JP2021063109A - Ophthalmic pharmaceutical product - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液が、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定性を備えつつ、内容を視認できる収容体に収容されている眼科用医薬製品に関する。更に、本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液におけるブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法に関する。 The present invention is for ophthalmology in which an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof is contained in a container in which the contents can be visually recognized while having photostability of brimonidine and / or a salt thereof. Regarding pharmaceutical products. Furthermore, the present invention relates to a method for photostabilizing brimonidine and / or a salt thereof in an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof.
ブリモニジン及びその塩は、アドレナリンα２受容体作動薬として知られており、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。 Brimonidine and its salts are known as adrenaline α2 receptor agonists and have the effect of reducing intraocular pressure by suppressing the production of aqueous humor and promoting the outflow of aqueous humor through the uveoscleral outflow tract. It has been used in the treatment of glaucoma and ocular hypertension.
また、ブリンゾラミド及び／又はその塩についても、炭酸脱水酵素阻害薬として知られており、眼房水の産生を抑制することによって、眼圧を低下させる作用があり、緑内障の治療に使用されている。 Brinzolamide and / or a salt thereof is also known as a carbonic anhydrase inhibitor, has an effect of lowering intraocular pressure by suppressing the production of aqueous humor, and is used for the treatment of glaucoma. ..
近年、緑内障や高眼圧症の治療効果を高めるために、ブリモニジン及び／又はその塩と、ブリンゾラミド及び／又はその塩を併用した製剤が提案されている。例えば、特許文献１には、ブリモニジン及びブリンゾラミドを同時又は別々に投与することによって、緑内障等の眼疾患を効果的に治療できることが報告されている。また、特許文献２には、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む複数用量眼用組成物が開示されている。 In recent years, in order to enhance the therapeutic effect of glaucoma and ocular hypertension, a preparation in which brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof are used in combination has been proposed. For example, Patent Document 1 reports that eye diseases such as glaucoma can be effectively treated by administering brimonidine and brinzolamide simultaneously or separately. Further, Patent Document 2 discloses a multi-dose ocular composition containing brimonidine tartrate and brinzolamide.
一方、点眼液を実用化するためには、優れた製剤安定性を備え、有効成分を安定に維持できることが必要とされる。しかしながら、特許文献１及び２では、製剤安定性については一切検討がなされていない。そこで、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を実用化する上で、各有効成分の安定性を検討し、製剤安定性を検証することが必要とされている。 On the other hand, in order to put eye drops into practical use, it is necessary to have excellent formulation stability and to be able to maintain the active ingredient stably. However, in Patent Documents 1 and 2, no study has been made on the stability of the preparation. Therefore, in order to put an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof into practical use, it is necessary to examine the stability of each active ingredient and verify the stability of the preparation.
本発明者等は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を実用化すべく、その製剤安定性について検討を行ったところ、当該点眼液中で、ブリモニジン及び／又はその塩は光暴露によって分解され易いという新たな課題に直面した。 The present inventors examined the stability of the preparation of an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof, and found that the brimonidine and / or its salt was used in the eye drop. We faced the new challenge that salts are easily decomposed by light exposure.
一般に、光に不安定な成分を含む製剤の安定性を確保するために、金属製容器や不透明容器等の光をほぼ遮断できる遮光性容器等の収容体に収容する手法がとられている。しかしながら、日本においては、点眼液の収容には、点眼液の不溶性異物検査法の試験に支障をきたさない透明性のある気密容器を使用する必要がある（第十六改正日本薬局方解説書 Ａ−１０８参照 東京廣川書店）。このため、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を収容する容器として、不溶性異物検査に影響を及ぼすような遮光性容器を使用することには制限がある。更に、マルチドーズタイプの点眼液では、使用者が残存する液量を視認できるように、内部を視認可能な程度に透明性を備える透明容器を使用することが望ましいとされているが、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を透明容器に収容すると、光暴露によるブリモニジン及び／又はその塩の分解が懸念される。 Generally, in order to ensure the stability of a preparation containing a component that is unstable to light, a method of accommodating the preparation in a container such as a metal container or an opaque container that can substantially block light is adopted. However, in Japan, it is necessary to use a transparent airtight container that does not interfere with the test of the insoluble foreign substance test method of eye drops for the storage of eye drops (16th revised Japanese Pharmacy Manual A). See -108, Tokyo Hirokawa Book Store). Therefore, there is a limitation in using a light-shielding container that affects the insoluble foreign matter test as a container for containing the ophthalmic solution containing brimonidine and / or its salt and brinzolamide and / or its salt. Further, in the multi-dose type eye drops, it is desirable to use a transparent container having transparency to the extent that the inside can be visually recognized so that the user can visually recognize the remaining amount of the liquid. When an eye drop containing / or its salt and brinzolamide and / or its salt is contained in a transparent container, there is a concern that brimonidine and / or its salt may be decomposed by light exposure.
そこで、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液においてブリモニジン及び／又はその塩が光安定性を備えつつ、当該点眼液が内容を視認できる収容体に収容された眼科用医薬製品を提供することを目的とする。 Therefore, in an ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof, brimonidine and / or a salt thereof has photostability, and the ophthalmic solution is contained in an container in which the contents can be visually recognized. The purpose is to provide pharmaceutical products.
本発明者等は、従来知られていない前記課題に直面し、更に当該課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液を収容することによって、不溶性異物試験や残存液量の視認を可能にしつつ、ブリモニジン及び／又はその塩の光暴露による分解を抑制でき、製剤安定性が確保できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。 The present inventors faced the above-mentioned problems that have not been known in the past, and as a result of diligent studies to solve the problems, surprisingly, the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 67% or less. Insoluble foreign matter by containing brimonidine and / or a salt thereof and an ophthalmic solution containing brinzolamide and / or a salt thereof in a transparent container having a maximum transmittance of 78% or less of light having a wavelength of 600 to 680 nm. It has been found that the decomposition of brimonidine and / or a salt thereof due to light exposure can be suppressed and the stability of the preparation can be ensured while enabling the test and the visual recognition of the residual liquid amount. The present invention has been completed by further studies based on such findings.
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液が、
波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されている、
ことを特徴とする、眼科用医薬製品。
項２． 前記透明収容体が点眼容器である、項１に記載の眼科用医薬製品。
項３． 前記点眼液が、マンニトールを含まない、項１又は２に記載の眼科用医薬製品。
項４． ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液におけるブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法であって、
前記点眼液を波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする、安定化方法。
項５． 前記点眼液が、マンニトールを含まない、項４に記載の安定化方法。
That is, the present invention provides the inventions of the following aspects.
Item 1. Eye drops containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof.
It is housed in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less.
An ophthalmic pharmaceutical product characterized by this.
Item 2. Item 2. The ophthalmic pharmaceutical product according to Item 1, wherein the transparent container is an eye drop container.
Item 3. Item 2. The ophthalmic pharmaceutical product according to Item 1 or 2, wherein the eye drops do not contain mannitol.
Item 4. A method for photostabilizing brimonidine and / or a salt thereof in an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof.
The ophthalmic solution is contained in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less. Stabilization method.
Item 5. Item 4. The stabilization method according to Item 4, wherein the eye drops do not contain mannitol.
