実施形態において、創傷は心臓組織創傷である。ある実施形態において、創傷は心血管創傷であり、例えば心筋梗塞に由来する。ある実施形態において、創傷はニューロン創傷である。創傷を処置する実施形態において、Ｋｉｆ１９の阻害剤は、創傷、または創傷が形成されると予想される部位への阻害剤の拍動性送達用の皮下インプラントまたはデポー薬剤系によって提供されて、創傷の治癒を促進する。阻害剤は、例えば、治療的に有効な量が、創傷縁の数センチメートルの位置に、または創傷が形成されると予想される部位の数センチメートルの位置に、提供されてよい。本発明に由来し得る利益は、体中至る所の部位の創傷にも当てはまり得る。しかしながら、治癒が促進される創傷は、皮膚創傷であることが好ましいかもしれない。説明の目的のために、本発明の実施形態は一般に、皮膚創傷に関して記載することとするが、他の組織および器官に当てはまり得ることは変わらない。単に一例として、別の好ましい実施形態において、創傷は循環系の、特に血管の創傷であってよい。創傷の治癒が本発明に従って促進され得る他の創傷として、外科手術の結果、または熱傷の結果としての創傷が挙げられる。創傷の治癒が本発明に従って促進され得る他の創傷として、圧力、静脈鬱血または糖尿病によって引き起こされる皮膚潰瘍が挙げられる。本明細書中に記載される、創傷を処置する、または創傷の治癒
を促進する薬剤および方法を用いて治癒が促進され得る具体的な創傷の例として、限定されないが、以下からなる群から独立して選択される創傷が挙げられる：皮膚の創傷；眼の創傷（ＬＡＳＩＫ手術、ＬＡＳＥＫ手術、ＰＲＫ手術、緑内障濾過手術、白内障手術、または水晶体包が瘢痕化に曝される虞がある外科手術等の眼手術に由来する瘢痕化の阻害が挙げられる）であって、角膜瘢痕形成を生じさせる創傷等；嚢収縮に曝される創傷（乳房インプラントの周辺でよくある）；血管の創傷；中枢神経系および末梢神経系の創傷（瘢痕化の予防、縮小または阻害により、ニューロン再結合および／またはニューロン機能が強化され得る）；腱、靭帯または筋肉の創傷；口唇および口蓋が挙げられる口腔の創傷（例えば、裂けた口唇または口蓋の処置に由来する瘢痕化を阻害する）；肝臓、心臓、脳、消化組織および生殖組織等の内臓の創傷；腹腔、骨盤腔および胸腔等の体腔の創傷（瘢痕化の阻害により、癒着形成の発生数および／または形成される癒着のサイズが縮小し得る）；ならびに手術創（特に、スカー整形手術等の美容整形手術と関連する創傷）。創傷に関する本発明の薬剤および方法は、皮膚の創傷の治癒を促進するために用いられることが特に好ましい。

本発明の本態様に従う薬剤は、あらゆる適切なキャリア内に製剤化されてよい。適切なキャリアは、医薬的に許容可能なキャリアであり、例えば、好ましくは、創傷を処置し、かつ線維症を処置または予防するための局所投与または注射による投与と合致するキャリア；好ましくは、転移を処置または予防するための静脈内投与または注射もしくはカニューレ挿入による投与と合致するキャリアである。勿論、Ｋｉｆ１９の阻害剤は、処置の発生毎に、同じ経路によって、そして同じ形態で投与されてよい一方で、処置の発生毎に、異なる薬剤および／または異なる投与経路によって、Ｋｉｆ１９の阻害剤が提供されてよい。本発明の実施形態において、処置の最初の発生は、皮内注射等の注射によってＫｉｆ１９の阻害剤が提供されてよい一方で、処置の第２の（そして、以降のあらゆる）発生は、局所処方等の代替経路によるＫｉｆ１９の阻害剤の提供が含まれてよく、その逆も同じである。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９の阻害剤の複数回投与は、同じ手段または経路によってもたらされてよい。ある実施形態において、Ｋｉｆ１９のｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ阻害剤は、１つまたは複数の細胞中に形質移入されるように投与されてよい。

非限定的な実施形態において、ＫＩＦ１９またはＫｉｆ１９の阻害剤は、Ｋｉｆ１９の阻害剤を含有する、ポリ乳酸およびグリコール酸（ＰＬＧＡ）コポリマーベースの微小球またはマイクロカプセル系等のバルク侵食系（bulk-eroding system）内に提供される。ある実施形態において、ＰＬＧＡ：エチルセルロース系の混合物が、適切なキャリアとして用いられ得る。本発明の本態様に従う更なる薬剤は、ポリマーの加水分解が迅速であるポリ（オルト）エステルおよびポリ無水物マトリックス等の侵食性マトリックス内に、Ｋｉｆ１９の、またはＫＩＦ１９の阻害剤が埋め込まれている表面侵食系において製剤化されてよい。本発明の本態様に従う薬剤はまた、先に記載されるような拍動性送達系、および先に記載される凍結乾燥された注射可能な組成物等の即時放出系を組み合わせることによって、製剤化されてもよい。

阻害剤は、添加剤を有する組成物内に用いられてよい。適切な添加剤の例として、適切なベースを調製するためのゼラチン化剤としてのアルギン酸ナトリウム、またはセルロース誘導体、例えばグアーガムもしくはキサンタンガム、無機ゼラチン化剤、例えば水酸化アルミニウムもしくはベントナイト（チキソトロピーゲルフォーマと呼ばれる）、ポリアクリル酸誘導体、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースがある。両親媒性の低分子量化合物およびより高分子量の化合物、更にはリン脂質もまた適している。ゲルは、水性ヒドロゲルとして、または疎水性有機ゲルとして存在してよく、例えば、低分子量パラフィン炭化水素および高分子量パラフィン炭化水素、ならびにワセリンの混合物に基づく。親水性有機ゲルは、例えば、高分子量ポリエチレングリコールに基づいて調製されてよい。これらのゼ
ラチン状の形態は、洗浄可能である。疎水性有機ゲルもまた適している。石油ゼリー、ワックス、オレイルアルコール、モノステアリン酸プロピレングリコールおよび／またはモノパルミトステアリン酸プロピレングリコール（propylene glycol monopalmitostearate）等の疎水性添加剤、特にミリスチン酸イソプロピルが挙げられ得る。ある実施形態において、阻害剤は、色に関してマッチさせる目的で、１つまたは複数の染料、例えば、黄色および／または赤色の酸化鉄および／または二酸化チタンを含む組成物内にある。組成物は、あらゆる適切な形態であってよく、混合相もしくは両親媒性のエマルジョン系（油／水−水／油混合相）、リポソームおよびトランスフェルソーム（transfersome）、または絆創膏／バンドエイド型カバーの、ゲル、ローション、バーム、ペースト、スプレー、粉末、バンデージ、創傷被覆材、エマルジョン、クリームおよび軟膏が挙げられる。ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９の阻害剤を含む組成物に利用され得る乳化剤として、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、もしくは中性界面活性剤、例えばアルカリ金属石鹸、金属石鹸、アミン石鹸、硫化化合物およびスルホン化化合物、逆性石鹸、脂肪族高級アルコール、ソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタンの部分的脂肪酸エステル、例えばラネット（lanette）型、ウールワックス、ラノリン、または油／水および／もしくは水／油エマルジョンを調製するための他の合成製品が挙げられる。

Ｋｉｆ１９の阻害剤を含む組成物はまた、ワセリン、天然ワックスまたは合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドとして）を含んでもよく、パラフィン油もしくは植物性油、水素添加ヒマシ油もしくはココナッツオイル、ブタ脂肪、合成脂肪（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸またはステアリン酸に基づく、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）等）、またはトリグリセリド混合物、例えばＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）が、脂質として、本明細書中に記載される方法において用いられるＫｉｆ１９の阻害剤を含む組成物の軟膏、クリームまたはエマルジョンを調製するために、脂肪の、かつ／または油性の、かつ／またはワックス状の成分の形態で用いられてよい。

浸透圧に影響する酸およびアルカリ性溶液、例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸水素ナトリウムもまた、本発明の組成物の成分であってよく、そしてまた、ｐＨを調整するためのバッファ系、例えばクエン酸バッファ、リン酸バッファ、トリスバッファまたはトリエタノールアミンがある。安定性を増大させるために、安息香酸メチルもしくは安息香酸プロピル（パラベン）またはソルビン酸等の防腐剤を加えることも同様に可能である。

ペースト、粉末および溶液は、局所的に適用され得るＫｉｆ１９の阻害剤を含む組成物の更なる形態である。粘稠性付与ベースとして、ペーストはしばしば、疎水性補助物質および親水性補助物質を含有する。しかしながら、疎水性補助物質は好ましくは、非常に高い割合で固体を含有する。分散度、更には流動性および滑り性を増大させ、その上塊になるのを防止するために、粉末または局所的に適用可能な粉末は、例えば、コムギ澱粉またはコメ澱粉等の澱粉種、火炎分散（flame-dispersed）二酸化ケイ素または珪藻土を含有してよく、これらは希釈剤としても役立つ。

創傷を処置する候補剤を同定する方法が提供され：
ａ）Ｋｉｆ１９遺伝子産物のある量の活性を判定すること；および
ｂ）Ｋｉｆ１９遺伝子産物の当該量を候補剤と接触させて、候補剤の存在下でのＫｉｆ１９遺伝子産物の当該量の活性を判定することを含み、
候補剤の不在下でのＫｉｆ１９遺伝子産物の活性と比較した、候補剤の存在下でのＫｉｆ１９遺伝子産物の当該量の活性の低下は、候補剤が創傷を処置し得ることを示し、候補剤の不在下でのＫｉｆ１９遺伝子産物の活性と比較した、候補剤の存在下でのＫｉｆ１９遺伝子産物の当該量の活性の変化なし、または活性の増大は、候補剤が創傷を処置し得る
ことを示さない。ある実施形態において、候補剤は２０００ダルトン以下の小分子である。ある実施形態において、候補剤は１０００ダルトン以下の小分子である。ある実施形態において、候補剤は１５００ダルトン以下の小分子である。ある実施形態において、候補剤は、置換炭化水素小分子または非置換炭化水素小分子である。ある実施形態において、阻害剤または候補剤は、２０００ダルトン以下のアプタマー、核酸、オリゴヌクレオチド、または有機小分子である。ある実施形態において、阻害剤は細胞膜浸透性である。

ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤のある量を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態において、医薬組成物は、ヒト対象において創傷を処置するのに有効な、ＣＥＰ１９２の、もしくはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を含む、対象において転移を処置もしくは阻害するのに有効な、ＣＥＰ１９２の、もしくはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を含む、対象において線維症を処置もしくは阻害するのに有効な、ＣＥＰ１９２の、もしくはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を含む、または対象において創傷もしくは創傷の治癒と関連する疼痛を処置もしくは阻害するのに有効な、ＣＥＰ１９２の、もしくはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤の量を含む。ある実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリアを含む。医薬組成物の実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤は、完全に、または部分的に、ナノ粒子によってカプセル化されている。ある実施形態において、ナノ粒子は、ヒドロゲル／糖ガラス複合体を含む。ある実施形態において、ナノ粒子はＰＥＧ化されている。ある実施形態において、ナノ粒子はリポソーム型ナノ粒子である。ある実施形態において、ナノ粒子は常磁性である。本方法および本組成物の実施形態において、阻害剤は、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害するｓｉＲＮＡである。ある実施形態において、阻害剤は、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害するｓｈＲＮＡである。

