JP2021001194A - 腸透過性亢進を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月22日に出願された米国特許出願第61/894,261号の利益を主張する、2013年10月24日に出願された米国特許出願第14/062,165号の利益を主張し、これら両方の全内容がここに、参照によって本明細書に組み込まれる。
p450 3A4促進剤を、これらの包装材料とともに含むキットも提供される。
な効果をも上回るものである。
3A4促進剤は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤の5〜7日間の投与と、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤の1〜2日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される。本発明のいくつかの好適な実施形態において、少なくとも6回の該投与サイクルが行われる。本発明のいくつかの好適な実施形態において、25mgのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が投与される。
ルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキ
シフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−チロシンメチルエステル塩酸塩、H−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−D−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−メチルエステル塩酸塩、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−チロシンメチルエステル−塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、H−D−チロシンメチルエステル−塩酸塩、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−チロシン(3,5−I2)−OSu、Fmoc−チロシン(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上が挙げられる。本発明のある特定の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−L−チロシンである。他の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−D−チロシンである。他の実施形態において、チロシン誘導体は、ラセミ体のα−メチル−DL−チロシンである。
る。
−アリルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−D−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−ome塩酸塩、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−チロシン(3,5−I2)−OSu、Fmoc−チロシン(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上が挙げられる。本発明のある特定の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−L−チロシンである。本発明の他の特定の実施形態において、チロシン誘導体は、α−メチル−D−チロシンである。他の実施形態において、チロシン誘導体は、ラセミ体のα−メチル−DL−チロシンである。
200名の患者を最初にスクリーニングした。本研究の評価基準を満たす30名の対象が、同意した。本研究に同意する前に、9名の対象が、高血糖値(高血糖症)を有していた。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
腸透過性亢進を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項2]
p450 3A4促進剤を投与することを更に含む、請求項1に記載の前記方法。
[請求項3]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、同時に投与される、請求項2に記載の前記方法。
[請求項4]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項2〜3のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項5]
前記経皮投与が、オレイン酸、1−メチル−2−ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項4に記載の前記方法。
[請求項6]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の5〜7日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の1〜2日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の前記方法。[請求項7]
少なくとも6回の前記サイクルを含む、請求項6に記載の前記方法。
[請求項8]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項1〜7のいず
れか1項に記載の前記方法。
[請求項9]
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項8に記載の前記方法。
[請求項10]
前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項9に記載の前記方法。
[請求項11]
前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項9に記載の前記方法。
[請求項12]
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項9に記載の前記方法。
[請求項13]
前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−Tyr(TBU)−アリルエステルHCl、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−tyr−OME HCl、H−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−tyr−OME HCl、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−ome HCl、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−tyr−OMe・HCl、D−チロシンメチルエステルHCl、H−D−Tyr−OMe−HCl、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−Tyr(3,5−I2)−OSu、Fmoc−tyr(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項8に記載の前記方法。
[請求項14]
前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項13に記載の前記方法。
[請求項15]
前記チロシン誘導体α−メチル−D−チロシンである、請求項13に記載の前記方法。[請求項16]
前記チロシン誘導体α−メチル−DL−チロシンが、ラセミ体である、請求項13に記載の前記方法。
[請求項17]
60mgの前記チロシン誘導体が経口投与され、0.25mLの、前記チロシン誘導体の2mg/mL懸濁液が皮下投与される、請求項8〜16のいずれか1項に記載の前記方
法。
[請求項18]
前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項2〜17のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項19]
前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項2〜17のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項20]
前記対象が、哺乳動物である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項21]
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項20に記載の前記方法。
[請求項22]
前記対象における前記腸透過性亢進の進行を評価することを更に含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項23]
前記評価ステップが、前記投与ステップ前に行われる、請求項22に記載の前記方法。[請求項24]
前記評価ステップが、前記投与ステップ後に行われる、請求項22に記載の前記方法。[請求項25]
前記対象が、糖尿病を患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項26]
前記対象が、自閉症を患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項27]
前記対象が、線維筋痛症を患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項28]
前記対象が、炎症性腸疾患(IBD)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群(IBS)、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも1つを患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
[請求項29]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項1に記載の前記方法。
[請求項30]
前記経皮投与が、オレイン酸、1−メチル−2−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項29に記載の前記方法。
