JP2021001141A - 抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤 - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
項1. OH及び/又はOCH3を置換基として有するベンゼン環を部分構造として含むリグニン由来ユニットを含むリグニン分解物を有効成分とする、抗腫瘍剤。
項2. OH及び/又はOCH3を置換基として有するベンゼン環を含むリグニン由来ユニットを含むリグニン分解物を有効成分とし、カリシウイルス科もしくはオルソミクソウイルス科のウイルスに有効な、抗ウイルス剤。
項3. カリシウイルス科のノロウイルス及びオルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス(A型、B型、C型)に有効な、項2に記載の抗ウイルス剤。
癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
(1) リグニン分解物サンプル(No.1〜No.25)
No.1(YMC1T)の製造: スギ木粉1 gに硫酸水溶液6 mL(硫酸含有量0.75g、0.07 mL/mL)、エタノール6 mL、トルエン8 mL加え、Biotage社のinitiator+を用いて180 ℃、30分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後上層である有機層を分注後、下層である水層にトルエン約10 mLを加え攪拌し、抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮を行い、サンプルNo.1を得た。
No.2(YMC1E)の製造: No.1の抽出操作で得られた固形物を含む水層に酢酸エチル約10 mLを加え、抽出操作を行った。この操作を3回繰り返し、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮を行い、サンプルNo.2を得た。
No.3(YMC1A)の製造: No.2の抽出操作で得られた固形物を含む水層を綿濾過し、残渣部分をアセトンで3度抽出を行った。アセトン溶液は減圧濃縮によりサンプルNo.3を得た。
No.4(YME1T)の製造: ユーカリ木粉1 gに硫酸水溶液6 mL(硫酸含有量0.75g、0.07 mL/mL)、エタノール6 mL、トルエン8 mL加え、Biotage社のinitiator+を用いて180 ℃、30分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後上層である有機層を分注後、下層である水層にトルエン約10 mLを加え攪拌し、抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.4を得た。
No.5(YME1E)の製造: No.4の抽出操作で得られた固形物を含む水層に酢酸エチル約10 mLを加え、抽出操作を行った。この操作を3回繰り返し、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.5を得た。
No.6(YME1A)の製造: No.5の抽出操作で得られた固形物を含む水層を綿濾過し、残渣部分をアセトンで3度抽出を行った。アセトン溶液は減圧濃縮によりサンプルNo.6を得た。
No.7(YMC2T)の製造: スギ木粉1 gに硫酸水溶液6 mL(硫酸含有量0.25g、0.023 mL/mL)、エタノール6 mL、トルエン8 mL加え、Biotage社のinitiator+を用いて180 ℃、30分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後上層である有機層を分注後、下層である水層にトルエン約10 mLを加え攪拌し、抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮を行い、サンプルNo.7を得た。
No.8(YMC2E)の製造: No.7の抽出操作で得られた固形物を含む水層に酢酸エチル約10 mLを加え、抽出操作を行った。この操作を3回繰り返し、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮を行い、サンプルNo.8を得た。
No.9(YMC2A)の製造: No.8の抽出操作で得られた固形物を含む水層を綿濾過し、残渣部分をアセトンで3度抽出を行った。アセトン溶液は減圧濃縮によりサンプルNo.9を得た。
No.10(YME2T)の製造: ユーカリ木粉1gに硫酸水溶液6 mL(硫酸含有量0.25g、0.023 mL/mL)、エタノール6 mL、トルエン8 mL加え、Biotage社のinitiator+を用いて180 ℃、30分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後上層である有機層を分注後、下層である水層にトルエン約10 mLを加え攪拌し、抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.10を得た。
No.11(YME2E)の製造: No.10の抽出操作で得られた固形物を含む水層に酢酸エチル約10 mLを加え、抽出操作を行った。この操作を3回繰り返し、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.11を得た。
No.12(YME2A)の製造: No.11の抽出操作で得られた固形物を含む水層を綿濾過し、残渣部分をアセトンで3度抽出を行った。アセトン溶液は減圧濃縮によりサンプルNo.12を得た。
No.13(YMCL1T)の製造: スギアルカリリグニン(スギチップを23 %水酸化ナトリウムで170 ℃、Hf1500で蒸解して得られた黒液からの酸沈殿物。詳細は別項)5 gに硫酸水溶液60 mL(硫酸含有量7.5 g、0.07 mL/mL)、メタノール60 mL、トルエン80 mL加え、Milestone社のStartSYNTHを用いて180 ℃、30分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後トルエンを加え抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.13を得た。