本明細書中の処置において投与される、ＣＥＰ１９２阻害剤の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物阻害剤の最適投与量は、具体的な阻害剤の薬力学的特徴ならびにその投与のモードおよび経路；レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康および体重；症状の性質および程度；投与されるのと同時発生的な処置の種類；阻害剤による処置の頻度および所望の治療効果等の要因に応じて変化することとなる。ＣＥＰ１９２阻害剤の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物阻害剤の投与単位は、単一の化合物、あるいは該化合物の、１つもしくは複数の抗感染症化合物もしくは創傷治癒促進化合物；１つもしくは複数の抗癌化合物；１つもしくは複数の抗線維症化合物；または１つもしくは複数の鎮痛化合物との混合物を含む（処置されることになる症状に関連する）。

本方法または本組成物の実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２の阻害は、ＲＮＡｉによってもたらされる。ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物発現のＲＮＡｉ阻害は、ｓｉＲＮＡによってもたらされる。本明細書中に記載される本方法または本組成物に用いられるｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）は、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸、非限定的な例ではｍＲＮＡの配列と相補的である部分を含む。ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物は、ヒトＣｅｐ１９２遺伝子産物である。ある実施形態において、ｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ 基準配列：ＮＭ＿０３２１４２．３（配列番号３）である、またはこれによってコードされる。ｓｉＲＮＡは、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害するのに有効である。ある実施形態において、ｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ 基準配列：ＮＭ＿０３２１４２．３（配列番号３）の既知の変形である、またはこれによってコードされる。ｓｉＲＮＡは、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害するのに有効である。ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物は、配列番号４に記載される配列を有する連続アミノ酸残基を含む。

ある実施形態において、ＣＥＰ１９２／Ｃｅｐ１９２遺伝子産物に対するｓｉＲＮＡは、二本鎖部分（デュプレックス）を含む。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、長さが
２０〜２５ヌクレオチドである。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、１９〜２１のコアＲＮＡデュプレックスを含み、１つまたは２つのヌクレオチドの３'突出部が、一方または双方の鎖上に独立して存在する。ｓｉＲＮＡは、５'がリン酸化されていてもよいし、されていなくてもよく、当該技術分野において既知のあらゆる修飾により修飾されて、有効性および／またはヌクレアーゼによる分解に対する耐性が向上し得る。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは５'がリン酸化されている。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡの鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、二本鎖ＲＮＡの一方の鎖は、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードするＣＥＰ１９２（遺伝子）のＲＮＡ転写物の一部と８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である。ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする遺伝子のＲＮＡ転写物は、ｍＲＮＡである。ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物は、ヒトＣｅｐ１９２遺伝子産物である。

ある実施形態において、ＣＥＰ１９２／Ｃｅｐ１９２遺伝子産物に対する本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの一方の鎖は、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする遺伝子のＲＮＡ転写物の連続した１８〜２５ヌクレオチドの一部と同じ配列を有する部分を含む。ある実施形態において、他方の鎖は、一方の鎖と完全に相補的である。ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物は、ヒトＣｅｐ１９２遺伝子産物である。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの双方の鎖は、非ヌクレオチドリンカーによって結合する。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの２つの鎖は、相補的なハイブリダイゼーションによる以外は結合しない。あるいはまた、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ＲＮＡの双方の鎖はヌクレオチドリンカーによって、ループまたはステムループ構造等に結合する。ある実施形態において、二本鎖ｓｉＲＮＡの一方の鎖は、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸と完全に相補的である。ある実施形態において、二本鎖ｓｉＲＮＡの一方の鎖は、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸と、１つの、または２つの位置がミスマッチであることを除いて、完全に相補的である。一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１４〜５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８ヌクレオチドである。ある実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１８ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが１９ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２０ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２１ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２２ヌクレオチドである。さらに別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、長さが２３ヌクレオチドである。一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、長さが２８〜５６ヌクレオチドである。別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、長さが４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２ヌクレオチドである。別の実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの２'−糖修飾を含む。ある実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの核酸塩基修飾を含む。ある実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つのリン酸骨格修飾を含む。本明細書中で用いられる「少なくとも１つ」は、１つまたは複数を意味する。ある実施形態において、本発明の二本鎖ｓｉＲＮＡは、１または２ヌクレオチドの突出部を含む。実施形態において、突出部は３'突出部である。ある実施形態において、突出部は５'突出部である。ある実施形態において、突出部は、２ヌクレオチドの３'突出部である。ある実施形態において、突出部は、ＵＵ、ＵＧまたはｄＴｄＴの１つである。ある実施形態において、本発明の二本鎖ｓｉＲＮＡは、その２つの鎖のそれぞれに、１または２ヌクレオチドの突出部を含
む。ある実施形態において、２つの突出部は、３'突出部である。ある実施形態において、２つの突出部は、それぞれ１ヌクレオチドである。ある実施形態において、２つの突出部は、それぞれ２ヌクレオチドである。ある実施形態において、突出部は、独立して、ＵＵ、ＵＧまたはｄＴｄＴの１つである。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡの鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５'末端の残基は、リン酸化されている。

一実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物発現のＲＮＡｉ阻害は、短鎖ヘアピンＲＮＡ（「ｓｈＲＮＡ」）によってもたらされる。ｓｈＲＮＡは、ベクターによる形質導入によって適切な細胞中に導入される。ある実施形態において、ベクターはレンチウイルスベクターである。ある実施形態において、ベクターはプロモータを含む。ある実施形態において、プロモータはＵ６またはＨ１プロモータである。ある実施形態において、ベクターによってコードされるｓｈＲＮＡは、標的遺伝子／ｍＲＮＡと相補的な、１９〜２９ヌクレオチドに及ぶ第１のヌクレオチド配列であり、この場合、ｍＲＮＡはＣｅｐ１９２遺伝子産物をコードする。ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物は、ヒトＣｅｐ１９２遺伝子産物である。ある実施形態において、ベクターによってコードされるｓｈＲＮＡはまた、４〜１５ヌクレオチドの短鎖スペーサ（ハイブリダイズしないループ）および第１のヌクレオチド配列の逆相補体である１９〜２９ヌクレオチド配列を含む。ある実施形態において、ｓｈＲＮＡの細胞内プロセシングに由来するｓｉＲＮＡは、１または２ヌクレオチドの突出部を有する。ある実施形態において、ｓｈＲＮＡ突出部の細胞内プロセシングに由来するｓｉＲＮＡは、２つの３'突出部を有する。ある実施形態において、突出部は、独立して、ＵＵ、ＵＧまたはｄＴｄＴである。

本明細書中で用いられる「アプタマー」は、ＣＥＰ１９２またはＣｅｐ１９２に関して、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物に、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸（ＣＥＰ１９２等）に結合する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体であり、必要に応じて、その機能または発現を阻害する。

本発明は、創傷もしくは瘢痕化を処置するキット、転移を処置もしくは阻害するキット、線維症を処置もしくは阻害するキット、または創傷もしくは創傷の治癒と関連する疼痛を処置もしくは阻害するキットを提供し、キットは、ＣＥＰ１９２の阻害剤もしくはＣｅｐ１９２の阻害剤を含む。

転移を処置または阻害するそのようなキットにおいて提供される組成物が、使用前の再構成に適した形態（凍結乾燥された注射可能な組成物等）で、または、例えば、水溶性の組成物等の、注射による即時の適用に適した形態で、提供されてよい。

創傷または創傷の治癒と関連する疼痛を処置または阻害するそのようなキットにおいて提供される組成物が、使用前の再構成に適した形態（凍結乾燥された注射可能な組成物等）で、例えば、水溶性の組成物等の、注射による即時の適用に適した形態で、または、ローションもしくは軟膏等の、即時の局所的な適用のための形態で、提供されてよい。

創傷または瘢痕化を処置するそのようなキットにおいて提供される組成物が、使用前の再構成に適した形態（凍結乾燥された注射可能な組成物等）で、または、ローションもしくは軟膏等の、創傷縁が挙げられる創傷への即時の適用に適した形態で、提供されてよい。創傷を処置する実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤は、創傷に局所投与される。

ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２産物の阻害剤は、静脈または動脈を介して投与される。ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１
９２遺伝子産物の阻害剤は、注射、カテーテル挿入またはカニューレ挿入によって投与される。

ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤は、阻害剤を溶出するインプラント、例えば溶出ステントまたは溶出皮膚パッチから投与される。

ある実施形態において、創傷は表皮創傷である。ある実施形態において、創傷は皮膚創傷である。ある実施形態において、創傷は心臓組織創傷である。ある実施形態において、創傷は心血管創傷であり、例えば心筋梗塞に由来する。ある実施形態において、創傷はニューロン創傷である。本発明の実施形態において、Ｃｅｐ１９２の阻害剤は、創傷、または創傷が形成されると予想される部位への阻害剤の拍動性送達用の皮下インプラントまたはデポー薬剤系によって提供されて、創傷の治癒を促進する。阻害剤は、例えば、治療的に有効な量が、創傷縁の数センチメートルの位置に、または創傷が形成されると予想される部位の数センチメートルの位置に、提供されてよい。本発明に由来し得る利益は、体中至る所の部位の創傷にも当てはまり得る。しかしながら、治癒が促進される創傷は、皮膚創傷であることが好ましいかもしれない。説明の目的のために、本発明の実施形態は一般に、皮膚創傷に関して記載することとするが、他の組織および器官に当てはまり得ることは変わらない。単に一例として、別の好ましい実施形態において、創傷は循環系の、特に血管の創傷であってよい。創傷の治癒が本発明に従って促進され得る他の創傷として、外科手術の結果、または熱傷の結果としての創傷が挙げられる。創傷の治癒が本発明に従って促進され得る他の創傷として、圧力、静脈鬱血または糖尿病によって引き起こされる皮膚潰瘍が挙げられる。ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤は、創傷に局所投与される。ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤は、静脈または動脈を介して投与される。ある実施形態において、ＣＥＰ１９の、またはＣｅｐ１９遺伝子産物の阻害剤は、注射、カテーテル挿入またはカニューレ挿入によって投与される。ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９遺伝子産物の阻害剤は、阻害剤を溶出するインプラント、例えば溶出ステントまたは溶出皮膚パッチから投与される。ある実施形態において、創傷は表皮創傷である。ある実施形態において、創傷は皮膚創傷である。ある実施形態において、創傷は心臓組織創傷である。ある実施形態において、創傷は心血管創傷であり、例えば心筋梗塞に由来する。ある実施形態において、創傷はニューロン創傷である。本明細書中に記載される、創傷を処置する、または創傷の治癒を促進する薬剤および方法を用いて治癒が促進され得る具体的な創傷の例として、限定されないが、以下からなる群から独立して選択される創傷が挙げられる：皮膚の創傷；眼の創傷（ＬＡＳＩＫ手術、ＬＡＳＥＫ手術、ＰＲＫ手術、緑内障濾過手術、白内障手術、または水晶体包が瘢痕化に曝される虞がある外科手術等の眼手術に由来する瘢痕化の阻害が挙げられる）であって、角膜瘢痕形成を生じさせる創傷等；嚢収縮に曝される創傷（乳房インプラントの周辺でよくある）；血管の創傷；中枢神経系および末梢神経系の創傷（瘢痕化の予防、縮小または阻害により、ニューロン再結合および／またはニューロン機能が強化され得る）；腱、靭帯または筋肉の創傷；口唇および口蓋が挙げられる口腔の創傷（例えば、裂けた口唇または口蓋の処置に由来する瘢痕化を阻害する）；肝臓、心臓、脳、消化組織および生殖組織等の内臓の創傷；腹腔、骨盤腔および胸腔等の体腔の創傷（瘢痕化の阻害により、癒着形成の発生数および／または形成される癒着のサイズが縮小し得る）；ならびに手術創（特に、スカー整形手術等の美容整形手術と関連する創傷）。創傷に関する本発明の薬剤および方法は、皮膚の創傷の治癒を促進するために用いられることが特に好ましい。