[請求項31]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の5〜7日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の1〜2日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項1に記載の前記方法。
[請求項32]
少なくとも6回の前記サイクルを含む、請求項31に記載の前記方法。
[請求項33]
糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項34]
自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項35]
線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項36]
炎症性腸疾患(IBD)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群(IBS)、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも1つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項37]
糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項38]
自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項39]
線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項40]
炎症性腸疾患(IBD)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群(IBS)、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも1つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項41]
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・p450 3A4促進剤と、を含む、薬学的組成物。
[請求項42]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
[請求項43]
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項42に記載の前記薬学的組成物。
[請求項44]
前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
[請求項45]
前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
[請求項46]
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
[請求項47]
前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−Tyr(TBU)−アリルエステルHCl、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル
(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−tyr−OME HCl、H−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−tyr−OME HCl、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−ome HCl、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−tyr−OMe・HCl、D−チロシンメチルエステルHCl、H−D−Tyr−OMe−HCl、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−Tyr(3,5−I2)−OSu、Fmoc−tyr(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項42に記載の前記薬学的組成物。
[請求項48]
前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項47に記載の前記薬学的組成物。
[請求項49]
前記チロシン誘導体が、α−メチル−D−チロシンである、請求項47に記載の前記薬学的組成物。
[請求項50]
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−D−チロシンである、請求項47に記載の前記薬学的組成物。
[請求項51]
前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項41〜50のいずれか1項に記載の前記薬学的組成物。
[請求項52]
前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項41〜50のいずれか1項に記載の前記薬学的組成物。
[請求項53]
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・p450 3A4促進剤と、
を、これらの包装材料とともに含む、キット。
[請求項54]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項53に記載の前記キット。
[請求項55]
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項54に記載の前記キット。[請求項56]
前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項55に記載の前記キット。
[請求項57]
前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項55に記載の前記キット。
[請求項58]
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項55に記載の前記キット。
[請求項59]
前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−Tyr(TBU)−アリルエステルHCl、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−tyr−OME HCl、H−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−tyr−OME HCl、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−ome HCl、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−tyr−OMe・HCl、D−チロシンメチルエステルHCl、H−D−Tyr−OMe−HCl、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−Tyr(3,5−I2)−OSu、Fmoc−tyr(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項53に記載の前記キット。
[請求項60]
前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項59に記載の前記キット。
[請求項61]
前記チロシン誘導体が、α−メチル−D−チロシンである、請求項59に記載の前記キット。
[請求項62]
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−DL−チロシンである、請求項59に記載の前記キット。
[請求項63]
前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項53〜62のいずれか1項に記載の前記キット。
[請求項64]
前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項53〜62のいずれか1項に記載の前記キット。
[請求項65]
高血糖症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキ
シラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
[請求項66]
p450 3A4促進剤を投与することを更に含む、請求項65に記載の前記方法。
[請求項67]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、同時に投与される、請求項66に記載の前記方法。
[請求項68]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項66に記載の前記方法。
[請求項69]
前記経皮投与が、オレイン酸、1−メチル−2−ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項68に記載の前記方法。
[請求項70]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の5〜7日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の1〜2日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項65に記載の前記方法。
[請求項71]
少なくとも6回の前記サイクルを含む、請求項70に記載の前記方法。
[請求項72]
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項65に記載の前記方法。
[請求項73]
前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項71に記載の前記方法。
[請求項74]
前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項73に記載の前記方法。
[請求項75]
前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項73に記載の前記方法。
[請求項76]
前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項73に記載の前記方法。
[請求項77]
前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−チロシン(tBu)−アリルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(
