JP2021063055A - エドキサバン含有錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、エドキサバンが塩基性化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の水溶液（中性の緩衝液など）では溶解性（水溶性）が低下してしまうことから、中性水溶液での溶出性が良好なエドキサバン含有錠剤を提供することを目的とする。【解決手段】 本発明は、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の少なくともいずれかのコーティング基剤とを含有してなる錠剤を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、溶出性が改善されたエドキサバン含有錠剤に関する。

エドキサバンは選択的直接作用型第Ｘａ因子阻害剤であり、強力な活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、血液凝固因子、血栓又は塞栓の予防及び／又は治療剤、特に血栓塞栓性疾患の予防及び治療に有用である（特許文献１）。

エドキサバンを有効成分とし、「リクシアナ（登録商標）錠」及び「リクシアナ（登録商標）ＯＤ錠」とする医薬品製剤として販売（第一三共株式会社）されている。また、該錠剤に関する医薬添付文書には、同錠剤がヒプロメロースを含有するフィルムコーティング錠であることが記載されている（非特許文献１）。

他方、エドキサバンを有効成分とする製剤として「リクシアナ（登録商標）錠」に関連するであろう特許文献２には、エドキサバンは塩基性化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の水溶液（中性の緩衝液など）では溶解性（水溶性）が低下するとの記載があり、その解決手段として、具体的実施例として、エドキサバンを含有する組成物を、主成分としてヒプロメロースを含有するプレミックスのコーティング剤、主成分としてポリビニルアルコールを含有するプレミックスのコーティング剤、主成分としてエチルセルロースを含有するプレミックスのコーティング剤でコーティングしたコーティング錠に関する発明が記載されている。

また、特許文献３には、エドキサバンの溶出改善方法として、エドキサバン、糖アルコール類および水膨潤性添加剤からなる群から選択される１以上の賦形剤、崩壊剤、および結合剤を造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持する条件下で造粒する工程を包含する、エドキサバン含有造粒物の製造方法に関する発明が記載されている。

更にまた、特許文献４には、エドキサバン、有機酸を含有する高い水への崩壊性、溶出性を併せ持つ口腔内崩壊錠に関する発明が記載されている。

しかしながら、エドキサバン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の少なくともいずれかのコーティング基剤を含有してなる、溶出性が良好な錠剤については記載されていない。

国際公開第０３／０００６５７号 特許第４４６３８７５号 特許第５３９００１４号 国際公開第２０１８／１０１３７３号

添付文書「リクシアナ錠１５ｍｇ／３０ｍｇ／６０ｍｇ」、２０１８年１月改訂（第６版）

エドキサバンは塩基性化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の水溶液（中性の緩衝液など）では溶解性（水溶性）が低下してしまうことから、中性水溶液での溶出性が良好なエドキサバン含有錠剤を提供することにある。

本発明の発明者らは、中性水溶液における溶出性の観点から、特定のフィルムコーティング基剤が、本発明の所望の効果を有することを確認して、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである：
（１）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の少なくともいずれかのコーティング基剤とを含有してなる錠剤、
（２）コーティング基剤の配合量がコーティング層あたりエドキサバン１００質量部に対して、１０〜４０％含有してなる前記（１）記載の錠剤、
（３）更に酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、及び黄色三二酸化鉄からなる群より選択される一種又は二種以上の医薬品添加剤を含有してなる前記（１）〜（２）のいずれかに記載の錠剤、
（４）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が含有する造粒物を成し、更に崩壊剤を含む、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤、
（５）崩壊剤が、部分アルファ化デンプン、又はクロスポビドンのいずれかである前記（４）記載の錠剤、
（６）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が、エドキサバントシル酸塩水和物である、前記（１）に記載の錠剤、
に関する。

本発明の構成を採用することにより、エドキサバンの中性水溶液での溶出性向上が期待できる。

実施例５〜８製剤からの、経時的なエドキサバンの溶出プロファイルを示す図である。

以下に本発明のエドキサバン含有錠剤に関して説明する。

本発明に用いられるエドキサバンとしては、一般名Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル］オキサミドと称し、特にエドキサバントシル酸塩水和物は、既に医薬として臨床で使用されており、容易に入手することができる。エドキサバントシル酸塩水和物の形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。

効能及び効果は、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制、膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制である。

配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のエドキサバン量であれば、特に制限されない。例えば、錠剤全量あたり、ある態様として５〜３０％、また、ある態様として１０〜２０％である。

本発明に用いられるコーティング基剤としては、エドキサバンに良好な溶出性を付与し得るものであれば特に制限されない。本発明のコーティング剤は、その粘度が１０％水溶液（２５℃）で１００ｍＰａ・ｓ以下を示す。本発明の錠剤において、特定のコーティング基剤によって、エドキサバンの良好な初期溶出性を示すことができる。具体的には、例えば、ある態様としてポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられる。

本明細書における「良好な溶出性」とは、市販製剤と同等もしくはそれ以上の溶出率を担保することを意味する。本発明の錠剤からのエドキサバンの溶出性は、例えば、日本薬局方に記載されている溶出試験法により評価することができる。具体的には、例えば、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行うとき、ｐＨ６．８の溶出試験液中におけるエドキサバンの溶出率が、溶出試験開始後３０分で６０％以上と規定する。また、溶出試験開始後３０分で７０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で８０％以上と規定する。