アルカリリグニンの製造: スギチップを170 ℃、Hf 1500 の条件で水酸化ナトリウムを用いてアルカリ蒸解し、得られた黒液を中和・濾過後、不溶部を回収して水に懸濁した後、硫酸で酸性化して生じた沈殿を濾過により分離し、アルカリリグニンとした。
No.14(YMCL1E)の製造: No.13の抽出操作で得られた固形物を含む水層に酢酸エチル抽出操作を行った。この操作を3回繰り返し、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.14を得た。
No.15(YMCL1A)の製造: No.14の抽出操作で得られた固形物を含む水層を綿濾過し、残渣部分をアセトンで3度抽出を行った。アセトン溶液は減圧濃縮によりサンプルNo.15を得た。
No.16(YMCL2T)の製造: スギアルカリリグニン(スギチップを23 %水酸化ナトリウムで170 ℃、Hf1500で蒸解して得られた黒液からの酸沈殿物。詳細は別項)5 gに硫酸水溶液60 mL(硫酸含有量7.5 g、0.07 mL/mL)、エタノール60 mL、トルエン80 mL加え、Milestone社のStartSYNTHを用いて180 ℃、30分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後トルエンを加え抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.16を得た。
No.17(YMCL2E)の製造: No.13の抽出操作で得られた固形物を含む水層に酢酸エチル抽出操作を行った。この操作を3回繰り返し、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後濃縮操作を行い、サンプルNo.17を得た。
No.18(YMCL2A)の製造: No.17の抽出操作で得られた固形物を含む水層を綿濾過し、残渣部分をアセトンで3度抽出を行った。アセトン溶液は減圧濃縮によりサンプルNo.18を得た。
No.19(MYE1)の製造: ボールミル処理をしたユーカリ木粉3gに酢酸1 %過酢酸溶液20 mLを加え、Biotage社のinitiator+を用いて50 ℃、10分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後アセトン20 mLを加えて抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めたアセトン画分の減圧濃縮を行い、サンプルNo.19を得た。
No.20(MYE2)の製造: ボールミル処理をしたユーカリ木粉3 gに酢酸1 %過酢酸溶液20 mLを加え、Biotage社のinitiator+を用いて100 ℃、10分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後アセトン20 mLを加えて抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めたアセトン画分の減圧濃縮を行い、サンプルNo.20を得た。
No.21(MYE3)の製造: ボールミル処理をしたユーカリ木粉に酢酸1 %過酢酸溶液20 mLを加え、Biotage社のinitiator+を用いて140 ℃、10分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後アセトン20 mLを加えて抽出操作を行った。抽出操作は計3回行い、集めたアセトン画分の減圧濃縮を行い、サンプルNo.21を得た。
No.22(MKEL1)の製造: ユーカリアルカリリグニン0.3 gに塩化パラトルエンスルホニル318 mgと重水15 mLを加え、Biotage社のinitiator、もしくはinitiator+を用いて160 ℃、30分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後は濾過後、メタノールと酢酸エチルで洗浄後、炭酸水素ナトリウムでpH=3に調製し酢酸エチル抽出を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮を行い、サンプルNo.22を得た。
No.23(MKEL2)の製造: ユーカリセルラーゼ処理後残渣リグニン0.3 gに塩化パラトルエンスルホニル318 mgと重水15 mLを加え、Milestone社のStartSYNTHを用いて160 ℃、60分間マイクロウェーブ加熱を行った。反応後は濾過後、メタノールと酢酸エチルで洗浄後、炭酸水素ナトリウムでpH=3に調製し酢酸エチル抽出を行った。抽出操作は計3回行い、集めた有機層は硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮を行い、サンプルNo.23を得た。
No.24(SSE1-4)の製造:
サトウキビバガスを原料として150℃から200℃の間で希硫酸蒸解を行い、得られた蒸解物はセルラーゼにより糖化処理を行った。糖化バガスはエタノール発酵により糖をエタノールに変換した後にメッシュ0.4mmの振動篩処理により溶液画分を分画した。エタノール溶液は蒸溜操作によりエタノールを分離し、残った蒸留廃液は遠心分離により固液を分離した。得られた上清は減圧濃縮を行うことによりサンプルNo.24を得た。
No.25(SSE2-4)の製造: ネピアグラスを原料として150℃から200℃の間で希硫酸蒸解を行い、得られた蒸解物はセルラーゼにより糖化処理を行った。糖化ネピアグラスはエタノール発酵により糖をエタノールに変換した後にメッシュ0.4mmの振動篩処理により溶液画分を分画した。エタノール溶液は蒸溜操作によりエタノールを分離し、残った蒸留廃液は遠心分離により固液を分離した。得られた上清は減圧濃縮を行うことによりサンプルNo.25を得た。