3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H
−D−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−メチルエステル塩酸塩、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル・塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−チロシン(3,5−I2)−OSu、Fmoc−チロシン(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項72に記載の前記方法。
[請求項78]
前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項77に記載の前記方法。
[請求項79]
前記チロシン誘導体がα−メチル−D−チロシンである、請求項77に記載の前記方法。
[請求項80]
前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−DL−チロシンである、請求項77に記載の前記方法。
[請求項81]
60mgの前記チロシン誘導体が経口投与され、0.25mLの、前記チロシン誘導体の2mg/mL懸濁液が皮下投与される、請求項72に記載の前記方法。
[請求項82]
前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項66に記載の前記方法。
[請求項83]
前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項66に記載の前記方法。
[請求項84]
前記対象が、ヒトである、請求項65に記載の前記方法。
[請求項85]
前記対象における前記高血糖症の進行を評価することを更に含む、請求項65に記載の前記方法。
Claims (85)
- 腸透過性亢進を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
- p450 3A4促進剤を投与することを更に含む、請求項1に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、同時に投与される、請求項2に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項2〜3のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記経皮投与が、オレイン酸、1−メチル−2−ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項4に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の5〜7日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の1〜2日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の前記方法。
- 少なくとも6回の前記サイクルを含む、請求項6に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項8に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項9に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項9に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項9に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−Tyr(TBU)−アリルエステルHCl、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−
3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−tyr−OME HCl、H−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−tyr−OME HCl、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−ome HCl、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−tyr−OMe・HCl、D−チロシンメチルエステルHCl、H−D−Tyr−OMe−HCl、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−Tyr(3,5−I2)−OSu、Fmoc−tyr(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項8に記載の前記方法。 - 前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項13に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体α−メチル−D−チロシンである、請求項13に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体α−メチル−DL−チロシンが、ラセミ体である、請求項13に記載の前記方法。
- 60mgの前記チロシン誘導体が経口投与され、0.25mLの、前記チロシン誘導体の2mg/mL懸濁液が皮下投与される、請求項8〜16のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項2〜17のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項2〜17のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項20に記載の前記方法。
- 前記対象における前記腸透過性亢進の進行を評価することを更に含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記評価ステップが、前記投与ステップ前に行われる、請求項22に記載の前記方法。
- 前記評価ステップが、前記投与ステップ後に行われる、請求項22に記載の前記方法。
- 前記対象が、糖尿病を患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記対象が、自閉症を患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記対象が、線維筋痛症を患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記対象が、炎症性腸疾患(IBD)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群(IBS)、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも1つを患っていると診断されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項1に記載の前記方法。
- 前記経皮投与が、オレイン酸、1−メチル−2−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項29に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の5〜7日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の1〜2日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項1に記載の前記方法。
- 少なくとも6回の前記サイクルを含む、請求項31に記載の前記方法。
- 糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
- 自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
- 線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
- 炎症性腸疾患(IBD)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群(IBS)、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキンソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも1つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びp450 3A4促進剤を投与することを含む、前記方法。
- 糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
- 自閉症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
- 線維筋痛症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
- 炎症性腸疾患(IBD)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多臓器不全症候群、過敏性腸症候群(IBS)、小児脂肪便症、湿疹、乾癬、急性膵炎、パーキン