本発明の本態様に従う薬剤は、あらゆる適切なキャリア内に製剤化されてよい。適切なキャリアは、医薬的に許容可能なキャリアであり、例えば、好ましくは、創傷を処置し、かつ線維症を処置または予防するための局所投与または注射による投与と合致するキャリ
ア；好ましくは、転移を処置または予防するための静脈内投与または注射もしくはカニューレ挿入による投与と合致するキャリアである。勿論、Ｃｅｐ１９２またはＣＥＰ１９２の阻害剤は、処置の発生毎に、同じ経路によって、そして同じ形態で投与されてよい一方で、処置の発生毎に、異なる薬剤および／または異なる投与経路によって、Ｃｅｐ１９２の阻害剤が提供されてよい。本発明の実施形態において、処置の最初の発生は、皮内注射等の注射によってＣｅｐ１９２の阻害剤が提供されてよい一方で、処置の第２の（そして、以降のあらゆる）発生は、局所処方等の代替経路によるＣｅｐ１９２の阻害剤の提供が含まれてよく、その逆も同じである。ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２の阻害剤の複数回投与は、同じ手段または経路によってもたらされてよい。

ある実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物発現のｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ阻害剤は、１つまたは複数の細胞中に形質移入されるように投与されてよい。

好ましい実施形態において、阻害剤はｓｉＲＮＡである。好ましい実施形態において、ｓｉＲＮＡは、ナノ粒子内にカプセル化されている。ある実施形態において、ナノ粒子はヒドロゲル／糖ガラス複合体を含む。ある実施形態において、ナノ粒子はリポソーム型ナノ粒子である。ある実施形態において、ナノ粒子はＰＥＧ化されている。ある実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ−５００、ＰＥＧ−３０００、またはＰＥＧ−５０００である。ある実施形態において、ナノ粒子にはアミノシランがドープされている。ある実施形態において、ナノ粒子は常磁性である。

非限定的な実施形態において、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤は、Ｃｅｐ１９２の阻害剤を含有する、ポリ乳酸およびグリコール酸（ＰＬＧＡ）コポリマーベースの微小球またはマイクロカプセル系等のバルク侵食系内に提供される。ある実施形態において、ＰＬＧＡ：エチルセルロース系の混合物が、適切なキャリアとして用いられ得る。本発明の本態様に従う更なる薬剤は、ポリマーの加水分解が迅速であるポリ（オルト）エステルおよびポリ無水物マトリックス等の侵食性マトリックス内に、Ｃｅｐ１９２の阻害剤が埋め込まれている表面侵食系において製剤化されてよい。本発明の本態様に従う薬剤はまた、先に記載されるような拍動性送達系、および先に記載される凍結乾燥された注射可能な組成物等の即時放出系を組み合わせることによって、製剤化されてもよい。

阻害剤は、添加剤を有する組成物内に用いられてよい。適切な添加剤の例として、適切なベースを調製するためのゼラチン化剤としてのアルギン酸ナトリウム、またはセルロース誘導体、例えばグアーガムもしくはキサンタンガム、無機ゼラチン化剤、例えば水酸化アルミニウムもしくはベントナイト（チキソトロピーゲルフォーマと呼ばれる）、ポリアクリル酸誘導体、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースがある。両親媒性の低分子量化合物およびより高分子量の化合物、更にはリン脂質もまた適している。ゲルは、水性ヒドロゲルとして、または疎水性有機ゲルとして存在してよく、例えば、低分子量パラフィン炭化水素および高分子量パラフィン炭化水素、ならびにワセリンの混合物に基づく。親水性有機ゲルは、例えば、高分子量ポリエチレングリコールに基づいて調製されてよい。これらのゼラチン状の形態は、洗浄可能である。疎水性有機ゲルもまた適している。石油ゼリー、ワックス、オレイルアルコール、モノステアリン酸プロピレングリコールおよび／またはモノパルミトステアリン酸プロピレングリコール等の疎水性添加剤、特にミリスチン酸イソプロピルが挙げられ得る。ある実施形態において、阻害剤は、色に関してマッチさせる目的で、１つまたは複数の染料、例えば、黄色および／または赤色の酸化鉄および／または二酸化チタンを含む組成物内にある。組成物は、あらゆる適切な形態であってよく、混合相もしくは両親媒性のエマルジョン系（油／水−水／油混合相）、リポソームおよびトラ
ンスフェルソーム、または絆創膏／バンドエイド型カバーの、ゲル、ローション、バーム、ペースト、スプレー、粉末、バンデージ、創傷被覆材、エマルジョン、クリームおよび軟膏が挙げられる。ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２の阻害剤を含む組成物に利用され得る乳化剤として、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、もしくは中性界面活性剤、例えばアルカリ金属石鹸、金属石鹸、アミン石鹸、硫化化合物およびスルホン化化合物、逆性石鹸、脂肪族高級アルコール、ソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタンの部分的脂肪酸エステル、例えばラネット型、ウールワックス、ラノリン、または油／水および／もしくは水／油エマルジョンを調製するための他の合成製品が挙げられる。

ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２の阻害剤を含む組成物はまた、ワセリン、天然ワックスまたは合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドとして）を含んでもよく、パラフィン油もしくは植物性油、水素添加ヒマシ油もしくはココナッツオイル、ブタ脂肪、合成脂肪（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸またはステアリン酸に基づく、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）等）、またはトリグリセリド混合物、例えばＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）が、脂質として、本明細書中に記載される方法において用いられるＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２の阻害剤を含む組成物の軟膏、クリームまたはエマルジョンを調製するために、脂肪の、かつ／または油性の、かつ／またはワックス状の成分の形態で用いられてよい。

浸透圧に影響する酸およびアルカリ性溶液、例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸水素ナトリウムもまた、本発明の組成物の成分であってよく、そしてまた、ｐＨを調整するためのバッファ系、例えばクエン酸バッファ、リン酸バッファ、トリスバッファまたはトリエタノールアミンがある。安定性を増大させるために、安息香酸メチルもしくは安息香酸プロピル（パラベン）またはソルビン酸等の防腐剤を加えることも同様に可能である。

ペースト、粉末および溶液は、局所的に適用され得るＣｅｐ１９２の阻害剤を含む組成物の更なる形態である。粘稠性付与ベースとして、ペーストはしばしば、疎水性補助物質および親水性補助物質を含有する。しかしながら、疎水性補助物質は好ましくは、非常に高い割合で、固体を含有する。分散度、更には流動性および滑り性を増大させ、その上塊になるのを防止するために、粉末または局所的に適用可能な粉末は、例えば、コムギ澱粉またはコメ澱粉等の澱粉種、火炎分散二酸化ケイ素または珪藻土を含有してよく、これらは希釈剤としても役立つ。

実施形態において、本明細書中の方法が創傷または瘢痕化に関係する限り、組成物は、創傷の治癒の際の保護または補助に適した更なる活性成分、例えば１つまたは複数の抗生物質、消毒剤、ビタミン、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、モイスチャライザ、浸透増強剤および／または抗刺激剤を含む。

本明細書中に記載される方法および組成物の実施形態において、対象は哺乳類である。ある実施形態において、対象はヒトである。

本明細書中で用いられる、創傷の治癒の「促進」または文法上の同義語は、非処置の創傷における対応するパラメータと比較した、創傷回復の視覚的外観、創傷サイズの縮小、創傷縁間の距離の縮小、瘡蓋形成、線維増殖および再上皮形成のいずれか１つまたは複数の加速を意味する。

本明細書中で用いられる「創傷」は、上皮、結合組織、および筋組織が挙げられる器官または組織の構造（皮膚が挙げられる）における中断または不連続であり、外的作用因に
よって引き起こされる。創傷の例として、限定されないが、皮膚創傷、潰瘍、床ずれ、すり傷、裂傷、切り傷、刺し傷、鼓膜穿孔、熱傷、および形成外科手術の結果である創傷が挙げられる。

創傷を処置する候補剤を同定する方法が提供され：
ａ）Ｃｅｐ１９２遺伝子産物のある量の活性を判定すること；および
ｂ）Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の当該量を候補剤と接触させて、候補剤の存在下でのＣｅｐ１９２遺伝子産物の当該量の活性を判定することを含み、
候補剤の不在下でのＣｅｐ１９２遺伝子産物の活性と比較した、候補剤の存在下でのＣｅｐ１９２遺伝子産物の当該量の活性の低下は、候補剤が創傷を処置し得ることを示し、候補剤の不在下でのＣｅｐ１９２遺伝子産物の活性と比較した、候補剤の存在下でのＣｅｐ１９２遺伝子産物の当該量の活性の変化なし、または活性の増大は、候補剤が創傷を処置し得ることを示さない。ある実施形態において、候補剤は２０００ダルトン以下の小分子である。ある実施形態において、候補剤は１０００ダルトン以下の小分子である。ある実施形態において、候補剤は１５００ダルトン以下の小分子である。ある実施形態において、候補剤は、置換炭化水素小分子または非置換炭化水素小分子である。ある実施形態において、阻害剤または候補剤は、２０００ダルトン以下のアプタマー、核酸、オリゴヌクレオチド、または有機小分子である。ある実施形態において、阻害剤は細胞膜浸透性である。

Ｋｉｆ１９の、もしくはＫＩＦ１９の、またはＣＥＰ１９２の、もしくはＣｅｐ１９２の阻害剤としての候補剤を同定するための、本明細書中に記載される方法に関して、当業者は、Ｋｉｆ１９の、もしくはＫＩＦ１９の、またはＣＥＰ１９２の、もしくはＣｅｐ１９２の阻害剤であり、そして創傷を処置し、かつ創傷の治癒を促進するのに治療的である剤を同定するための記載された方法を用いて、化合物のライブラリ、例えば小分子ライブラリを容易にスクリーニングすることができる。また、当業者は、Ｋｉｆ１９の、もしくはＫＩＦ１９の、またはＣＥＰ１９２の、もしくはＣｅｐ１９２の阻害剤であり、そして創傷を処置し、かつ創傷の治癒を促進するのに治療的であるペプチド、ペプチド擬似体、抗体、抗体フラグメントおよび核酸を同定するための方法を使用することができる。

癌を有する対象において転移を処置する、または転移を阻害する、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤が提供される。

癌を有する対象において転移を処置する、または転移を阻害する、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤が提供される。

線維症または瘢痕化を処置することを必要とする対象において、線維症または瘢痕化を処置する、ＫＩＦ１９の、またはＫｉｆ１９遺伝子産物の阻害剤が提供される。

線維症または瘢痕化を処置することを必要とする対象において、線維症または瘢痕化を処置する、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤が提供される。

対象において創傷の治癒と関連する疼痛を処置する、ＣＥＰ１９２の、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤が提供される。

ある実施形態において、阻害剤はＲＮＡｉ核酸である。ある実施形態において、阻害剤はｓｉＲＮＡを含む。ある実施形態において、阻害剤はｓｈＲＮＡを含む。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、ＣＥＰ１９２に向けられる。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、ＫＩＦ１９に向けられる。