本発明によれば、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液において、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化が図られており、優れた製剤安定性を備えさせることができる。更に、本発明によれば、当該点眼液を内部が視認可能な透明包装体に収容しているので、不溶性異物試験を簡易に行うことができ品質管理が容易化されると共に、点眼液の残存量を収容体外部から視認できるので、使用者の利便性を高めることもできる。 According to the present invention, in an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof, brimonidine and / or a salt thereof is photostabilized to provide excellent formulation stability. Can be done. Further, according to the present invention, since the eye drop is contained in a transparent package whose inside can be visually recognized, an insoluble foreign substance test can be easily performed, quality control is facilitated, and the eye drop remains. Since the amount can be visually recognized from the outside of the container, the convenience of the user can be improved.
本明細書において、「眼科用医薬品」とは、点眼液が透明収容体に収容されている状態にある製品を指す。また、「透明収容体」とは、少なくとも一部には不溶性異物試験を実施するため等に必要な内部を視認するための透明な領域が確保されており、点眼液を収容するものを指す。更に、「ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化」とは、光暴露によってブリモニジン及び／又はその塩が分解されるのを抑制することを指す。 As used herein, the term "ophthalmic drug" refers to a product in which eye drops are contained in a transparent container. Further, the “transparent container” refers to a body in which a transparent area for visually recognizing the inside necessary for carrying out an insoluble foreign substance test or the like is secured at least in a part thereof and contains eye drops. Furthermore, "photostabilization of brimonidine and / or its salt" refers to suppressing the decomposition of brimonidine and / or its salt by light exposure.
１．眼科用医薬製品
本発明の眼科用医薬製品は、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液が、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されていることを特徴とする。以下、本発明の眼科用医薬製品について詳述する。
1. 1. Ophthalmic Pharmaceutical Product In the ophthalmic pharmaceutical product of the present invention, an ophthalmic solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less. Moreover, it is characterized in that it is housed in a transparent container having a maximum transmittance of 78% or less of light having a wavelength of 600 to 680 nm. Hereinafter, the ophthalmic pharmaceutical product of the present invention will be described in detail.
点眼液
（ブリモニジン及び／又はその塩）
本発明で使用される点眼液には、ブリモニジン及び／又はその塩が含まれる。ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液において、ブリモニジン及び／又はその塩は、光暴露によって分解され易いが、本発明によれば、後述する特定の収容体に収容することによって、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化を図ることができる。
Eye drops (brimonidine and / or its salt)
The eye drops used in the present invention include brimonidine and / or a salt thereof. In eye drops containing brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof, brimonidine and / or a salt thereof is easily decomposed by light exposure, but according to the present invention, it is contained in a specific container described later. This makes it possible to photostabilize brimonidine and / or a salt thereof.
ブリモニジンは、アドレナリンα２受容体作動薬として公知の化合物である。ブリモミジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、酒石酸塩、塩酸塩、酢酸塩が挙げられる。 Brimonidine is a compound known as an adrenergic α2 receptor agonist. The salt of brimomidin is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include tartrate, hydrochloride, and acetate.
本発明において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。ブリモニジン及びその塩の中でも、好ましくはブリモニジン酒石酸塩が挙げられる。 In the present invention, either brimonidine or a salt thereof may be used alone, or these may be used in combination. Among brimonidine and salts thereof, brimonidine tartrate is preferable.
本発明で使用される点眼液において、ブリモニジン及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５〜０．３ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．２ｗ/ｖ％が挙げられる。 In the eye drops used in the present invention, the content of brimonidine and / or a salt thereof is not particularly limited, and may be appropriately set according to the degree of symptom of the target patient, the amount to be applied at one time, and the like. However, for example, 0.01 to 1 w / v%, preferably 0.05 to 0.3 w / v%, and more preferably 0.1 to 0.2 w / v% can be mentioned.
（ブリンゾラミド）
本発明で使用される点眼液には、ブリンゾラミド及び／又はその塩が含まれる。ブリンゾラミドは、炭酸脱水酵素阻害薬として公知の化合物である。ブリンゾラミドの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、塩酸塩、酢酸塩が挙げられる。
(Brinzolamide)
The eye drops used in the present invention include brinzolamide and / or a salt thereof. Brinzolamide is a compound known as a carbonic anhydrase inhibitor. The salt of brinzolamide is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include hydrochloride and acetate.
本発明で使用される点眼液において、ブリンゾラミド及び／又はその塩の含有量については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜３ｗ/ｖ％、好ましくは０．５〜２ｗ/ｖ％、更に好ましくは１ｗ/ｖ％が挙げられる。 In the eye drops used in the present invention, the content of brinzolamide and / or a salt thereof is not particularly limited, and may be appropriately set according to the degree of symptom of the target patient, the amount to be applied at one time, and the like. However, for example, 0.1 to 3 w / v%, preferably 0.5 to 2 w / v%, and more preferably 1 w / v% can be mentioned.
（その他の成分）
本発明で使用される点眼液には、前述する成分に加えて、浸透圧の調節、成分の溶解補助等のために、２価又は３価のアルコールが含まれていてもよい。
(Other ingredients)
In addition to the above-mentioned components, the eye drops used in the present invention may contain a divalent or trivalent alcohol for adjusting the osmotic pressure, assisting the dissolution of the components, and the like.
２価又は３価のアルコールとしては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの２価又は３価のアルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの２価又は３価のアルコールの中でも、好ましくはグリセリンが挙げられる。 The divalent or trivalent alcohol is not particularly limited as long as it can be blended with eye drops, and examples thereof include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol. These divalent or trivalent alcohols may be used alone or in combination of two or more. Among these divalent or trivalent alcohols, glycerin is preferable.
本発明で使用される点眼液に２価又は３価のアルコールを配合する場合、その含有量については、所望の浸透圧となるように適宜設定すればよいが、例えば０．１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは０．５〜３ｗ/ｖ％、更に好ましくは１〜２ｗ/ｖ％が挙げられる。 When a divalent or trivalent alcohol is added to the eye drops used in the present invention, the content thereof may be appropriately set so as to obtain a desired osmotic pressure, and for example, 0.1 to 5 w / v. %, preferably 0.5 to 3 w / v%, and more preferably 1 to 2 w / v%.
また、本発明で使用される点眼液には、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩等の溶解性を高めるために、必要に応じて界面活性剤が含まれていてもよい。 In addition, the eye drops used in the present invention may contain a surfactant, if necessary, in order to increase the solubility of brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof and the like. ..
界面活性剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはチロキサポールが挙げられる。 The surfactant is not particularly limited as long as it can be added to the ophthalmic solution, and is not particularly limited. For example, tyroxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid. Nonionic surfactants such as esters and octoxinol; amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and betaine lauryldimethylaminoacetate; alkyl sulfates, N-acyltaurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, Anionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether sulfate; cationic surfactants such as alkylpyridinium salt and alkylamine salt can be mentioned. These surfactants may be used alone or in combination of two or more. Among these surfactants, a nonionic surfactant is preferable, and tyroxapole is more preferable.
本発明で使用される点眼液に界面活性剤を配合する場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば０．００５〜０．１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１〜０．０５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０２〜０．０３ｗ/ｖ％が挙げられる。 When a surfactant is added to the eye drops used in the present invention, the content thereof is not particularly limited, but is, for example, 0.005 to 0.1 w / v%, preferably 0.01 to 0.05 w /. v%, more preferably 0.02 to 0.03 w / v%.
また、本発明で使用される点眼液には、所望の粘性を備えさえるために、必要に応じて粘稠剤が含まれていてもよい。 In addition, the eye drops used in the present invention may contain a viscous agent, if necessary, in order to have a desired viscosity.