ソン病、鬱病、慢性疲労症候群、喘息、多発性硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝硬変、環境性腸症、またはクワシオルコルのうちの少なくとも1つを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。 - ・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・p450 3A4促進剤と、を含む、薬学的組成物。 - 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項42に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項41に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−Tyr(TBU)−アリルエステルHCl、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−tyr−OME HCl、H−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−tyr−OME HCl、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−ome HCl、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−tyr−OMe・HCl、D−チロシンメチルエステルHCl、H−D−Tyr−OMe−HCl、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−Tyr(3,5−I2)−OSu、Fmoc−tyr(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項42に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項47に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、α−メチル−D−チロシンである、請求項47に記載の前記薬学的組成物。
- 前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−D−チロシンである、請求項47に記載の前記薬学的組成物。
- 前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項41〜50のいずれか1項に記載の前記薬学的組成物。
- 前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項41〜50のいずれか1項に記載の前記薬学的組成物。
- ・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・p450 3A4促進剤と、
を、これらの包装材料とともに含む、キット。 - 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項53に記載の前記キット。
- 前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項54に記載の前記キット。
- 前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項55に記載の前記キット。
- 前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項55に記載の前記キット。
- 前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項55に記載の前記キット。
- 前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−Tyr(TBU)−アリルエステルHCl、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−tyr−OME HCl、H−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−3,5−ジヨード−tyr−OME HCl、H−D−tyr−OME HCl、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−ome HCl、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−tyr−OMe・HCl、D−チロシンメチルエステルHCl、H−D−Tyr−O
Me−HCl、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−Tyr(3,5−I2)−OSu、Fmoc−tyr(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項53に記載の前記キット。 - 前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項59に記載の前記キット。
- 前記チロシン誘導体が、α−メチル−D−チロシンである、請求項59に記載の前記キット。
- 前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−DL−チロシンである、請求項59に記載の前記キット。
- 前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項53〜62のいずれか1項に記載の前記キット。
- 前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項53〜62のいずれか1項に記載の前記キット。
- 高血糖症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
- p450 3A4促進剤を投与することを更に含む、請求項65に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、同時に投与される、請求項66に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣、直腸、またはこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項66に記載の前記方法。
- 前記経皮投与が、オレイン酸、1−メチル−2−ピロリドン、またはドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項68に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤が、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の5〜7日間の投与と、前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及び前記p450 3A4促進剤の1〜2日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項65に記載の前記方法。
- 少なくとも6回の前記サイクルを含む、請求項70に記載の前記方法。
- 前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項65に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、異性体型で存在可能である、請求項71に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、そのL体である、請求項73に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、そのD体である、請求項73に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、ラセミ体である、請求項73に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−4ヒドロキシフェニル)プロパノエート、D−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエートH−D−チロシン(tBu)−アリルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(
3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、ジエチル2−(アセチルアミノ)−2−(4−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)オキシ]ベンジルマロネート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロパノエート、メチル(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート、H−DL−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−D−3,5−ジヨード−チロシン−メチルエステル塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、D−チロシン−メチルエステル塩酸塩、メチルD−チロシネート塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル・塩酸塩、D−チロシンメチルエステル塩酸塩、H−D−チロシン−メチルエステル−塩酸塩、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)メチルエステル塩酸塩、メチル(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、メチル(2R)−2−アザニル−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩、3−クロロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシン、3−ニトロ−L−チロシンエチルエステル塩酸塩、DL−m−チロシン、DL−o−チロシン、Boc−チロシン(3,5−I2)−OSu、Fmoc−チロシン(3−NO2)−OH、α−メチル−L−チロシン、α−メチル−D−チロシン、及びα−メチル−DL−チロシンのうちの1つ以上である、請求項72に記載の前記方法。 - 前記チロシン誘導体が、α−メチル−L−チロシンである、請求項77に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体がα−メチル−D−チロシンである、請求項77に記載の前記方法。
- 前記チロシン誘導体が、ラセミ体のα−メチル−DL−チロシンである、請求項77に記載の前記方法。
- 60mgの前記チロシン誘導体が経口投与され、0.25mLの、前記チロシン誘導体
の2mg/mL懸濁液が皮下投与される、請求項72に記載の前記方法。 - 前記p450 3A4促進剤が、5,5−ジフェニルヒダントインである、請求項66に記載の前記方法。
- 前記p450 3A4促進剤が、バルプロ酸またはカルバマゼピンである、請求項66に記載の前記方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項65に記載の前記方法。
- 前記対象における前記高血糖症の進行を評価することを更に含む、請求項65に記載の前記方法。
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