本方法、産物および組成物の実施形態において、阻害剤は、生体膜浸透性である、または阻害剤を生体膜浸透性にする部分に結合する、もしくは付着する。

実施形態において、ＫＩＦ１９は、以下の配列（配列番号１）を含む：
1 gcgttgttgg tttcgggttg tcaggcagcg cgcgaggcgg cgggcagcta gcagctggcg
61 gacgcgaccc ggaggcggtg ggggtgcggc tgagccatgc ccggtggcgc ggcctgagcc
121 cctccacctg ctgcaatcat gaaggacagc ggggactcca aggaccagca actcatggtg
181 gcgcttcggg tccggcccat cagcgtggca gagctggagg aaggagctac cctcatcgcc
241 cataaagtgg atgagcagat ggtggttctc atggacccaa tggaggatcc cgacgacatc
301 ctgcgggcgc atcgctcccg ggagaagtcc tacctgttcg acgtggcctt tgacttcacc
361 gccacccagg agatggtgta tcaggccacc accaagagcc tcatcgaggg cgtcatctca
421 ggctacaatg ccactgtctt tgcctatggc cccacaggct gtgggaaaac ctacaccatg
481 ctgggcacag accaggagcc tggcatctat gttcagaccc tcaacgacct cttccgtgcc
541 atcgaggaga ccagcaatga catggagtat gaggtctcca tgtcctacct ggagatctac
601 aatgagatga tccgggacct gctgaacccc tccctgggct acctggagct gcgggaggac
661 tctaaggggg tgatccaggt ggccggcatc accgaagtct ccaccatcaa tgccaaggag
721 atcatgcagc tgctgatgaa ggggaaccgg cagaggaccc aggagcccac ggccgccaac
781 cagacgtcct cccgctccca cgcggtactg caggtgaccg tgcgccagcg cagccgggtc
841 aagaacatct tgcaggaggt gcggcagggc cgcctgttca tgatcgacct ggctggctca
901 gagcgcgcct cgcagacaca gaatcgtggg cagcgtatga aggagggggc ccacatcaac
961 cgctcactgc tggcactggg caactgcatc aacgccctga gcgacaaggg tagcaacaag
1021 tacatcaact atcgcgacag caagctcacc cggctcctga aggactctct gggaggaaac
1081 agccgcacag tgatgatcgc tcacatcagt cctgcgagca gtgccttcga ggagtcccgg
1141 aacaccctga cctacgccgg ccgggccaag aacattaaga ctagggtgaa gcagaacctc
1201 ctgaacgtct cctaccacat cgcccagtac accagcatca tcgctgacct gcggggcgag
1261 atccagcgac tcaagcgcaa gattgatgag cagactgggc ggggccaggc ccggggccgg
1321 caggatcggg gtgacatccg ccacatccaa gctgaggtcc agctgcacag cgggcagggt
1381 gagaaggctg gcatgggaca gcttcgggag cagctcgcca gcgccttcca ggagcagatg
1441 gatgtgcgga ggcgcctgct ggagctggag aaccgcgcca tggaggtcca gattgacacc
1501 tcccgacacc tgctcaccat cgccggctgg aagcatgaga agtcccgccg ggccctcaaa
1561 tggcgggagg agcagcgaaa ggagtgctac gctaaggacg acagcgagaa ggactcagac
1621 acaggtgatg accaaccaga catcctggag ccacccgagg tggccgcagc ccgggagagc
1681 attgcagccc tggtggacga gcagaagcaa ctgcgcaagc agaagctggc gctggagcag
1741 cgctgccggg agctgcgcgc gcggggccgg cgcctggagg agacgctgcc gcggcgcatc
1801 ggctccgagg agcagcgcga ggtgctcagc ctgctgtgcc gcgtgcacga gctcgaggtg
1861 gagaacaccg agatgcagtc gcacgcgctg ctccgcgacg gtgcgctccg ccaccgccac
1921 gaggccgtgc gccgcctgga gcagcaccgc agtctctgcg acgagattat ccagggccag
1981 cggcagatca tcgacgacta caacctggcc gtcccgcagc gcctggaaga gctctacgaa
2041 gtgtacctgc gggagctgga ggagggcagc ctggagcagg ccaccatcat ggaccaagtg
2101 gcctccaggg ccctgcagga cagctccttg cccaaaatta ccccagcagg aacctcactg
2161 accccagatt ctgacctgga gagtgtgaag acattgagct ctgatgccca gcacctgcag
2221 aacagcgccc tccctcccct cagcacagag agtgaaggcc accacgtgtt caaggctggt
2281 actggggcct ggcaggcaaa aagctcctct gtgcccaccc cacctcccat ccagctcggc
2341 agcctggtga cgcaggaggc cccggctcag gacagcctgg gcagctggat caactcttcc
2401 cctgacagca gtgagaacct gtcggagatc cccttgtccc acaaagagag gaaggagatc
2461 ctgactggca ccaagtgcat ctgggtgaag gccgcccggc ggcgctcgcg ggccctggga
2521 accgaggggc gacacctgct ggcacccgcg acagagcgca gcagcctgtc cctgcactca
2581 ctgagcgagg gcgacgatgc gcggccacca ggcccactgg cctgcaagcg gccgcccagc
2641 cccacactac agcatgctgc cagtgaggac aacctgtcca gcagcacggg cgaggccccg
2701 tcccgggcag tcggacatca tggggacggc cccaggccct ggctgcgtgg ccagaagaaa
2761 agcctgggca agaaaaggga ggagtcgctg gaggcaaaga gaaggaagcg gaggtcccga
2821 tccttcgagg tcaccgggca agggctctcc caccccaaga cacacctcct ggggccccat
2881 caggcggagc gcatctcgga ccacaggatg ccagtgtgca ggcacccagc ccctggtatc
2941 cggcatctgg gaaaggtcac gctacctttg gccaaagtca aactccctcc aagccagaac
3001 acgggcccgg gggactcctc acccctggct gttcccccca acccaggtgg tggttctcga
3061 cgggctaccc gtgggccccg cctgccccac ggcacaagca cccatggcaa agatggatgc
3121 tcccggcata actgaggggc cctgcctgga actggctctc tcacctccca agactgaatg
3181 gggtctagca gggcatggga ggtggaggct gggcagatgg agatgaccag gaagtaagct
3241 caggatctca gcaggccagg gctcctgaga cccaggaact ggggtctctg cccaaccctc
3301 ccatgctttc agtgccactg gggaaaagag gtgaggccag gggacatggc caggacggct
3361 gggctccctg gcttcccagc cctggacaga atgctgttgc caaaacctgc acagccctga
3421 ggccagcctc ggccttggta acggaggaaa gcagctgaca gtgagacggg gctcctggcc
3481 cacgtgtggg gcacgggcat cctggatggt tggggaggcg ccgacaggca cttcacgtat
3541 tacaattggg gatgtgggtg agggagggaa tctggttttg ttacttggca gtggtttttt
3601 ctcacccttc ctttttaaca ataaaatccc atttgggtct tgaaaaaaaa aaaaaaaaaa
3661 aaaaaaaaaa

ある実施形態において、Ｋｉｆ１９遺伝子産物は、以下の配列（配列番号２）を含む：
MKDSGDSKDQQLMVALRVRPISVAELEEGATLIAHKVDEQMVVL
MDPMEDPDDILRAHRSREKSYLFDVAFDFTATQEMVYQATTKSLIEGVISGYNATVFAYGPTGCGKTYTMLGTDQEPGIYVQTLNDLFRAIEETSNDMEYEVSMSYLEIYNEMIRDLLNPSLGYLELREDSKGVIQVAGITEVSTINAKEIMQLLMKGNRQRTQEPTAANQTSSRSHAVLQVTVRQRSRVKNILQEVRQGRLFMIDLAGSERASQTQNRGQRMKEGAHINRSLLALGNCINALSDKGSNKYINYRDSKLTRLLKDSLGGNSRTVMIAHISPASSAFEESRNTLTYAGRAKNIKTRVKQNLLNVSYHIAQYTSIIADLRGEIQRLKRKIDEQTGRGQARGRQDRGDIRHIQAEVQLHSGQGEKAGMGQLREQLASAFQEQMDVRRRLLELENRAMEVQIDTSRHLLTIAGWKHEKSRRALKWREEQRKECYAKDDSEKDSDTGDDQPDILEPPEVAAARESIAALVDEQKQLRKQKLALEQRCRELRARGRRLEETLPRRIGSEEQREVLSLLCRVHELEVENTEMQSHALLRDGALRHRHEAVRRLEQHRSLCDEIIQGQRQIIDDYNLAVPQRLEELYEVYLRELEEGSLEQATIMDQVASRALQDSSLPKITPAGTSLTPDSDLESVKTLSSDAQHLQNSALPPLSTESEGHHVFKAGTGAWQAKSSSVPTPPPIQLGSLVTQEAPAQDSLGSWINSSPDSSENLSEIPLSHKERKEILTGTKCIWVKAARRRSRALGTEGRHLLAPATERSSLSLHSLSEGDDARPPGPLACKRPPSPTLQHAASEDNLSSSTGEAPSRAVGHHGDGPRPWLRGQKKSLGKKREESLEAKRRKRRSRSFEVTGQGLSHPKTHLLGPHQAERISDHRMPVCRHPAPGIRHLGKVTLPLAKVKLPPSQNTGPGDSSPLAVPPNPGGGSRRATRGPRLPHGTSTHGKDGCSRHN