粘稠剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー（架橋ポリアクリル酸ポリマー等）、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの粘稠剤の中でも、好ましくはカルボキシビニルポリマーが挙げられる。 The viscous agent is not particularly limited as long as it can be added to the ophthalmic solution, and is not particularly limited. For example, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer (crosslinked polyacrylic acid polymer, etc.), xanthan gum, etc. Water-soluble polymers such as sodium chondroitin sulfate and sodium hyaluronate; celluloses such as hypromellose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose can be mentioned. These thickeners may be used alone or in combination of two or more. Among these thickeners, a carboxyvinyl polymer is preferably mentioned.
本発明で使用される点眼液に粘稠剤を配合する場合、その含有量については、付与すべき粘性等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．１〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．３〜０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。 When a viscous agent is added to the eye drops used in the present invention, the content thereof may be appropriately set according to the viscosity to be imparted, for example, 0.1 to 1 w / v%, preferably 0.1 to 1 w / v%. 0.1 to 0.5 w / v%, more preferably 0.3 to 0.5 w / v%.
また、本発明で使用される点眼液には、浸透圧の調節等のために、必要に応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム等のアルカリ金属の塩化物が含まれていてもよい。これらのアルカリ金属の塩化物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのアルカリ金属の塩化物の中でも、好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。 In addition, the eye drops used in the present invention may contain alkali metal chlorides such as sodium chloride and potassium chloride, if necessary, in order to adjust the osmoregulation. These alkali metal chlorides may be used alone or in combination of two or more. Among these alkali metal chlorides, sodium chloride is preferable.
本発明で使用される点眼液にアルカリ金属の塩化物を配合する場合、その含有量については、他の成分の含有量を勘案した上で、付与すべき浸透圧等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．３ｗ/ｖ％が挙げられる。 When an alkali metal chloride is added to the eye drops used in the present invention, the content thereof may be appropriately set according to the osmotic pressure to be applied, etc., in consideration of the contents of other components. It is preferable, for example, 0.01 to 1 w / v%, preferably 0.05 to 0.5 w / v%, and more preferably 0.1 to 0.3 w / v%.
更に、本発明で使用される点眼液には、緩衝作用の付与、浸透圧の調節等のために、必要に応じて、緩衝剤が含まれていてもよい。 Further, the eye drops used in the present invention may contain a buffering agent, if necessary, for imparting a buffering action, adjusting the osmotic pressure, and the like.
緩衝剤としては、点眼液への配合が許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Tris緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの緩衝剤の中でも、好ましくはホウ酸緩衝剤が挙げられる。 The buffer is not particularly limited as long as it can be added to the ophthalmic solution, and is not particularly limited. For example, a phosphate buffer, a borate buffer, a citric acid buffer, a tartrate buffer, an acetate buffer, and Tris. Examples include buffers and amino acids. These buffers may be used alone or in combination of two or more. Among these buffers, a boric acid buffer is preferable.
本発明で使用される点眼液に緩衝剤を配合する場合、その含有量については、使用する緩衝剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、ホウ酸を使用する場合であれば、ホウ酸の含有量として、例えば０．０１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは０．０５〜１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。 When a buffer is added to the eye drops used in the present invention, the content thereof may be appropriately set according to the type of the buffer to be used, and for example, when boric acid is used. The boric acid content is, for example, 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.05 to 1 w / v%, and more preferably 0.1 to 0.5 w / v%.
また、本発明で使用される点眼液には、前記成分の他に、必要に応じて、キレート剤、清涼化剤、防腐剤等の添加剤を含有してもよい。 In addition to the above-mentioned components, the eye drops used in the present invention may contain additives such as a chelating agent, a cooling agent, and a preservative, if necessary.
キレート剤としては、例えば、エデト酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the chelating agent include edetate, citric acid or a salt thereof. These chelating agents may be used alone or in combination of two or more.
清涼化剤としては、例えば、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the refreshing agent include l-menthol, borneol, camphor, eucalyptus oil and the like. These refreshing agents may be used alone or in combination of two or more.
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、ホウ酸又はその塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of preservatives include sorbic acid or a salt thereof, benzoic acid or a salt thereof, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine acetate, and the like. Boric acid or its salt, dehydroacetic acid or its salt, benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachloromethoxylenol, chlorhexidine, phenethyl alcohol, polydronium chloride, timerosal, dibutylhydroxy Examples include toluene. These preservatives may be used alone or in combination of two or more.
安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸塩、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the stabilizer include polyvinylpyrrolidone, sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, edetate, taurine, tocopherol, dibutylhydroxytoluene and the like. These stabilizers may be used alone or in combination of two or more.
また、従来技術では、光暴露によって分解され易い成分を含む製剤にラジカル消去剤であるマンニトールを配合することにより、当該成分に光安定性を付与できることが知られている（International Journal of Pharmaceutics (1994), 107(3), 199-203: Effect of sweetening agents on the light stability of aqueous solutions of L-ascorbic acid；大柳善彦「ＳＯＤと活性酸素種調節剤−その薬理的作用と臨床応用」、第２２５〜２２９頁、日本医学館）。一方、本発明では、マンニトールを配合しなくても、後述する特定の収容体を使用することによって、ブリモニジン及び／又はその塩の光安定性を付与することができる。このような本発明の効果を鑑みれば、本発明で使用される点眼液の好適な一態様として、マンニトールを含まないものが挙げられる。 Further, in the prior art, it is known that mannitol, which is a radical scavenger, can be added to a preparation containing a component that is easily decomposed by light exposure to impart photostability to the component (International Journal of Pharmaceutics (1994). ), 107 (3), 199-203: Effect of sweetening agents on the light stability of aqueous solutions of L-ascorbic acid; Yoshihiko Oyanagi "SOD and Reactive Oxygen Species Regulators-Pharmacological Actions and Clinical Applications", No. 225 ~ 229, Japan Medical Center). On the other hand, in the present invention, the photostability of brimonidine and / or a salt thereof can be imparted by using a specific container described later without blending mannitol. In view of such effects of the present invention, one preferred embodiment of the eye drops used in the present invention is one that does not contain mannitol.
更に、本発明で使用される点眼液には、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、緑内障や高眼圧症に対して治療効果を示す薬理成分が含まれていてもよい。 Further, the eye drops used in the present invention include brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof, as long as it does not interfere with the effects of the present invention, and glaucoma and ocular hypertension as necessary. It may contain a pharmacological component that exhibits a therapeutic effect on the substance.
このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬；チモロールマレイン酸塩等のβ遮断剤；ベタキソロール塩酸塩等のβ1遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα1・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩等のα1遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of such pharmacological components include prostaglandins such as tafluprost, latanoprost, and isopropylunoprost; parasympathomimetic agents such as pilocarpine hydrochloride; anticholineresterase agents such as distigmine bromide; and sympathetic nerves such as dipivefrine hydrochloride. Stimulants; β-blockers such as timolol maleate; β 1 blockers such as betaxolol hydrochloride; α 1 / β blockers such as nipradirol and levobnorol hydrochloride ; α 1 blockers such as bunazosin hydrochloride. .. These pharmacological components may be used alone or in combination of two or more.
（ｐＨ）
本発明で使用される点眼液のｐＨについては、眼粘膜に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、４〜８、好ましくは５〜８、更に好ましくは、６〜７が挙げられる。
(PH)
The pH of the ophthalmic solution used in the present invention is not particularly limited as long as it can be applied to the ocular mucosa, and examples thereof include 4 to 8, preferably 5 to 8, and more preferably 6 to 7. Be done.
