JP2020533962A5

JP2020533962A5 -

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Publication number: JP2020533962A5
Application number: JP2020506978A
Authority: JP
Filing date: 2018-08-10
Publication date: 2021-09-24

Description

ヘアリー細胞白血病、悪性黒色腫、甲状腺がん、肺がんおよび結腸がんなどの、様々ながんに向けた代替の抗原特異的ＴＣＲ免疫治療が、明らかに必要である。特に、がん特異的でもあり、がんに広く高頻度に見られもする抗原を標的とするＴＣＲ免疫治療が、必要とされている。今般開示される実施形態は、これらの要求に対処し、他の関連する利点を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ａ）配列番号２９〜３２のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列、または最大で５つのアミノ酸置換、挿入および／もしくは欠失を有する配列番号２９〜３２のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列を有する、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖可変（Ｖα）ドメインと、ＴＣＲβ鎖可変（Ｖβ）ドメインとを含む結合タンパク質；
（ｂ）Ｖαドメインと、配列番号３３〜３５のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列、または最大で５つのアミノ酸置換、挿入および／もしくは欠失を有する配列番号３３〜３５のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列を有する、Ｖβドメインとを含む結合タンパク質；または
（ｃ）（ａ）のＶαドメインと（ｂ）のＶβドメインとを含む結合タンパク質
であって、
ＢＲＡＦ ^{Ｖ６００Ｅ} 変異を含有するＢＲＡＦペプチドを含む細胞表面のＨＬＡ複合体と特異的に結合することができ、前記ＢＲＡＦ ^{Ｖ６００Ｅ} 変異を含有しないＢＲＡＦペプチドを含む細胞表面のＨＬＡ複合体には結合しない、結合タンパク質。
（項目２）
（ａ）前記Ｖαドメインが、配列番号２９のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｂ）前記Ｖαドメインが、配列番号３０のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｃ）前記Ｖαドメインが、配列番号３１のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｄ）前記Ｖαドメインが、配列番号３２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｅ）前記Ｖαドメインが、配列番号２９のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｆ）前記Ｖαドメインが、配列番号２９のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｇ）前記Ｖαドメインが、配列番号３０のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｈ）前記Ｖαドメインが、配列番号３０のＣＤＲ３アミノ酸を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｉ）前記Ｖαドメインが、配列番号３１のＣＤＲ３アミノ酸を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｊ）前記Ｖαドメインが、配列番号３１のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｋ）前記Ｖαドメインが、配列番号３２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；または
（ｌ）前記Ｖαドメインが、配列番号３２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、項目１に記載の結合タンパク質。
（項目３）
配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であるＶαドメインを含み、配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であるＶβドメインを含み、ただし、（ａ）ＣＤＲの少なくとも３または４つが変異を有さず、（ｂ）変異を有するＣＤＲが、アミノ酸置換、挿入および／または欠失を最大で３つしか有さない、項目１または２に記載の結合タンパク質。
（項目４）
前記Ｖαドメインが、配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列からなる、項目１〜３のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目５）
前記Ｖβドメインが、配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列からなる、項目１〜４のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目６）
ＴＣＲ、ＴＣＲの抗原結合断片、またはキメラ抗原受容体である、項目１〜５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目７）
前記ＴＣＲの前記抗原結合断片が、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）を含む、項目６に記載の結合タンパク質。
（項目８）
キメラ抗原受容体である、項目６または７に記載の結合タンパク質。
（項目９）
前記ＴＣＲ、前記ＴＣＲの前記抗原結合断片、またはキメラ抗原受容体が、キメラ、ヒト化、またはヒトである、項目６〜８のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目１０）
ＴＣＲである、項目６または９に記載の結合タンパク質。
（項目１１）
前記ＴＣＲが、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するα鎖定常（Ｃα）ドメインを含む、項目１０に記載の結合タンパク質。
（項目１２）
前記Ｃαドメインが、配列番号２５のアミノ酸配列を含む、項目１１に記載の結合タンパク質。
（項目１３）
前記ＴＣＲが、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するβ鎖（Ｃβ）定常ドメインを含む、項目１０〜１２のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目１４）
前記Ｃβドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列を含む、項目１３に記載の結合タンパク質。
（項目１５）
前記ＴＣＲα鎖が、配列番号５５〜５８のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む、項目１１〜１４のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目１６）
前記ＴＣＲβ鎖が、配列番号５９〜６１のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む、項目１１〜１５のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目１７）
前記ＢＲＡＦＶ６００Ｅペプチドが、約７〜約２７個のアミノ酸、約１０〜約２５個のアミノ酸、または約１２〜約２０個のアミノ酸、または約１５〜約１９個のアミノ酸を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目１８）