ある実施形態において、ＣＥＰ１９２は、以下の配列（配列番号３）を含む：
1 agtgccctgg gacacctctt cagtccgtgg actttcccgc tgcacactgc cctccgaagt
61 cggggacgcg ggctcgtgag atggaagatt ttcgaggtat agcagaagaa tcatttccaa
121 gctttctcac caattcatta tttggtaaca gtgggatttt ggaaaatgtc actctttctt
181 caaatcttgg cttgcctgtt gctgtttcta cacttgctag ggatagatcc agcactgata
241 acaggtatcc tgatatccag gcatcttact tagtagaagg gagattttca gttccatccg
301 ggtcatctcc cggaagccag agtgatgctg aaccaagaga gaggttacag cttagcttcc
361 aggatgatga ttctatctct aggaaaaaga gctatgtgga aagtcaacgt ttgtcaaatg
421 ctctcagcaa acagtcagct ttacaaatgg agacagcagg accagaagag gagccagccg
481 gagctacaga atccttgcag ggccaagatc tcttcaacag ggcttcacca ctggaacaag
541 cacaagactc acctattgat tttcatttac agtcatggat gaataataag gaacccaaga
601 ttgttgtgct tgatgctgga aaacattttg aagacaagac tctaaagagt gacctaagcc
661 acactagctt attagaaaat gagaaactta tcttaccgac aagcttggaa gattcttctg
721 atgatgatat tgatgatgaa atgttttatg atgatcattt ggaggcttat tttgaacaac
781 tggcaattcc aggaatgata tatgaagacc tagaaggacc agaacctcca gaaaaaggtt
841 ttaagttacc tacaaatggt cttagacagg caaatgaaaa cggtagctta aactgcaagt
901 ttcaatcaga aaataacagc tctctgattt ccctcgactc acactcttct gaaacaactc
961 acaaagagtc tgaggaaagc caagttattt gtctacctgg gactagtaat tctataggta
1021 ctggagatag tagaaggtac acagatggta tgttaccatt ttcctctggt acttggggaa
1081 ctgagaaaga aatagaaaat ttgaagggta ttgttccaga tcttaacagt gaatgtgcaa
1141 gtaaagatgt tctggtgaag accctcaggg ctattgatgt gaaacttaac tctgataatt
1201 ttcatgatgc aaatgccaat agaggtggtt ttgatctgac tgaccctgta aaacaggggg
1261 cagagtgtcc tcaccaaaat aagacagttt tgcacatgga tggatgttta gacactgaga
1321 ctcctacggt gtccattcaa gaaaatgtgg atgtagcctc tttgaagccc attagtgaca
1381 gtggaattaa tttcactgat gccatttggt caccaacttg tgaaaggcga acatgtgaat
1441 gtcacgagtc catcgaaaag aataaagaca aaacagatct cccacagagt gtggtctatc
1501 aaaatgaaga gggtaggtgg gtcacagacc ttgcctatta cacatctttt aatagcaaac
1561 aaaatttaaa tgtgtctcta agtgatgaga tgaatgaaga cttcagatct ggttctgaag
1621 catttgattt gattgcacaa gatgaagaag aatttaataa agagcatcaa tttatacagg
1681 aagaaaacat agatgctcat aatacttcgg ttgcactggg cgatacgtcc tggggagcta
1741 caattaatta cagtctgttg aggaaatcac gtagcacatc agatttggat aaagatgatg
1801 ccagttattt acgtctgtct ttaggagagt tctttgctca aagatctgaa gctcttggtt
1861 gccttggtgg tggtaacaat gtgaaaagac catcatttgg ctattttatt agatcaccag
1921 agaagagaga acctattgcc ttaataagaa aatctgatgt atcaagaggt aatttggaaa
1981 aagaaatggc tcatcttaac catgatctat attcaggaga tttaaatgaa cagtcccagg
2041 cacagctaag tgaaggatca attacacttc aggttgaagc agtagagagt acttcacaag
2101 tggatgaaaa tgatgtgacg ttaacggctg ataaaggcaa aacagaggac actttcttca
2161 tgagcaacaa accccaaaga tacaaagaca agctaccaga tagtggtgat tctatgctta
2221 ggatcagcac cattgcttca gccattgcag aggcatcagt taatactgat ccttcccaac
2281 ttgctgcaat gatcaaggca ctttcaaata aaaccagaga caagactttt caggaagatg
2341 agaaacaaaa ggactattct catgtgcgtc atttcttacc taatgattta gaaaaaagta
2401 atggatccaa tgcacttgat atggagaaat accttaaaaa aacagaagtt agtagatatg
2461 aaagtgcatt ggaaaacttt tcaagggcta gtatgtctga tacttgggat ttatctttgc
2521 ccaaagaaca aactactcaa gacattcatc cggtggactt aagtgctact agtgtaagtg
2581 tgagggcacc agaagaaaac acagcagcta ttgtttatgt tgaaaatgga gagagtgaga
2641 atcaagagtc atttagaacc ataaactcct caaattcagt tacaaataga gagaataaca
2701 gtgcagtagt tgatgtgaag acatgttcca ttgacaacaa attacaagat gttggtaacg
2761 atgaaaaagc tacctcaatt tccactccat ctgatagtta ttcatcagtg aggaacccca
2821 gaataacatc cctttgtctg ttaaaagact gtgaagaaat acgagataac agagaaaatc
2881 agaggcaaaa tgagtgtgtc agtgaaataa gcaacagtga gaagcatgtg acttttgaaa
2941 accatcgcat agtctcacct aaaaatagtg atttgaaaaa tacctctcct gagcatggtg
3001 gacgtggctc agaggatgag caggagagct tcagaccttc cacgtcacca ctgagtcatt
3061 cttctcctag tgaaatttct ggaacgagtt catcagggtg tgcgttagag tcctttggtt
3121 cagcagctca gcagcagcag cctccctgtg agcaggagtt gtctcccttg gtgtgctcgc
3181 ctgctggggt gagcaggctg acgtatgtgt ctgaaccaga gagctcctat cctaccacag
3241 ccacagatga tgccctggag gaccgcaaga gtgatatcac cagcgagttg agtaccacaa
3301 ttattcaagg cagtccagcc gcattggagg aacgggctat ggaaaaattg agagaaaaag
3361 ttccatttca gaatagagga aaaggaacat tatcatctat tatccagaat aactctgata
3421 caagaaaagc aactgaaact acttctctga gtagcaagcc tgaatatgta aaacctgact
3481 ttagatggag taaagatcct tcctccaaaa gtggaaatct gttggaaacc agtgaggtag
3541 gttggacatc aaaccctgag gaattggacc cgatcaggct ggctctcctg ggcaagtcag
3601 gtctgagctg tcaggtgggg tcagccacat cacaccctgt gtcctgccag gagcctatag
3661 atgaagatca aagaataagt cctaaagata agtcaactgc tggccgtgag ttcagtggcc
3721 aggtttctca tcagaccacc tctgaaaacc agtgtactcc tattcccagc agcacagttc
3781 acagctctgt ggctgacatg cagaacatgc ctgctgctgt gcacgcactc ttgacacaac
3841 cctctctcag cgctgctcct tttgctcagc ggtatttggg aacactccct tcaactggaa
3901 gcaccacctt gcctcagtgc catgctggca atgccacagt ctgtggcttc tcaggaggcc
3961 ttccctatcc agctgttgca ggagagcctg tgcagaactc tgtggctgtg ggaatttgtc
4021 taggatcaaa tatcggctct ggatggatgg gtacctcttc cctctgtaac ccatattcta
4081 ataccttaaa tcagaacctg ctaagcacaa caaaaccttt tcctgtgccg tctgttggta
4141 caaactgtgg aattgaacca tgggattcag gagtgacatc aggattgggg agtgtccgag
4201 tgcccgagga gttgaagctt cctcatgctt gctgtgtcgg gatcgcttcc cagaccctcc
4261 tcagtgtgct taatccaact gaccgctggc tgcaagtcag cattggggtc ctcagcatta
4321 gtgttaatgg tgaaaaggtg gatctttcaa catatcgttg tttagttttc aagaataaag
4381 ccatcataag acctcatgcc acagaagaga taaaagtgct ttttatacca tccagtcctg
4441 gggttttcag atgcacattc agtgttgctt cttggccatg ttcgacagat gctgagacca
4501 tcgtacaggc agaagctttg gccagcaccg tcactctcac tgccattgcc gagagtcctg
4561 ttattgaggt agaaacagaa aagaaagacg ttcttgattt tggtgacttg acttatggag
4621 gctggaaagc cctcccacta aaattgataa accgaacgca tgccactgtg ccaattagac
4681 tgattattaa tgctaacgct gtagcctggc gctgtttcac gttttccaag gaatccgtcc
4741 gagctcctgt ggaagttgct ccttgcgctg atgtggtcac tcggctagca ggcccttctg
4801 tggtcaacca catgatgcct gctagttatg atggacagga tccagaattt ctgatgattt
4861 gggttctttt ccatagtcca aagaaacaga tcagctcttc agatattctg gactcagcag
4921 aagaattctc ggcaaaagtt gatatcgaag ttgacagccc aaaccctacg cccgttctta
4981 gaagtgtgag tctccgagca agagcaggaa tagctaggat ccatgctccc agggacttgc
5041 agacgatgca tttcttggcc aaagtggctt cctcaagaaa gcagcactta cctttgaaaa
5101 atgctgggaa cattgaagtt tatttggata tcaaggtccc agaacaagga agtcactttt
5161 cagtggatcc aaagaatcta ctccttaaac ctggagaaga acatgaggtt attgtttcat
5221 ttactccaaa ggatcctgaa gcctgcgagg aaaggatctt gaaaatattt gtgcagccat
5281 ttggacctca gtatgaggta gtgttaaaag gcgaagtcat ttcttcagga agtaaacctc
5341 tgtcacctgg accttgctta gatattccat cgattttgtc caacaaacaa tttctggctt
5401 ggggaggagt ccctctaggt agaacacagc ttcagaaact agctttaaga aataattctg
5461 catctacaac tcaacattta cgactgctta ttagaggaca agatcaggac tgctttcagc
5521 ttcagaacac ttttggttca gaacagcgat tgaccagtaa ctgtgagatc agaattcacc
5581 caaaggaaga cattttcatc tctgtattat ttgcacctac tcgattatct tgcatgttgg
5641 ctagactaga aatcaaacaa cttggaaatc gatcacaacc aggcattaag ttcacaatac
5701 ctttgtctgg atatggagga acaagcaatc ttattttgga aggcgttaaa aaattatctg
5761 acagttacat ggtaacagtg aatggcttag tacctggcaa agaaagtaaa attgtttttt
5821 ctgtccgcaa cactggctcc cgagcagctt ttgttaaagc agtaggtttt aaggattctc
5881 agaaaaaagt tttgctggat cctaaagtat tgaggatttt tccagataaa tttgtactca
5941 aggaaagaac acaagaaaat gttactttaa tatataatcc atcagacaga ggaatcaata
6001 ataaaactgc aacagaacta tcaactgtat acttatttgg tggagatgaa atttcaagac
6061 agcagtatcg cagggccctg ttacataaac cagagatgat aaaacagata cttccagaac
6121 atagtgtgct tcaaaacatt aattttgttg aagcatttca agatgagcta ttagtaactg
6181 aagtatatga tcttccccaa cgacctaatg atgttcagct cttttatgga agcatgtgta
6241 aaattatact ttcagtaatt ggagaattca gagattgcat ttctagcaga gaattccttc
6301 agccttcttc caaagctagc ttggaatcta caagcgactt gggagcttct gggaaacatg
6361 gtggcaacgt ctctttggat gttttaccag tcaaaggtcc tcagggttct cctcttctct
6421 cacgggcggc tcgcccgcct ctggatcagc tggcctccga agagccgtgg actgtcctac
6481 ccgagcactt gattctggta gctccttctc cttgtgacat ggcaaaaact ggacgtttcc
6541 agattgtgaa taactctgtg aggttactga gatttgagct gtgctggcca gcgcattgcc
6601 tcacagtcac gccgcagcat ggatgtgtcg cgccagagag taaactacaa attcttgtga
6661 gtcctaattc ctccttatcc acaaaacagt caatgttccc gtggagtggt ttgatctata
6721 tacactgtga cgatggacag aagaaaattg tgaaagttca aattcgagaa gatttaactc
6781 aagtggaact tttaactcgt ttgacctcca aaccatttgg aattctttcc ccagtatctg
6841 agccttcagt tagtcatttg gtcaaaccaa tgacaaaacc gccttccaca aaagttgaaa
6901 taagaaacaa gagtattact tttcctacaa cagaacctgg tgaaacttca gagagctgtc
6961 tagaactcga gaatcatggc accacagacg tgaaatggca tctgtcatct ttagcgccac
7021 cttatgtcaa gggagttgat gaaagtggag atgtttttag agctacctat gcagcattca
7081 gatgttctcc tatttctggt ctgctggaaa gccatgggat ccaaaaagtc tccatcacat
7141 ttttgcccag aggtaggggg gattatgccc agttttggga tgttgaatgt caccctctta
7201 aggagcctca catgaaacac acgttgagat tccaactctc tggacaaagc atcgaagcag
7261 aaaatgagcc tgaaaacgca tgcctttcca cggattccct cattaaaata gatcatttag
7321 ttaagccccg aagacaagct gtgtcagagg cttctgctcg catacctgag cagcttgatg
7381 tgactgctcg tggagtttat gccccagagg atgtgtacag gttccggccg actagtgtgg
7441 gggaatcacg gacacttaaa gtcaatctgc gaaataattc ttttattaca cactcactga
7501 agtttttgag tcccagagag ccattctatg tcaaacattc caagtactct ttgagagccc
7561 agcattacat caacatgccc gtgcagttca aaccgaagtc cgcaggcaaa tttgaagctt
7621 tgcttgtcat tcaaacagat gaaggcaaga gtattgctat tcgactaatt ggtgaagctc
7681 ttggaaaaaa ttaactagaa tacatttttg tgtaaagtaa attacataag ttgtattttg
7741 ttaactttat ctttctacac tacaattatg cttttgtata tatattttgt atgatggata
7801 tctataattg tagattttgt ttttacaagc taatactgaa gactcgactg aaatattatg
7861 tatctagccc atagtattgt acttaacttt tacaggtgag aagagagttc tgtgtttgca
7921 ttgattatga tattctgaat aaatatggaa tatattttaa tgtggtatat ccagaaaaaa
7981 aaaaaaaaaa aaaaa