ルイス肺癌細胞株(LLC)をRIKEN BRC (RCB0558)から入手した。ヒト肺胞癌細胞株A549、ヒト線維肉腫細胞株HT1080をATCC (Numbers CCL-185 and CCL-121)から購入した。aHDFs (健常成人皮膚繊維芽細胞)をScienCell Research Laboratories (cat no.2320)から購入した。全ての細胞は10%胎児ウシ血清(FBS; Equitech-Bio), 100 U/mL ペニシリン, 100 μg/mL ストレプトマイシン及び100 mM非必須アミノ酸を含むDMEM培地で37℃、5% CO2/95%加湿空気で培養した。細胞は継代前にトリプシン処理した。
細胞生存率は水溶性テトラゾリウム塩アッセイで測定した。細胞として、LLC、A549、HT1080、HDFsの4種を使用した。4種のいずれかの細胞をウェルあたり1 x 103 細胞の密度で96-ウェルプレートに播種し、翌日、リグニン分解物を各ウェルに加えた。リグニン分解物としてNo.1〜No.25を全て使用した実験では、細胞としてLLCを用い、リグニン分解物の濃度を0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mLの3種類で試験した(図1)。リグニン分解物としてNo.10(YME2T)、No.13(YMCL1T)、No.16(YMCL2T)を使用した実験では、LLC、A549、HT1080、HDFsの4種の細胞を使用した(図2)。リグニン分解物の濃度を0.1 mg/mLで試験した。リグニン分解物の添加の12時間又は24時間培養後、ウェルに2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム モノナトリウム 塩 (WST-8) 溶液 (ナカライテスク)を加えた。37℃で1時間培養後、培養上清を新しい96-ウェルプレートに移した。各ウェルの吸光度をマイクロプレート リーダー (Emax; Molecular Devices)を用いて測定した。結果を図1、図2に示す。
動物実験は、京都府立医大の実験動物委員会から承認され(Code No M29-137)、全ての方法は実験動物の管理と使用に関するNIH指針に従った。7週齢雌C57BL/6マウスを清水実験材料株式会社から購入した。全てのマウスの脇腹に1×10 5のLLC細胞を注入した。
約100 mm3のサイズに腫瘍が増殖した後に、リグニン分解物(YM E2T(■)、YM CL1T(◆))を20 mg/kg体重またはコントロール(○)としてDMSOを20 mg/kg体重で1日おきにマウスに腹腔内注射した。腫瘍体積計算は以下のように行った:腫瘍体積=d2 × D/2(式中、dとDは、各々最も短い直径及び最も長い直径である。)。14日目に体重測定した後、全てのマウスを安楽死させ、腫瘍の大きさを測定した。
A型インフルエンザウイルス(A/Puerto Rico/8/1934 H1N1;PR8株) 104 PFU/100 μlに12種の各リグニン分解物サンプルを2 mg/mlになるように添加し、氷中に10分置いた。この混合液のウイルス感染価をプラークアッセイ法で測定した。プラークアッセイは以下の手順で行った。混合液をPBS(-)で10段階希釈し、各希釈段階のウイルス液を100 μl /well でMadin-Darby Canine Kidney(MDCK:イヌ腎臓尿細管上皮細胞由来)細胞がコンフルエントに撒かれている6-well プレートに添加した。37℃、5% CO2下で1時間ウイルス吸着を行い、0.8%アガロース、2.5μg/ml トリプシン、0.2%アルブミン加DMEM培地を添加し、37℃、5% CO2下で48時間培養後、5%グルタルアルデヒドで固定した。寒天培地除去後クリスタルバイオレットで染色し、出現したプラーク数を数えた。DMSOを含む培地のみをウイルス液に添加したものをコントロールとし、これのプラーク数を1とした場合の各サンプルのプラークの割合を算出した。
ネコカリシウイルス F9株 2000 TCID50/100 μlあるいは20000 TCID50/100 μlに図5に示されるリグニン分解物サンプルを1又は0.25 mg/mlの濃度になるように添加し、氷中に10分置いた。この混合液を100 μl /well でCRFK細胞(ネコ腎由来細胞)がコンフルエントに撒かれている96-well プレートに添加した。37℃、5% CO2下で1時間ウイルス吸着を行い、上清を除いた後2% FBS加DMEM培地を100 μl /well添加し、37℃、5% CO2下で4日間静置した。細胞生存率を水溶性テトラゾリウム塩アッセイで測定した。ウェルに2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム モノナトリウム 塩 (WST-8) 溶液 (ナカライテスク)を加え、37℃で1時間反応後、各 ウェルの吸光度をマイクロプレート リーダー (Emax; Molecular Devices)を用いて測定した。結果を図5に示す。
全ての実験データを、平均±標準偏差(SD)で示した。両側スチューデントのt検定及びパラメトリック1元配置又は2元配置分散分析(ANOVA)は、群間の相違を分析するために使用した。The Tukey-Kramer post-hoc テストは群間の特定の相違を決定するために使用した。全ての解析において, P<0.05 を統計的に有意であるとみなした。統計分析はGraphPad Prism 6 (GraphPad Software, Inc.) を用いて行った。
図1に示すように、No.1-25のリグニン分解物は、がん細胞株(LLC)に対し抗腫瘍作用を有する。
Claims (3)
- OH及び/又はOCH3を置換基として有するベンゼン環を部分構造として含むリグニン由来ユニットを含むリグニン分解物を有効成分とする、抗腫瘍剤。
- OH及び/又はOCH3を置換基として有するベンゼン環を含むリグニン由来ユニットを含むリグニン分解物を有効成分とし、カリシウイルス科もしくはオルソミクソウイルス科のウイルスに有効な、抗ウイルス剤。
- カリシウイルス科のノロウイルス及びオルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス(A型、B型、C型)に有効な、請求項2に記載の抗ウイルス剤。
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