（用途）
本発明で使用される点眼液は、ブリモニジン及び／又はその塩とブリンゾラミド及び／又はその塩の作用によって、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、緑内障や高眼圧症の治療用途に好適に使用される。
(Use)
The ophthalmic solution used in the present invention suppresses the production of aqueous humor and promotes the outflow of aqueous humor through the epigastric outflow tract by the action of brimonidine and / or a salt thereof and brinzolamide and / or a salt thereof. As a result, it has the effect of lowering intraocular pressure, and is suitably used for the treatment of glaucoma and ocular hypertension.
収容体
本発明の眼科用医薬製品では、前記点眼液が、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されて提供される。
Container In the ophthalmic pharmaceutical product of the present invention, the ophthalmic solution has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less. Provided in a transparent enclosure.
本発明で使用される透明収容体は、前記点眼液を収容するための点眼容器を有していればよい。本発明で使用される透明収容体は、点眼容器自体で構成されていてもよく、また点眼容器の一部又は全部が被覆部材で被覆されている状態のものであってもよい。 The transparent container used in the present invention may have an eye drop container for containing the eye drop solution. The transparent container used in the present invention may be composed of the eye drop container itself, or may be in a state where a part or all of the eye drop container is covered with a covering member.
点眼容器の構造については、特に制限されず、従来の点眼容器と同様の構造であればよいが、具体的には、点眼液を収容する本体部と、当該点眼液を注出する注出口を有する注出部と、当該注出口を着脱可能にふさぐ蓋部とを有していればよい。また、点眼容器の一部又は全部を被覆部材で被覆する場合、シュリンクラベル、タックラベル等の被覆部材を使用して、点眼容器の全体又は一部（側面、又は側面と底面）に当該被覆部材を密着させたり、ピロー包装フィルム、チャック袋等の被覆部材を使用して点眼容器を包装又は収容したりすればよい。 The structure of the eye drop container is not particularly limited and may be the same as that of the conventional eye drop container. Specifically, the main body for accommodating the eye drop and the spout for pouring the eye drop are provided. It suffices to have a pouring portion and a lid portion that removably closes the spout. When a part or all of the eye drop container is covered with a covering member, a covering member such as a shrink label or a tack label is used to cover the whole or part (side surface, side surface and bottom surface) of the eye drop container. , Or the eye drop container may be packaged or housed using a covering member such as a pillow packaging film or a chuck bag.
本発明で使用される透明収容体は、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である。波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍの光が、前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩の分解の要因になっており、当該波長の光の透過率を低減させた透明収容体を使用することにより、前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩に光安定性を備えさせることが可能になる。なお、透明収容体が全体又は一部に被覆部材が密着されている点眼容器の場合であれば、前記光の最大透過率は、当該被覆部材が密着している点眼容器の状態のまま測定される値である。 The transparent container used in the present invention has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less. Light having a wavelength of 360 to 460 nm and a wavelength of 600 to 680 nm is a factor in the decomposition of brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic solution, and a transparent container having reduced light transmittance of the wavelength is used. This makes it possible to impart photostability to brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic solution. If the transparent container is an eye drop container in which the covering member is in close contact with the whole or a part, the maximum transmittance of the light is measured in the state of the eye drop container in which the covering member is in close contact. Value.
前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩の光安定性をより一層向上させるという観点から、前記透明収容体として、好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６３％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７４％以下であるもの；より好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が３０％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が４８％以下であるもの；更に好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が２６％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が４４％以下であるもの；より一層好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が５％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が１２％以下であるもの；特に好ましくは波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が１％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が８％以下であるものが挙げられる。 From the viewpoint of further improving the photostability of brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic solution, the transparent container preferably has a maximum transmission rate of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 63% or less and The maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 74% or less; more preferably, the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 30% or less, and the maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 48% or less; more preferably, the maximum transmission of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 26% or less, and the maximum transmission of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 44% or less; even more preferably. The maximum transmission rate of light having a wavelength of 360 to 460 nm is 5% or less, and the maximum transmission rate of light having a wavelength of 600 to 680 nm is 12% or less; particularly preferably, the maximum transmission rate of light having a wavelength of 360 to 460 nm is Examples thereof include those having a maximum transmittance of 1% or less and light having a wavelength of 600 to 680 nm of 8% or less.
本発明において、波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率は、波長３６０ｎｍから波長４６０ｎｍまで、波長幅５ｎｍの間隔で光の透過率を紫外可視分光光度計にて測定し、測定された各透過率の値の内、最大値を求めることにより得られる値である。また、波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率についても、同様である。 In the present invention, the maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm is such that the transmittance of light is measured with an ultraviolet-visible spectrophotometer at intervals of a wavelength width of 5 nm from a wavelength of 360 nm to a wavelength of 460 nm. It is a value obtained by finding the maximum value among the values of. The same applies to the maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm.
また、本発明で使用される透明収容体は、その一部に、商品名、成分名、使用期限、注意書き等の表示等の目的として不透明な領域が備えられていてもよいが、少なくとも一部には、不溶性異物試験を実施するため等に必要な内部を視認するための透明な領域が確保されていることを要する。本発明で使用される透明収容体は、前記点眼液中のブリモニジン及び／又はその塩に光安定性を備えさせるために、その全面において、波長３６０〜４６０ｎｍ及び６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が前記範囲内であることが必要であり、前記透明な領域においても、波長３６０〜４６０ｎｍ及び６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が前記範囲内であることを要する。 Further, the transparent container used in the present invention may be partially provided with an opaque area for the purpose of displaying a trade name, an ingredient name, an expiration date, a cautionary note, etc., but at least one. It is necessary that a transparent area for visually recognizing the inside necessary for carrying out an insoluble foreign matter test or the like is secured in the portion. The transparent container used in the present invention has a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm over the entire surface in order to provide light stability to brimonidine and / or a salt thereof in the ophthalmic solution. Is required to be within the above range, and even in the transparent region, the maximum transmittance of light having wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm is required to be within the above range.
例えば、透明収容体が点眼容器自体、或は全体又は一部に被覆部材が密着されている点眼容器の場合であれば、不溶性異物試験や残存液量の確認を容易にするという観点から、透明な領域は、点眼容器の側面（蓋により覆われる領域を除く本体部外周面）の５％以上、好ましくは７％以上、より好ましくは１０％以上、更に好ましくは１５％以上の領域を占めていることが望ましい。 For example, when the transparent container is the eye drop container itself, or the eye drop container in which the covering member is in close contact with the whole or a part, it is transparent from the viewpoint of facilitating the insoluble foreign matter test and the confirmation of the residual liquid amount. The area occupies 5% or more, preferably 7% or more, more preferably 10% or more, still more preferably 15% or more of the side surface of the eye drop container (the outer peripheral surface of the main body excluding the area covered by the lid). It is desirable to be there.