ある実施形態において、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物は、以下の配列（配列番号４）を含む：
MEDFRGIAEESFPSFLTNSLFGNSGILENVTLSSNLGLPVAVST
LARDRSSTDNRYPDIQASYLVEGRFSVPSGSSPGSQSDAEPRERLQLSFQDDDSISRK
KSYVESQRLSNALSKQSALQMETAGPEEEPAGATESLQGQDLFNRASPLEQAQDSPID
FHLQSWMNNKEPKIVVLDAGKHFEDKTLKSDLSHTSLLENEKLILPTSLEDSSDDDID
DEMFYDDHLEAYFEQLAIPGMIYEDLEGPEPPEKGFKLPTNGLRQANENGSLNCKFQS
ENNSSLISLDSHSSETTHKESEESQVICLPGTSNSIGTGDSRRYTDGMLPFSSGTWGT
EKEIENLKGIVPDLNSECASKDVLVKTLRAIDVKLNSDNFHDANANRGGFDLTDPVKQ
GAECPHQNKTVLHMDGCLDTETPTVSIQENVDVASLKPISDSGINFTDAIWSPTCERR
TCECHESIEKNKDKTDLPQSVVYQNEEGRWVTDLAYYTSFNSKQNLNVSLSDEMNEDF
RSGSEAFDLIAQDEEEFNKEHQFIQEENIDAHNTSVALGDTSWGATINYSLLRKSRST
SDLDKDDASYLRLSLGEFFAQRSEALGCLGGGNNVKRPSFGYFIRSPEKREPIALIRK
SDVSRGNLEKEMAHLNHDLYSGDLNEQSQAQLSEGSITLQVEAVESTSQVDENDVTLT
ADKGKTEDTFFMSNKPQRYKDKLPDSGDSMLRISTIASAIAEASVNTDPSQLAAMIKA
LSNKTRDKTFQEDEKQKDYSHVRHFLPNDLEKSNGSNALDMEKYLKKTEVSRYESALE
NFSRASMSDTWDLSLPKEQTTQDIHPVDLSATSVSVRAPEENTAAIVYVENGESENQE
SFRTINSSNSVTNRENNSAVVDVKTCSIDNKLQDVGNDEKATSISTPSDSYSSVRNPR
ITSLCLLKDCEEIRDNRENQRQNECVSEISNSEKHVTFENHRIVSPKNSDLKNTSPEH
GGRGSEDEQESFRPSTSPLSHSSPSEISGTSSSGCALESFGSAAQQQQPPCEQELSPL
VCSPAGVSRLTYVSEPESSYPTTATDDALEDRKSDITSELSTTIIQGSPAALEERAME
KLREKVPFQNRGKGTLSSIIQNNSDTRKATETTSLSSKPEYVKPDFRWSKDPSSKSGN
LLETSEVGWTSNPEELDPIRLALLGKSGLSCQVGSATSHPVSCQEPIDEDQRISPKDK
STAGREFSGQVSHQTTSENQCTPIPSSTVHSSVADMQNMPAAVHALLTQPSLSAAPFA
QRYLGTLPSTGSTTLPQCHAGNATVCGFSGGLPYPAVAGEPVQNSVAVGICLGSNIGS
GWMGTSSLCNPYSNTLNQNLLSTTKPFPVPSVGTNCGIEPWDSGVTSGLGSVRVPEEL
KLPHACCVGIASQTLLSVLNPTDRWLQVSIGVLSISVNGEKVDLSTYRCLVFKNKAII
RPHATEEIKVLFIPSSPGVFRCTFSVASWPCSTDAETIVQAEALASTVTLTAIAESPV
IEVETEKKDVLDFGDLTYGGWKALPLKLINRTHATVPIRLIINANAVAWRCFTFSKES
VRAPVEVAPCADVVTRLAGPSVVNHMMPASYDGQDPEFLMIWVLFHSPKKQISSSDIL
DSAEEFSAKVDIEVDSPNPTPVLRSVSLRARAGIARIHAPRDLQTMHFLAKVASSRKQ
HLPLKNAGNIEVYLDIKVPEQGSHFSVDPKNLLLKPGEEHEVIVSFTPKDPEACEERI
LKIFVQPFGPQYEVVLKGEVISSGSKPLSPGPCLDIPSILSNKQFLAWGGVPLGRTQL
QKLALRNNSASTTQHLRLLIRGQDQDCFQLQNTFGSEQRLTSNCEIRIHPKEDIFISV
LFAPTRLSCMLARLEIKQLGNRSQPGIKFTIPLSGYGGTSNLILEGVKKLSDSYMVTV
NGLVPGKESKIVFSVRNTGSRAAFVKAVGFKDSQKKVLLDPKVLRIFPDKFVLKERTQ
ENVTLIYNPSDRGINNKTATELSTVYLFGGDEISRQQYRRALLHKPEMIKQILPEHSV
LQNINFVEAFQDELLVTEVYDLPQRPNDVQLFYGSMCKIILSVIGEFRDCISSREFLQ
PSSKASLESTSDLGASGKHGGNVSLDVLPVKGPQGSPLLSRAARPPLDQLASEEPWTV
LPEHLILVAPSPCDMAKTGRFQIVNNSVRLLRFELCWPAHCLTVTPQHGCVAPESKLQ
ILVSPNSSLSTKQSMFPWSGLIYIHCDDGQKKIVKVQIREDLTQVELLTRLTSKPFGI
LSPVSEPSVSHLVKPMTKPPSTKVEIRNKSITFPTTEPGETSESCLELENHGTTDVKW
HLSSLAPPYVKGVDESGDVFRATYAAFRCSPISGLLESHGIQKVSITFLPRGRGDYAQ
FWDVECHPLKEPHMKHTLRFQLSGQSIEAENEPENACLSTDSLIKIDHLVKPRRQAVS
EASARIPEQLDVTARGVYAPEDVYRFRPTSVGESRTLKVNLRNNSFITHSLKFLSPRE
PFYVKHSKYSLRAQHYINMPVQFKPKSAGKFEALLVIQTDEGKSIAIRLIGEALGKN

本明細書中で用いられる文言「および／または」は、任意の選択肢Ａおよび／または任意の選択肢Ｂを有し、例えば、（ｉ）任意の選択肢Ａのみ、（ｉｉ）任意の選択肢Ｂのみ、および（ｉｉｉ）任意の選択肢Ａプラス任意の選択肢Ｂの個々の実施形態を包含する。

本明細書中に記載される実施形態が、文言「含む」を有する限り、別途「からなる」および／または「から本質的になる」の言い方で記載される類似の実施形態も規定されると理解される。

本発明の態様または実施形態が、代替物のマーカッシュ群または他の群によって記載される場合、本発明は、群全体（全体として記載されるが、主題的に群の、かつメイン群の考えられる全サブ群の、各メンバー）だけでなく、群メンバーの１つまたは複数を欠いたメイン群もまた包含する。本発明はまた、請求される発明において、群メンバーのいずれかの１つまたは複数の明確な除外を想定している。

本明細書中に記載される種々の要素の全ての組合せが、本明細書中で特に明記しない限り、または文脈によって明確に矛盾しなければ、本発明の範囲内である。

参照によって本明細書中に組み込まれる文献および類似の材料の１つまたは複数が万一、本出願と異なる、または矛盾する（限定されないが、定義される用語、用語の使用、記載される技術等が挙げられる）という場合には、本出願が支配する。

本発明は、後に続く実施例からより十分に理解されるであろう。しかしながら、当業者であれば、考察される具体的な方法および結果が単に、別に添付の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の実例となるだけであるということを、容易に理解するであろう。

緒言
細胞運動性は、細胞前部での膜の突起、基質への突起部の接着、細胞体を前方に移動させる収縮性、そして最後に後部での脱着のサイクルによって駆動される。これらの事象におけるアクチン細胞骨格の役割が詳細に研究されてきたが（Ｒｉｄｌｅｙ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．２００３；Ｇａｒｄｅｌ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０）、微小管の具体的な寄与についてはほとんど知られていない。しかしながら、微小管細胞骨格は、正常な分極化、および多くの細胞型の運動に必要とされることが明らかであり、アクチンの動力学／収縮性、ならびに細胞周辺部への膜およびシグナリング分子の送
達に対して時空間制御を発揮することによってそうなるという証拠が出てきている（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３；Ｓｍａｌｌ ａｎｄ Ｋａｖｅｒｉｎａ ２００３；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｎｏｒｉｔａｋｅ ｅｔ ａｌ．２００５）。微小管はまた、焦点接着（ＦＡ）の取外しを調節することによって細胞移動に寄与する（Ｂｒｏｕｓｓａｒｄ，Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ．２００８）。ＦＡは、アクチン細胞骨格を細胞外マトリックスに連結するインテグリンベースの高分子アセンブリであるので、細胞を基質に定着させて、細胞運動性に牽引力を提供する。細胞における一次微小管の核化組織化構造は、中心体である。本明細書では、Ｃｅｐ１９２およびＫｉｆ１９が微小管細胞骨格を調節することが開示される。

関連細胞において特定の調節タンパク質のレベルを迅速に高めることは困難であろう一方で、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）によって標的タンパク質のレベルを低くすることははるかにやり易い。このアプローチの核心は、標的タンパク質の合成についてメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）にコードさせないことである。プラスミド駆動型のｓｈＲＮＡ等の種々のタイプのＲＮＡｉがあり、これは、ある細胞集団に対して標的指向性であるという利点があり、一般に、タンパク質発現の抑制に関して持続性がある。ｓｈＲＮＡは一般に、ウイルスのエントリまたはエレクトロポーレーション等の特殊な形質移入技術を必要とする。低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、プラスミドの使用を含まず、小さいので、細胞中により容易に導入され得、標的配列に関して、自由度はより大きい。ｓｉＲＮＡは、ほとんど薬物のように取り扱われ、かつ処理され得、理論的にほとんど全てのｍＲＮＡの翻訳に干渉し得るが、これはｍＲＮＡが特有の配列を有する限りにおいてである。したがって、ｓｉＲＮＡは、従来の薬物よりも自由度がはるかに大きい。ｓｉＲＮＡの治療的利益の利用の鍵が、効果的な送達系にある。ナノ粒子等のキャリアが目下、選択すべきアプローチとなった。ナノテクノロジーは、ナノメートルスケール（おおよそ１〜５００ｎｍ）での材料の操作に関する研究であると広く考えられている。このスケールの材料は、表面対容量比がより高く、結果として、その物理的性質はマクロスケールまたはマイクロスケールの材料と異なる傾向がある。そのような修飾に由来する新規の性質が、触媒反応、マイクロエレクトロニクス、ロボット工学および医療等の分野における応用に至った。医療用途および生物学的用途は特に興味深い。なぜなら、ほとんどの生化学プロセス、特に巨大分子が関係する生化学プロセスが、ナノスケールの下端にて起こるからである。したがって、ナノテクノロジーは、生化学プロセスを二倍にし、かつ生化学プロセスを、人工材料を用いて直接変えることが可能であるという見込みがある。材料合成の進歩およびナノテクノロジーの高まりにより、具体的な機能を有するナノ材料の生成が可能になった。例えば、ヒトにおける固形腫瘍内に向けたものである。

現在まで、ｓｉＲＮＡ用の報告されているリポソームおよび他のナノ粒子ベースの送達ビークルは、全身送達に関わってきた。対照的に、本明細書中に開示される新規の送達アプローチは、局所適用および全身適用の双方に有効である。プラットホームの１つの好ましい実施形態が、気体の一酸化窒素からペプチド、より大きな巨大分子、例えば化学療法剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤に及ぶ、幅広い範囲の治療関連材料をカプセル化し、かつ制御可能に放出することができる、ヒドロゲル／糖ガラス複合体またはハイブリッドナノ粒子プラットホームに基づくものである。この生体適合性かつ非毒性のプラットホームの用途の広さは、前臨床研究において示されており、以下を実証した：ｉ）グラム陽性の皮膚創傷感染症およびグラム陰性の皮膚創傷感染症を治し、創傷の治癒を促進し、かつ勃起活動を促進する局所的有効性；ならびにｉｉ）心血管パラメータを変調する全身有効性。