前記ＢＲＡＦＶ６００Ｅペプチドが、配列番号３８または３９に示されるアミノ酸配列を含む、項目１〜１７のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目１９）
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱを含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目２０）
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０１、＊０３０２、または＊０３０３を含む、項目１〜１９のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目２１）
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２を含む、項目２０に記載の結合タンパク質。
（項目２２）
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０３を含む、項目１９〜２１のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（項目２３）
項目１〜２２のいずれか一項に記載の結合タンパク質と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、組成物。
（項目２４）
項目１〜２２のいずれか一項に記載の結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
（項目２５）
結合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドが、目的の宿主細胞における発現のためにコドン最適化される、項目２４に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目２６）
発現制御配列に作動可能に連結された項目２４または２５に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
（項目２７）
前記ポリヌクレオチドを宿主細胞に送達することができる、項目２６に記載の発現ベクター。
（項目２８）
前記宿主細胞が、造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、項目２７に記載の発現ベクター。
（項目２９）
前記免疫系細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８−二重陰性Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、項目２８に記載の発現ベクター。
（項目３０）
前記免疫系細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞である、項目２９に記載の発現ベクター。
（項目３１）
前記Ｔ細胞が、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、またはそれらの任意の組合せである、項目２９または３０に記載の発現ベクター。
（項目３２）
ウイルスベクターである、項目２６〜３１のいずれか一項に記載の発現ベクター。
（項目３３）
前記ウイルスベクターがレンチウイルスベクターまたはγ−レトロウイルスベクターである、項目３２に記載の発現ベクター。
（項目３４）
項目２４もしくは２５に記載の異種ポリヌクレオチドまたは項目２６〜３３のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む宿主細胞であって、その細胞表面で、前記異種ポリヌクレオチドによりコードされる結合タンパク質を発現する、宿主細胞。
（項目３５）
（ａ）前記Ｖαドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号１８〜２１のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である、および／または
（ｂ）前記Ｖβドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号２２〜２４のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である、項目３４に記載の宿主細胞。
（項目３６）
前記Ｖαドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号１８〜２１のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号１８〜２１のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列からなる、項目３４または３５に記載の宿主細胞。
（項目３７）
前記Ｖβドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号２２〜２４のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２２〜２４のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列からなる、項目３４〜３６のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目３８）
前記Ｖαドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、ＴＣＲα鎖定常ドメインをコードする部分に連結されており、前記α鎖定常ドメインをコードする前記部分が、配列番号２７のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列を含むか、または配列番号２７のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列からなる、項目３４〜３７のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目３９）
前記Ｖβドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、ＴＣＲβ鎖定常ドメインをコードする部分に連結されており、前記β鎖定常ドメインをコードする前記部分が、配列番号２８のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列を含むか、または配列番号２８のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列からなる、項目３４〜３８のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４０）
前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号１８のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号１８のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２２のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２２のポリヌクレオチド配列からなる、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４１）
前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号１９のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号１９のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２３のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２３のポリヌクレオチド配列からなる、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４２）