透明収容体における透明な領域は、内部を視認可能な程度の透明性を有していればよく、波長３６０〜４６０ｎｍ及び６００〜６８０ｎｍ以外の波長範囲の可視光の透過率が、内部を視認可能な程度に高い値であればよい。不溶性異物試験や残存液量の確認を容易にするという観点から、本発明で使用される透明収容体における透明な領域が、波長４８０〜５８０ｎｍの領域と波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率が、例えば１０％以上、好ましくは２０％以上、更に好ましくは３０％以上、特に好ましくは３０〜８０％が挙げられる。ここで、波長４８０〜５８０ｎｍの領域と波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率とは、波長４８０ｎｍから波長５８０ｎｍまでの範囲と波長７００ｎｍから７８０ｎｍまでの範囲について、波長幅５ｎｍの間隔で光の透過率を紫外可視分光光度計にて測定し、測定された各透過率の平均値を算出することによって求められる値である。 The transparent region in the transparent container may have transparency to the extent that the inside can be visually recognized, and the transmittance of visible light in the wavelength range other than the wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm makes the inside visible. Any value may be as high as possible. From the viewpoint of facilitating the insoluble foreign matter test and confirmation of the residual liquid amount, the transparent region in the transparent container used in the present invention is the average transmittance of light in the wavelength region of 480 to 580 nm and the wavelength region of 700 to 780 nm. The rate is, for example, 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, and particularly preferably 30 to 80%. Here, the average transmittance of light in the region of wavelength 480 to 580 nm and the region of wavelength 700 to 780 nm is the light in the range of wavelength 480 nm to 580 nm and the range of wavelength 700 nm to 780 nm at intervals of wavelength width 5 nm. It is a value obtained by measuring the transmittance of the above with an ultraviolet-visible spectrophotometer and calculating the average value of each measured transmittance.
透明収容体の構成素材については、前述する特性を備え得ることを限度として、特に制限されず、透明収容体の形態等に応じて適宜設定すればよく、プラスチック製、ガラス製、パルプ性等のいずれであってもよい。点眼容器の場合であれば、その構成素材として、スクイズ性や耐久性等の観点から、好ましくはプラスチック製が挙げられる。 The constituent material of the transparent container is not particularly limited as long as it can have the above-mentioned characteristics, and may be appropriately set according to the form of the transparent container, such as plastic, glass, and pulp. It may be either. In the case of an eye drop container, the constituent material thereof is preferably made of plastic from the viewpoint of squeeze property, durability and the like.
透明収容体がプラスチック製である場合、その樹脂成分の種類については、特に制限されないが、好ましくは熱可塑性樹脂が挙げられる。熱可塑性樹脂として、具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂；ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂等が挙げられる。これらの熱可塑性樹脂は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの熱可塑性樹脂の中でも、ポリエチレンは、前述する光透過性に関する特性を備えさせ易く、本発明で使用される透明収容体の構成素材として好適に使用できる。 When the transparent container is made of plastic, the type of resin component thereof is not particularly limited, but a thermoplastic resin is preferable. Specific examples of the thermoplastic resin include olefin resins such as polyethylene and polypropylene; polyester resins such as polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate; polyphenylene ether resins, polycarbonate resins, polysulfone resins, polyamide resins, and hard chlorides. Examples include vinyl resin and styrene resin. These thermoplastic resins may be used alone or in combination of two or more. Among these thermoplastic resins, polyethylene is easy to have the above-mentioned characteristics related to light transmission, and can be suitably used as a constituent material of the transparent container used in the present invention.
本発明で使用される透明収容体の製造方法については、前述する特性を備えることを限度として特に制限されず、透明収容体の形成に使用する構成素材の特性や透明収容体の厚み等を勘案して、従来公知の光透過性を制御する手法を用いればよい。具体的には、前記特性を備える透明収容体を製造する方法として、波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００〜６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだ構成素材を用いて、点眼容器を形成する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００〜６８０ｎｍの光を吸収できる物質を含む塗工液を、点眼容器の外周面に塗布する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００〜６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだフィルム（熱収縮性フィルム等）で点眼容器の外周面を被覆する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００〜６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだフィルムで点眼容器をピロー包装する方法；波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質及び波長６００〜６８０ｎｍの光を吸収できる物質を練り込んだチャック袋に点眼容器を収容する方法等が挙げられる。波長３６０〜４６０ｎｍの光を吸収できる物質、及び波長６００〜６８０ｎｍの光を吸収できる物質については、顔料、光吸収剤等の中から、適宜選択すればよい。 The method for producing the transparent container used in the present invention is not particularly limited as long as it has the above-mentioned characteristics, and the characteristics of the constituent material used for forming the transparent container, the thickness of the transparent container, and the like are taken into consideration. Then, a conventionally known method for controlling light transmission may be used. Specifically, as a method for producing a transparent container having the above-mentioned characteristics, a constituent material kneaded with a substance capable of absorbing light having a wavelength of 360 to 460 nm and a substance capable of absorbing light having a wavelength of 600 to 680 nm is used for instillation. A method of forming a container; a method of applying a coating liquid containing a substance capable of absorbing light having a wavelength of 360 to 460 nm and a substance capable of absorbing light having a wavelength of 600 to 680 nm on the outer peripheral surface of the instillation container; light having a wavelength of 360 to 460 nm. A method of covering the outer peripheral surface of the eyeball container with a film (heat-shrinkable film, etc.) kneaded with a substance capable of absorbing light and a substance capable of absorbing light having a wavelength of 600 to 680 nm; a substance capable of absorbing light having a wavelength of 360 to 460 nm and a wavelength. A method of pillow-wrapping an eyeball container with a film kneaded with a substance capable of absorbing light of 600 to 680 nm; a chuck bag kneaded with a substance capable of absorbing light having a wavelength of 360 to 460 nm and a substance capable of absorbing light having a wavelength of 600 to 680 nm. A method of accommodating an instillation container and the like can be mentioned. A substance capable of absorbing light having a wavelength of 360 to 460 nm and a substance capable of absorbing light having a wavelength of 600 to 680 nm may be appropriately selected from pigments, light absorbers and the like.
２．ブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法
本発明の光安定化方法は、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにブリンゾラミド及び／又はその塩を含む点眼液におけるブリモニジン及び／又はその塩の光安定化方法であって、当該点眼液を波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする。
2. Photostabilization method of brimonidine and / or its salt The photostabilization method of the present invention is a method of photostabilizing brimonidine and / or its salt in an ophthalmic solution containing brimonidine and / or its salt, and brinzolamide and / or its salt. Therefore, the ophthalmic solution is contained in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less. It is a feature.
本発明の光安定化方法で使用される点眼液の組成、透明収容体の種類や特性等については、前記「１．眼科用医薬製品」の欄に記載の通りである。 The composition of the eye drops used in the photostabilization method of the present invention, the type and characteristics of the transparent container, and the like are as described in the column of "1. Ophthalmic pharmaceutical products" above.
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
試験例１
１．眼科用医薬製品の製造
１−１．点眼液の調製
表１に示す処方１の点眼液（水性懸濁剤）を以下の手順で調製した。先ず、カーボポールを精製水に溶解し、０．８ｗ／ｖ％カーボポール溶液を調製した。次いで、表１に示す組成に従って、精製水にブリモニジン酒石酸塩、チロキサポール、ホウ酸、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ベンザルコニウム塩化物、及び前記０．８ｗ／ｖ％カーボポール溶液を加えて溶かし，水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後に、ブリンゾラミドを加えて混合し、点眼液（水性懸濁剤）を得た。
Test Example 1
1. 1. Manufacture of ophthalmic pharmaceutical products
1-1. Preparation of eye drops The eye drops (aqueous suspension) of Formulation 1 shown in Table 1 were prepared by the following procedure. First, carbopole was dissolved in purified water to prepare a 0.8 w / v% carbopole solution. Then, according to the composition shown in Table 1, brimonidine tartrate, tyroxapole, boric acid, sodium chloride, propylene glycol, benzalconium chloride, and the 0.8 w / v% carbopole solution were added and dissolved in purified water, and the mixture was dissolved in water. After adjusting the pH to 6.5 with sodium oxide, brimonidine was added and mixed to obtain an eye drop (aqueous suspension).