本明細書中のデータは、ｋｉｆ１９タンパク質およびＣｅｐ１９２タンパク質が、創傷閉鎖、血管再生および神経再支配に必要とされる重要な細胞の運動性および／または増殖の特徴に対して、重大な調節制御を発揮することを示す。各タンパク質は、異なるｎｐ−
ｓｉによって独立して標的にされて、創傷の治癒カスケードの明確な態様を制御することができる。ナノ粒子プラットホームは、ｓｉＲＮＡの局所送達ビークルとして非常に効果的であり得る。好ましい治療プラットホーム技術は、微小管細胞骨格の調整剤（regulators）をコードするＣＥＰ１９２遺伝子およびＫＩＦ１９遺伝子の発現を標的とするナノ粒子カプセル化ｓｉＲＮＡ（ｎｐ−ｓｉ）である。理論に拘束されるものではないが、Ｋｉｆ１９ ｎｐ−ｓｉ処置は、線維芽細胞運動を阻害して線維症／瘢痕化を和らげると理解される。Ｃｅｐ１９２ ｎｐ−ｓｉ処置も類似しており、軸索の成長を阻害して、傷ついた組織中に出芽する早発軸索に由来する疼痛を改善する。

ナノ粒子送達系は、治療ｓｉＲＮＡ（例えば、治療レベルのｓｉＲＮＡを届けて、表面創傷の閉鎖をｉｎ ｖｉｖｏ強化する能力）と典型的に関連する隠れた危険を回避する。

実施例１
Ｋｉｆ１９は通常、細胞を、基礎をなす細胞外マトリックスに連結するインテグリンベースの接着複合体の取外しを刺激することによって、細胞運動を促進する。Ｋｉｆ１９のｓｉＲＮＡ媒介枯渇は、マウスにおいて、１）癌細胞運動をｉｎ ｖｉｔｒｏで；２）原発腫瘍細胞のマトリゲル浸潤をｅｘ ｖｉｖｏで、そして３）切除創傷中への細胞の移動を阻害する。

図１は、Ｋｉｆ１９およびＦＡタンパク質、ビンキュリンが二重標識されたヒトＵ２ＯＳ細胞を示す共焦点顕微鏡写真を示す。一番右のパネルは、「マージ」において囲んだ領域の高倍率図である。図２および図３に示すように、組織培養細胞からのＫｉｆ１９の枯渇は、焦点接着のサイズおよび安定性の増大を誘導する。図２は、焦点接着タンパク質ビンキュリンが免疫染色されたＵ２ＯＳ細胞（ヒト骨肉腫）の領域を示す。ｓｉＲＮＡによるＫｉｆ１９の枯渇は、特に細胞内部における焦点接着のサイズおよび数の実質的な増大を誘導する。ＧＦＰ−ビンキュリン発現対照群およびＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡ処置済みＵ２ＯＳ細胞における焦点接着の取付け／取外し動力学を示す時系列を得た。図３において、パネルＡは、対照群およびＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡ処置済みＵ２ＯＳ細胞からの、ＧＦＰ−ビンキュリン標識焦点接着の光退色（ＦＲＡＰ）後の蛍光回復を示す。パネルＢは、各条件からの代表的な蛍光回復プロットを示す。パネルＣは、未処置細胞（ｐｒｅ）における、そして、ノコダゾール洗浄後の種々の時点での、焦点接着の密度をプロットしている。ノコダゾール洗浄後のＭＴの再重合は、以前に、焦点接着取外しを刺激することを示した（Ｅｚｒａｔｔｙ，Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．２００５）。Ｋｉｆ１９の枯渇は、ノコダゾール洗浄後の焦点接着の取外しを予防する。Ｋｉｆ１９に用いたｓｉＲＮＡ配列は、以下の通りである：
5'-GGAAGUAAGCUCAGGAUCUCAGCAG-3'（配列番号５）
5'-GUCCUUCAUUCGAGUCCUAUAGUCGUC-3'（配列番号６）。

図４は、Ｋｉｆ１９のｓｉＲＮＡ枯渇が、癌細胞の運動性をｉｎ ｖｉｔｒｏで低下させることを示す。Ｋｉｆ１９の枯渇は、マトリゲル内に埋め込まれた未分化甲状腺癌腫からの腫瘍細胞の浸潤を予防する。図５は、未分化甲状腺癌腫のマウスモデルを示す（Ａｒｃｈｉｕｃｈ，Ｒｏｕｓｓｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ｄｅｃ．２０１１）。全甲状腺癌死亡および極度の転移の４０％を説明する。ほぼ１００％の致死率、生存期間中央値は４ヵ月である。現在、治療不可能である。解離腫瘍をマウスから取り出して、対照群またはＫｉｆ１９ ｓｉＲＮＡを含有するナノ粒子に２〜２４時間浸す。その後、腫瘍をマトリゲル内に埋め込み、毎日画像化する。腫瘍からマトリゲル中への細胞の移動を、浸潤と考える。黒い中心の塊から離れている黒色のドットが、浸潤性腫瘍細胞である。Ｋｉｆ１９ナノ粒子ｓｉＲＮＡ処置は、対照群と比較して、腫瘍細胞浸潤を引き下げる。

Ｋｉｆ１９の枯渇が、対照群と比較して、マウスの全層生検創傷中への細胞の移動を阻害することが、後に確かめられた。

Ｋｉｆ１９は、微小管をｉｎ ｖｉｔｒｏで脱重合する。これは、図６に示されており、ＴＩＲＦ画像の時系列が、精製組換え全長Ｋｉｆ１９と共にインキュベートした蛍光標識タキソール安定化微小管のフィールドを示している。最初から最後の画像までの時間は５分である。

要約すると、Ｋｉｆ１９は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、細胞における基質接着のターンオーバーに局在してこれを刺激する微小管脱重合酵素である（図７Ａ〜図７Ｄ）。ヒト上皮および線維芽細胞モデルにおけるＫｉｆ１９のｓｉＲＮＡ枯渇は、細胞運動をほぼ完全に抑制する。これはおそらく、これらの細胞が、基礎をなす基質にしっかりと付着し過ぎるためである。Ｋｉｆ１９は、最初の、そして現在、基質接着複合体内に収容されることが知られている唯一の微小管調節タンパク質である。Ｋｉｆ１９ ｓｉＲＮＡナノ粒子等の、Ｋｉｆ１９を抑制する剤は、創傷の治癒プロセスの後期に、線維症／瘢痕化を予防する手段として用いることができる。

実施例２
Ｃｅｐ１９２は、中心体の微小管の核形成を介して、細胞運動を促進する。Ｃｅｐ１９２は、中心体からの微小管の核形成に必要とされる中心体足場タンパク質である。Ｃｅｐ１９２のｓｉＲＮＡ媒介枯渇は、１）癌細胞およびヒト一次ケラチン生成細胞の運動をｉｎ ｖｉｔｒｏで；２）原発腫瘍細胞のマトリゲル浸潤をｅｘ ｖｉｖｏで；３）一次ニューロンからの軸索成長を阻害する。これは追加的に、創傷を負った後の疼痛の緩和の治療標的として、Ｃｅｐ１９２がＫｉｆ１９を超えると同定している。

中心体は、動物細胞の主な微小管組織化中心（ＭＴＯＣ）、および細胞周期進行の調節剤として役立つ細胞小器官である。中心体は、中心子周辺物質（ＰＣＭ）と呼ばれるタンパク質の非晶質の物体によって包囲される、直交して配置される２つの中心小体で構成されている。ＰＣＭは、微小管核形成およびアンカリングの原因となるタンパク質を含有する。

Ｃｅｐ１９２は、有糸分裂中の中心体の微小管核形成に必要とされる中心体足場タンパク質である（Ｇｏｍｅｚ−Ｆｅｒｒｅｒｉａ，Ｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｇｏｍｅｚ−Ｆｅｒｒｅｒｉａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ ２００８）。本明細書中に開示されるのは、Ｃｅｐ１９２が、間期細胞における中心体の微小管の核形成にも必要とされることである。Ｃｅｐ１９２の枯渇は、癌および皮膚細胞の双方の運動を強く抑制するので、Ｃｅｐ１９２は、抗転移治療法および抗線維症治療法の新規の標的である。加えて、Ｃｅｐ１９２の枯渇は、成体ラット一次後根神経節ニューロンからの軸索成長を阻害する。ゆえに、Ｃｅｐ１９２を標的として、疼痛と関連することが知られている過剰な早期の軸索出芽を抑制することもできる。

Ｃｅｐ１９２は、間期細胞における中心体に局在することが見出され、正常な微小管組織化に必要とされる（図８参照）。Ｃｅｐ１９２はまた、中心体からの微小管核形成を刺激することが見出された（図９）。

Ｃｅｐ１９２が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの正常な細胞運動に必要とされることが見出された。図１０は、図１０Ａにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ創傷治癒アッセイ由来の、対照群およびＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済みＵ２ＯＳ細胞のタイムラプス位相差画像を示す。ノックダウン後にＵ２ＯＳ細胞をＩｂｉｄｉ Ｃｕｌｔｕｒｅ−Ｉｎｓｅｒｔ皿にプレーティングした。図１０Ｂにおいて、対照群と比較して有意に少ないＣｅｐ１９２枯渇細胞
が創傷ゾーンに入った。Ｐ＜０．０００１。Ｓ．Ｅ．Ｍ．が、縦棒として描写されている。図１０Ｃは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ創傷治癒アッセイ由来の、対照群およびＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済みＨＥＫａ（ヒト表皮ケラチン生成細胞−成人）細胞のタイムラプス位相差画像を示す。ノックダウン後にＨＥＫａ細胞をＩｂｉｄｉ Ｃｕｌｔｕｒｅ−Ｉｎｓｅｒｔ皿にプレーティングした。図１０Ｄは、対照群と比較して有意に少ないＣｅｐ１９２枯渇細胞が創傷ゾーンに入ったことを示す。Ｐ＜０．０００１。Ｓ．Ｅ．Ｍ．が、縦棒として描写されている。Ｓｅｐ１９２に用いたｓｉＲＮＡ配列は、以下の通りである：
5'-CACAUGAUGCCUGCUAGUU-3'（配列番号７）
5'-GACACUUUCUUCAUGAGCA-3'（配列番号８）
5'-GGACUUAAGUGCUACUAGU-3'（配列番号９）。

Ｃｅｐ１９２の枯渇は、腫瘍細胞の浸潤および転移を予防する。未分化甲状腺癌腫に及ぼす影響を図１１に示し、肺大細胞腫瘍に及ぼす影響を図１２に示す。

Ｃｅｐ１９２の枯渇は、ラットの一次ニューロンからの軸索成長を阻害する。図１３は、フィドゲチンおよびＣｅｐ１９２が軸索再生を調節することを示す。画像は、対照群、フィドゲチン、またはＣｅｐ１９２ナノ粒子カプセル化ｓｉＲＮＡで処置した成体ラット一次ＤＲＧニューロンの免疫蛍光顕微鏡写真である。細胞を、プレーティングおよびｓｉＲＮＡ処置の２４時間後に固定した。右下のパネルは、各条件における平均軸索長を示す（個々の細胞の最も長いプロセスを測定した；誤差棒はＳＥＭである）。^＊＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊Ｐ＜０．０５。フィドゲチンｎｐ−ｓｉと対照的に、Ｃｅｐ１９２ ｎｐ−ｓｉ処置は、成体ＤＲＧニューロンにおける軸索再生を抑制する（Ｃｅｐ１９２およびフィドゲチンは、この点に関して、おそらく機能的に拮抗する）。Ｃｅｐ１９２ ｎｐ−ｓｉ等の、Ｃｅｐ１９２を抑制する剤を用いて、疼痛と関連することが知られている過剰な早期の軸索出芽を抑制することができる。