前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号２０のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２０のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２３のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２３のポリヌクレオチド配列からなる、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４３）
前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号２１のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２１のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２４のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２４のポリヌクレオチド配列からなる、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４４）
前記ポリヌクレオチドの一部分が、自己切断ペプチドをコードし、ＴＣＲα鎖をコードする部分とＴＣＲβ鎖をコードする部分の間に配置されている、項目３４〜４３のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４５）
前記自己切断ペプチドをコードする前記部分が、配列番号４４〜４８のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号４４〜４８のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列からなる、項目４４に記載の宿主細胞。
（項目４６）
前記コードされた自己切断ペプチドが、配列番号４９〜５２のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号４９〜５２のいずれか１つに示されるアミノ酸配列からなる、項目４５に記載の宿主細胞。
（項目４７）
造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、項目３４〜４６のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４８）
前記免疫系細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８−二重陰性Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、項目４７に記載の宿主細胞。
（項目４９）
前記免疫系細胞が、Ｔ細胞である、項目４７に記載の宿主細胞。
（項目５０）
前記Ｔ細胞が、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、またはそれらの任意の組合せである、項目４７に記載の宿主細胞。
（項目５１）
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞である、項目４８〜５０のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目５２）
前記Ｔ細胞により発現される前記結合タンパク質またはＴＣＲが、内在性ＴＣＲと比較して、ＣＤ３タンパク質とより効率的に会合することができる、項目５０または５１に記載の宿主細胞。
（項目５３）
ＰＤ−１遺伝子、ＬＡＧ３遺伝子、ＴＩＭ３遺伝子、ＣＴＬＡ４遺伝子、ＨＬＡ成分遺伝子、ＴＣＲ成分遺伝子またはそれらの任意の組合せの染色体遺伝子ノックアウトを含む、項目４７〜５２のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目５４）
前記染色体遺伝子ノックアウトが、α１マクログロブリン遺伝子、α２マクログロブリン遺伝子、α３マクログロブリン遺伝子、β１ミクログロブリン遺伝子またはβ２ミクログロブリン遺伝子から選択されるＨＬＡ成分遺伝子のノックアウトを含む、項目５３に記載の宿主細胞。
（項目５５）
前記染色体遺伝子ノックアウトが、ＴＣＲα可変領域遺伝子、ＴＣＲβ可変領域遺伝子、ＴＣＲ定常領域遺伝子またはそれらの組合せから選択されるＴＣＲ成分遺伝子のノックアウトを含む、項目５３または５４に記載の宿主細胞。
（項目５６）
内在性ＴＣＲと比較して、Ｔ細胞上での前記結合タンパク質またはＴＣＲのより高い表面発現、項目４８〜５５のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目５７）
項目３４〜５６のいずれか一項に記載の宿主細胞と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、組成物。
（項目５８）
（ｉ）項目３４〜５２のいずれか一項に記載の宿主細胞または（ｉｉ）項目５７に記載の組成物の有効量を含む単位用量であって、前記宿主細胞が、必要に応じて約１０ ^７細胞／ｍ ^２〜約１０ ^１１細胞／ｍ ^２の用量でのものである、単位用量。
（項目５９）
（ｉ）少なくとも約３０％の操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含む組成物と、（ｉｉ）少なくとも約３０％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含む組成物とを約１：１の比で組み合わせて含み、ナイーブＴ細胞を実質的に含有しない、項目５８に記載の単位用量。
（項目６０）
過剰増殖性障害を処置するための方法であって、（ｉ）項目１〜２２のいずれか一項に記載のＢＲＡＦＶ ^６００Ｅペプチド：ＨＬＡ複合体に特異的な結合タンパク質を含む組成物；（ｉｉ）項目３４〜５６のいずれか一項に記載の宿主細胞；（ｉｉｉ）項目５７に記載の組成物；または（ｉｖ）項目５８もしくは５９に記載の単位用量を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む、方法。
（項目６１）
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記がんが、ヘアリー細胞白血病、黒色腫、甲状腺がん、例えば低分化甲状腺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳頭がん、非ホジキンリンパ腫、膠芽腫、および毛様細胞性星細胞腫から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記組成物が、項目３４〜５６のいずれか一項に記載の宿主細胞を含む、項目６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
過剰増殖性障害を有する対象の細胞におけるＢＲＡＦ ^{Ｖ６００Ｅ} 発現を特徴とする状態を処置するための養子免疫治療方法であって、項目３４〜５６のいずれか一項に記載の宿主細胞、項目５７に記載の組成物または項目５８もしくは５９に記載の単位用量の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目６５）
前記宿主細胞が、ｅｘｖｉｖｏで改変される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記宿主細胞が、前記対象にとって同種異系細胞、同系細胞または自己細胞である、項目６４または６５に記載の方法。
（項目６７）
前記宿主細胞が、造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、項目６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記免疫系細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８−二重陰性Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、樹状細胞またはそれらの任意の組合せである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記免疫系細胞が、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、またはそれらの任意の組合せである、項目６７または６８に記載の方法。