１−２．収容体への収容
前記で得られた処方１の点眼液５ｍｌを表２に示す態様の収容体に収容し、各種検体（眼科用医薬製品）を製造した。具体的には、実施例１〜３及び比較例１〜４では、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）（株式会社マルエム製）を、各種ポリエチレン製のチャック袋（株式会社生産日本社製、ユニパックカラー半透明Ｃ−４ 青、赤、黄、無色、緑）に収容し、検体とした。なお、実施例２及び３では、表２に示す種類と所定枚数のチャック袋を重層させた状態にして、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）を収容した。また、比較例５のＰＥＴ製容器本体（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）で使用されている容器本体）には容器の被覆体を使用しなかった。また、比較例６では、ポリエチレンとポリエチレンテレフタレートが積層されているフィルム（三菱樹脂株式会社製、テックバリアＡＸ）を用いて、点眼液を充填したガラス製容器（容器本体）を覆うことにより、検体とした。
1-2. Containment in the container 5 ml of the ophthalmic solution of Formulation 1 obtained above was housed in the container according to the mode shown in Table 2 to produce various specimens (medicinal products for ophthalmology). Specifically, in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4, a glass container (container body) (manufactured by Maruemu Corporation) filled with ophthalmic solution was used as a chuck bag made of various polyethylenes (manufactured by Japan Co., Ltd.). Made in Unipack Color Translucent C-4 Blue, Red, Yellow, Colorless, Green) and used as a sample. In Examples 2 and 3, a glass container (container body) filled with eye drops was housed in a state in which the types shown in Table 2 and a predetermined number of zipper bags were layered. Further, the container body was not used for the PET container body of Comparative Example 5 (the container body used in New Mighty CL (registered trademark) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)). Further, in Comparative Example 6, a sample was prepared by covering a glass container (container body) filled with eye drops with a film (Tech Barrier AX manufactured by Mitsubishi Plastics Co., Ltd.) in which polyethylene and polyethylene terephthalate were laminated. And said.
また、試験に使用した収容体の光透過性を確認するために、使用した各被覆体又はポリエチレンテレフタレート製の容器を１．０ｃｍ×３．０ｃｍに切り取り、紫外可視分光光度計（「ＵＶ−２４５０型」，島津製作所製）を用いて、各波長の光の透過率（％）を測定した。各被覆体及びポリエチレンテレフタレート製の容器の各波長における光の透過率を図１に示し、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率、６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率、波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率を表２に示す。波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率は、波長４８０〜５８０ｎｍの領域と波長７００〜７８０ｎｍの領域において、５ｎｍ間隔で光の透過率を測定し、平均値を算出することによって求めた。なお、波長３６０〜４６０ｎｍと波長６００〜６８０ｎｍの領域において、ガラス製容器を各被覆体で被覆した状態の光の透過率は、被覆体単独の透過率よりも、最大で４％低い値を示していた。 In addition, in order to confirm the light transmittance of the housing used in the test, each of the coatings used or the container made of polyethylene terephthalate was cut into 1.0 cm × 3.0 cm, and an ultraviolet-visible spectrophotometer (“UV-2450”). The transmittance (%) of light of each wavelength was measured using a "mold" (manufactured by Shimadzu Corporation). The light transmittance at each wavelength of each coating and the container made of polyethylene terephthalate is shown in FIG. 1, and the maximum transmittance of light at a wavelength of 360 to 460 nm, the maximum transmittance of light at 600 to 680 nm, and the wavelengths of 480 to 580 nm. Table 2 shows the average transmittance of light in the region of 700 to 780 nm. For the average transmittance of light in the wavelength range of 480 to 580 nm and the wavelength range of 700 to 780 nm, the light transmittance is measured at 5 nm intervals in the wavelength range of 480 to 580 nm and the wavelength range of 700 to 780 nm, and the average value is calculated. I asked for it. In the regions of wavelengths of 360 to 460 nm and wavelengths of 600 to 680 nm, the light transmittance of the glass container coated with each coating shows a value that is up to 4% lower than the transmittance of the coating alone. Was there.
２．ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、２５℃の温度条件下で、白色蛍光灯で０．７万ｌｘの光を２８．６時間照射した後、ケミカルランプで５Ｗ・ｈ／ｍ2の光を８時間連続照射し、検体に２０万ｌｘ・ｈ及び４０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を暴露した。
2. Evaluation of photostability of brimonidine tartrate For each sample obtained above, a photostability test device (“LT-120A-WCD type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) was used under a temperature condition of 25 ° C. Underneath, after irradiating the sample with light of 7,000 lpx for 28.6 hours with a white fluorescent lamp, light of 5 W · h / m 2 was continuously irradiated for 8 hours with a chemical lamp, and the sample was irradiated with 200,000 lx · h and 40 W -Exposure to h / m 2 light.
光暴露前後の各検体の点眼液に含まれるブリモニジン酒石酸塩濃度を超高速液体クロマトグラフシステム（UPLC，Waters社製）によって測定し、下記算出式に従って、ブリモニジン酒石酸塩の分解率（％）を算出した。 The concentration of brimonidine tartrate contained in the ophthalmic solution of each sample before and after light exposure was measured by an ultra-high performance liquid chromatograph system (UPLC, manufactured by Waters), and the decomposition rate (%) of brimonidine tartrate was calculated according to the following formula. did.
３．透明性の評価
前記で得られた各検体を目視にて観察し、以下の判定基準に従って透明性について評価した。
（判定基準）
○：容器が、不溶性異物試験を行える程度の透明性を有している。
×：容器が不透明であり、不溶性異物検査を行うことができない。
3. 3. Evaluation of Transparency Each sample obtained above was visually observed and evaluated for transparency according to the following criteria.
(Criteria)
◯: The container is transparent enough to perform an insoluble foreign matter test.
X: The container is opaque and insoluble foreign matter cannot be inspected.
４．評価結果
得られた結果を表２に示す。表２から明らかなように、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率が６７％超であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％超である収容体を使用した場合には、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が１％を超えており、ブリモニジン酒石酸塩を安定に保持できていなかった（比較例１、２、４〜７）。また、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率が６７％以下を満たしていても、波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％超である収容体では、ブリモニジン酒石酸塩を安定に保持できていなかった（比較例３）。これに対して、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率が６７％以下且つ波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が７８％以下を満たす収容体を使用した場合に、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が低く、ブリモニジン酒石酸塩に光安定性を備えさせることができていた（実施例１〜３）。とりわけ、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率が２７％以下且つ波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が４４％以下を満たす収容体の場合には、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性が格段に向上していた（実施例２及び３）。
4. Evaluation Results Table 2 shows the results obtained. As is clear from Table 2, when a container is used in which the maximum transmittance of light at a wavelength of 360 to 460 nm is more than 67% and the maximum transmittance of light at a wavelength of 600 to 680 nm is more than 78%. , The decomposition rate of brimonidine tartrate exceeded 1%, and brimonidine tartrate could not be stably retained (Comparative Examples 1, 2, 4 to 7). Further, even if the maximum transmittance of light at a wavelength of 360 to 460 nm satisfies 67% or less, brimonidine tartrate can be stably retained in the container in which the maximum transmittance of light at a wavelength of 600 to 680 nm is more than 78%. It was not (Comparative Example 3). On the other hand, the decomposition rate of brimonidine tartrate when an accommodating body is used in which the maximum transmittance of light at a wavelength of 360 to 460 nm is 67% or less and the maximum transmittance of light at a wavelength of 600 to 680 nm is 78% or less. Was low, and brimonidine tartrate was able to provide photostability (Examples 1 to 3). In particular, in the case of an container in which the maximum transmittance of light at a wavelength of 360 to 460 nm is 27% or less and the maximum transmittance of light at a wavelength of 600 to 680 nm is 44% or less, the photostability of brimonidine tartrate is significantly improved. It was improved (Examples 2 and 3).