コーティング基剤の配合量は、エドキサバンに良好な溶出性を付与し得る量であれば特に制限されない。例えば、コーティング層あたりエドキサバン１００質量部に対して、ある態様として１０〜４０％、ある態様として１５〜３５％、また、ある態様として２０〜３０％である。

本発明のエドキサバンを含有する錠剤には、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選択される１種又は２種以上の医薬品添加物を含む。

賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、乳糖水和物、白糖、デンプン、α化デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化デンプン、クロスポピドン等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

本発明のエドキサバンを含有する錠剤には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、界面活性剤、結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が使用される。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等を挙げることができる。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、タルク、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

本発明の錠剤は、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、コーティング等の工程を含む、自体公知の方法により、製造することができる。詳細には、本発明の錠剤は、（予め粉砕されてもよい）エドキサバン（例えば、エドキサバン トシル酸塩水和物）、賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等）を混合後、撹拌造粒し、当該造粒物を乾燥・整粒後に、当該造粒物に、崩壊剤（例えば、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン等）、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム等）を混合して、当該混合物を圧縮成形（例えば、打錠）し、素錠が製造される。更に、該素錠に対して、コーティング基剤（例えば、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー）が被覆されることにより、フィルムコーティング錠（本発明の錠剤）が製造される。なお、エドキサバンを配合する工程については、造粒工程では混合工程、結合剤溶液の調製工程、造粒物に崩壊剤、滑沢剤を添加・混合工程等、いずれでの工程であってよい。

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

エドキサバントシル酸塩水和物２０．２ｇ、Ｄ−マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ）４９．６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：ＨＰＣ−ＳＳＬ）３．０５ｇを袋混合後、乳鉢に投入して精製水４．０ｇを滴下し造粒する。造粒終了後、棚乾燥機を用いて乾燥させ、目開き１．０ｍｍの篩にて篩過し、整粒末を得た。得られた整粒末に部分α化デンプン（旭化成製：ＰＣ−１０）２１．０ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ）５．３５ｇを添加して混合後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．８ｇを添加して混合し打錠末を調製し、打錠機を用いて打錠を行い、錠剤質量２００ｍｇ，φ８ｍｍの円形錠として素錠を得た。得られた素錠を用いてフィルムコーティングを行った。コーティング剤として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）１４０ｇを精製水１２６０ｇに溶解させ、酸化チタン（東邦チタンニウム製：ＮＡ−６１）１４ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク）４６ｇ及び三二酸化鉄（ＶＥＮＡＴＯＲ製：Ｓｉｃｏｂｉｔ Ｒｅｄ ３０ Ｅ１７２）０．２ｇを分散させたコーティング液を調製し、フィルムコーティング機を用いてフィルムコーティングを行い、錠剤質量２１０ｍｇの本発明の錠剤を得た。

実施例１で得られた素錠を用いて、フィルムコーティングを行った。コーティング剤として、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（日新化成製：ＰＯＶＡＣＯＡＴ）１４０ｇを精製水１２６０ｇに溶解させ、酸化チタン（東邦チタンニウム製：ＮＡ−６１）１４ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク）４６ｇ及び三二酸化鉄（ＶＥＮＡＴＯＲ製：Ｓｉｃｏｂｉｔ Ｒｅｄ ３０ Ｅ１７２）０．２ｇを分散させたコーティング液を調製し、フィルムコーティング機を用いてフィルムコーティングを行い、錠剤質量２１０ｍｇの本発明の錠剤を得た。

《比較例１》
実施例１で得られた素錠を比較例１の錠剤とした。

実施例１、２、及び比較例１の１錠あたりの成分配合量を表１に示す（単位：ｍｇ）。

《試験例１：溶出試験》
実施例１、実施例２、及び比較例１で得られた錠剤並びにリクシアナ（登録商標）錠３０ｍｇ（市販製剤）を用いて溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８緩衝液９００ｍＬ中で行った。試験開始から６０分後まで経時的にサンプルを２０ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液についてＵＶ測定法により波長２６０ｎｍにおける吸光度から溶出率を算出した。測定結果を表２及び図１に示す。

表２及び図１の結果から、試験開始後５分において、本発明に従って調製された実施例１及び実施例２の錠剤は、市販製剤、比較例よりも良好な溶出性を示した。また、試験開始後１０分以降においても比較例と比べ良好な溶出性を示した。

Claims (6)

1. エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物と、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の少なくともいずれかのコーティング基剤とを含有してなる錠剤。
2. コーティング基剤の配合量がコーティング層あたりエドキサバン１００質量部に対して、１０〜４０％含有してなる請求項１記載の錠剤。
3. 更に酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、及び黄色三二酸化鉄からなる群より選択される一種又は二種以上の医薬品添加剤を含有してなる請求項１〜２のいずれか一項に記載の錠剤。
4. エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が含有する造粒物を成し、更に崩壊剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
5. 崩壊剤が、部分アルファ化デンプン、又はクロスポビドンのいずれかである請求項４記載の錠剤。
6. エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物が、エドキサバントシル酸塩水和物である、請求項１に記載の錠剤。

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