実施例３
処置後４８時間の胎児心臓の血管形成：図１４に示すように、ｓｉＲＮＡ処置２日後のＣｅｐ１９２ ｓｉＲＮＡ処置済み心臓は、明らかな血管を有していない。しかしながら、対照群では、移動性の心内膜細胞が心室壁を貫通して、細かい血管ネットワークを形成した。ゆえに、Ｃｅｐ１９２の枯渇は劇的に、心内膜細胞による血管形成プロセスを阻害する。

方法
実験用のｎｐ−ｓｉ適用：これは、滅菌生理食塩水または水中にナノ粒子を混合して、１０μｌ以下のアリコート中で標的濃度を達成することによって、実行することができる。溶液を直接、創傷または標的エリアに適用すると、溶液はそこで迅速に吸収される。対照群は、ｉ）非特異的ｓｉＲＮＡナノ粒子、およびｉｉ）水または生理食塩水のみを含む。２つの異なる処置レジメンをここに例示する：レジメン１において、ｎｐ−ｓｉは、創傷を負わせた３０分後から始めて８日目まで毎日投与する。レジメン２において、ｎｐ−ｓｉは、創傷を負わせた３０分後から始めて１日おき（０、２、４、６、および８日目）に投与する。

ｎｐ−ｓｉ製剤化。ナノ粒子に、ヒドロゲルベースのナノ粒子プラットホームを用いる。乾燥ナノ粒子１ｍｇあたりのｓｉＲＮＡが０．３０〜０．３５ｎｍｏｌｅである最終濃度を研究に用いる。ｓｉＲＮＡは陰イオンであるが、陽イオン安定化が、ナノ粒子カプセル化およびｓｉＲＮＡ安定性にとって好ましい。ある実施形態において、製剤は、ｓｉＲＮＡの安定化因子として、陽イオン性多糖キトサンを利用する。製剤に様々な量の正荷電アミノシランをドープすることによって、ナノ粒子の陽イオン特性を高めることができる。

ｎｐ−ｓｉのＰＥＧ化：製剤中に組み込むＰＥＧ分子のサイズを上げて、ｓｉＲＮＡの放出速度を上げることができる（蛍光標識ｓｉＲＮＡを用いて判定する）。ｎｐ−ｓｉの後調製用（post-preparative）ＰＥＧ化は、凝集をさらに最小限に抑え、かつｉｎ ｖｉｖｏ寿命を向上させる手段であり得る。ある実施形態において、粒子からのｓｉＲＮＡの漏出を最小にするための、アルコール／水媒体中のｎｐ−ｓｉの表面への官能化ＰＥＧ鎖（ＰＥＧ−５００／ＰＥＧ−３０００／ＰＥＧ−５０００）の結合をもたらす。

創傷治癒の判定：移動上皮によってカバーされていない創傷の面積によって評価する、全体の視覚的な創傷治癒を追うために、創傷の写真を毎日撮影する。各創傷は、キャリパーを用いて毎日測定して、面積を判定する。

創傷切片の形態測定分析：創傷の中心由来の、ヘマトキシリンおよびエオジン染色切片において、創傷再上皮形成を測定する。創傷の各端部に見られる最初の毛包間の距離によって定義される創傷エッジ間の距離、および上皮が創傷中を横断した距離を、ＩｍａｇｅＪを用いて分析する。再上皮形成のパーセンテージ［（上皮によって横断された距離）／（創傷エッジ間の距離）×１００］を算出して、創傷につき２つの切片について平均する。

コラーゲン堆積：マッソントリクローム染色を用いて染色を実行し、デジタル画像を撮影した後に、創傷ベッドの総面積に対する青色コラーゲン染色面積のパーセンテージを算出する。閾値強度を上回って染色したピクセル数をカウントしてピクセルの総数に正規化することによって、これを定量化する。

増殖速度。細胞増殖を視覚化するために、マウスに、殺処分の２〜４時間前に腹腔内注射し（１２０ｍｇ／ｋｇ ＢｒｄＵ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ））、パラフィン包埋およびＢｒｄＵ免疫組織化学用に皮膚創傷を収集する。組織切片を脱パラフィンし、段階的アルコールにより再水和させて、ビオチン化単クローンＢｒｄＵ抗体（Ｚｙｍｅｄ，Ｓｏｕｔｈ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）と共に室温にて一晩インキュベートすることとする。

ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼおよびジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を用いて核染色を視覚化して、サンプルをヘマトキシリンで軽く対比染色することとする。ＢｒｄＵを注射しなかったマウス由来の創傷を負った組織を、陰性対照群として用いる。デジタル写真を高（４０〜６０×）倍率で撮影し（Ｚｅｉｓｓ ＡｘｉｏＨＯＭＥ顕微鏡）、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて上皮細胞切片を調査し、肉眼で見てＤＡＢ染色から茶色に染色された核が示されたならＢｒｄＵ陽性として、または青色に染色された核であったならＢｒｄＵ陰性として分類する。その後、ＲＯＩ内の細胞総数に対するＢｒｄＵ陽性細胞のパーセンテージとして、増殖速度を算出する。

血管形成：ＣＤ３１抗体（血小板由来内皮細胞接着分子−１とも呼ばれる）を用いて、創傷切片を染色する。大部分の創傷ベッドをカバーする４０×倍率でのデジタル画像を撮影し、閾値強度を上回って染色したピクセル数をカウントしてピクセルの総数に正規化することによって、各画像において染色されたパーセント面積を定量化する。はっきり染色されたピクセルのみをカウントするように閾値強度を指定することとする。人工物、大血管、および創傷ベッドの外側にあると考えられる領域として同定される染色は、除外することとする。

神経再支配：損傷７日および１４日後の創傷切片を、タンパク質遺伝子産物９．５（ＰＧＰ９．５）、汎ニューロンマーカー、感覚ニューロペプチドカルシトニン遺伝子関連ペ
プチド（ＣＧＲＰ）および物質Ｐ（ＳＰ）について染色することとする。創傷中への神経線維増殖を、対照群と処置済み創傷との間で比較する。

毛髪隆起での表皮幹細胞および幹細胞ニッチの組織病理学。動物の種々のコホートにおける表皮幹細胞の同定のために、免疫組織化学を、発表されている報告に従って、表皮幹細胞の以下のマーカー：ＣＤ３４、サイトケラチン１５、Ｂｍｉ１、Ｌｒｉｇ１、Ｂｌｉｍｐ１、ネスチン、Ｌｇｒ５、ＣＤ−２００、β１−インテグリンについて実行する。表皮幹細胞ニッチを、表皮筋線維芽細胞および血管平滑筋細胞を検出するためのα平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）、内皮細胞のためのＩＣＡＭ−１、マクロファージのためのＦ４／８０について、免疫組織化学によって特徴付ける。

血管形成実験の方法：胎児期（Ｅ）１１．５ Ｎｆａｔｃ１−Ｃｒｅ；ｅＧＦＰ胚から心臓を切り離し、ｓｉＲＮＡと共に２時間浸し、１０ｎｇ／ｍｌ ＶＥＧＦ−Ａを補った３Ｄマトリゲル上に置いた。その後、画像（例えば、図１４参照）を毎日撮影して、ｅＧＦＰでマークした心内膜細胞によって冠状動脈血管形成を記録した。

参考文献
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Claims (19)

1. 対象において、線維症もしくは瘢痕化を処置する、または線維症もしくは瘢痕化を阻害するための薬剤を製造するための、ＣＥＰ１９２の阻害剤の使用であって、ＣＥＰ１９２の阻害剤は、ＣＥＰ１９２を対象とするＲＮＡｉ核酸である、前記使用。
2. 創傷を有する対象において、創傷の治癒と関連する疼痛を処置するための薬剤を製造するための、ＣＥＰ１９２の阻害剤の使用であって、ＣＥＰ１９２の阻害剤は、ＣＥＰ１９２を対象とするＲＮＡｉ核酸である、前記使用。
3. 前記ＣＥＰ１９２は、ヒトＣＥＰ１９２である、請求項１又は２に記載の使用。
4. 前記ＲＮＡｉ核酸は、ＣＥＰ１９２を対象とするｓｉＲＮＡ、またはＣＥＰ１９２を対象とするｓｈＲＮＡである、請求項１又は２に記載の使用。
5. 前記ＲＮＡｉ核酸はｓｉＲＮＡである、請求項４に記載の使用。
6. 前記ＲＮＡｉ核酸はｓｈＲＮＡである、請求項４に記載の使用。
7. 前記薬剤は、ナノ粒子と結合したｓｉＲＮＡを含む、請求項５に記載の使用。
8. 前記線維症は、損傷に起因して生じたものである、請求項１に記載の使用。
9. 前記線維症は、線維腫、肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、過去の心筋梗塞に由来する心内膜心筋線維症、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、肺の進行性塊状線維症、塵肺の合併症、腎性全身性線維症、クローン病線維症、ケロイド線維症、皮膚もしくは肺の硬皮症／全身性硬化症、関節線維性癒着、または癒着性関節包炎線維症である、請求項１に記載の使用。
10. 前記瘢痕化は、皮膚瘢痕化、心血管瘢痕化、心臓組織瘢痕化、またはニューロン瘢痕化である、請求項１に記載の使用。
11. 前記創傷は、皮膚創傷、心血管創傷、心臓組織創傷、またはニューロン創傷である、請求項２に記載の使用。
12. 前記皮膚創傷は熱創傷である、請求項１１に記載の使用。
13. 抗線維化剤を同定する方法であって、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸を候補剤と接触させること、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を候補剤と接触させること、前記候補剤が、前記核酸にコードされる前記Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害する、もしくは前記Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の活性を阻害するかをそれぞれ判定すること、およびその後、前記候補剤が抗線維化剤であるか否かを同定し、Ｃｅｐ１９２発現またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を阻害する候補剤が、抗線維化剤として同定される、方法。
14. 鎮痛剤を同定する方法であって、Ｃｅｐ１９２遺伝子産物をコードする核酸を候補剤と接触させること、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を候補剤と接触させること、前記候補剤が、前記核酸にコードされる前記Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の発現を阻害する、もしくは前記Ｃｅｐ１９２遺伝子産物の活性を阻害するかをそれぞれ判定すること、およびその後、前記候補剤が鎮痛剤であるか否かを同定し、Ｃｅｐ１９２発現またはＣｅｐ１９２遺伝子産物を阻害する候補剤が鎮痛剤として同定されることを含む、方法。
15. 前記候補剤は、小さな有機分子、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、またはアプタマーである、請求項１３又は１４に記載の方法。
16. ＣＥＰ１９２の阻害剤、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤を含む、線維症を処置する、または瘢痕化を処置することを必要とする対象において、線維症を処置する、または瘢痕化を処置するための医薬であって、前記ＣＥＰ１９２の阻害剤は、ＣＥＰ１９２を対象とするＲＮＡｉ核酸である、医薬。
17. ＣＥＰ１９２の阻害剤、またはＣｅｐ１９２遺伝子産物の阻害剤を含む、対象において創傷の治癒と関連する疼痛を処置するための医薬であって、前記ＣＥＰ１９２の阻害剤は、ＣＥＰ１９２を対象とするＲＮＡｉ核酸である、医薬。
18. 前記ＲＮＡｉ核酸がｓｉＲＮＡである、請求項１６又は１７に記載の医薬。
19. 前記ＲＮＡｉ核酸がｓｈＲＮＡである、請求項１６又は１７に記載の医薬。

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