以上の結果から、波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍにおける光の透過率を低減できる収容体を使用することによって、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性を備えさせ得ることが明らかとなった。 From the above results, the photostability of brimonidine tartrate is provided in eye drops containing brimonidine tartrate and brinzolamide by using an accommodator capable of reducing the light transmittance at a wavelength of 360 to 460 nm and a wavelength of 600 to 680 nm. It became clear that it could be done.
試験例２
前記試験例１において、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性を備えさせるには、波長３６０〜４６０ｎｍ及び波長６００〜６８０ｎｍにおける光の透過率を低減すればよいことが確認されたが、本試験例２では、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長範囲をより詳細に検証するために、以下の試験を行った。
Test Example 2
In Test Example 1, in the eye drops containing brimonidine tartrate and brimonidine tartrate, in order to provide the photostability of brimonidine tartrate, the light transmittance at a wavelength of 360 to 460 nm and a wavelength of 600 to 680 nm may be reduced. However, in Test Example 2, the following test was conducted in order to verify in more detail the wavelength range that affects the photostability of brimonidine tartrate.
１．収容体入り点眼液の製造
前記試験例１と同様の方法で、表１に示す処方１の点眼液（水性懸濁剤）を調製した。この点眼液を表３に示す態様の収容体（容器及び被覆体）に収容し、各種検体（眼科用医薬製品）である実施例４〜７及び比較例８を製造した。具体的には、点眼液５ｍｌを充填したガラス製容器を、各種セロファン（オキナ株式会社製、品番ＣＣＭ５（無色透明）、ＣＣＭ１（赤）、ＣＣＭ２（緑）、ＣＣＭ４（黄）、ＣＣＭ３（青））を用いて覆うことにより、検体とした。
1. 1. Production of eye drops containing an container The eye drops (aqueous suspension agent) of Formulation 1 shown in Table 1 were prepared in the same manner as in Test Example 1 above. This ophthalmic solution was contained in an container (container and covering) according to the mode shown in Table 3, and Examples 4 to 7 and Comparative Example 8 as various samples (medicinal products for ophthalmology) were produced. Specifically, a glass container filled with 5 ml of ophthalmic solution is filled with various cellophane (manufactured by Okina Corporation, product numbers CCM5 (colorless and transparent), CCM1 (red), CCM2 (green), CCM4 (yellow), CCM3 (blue)). ) Was used to prepare a sample.
また、試験に使用した収容体の光透過性を確認するために、使用した各セロファンの各波長での光の透過率（％）を前記試験例１と同様の方法で測定した。各セロファンの各波長における光の透過率を図２に示し、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率、６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率、光の透過率が１０％以下になる波長範囲、波長４８０〜５８０ｎｍと波長７００〜７８０ｎｍの領域における光の平均透過率を表３に示す。 Further, in order to confirm the light transmittance of the container used in the test, the light transmittance (%) at each wavelength of each cellophane used was measured by the same method as in Test Example 1. The transmittance of light at each wavelength of each cellophane is shown in FIG. 2, the maximum transmittance of light at a wavelength of 360 to 460 nm, the maximum transmittance of light at 600 to 680 nm, and the wavelength range in which the transmittance of light is 10% or less. Table 3 shows the average transmittance of light in the wavelength regions of 480 to 580 nm and 700 to 780 nm.
２．ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、２５℃の温度条件下で、白色蛍光灯で０．７万ｌｘの光を２８．６時間照射した後、ケミカルランプで２０Ｗ・ｈ／ｍ2の光を２０時間連続照射し、検体に２０万ｌｘ・ｈ及び４００Ｗ・ｈ／ｍ2の光を暴露した。なお、本試験例２では、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長範囲をより詳細に検証するために、試験例１に比べて、過酷な光暴露条件に設定した。
2. Evaluation of photostability of brimonidine tartrate For each sample obtained above, a photostability test device (“LT-120A-WCD type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) was used under a temperature condition of 25 ° C. Underneath, after irradiating a white fluorescent lamp with 7,000 lpx light for 28.6 hours, a chemical lamp irradiates 20 W · h / m 2 light continuously for 20 hours, and the sample is exposed to 200,000 lx · h and 400 W. -Exposure to h / m 2 light. In Test Example 2, in order to verify in more detail the wavelength range that affects the photostability of brimonidine tartrate, the light exposure conditions were set to be harsher than those in Test Example 1.
光暴露前後の各検体の点眼液に含まれるブリモニジン酒石酸塩濃度を超高速液体クロマトグラフシステム（UPLC，Waters社製）によって測定し、前記試験例１と同様の方法で、ブリモニジン酒石酸塩の分解率（％）を算出した。 The concentration of brimonidine tartrate contained in the ophthalmic solution of each sample before and after light exposure was measured by an ultra-high performance liquid chromatograph system (UPLC, manufactured by Waters), and the decomposition rate of brimonidine tartrate was measured by the same method as in Test Example 1 above. (%) Was calculated.
３．透明性の評価
前記試験例１と同様の方法で、前記で得られた各検体の透明性について評価した。
3. 3. Evaluation of Transparency The transparency of each sample obtained above was evaluated by the same method as in Test Example 1.
４．評価結果
得られた結果を表３に示す。表３から明らかなように、波長３６０〜４６０ｎｍにおける光の最大透過率と波長６００〜６８０ｎｍにおける光の最大透過率が低い程、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が低くなる傾向が認められた。特に、ブリモニジン酒石酸塩の分解率が最も低かった実施例５で使用した収容体では、波長３６０〜４６０ｎｍと６００〜６８０ｎｍの光の透過率は低いが、波長４８０〜５８０ｎｍと７００〜７８０ｎｍの可視光領域における光の透過率は高い値を示していた。即ち、実施例５の結果から、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性には、波長４８０〜５８０ｎｍと７００〜７８０ｎｍの可視光領域は悪影響を与えておらず、波長３６０〜４６０ｎｍと６００〜６８０ｎｍの可視光が悪影響を及ぼしており、内部視認性を確保しつつブリモニジン酒石酸塩の光安定性を確保するには、波長３６０〜４６０ｎｍと６００〜６８０ｎｍの双方の領域における光の透過率を低くすることが有効であることが明らかとなった。
4. Evaluation Results Table 3 shows the results obtained. As is clear from Table 3, the lower the maximum transmittance of light at a wavelength of 360 to 460 nm and the maximum transmittance of light at a wavelength of 600 to 680 nm, the lower the decomposition rate of brimonidine tartrate was observed. In particular, in the containment used in Example 5 in which the decomposition rate of brimonidine tartrate was the lowest, the transmittance of light having wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm was low, but visible light having wavelengths of 480 to 580 nm and 700 to 780 nm was low. The light transmittance in the region showed a high value. That is, from the results of Example 5, in the eye drops containing brimonidine tartrate and brinzolamide, the photostability of brimonidine tartrate was not adversely affected by the visible light regions having wavelengths of 480 to 580 nm and 700 to 780 nm. Visible light with wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm has an adverse effect, and in order to ensure the photostability of brimonidine tartrate while ensuring internal visibility, both the wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm can be ensured. It became clear that it is effective to reduce the light transmission rate in.
試験例３
前記試験例１及び２では点眼液におけるブリモニジン酒石酸塩の含有量が０．１ｗ／ｖ％の場合について評価を行ったので、本試験例３ではブリモニジン酒石酸塩の含有量を０．２ｗ／ｖ％に代えてブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価を行った。
Test Example 3
In Test Examples 1 and 2, the case where the brimonidine tartrate content in the ophthalmic solution was 0.1 w / v% was evaluated. Therefore, in this Test Example 3, the brimonidine tartrate content was 0.2 w / v%. Instead, the photostability of brimonidine tartrate was evaluated.
１．収容体入り点眼液の製造
前記試験例１と同様の方法で、表４に示す処方２の点眼液（水性懸濁剤）を調製した。この点眼液を表５に示す態様の収容体（容器及び被覆体）に収容し、各種検体（眼科用医薬製品）である実施例８及び比較例９を製造した。なお、実施例８及び比較例９で使用した収容体（容器及び被覆体）は、それぞれ、前記試験例２にける実施例５及び比較例８で使用したものと同じである。
1. 1. Production of eye drops containing an container The eye drops (aqueous suspension agent) of Formulation 2 shown in Table 4 were prepared in the same manner as in Test Example 1 above. This ophthalmic solution was contained in an container (container and covering) according to the mode shown in Table 5, and various samples (medicinal products for ophthalmology), Example 8 and Comparative Example 9, were produced. The housings (containers and coverings) used in Example 8 and Comparative Example 9 are the same as those used in Example 5 and Comparative Example 8 in Test Example 2, respectively.
２．ブリモニジン酒石酸塩の光安定性、及び透明性の評価
前記で得られた各検体に対して、前記試験例２と同様の方法で、前記で得られた各検体におけるブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価を行った。また、前記試験例１と同様の方法で、前記で得られた各検体の透明性について評価した。
2. Evaluation of photostability and transparency of brimonidine tartrate For each sample obtained above, the photostability of brimonidine tartrate in each sample obtained above was measured in the same manner as in Test Example 2. Evaluation was performed. In addition, the transparency of each sample obtained above was evaluated by the same method as in Test Example 1.
３．評価結果
得られた結果を表５に示す。本結果から、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の含有量が０．２ｇｗ／ｖ％であっても、波長３６０〜４６０ｎｍと６００〜６８０ｎｍの双方の領域における光の透過率を低くすることによって、内部視認性を確保しつつブリモニジン酒石酸塩の光安定性を確保できることが確認された。
3. 3. Evaluation Results Table 5 shows the results obtained. From this result, in the eye drops containing brimonidine tartrate and brinzolamide, even if the content of brimonidine tartrate is 0.2 gw / v%, the light transmittance in both the wavelength ranges of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm. It was confirmed that the photostability of brimonidine tartrate can be ensured while ensuring the internal visibility by lowering the value.
参考例
本参考例では、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長と、ブリモニジン酒石酸塩の吸収波長との関係を検証した。
Reference example In this reference example, the relationship between the wavelength that affects the photostability of brimonidine tartrate and the absorption wavelength of brimonidine tartrate was verified in eye drops containing brimonidine tartrate and brinzolamide.
先ず、ブリモニジン酒石酸塩のＵＶスペクトルを（紫外可視分光光度計（「ＵＶ−２４５０型」，島津製作所製））を用いて測定した。その結果、３７０ｎｍ以下の領域でブリモニジン酒石酸塩の吸収波長が認められ、ブリモニジン酒石酸塩の極大吸収波長は、２４６ｎｍ及び３１９ｎｍであった。一方、前記試験例１において使用した包装体（実施例１〜３と比較例６及び７）について、波長２４６ｎｍ及び３１９ｎｍの光の透過率、並びに波長３７０ｎｍ以下の領域における光の平均透過率を算出すると、表６に示す通りであった。即ち、ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含む点眼剤において、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性に影響を及ぼす波長（即ち、３６０〜４６０ｎｍと６００〜６８０ｎｍ）は、ブリモニジン酒石酸塩の吸収波長とは関連性が無いことが確認された。 First, the UV spectrum of brimonidine tartrate was measured using an ultraviolet-visible spectrophotometer (“UV-2450 type”, manufactured by Shimadzu Corporation)). As a result, the absorption wavelength of brimonidine tartrate was observed in the region of 370 nm or less, and the maximum absorption wavelengths of brimonidine tartrate were 246 nm and 319 nm. On the other hand, for the packages used in Test Example 1 (Examples 1 to 3 and Comparative Examples 6 and 7), the light transmittance at wavelengths of 246 nm and 319 nm and the average transmittance of light in the wavelength region of 370 nm or less are calculated. Then, it was as shown in Table 6. That is, in eye drops containing brimonidine tartrate and brinzolamide, the wavelengths that affect the photostability of brimonidine tartrate (ie, 360-460 nm and 600-680 nm) are not related to the absorption wavelengths of brimonidine tartrate. It was confirmed that.
製造例
実施例９
ＰＥＴ製容器（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）に使用されている容器）の外周面にポリエチレン／ポリエチレンテレフタレートフィルムを３重に被覆し、透明収容体を製造する。この透明収容体（波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大光透過率：３０％、６００〜６８０ｎｍの光の最大光透過率：４０％）に表７の処方３の点眼液を充填し、本発明の眼科用医薬製品を得る。
Manufacturing example
Example 9
A polyethylene / polyethylene terephthalate film is triple-coated on the outer peripheral surface of a PET container (a container used in New Mighty CL (registered trademark) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)) to manufacture a transparent container. The transparent container (maximum light transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm: 30%, maximum light transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm: 40%) is filled with the ophthalmic solution of Formulation 3 of Table 7 to prepare the present invention. Obtain an ophthalmic pharmaceutical product.
実施例１０
ＰＥＴ製容器（ＮｅｗマイティアＣＬ（登録商標）（千寿製薬株式会社）に使用されている容器）に表７の処方４の点眼液を充填する。充填された容器にポリエチレン製の緑色チャック袋で２重包装し（波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大光透過率：２６％、６００〜６８０ｎｍの光の最大光透過率：４５％）、本発明の眼科用医薬製品を得る。
Example 10
A PET container (a container used in New Mighty CL (registered trademark) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)) is filled with the ophthalmic solution of Formulation 4 in Table 7. Double-wrapped in a filled container with a green chuck bag made of polyethylene (maximum light transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm: 26%, maximum light transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm: 45%), and according to the present invention. Obtain an ophthalmic pharmaceutical product.
Claims (5)
波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容されている、
ことを特徴とする、眼科用医薬製品。 Eye drops containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof.
It is housed in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less.
An ophthalmic pharmaceutical product characterized by this.
前記点眼液を波長３６０〜４６０ｎｍの光の最大透過率が６７％以下であり、且つ波長６００〜６８０ｎｍの光の最大透過率が７８％以下である透明収容体に収容することを特徴とする、安定化方法。 A method for photostabilizing brimonidine and / or a salt thereof in an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof.
The ophthalmic solution is contained in a transparent container having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a maximum transmittance of light having a wavelength of 600 to 680 nm of 78% or less. Stabilization method.
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