（項目７０）
前記細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞である、項目６８または６９に記載の方法。
（項目７１）
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目６４〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記がんが、ヘアリー細胞白血病、黒色腫、甲状腺がん、例えば甲状腺乳頭がんおよび低分化甲状腺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳頭がん、非ホジキンリンパ腫、膠芽腫、および毛様細胞性星細胞腫、乳がん、卵巣がん、ランゲルハンス細胞組織球症、または肉腫（例えば、線維肉腫（線維芽細胞肉腫）、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫；血管肉腫（血管の肉腫）、カポジ肉腫、脂肪肉腫、多形性肉腫、もしくは滑膜肉腫）から選択される、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記宿主細胞が、非経口投与される、項目６４〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記宿主細胞の多数の用量を前記対象に投与することを含む、項目６４〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記多数の用量が、約２〜約４週間の投与間隔で投与される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
組換え宿主細胞が、約１０ ^７細胞／ｍ ^２〜約１０ ^１１細胞／ｍ ^２の用量で前記対象に投与される、項目６４〜７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
サイトカインを投与することをさらに含む、項目６４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１またはそれらの任意の組合せである、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記サイトカインが、ＩＬ−２であり、前記宿主細胞と併せてまたは逐次的に投与される、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記宿主細胞がサイトカイン投与前に少なくとも３または４回、前記対象に投与されたことを条件に、前記サイトカインが逐次的に投与される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記サイトカインが、ＩＬ−２であり、皮下投与される、項目７８〜８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記対象が、免疫抑制治療をさらに受けている、項目６４〜８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記免疫抑制治療が、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、微小管阻害剤、低用量のミコフェノール酸プロドラッグ、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記対象が、骨髄非破壊的または骨髄破壊的造血細胞移植を受けた、項目６４〜８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記対象に、前記骨髄非破壊的造血細胞移植の少なくとも３ヶ月後に前記宿主細胞が投与される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記対象に、前記骨髄破壊的造血細胞移植の少なくとも２ヶ月後に前記宿主細胞が投与される、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
免疫抑制剤の阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目６４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記免疫抑制剤の前記阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、アデノシン、Ａ２ａＲ、免疫抑制性サイトカイン、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲＩＧ、ＰＶＲＬ２、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＣＤ１６０、Ｔｒｅｇ細胞、またはそれらの任意の組合せを阻害する、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記免疫抑制剤の前記阻害剤が、抗体もしくはその抗原結合断片、融合タンパク質、小分子、ＲＮＡｉ分子、リボザイム、アプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目８７または８８に記載の方法。
（項目９０）
前記免疫抑制剤の前記阻害剤が、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＩＭＰ７０１、９Ｈ１２、ＢＭＳ−９８６０１６、イピリムマブ、トレメリムマブ、アバタセプト、ベラタセプト、エノブリツズマブ、３７６．９６、抗Ｂ７−Ｈ４抗体もしくは抗原結合断片、リリルマブ、レボ−１−メチルトリプトファン、エパカドスタット、エブセレン、インドキシモド、ＮＬＧ９１９、１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）−チラパザミン、Ｎ（オメガ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−オメガ−ヒドロキシ−ノル−１−アルギニン（ノル−ＮＯＨＡ）、Ｌ−ＮＯＨＡ、２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸（ＡＢＨ）、Ｓ−（２−ボロノエチル）−Ｌ−システイン（ＢＥＣ）、ＣＡ−１７０、ＣＯＭ９０２、ＣＯＭ７０１、もしくはその抗原結合断片、またはそれらの任意の組合せを含む、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
刺激性免疫チェックポイント分子のアゴニストの治療有効量を前記対象に投与することをさらに含む、項目６４〜９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記アゴニストが、ウレルマブ、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＤＸ−１１２７、ＴＧＮ１４１２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＰ−８７０，８９３、ｒｈｕＣＤ４０Ｌ、ＳＧＮ−４０、ＩＬ−２、ＧＳＫ３３５９６０９、ｍＡｂ８８．２、ＪＴＸ−２０１１、Ｉｃｏｓ１４５−１、Ｉｃｏｓ
３１４−８またはそれらの任意の組合せから選択される、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
治療用抗体、化学療法、放射線治療、外科手術のうちの１つもしくは複数またはそれらの任意の組合せを前記対象に投与することをさらに含む、項目６４〜９２のいずれか一項に記載の方法。

Claims

（ａ）配列番号２９〜３２のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列、または最大で５つのアミノ酸置換、挿入および／もしくは欠失を有する配列番号２９〜３２のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列を有する、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖可変（Ｖα）ドメインと、ＴＣＲβ鎖可変（Ｖβ）ドメインとを含む結合タンパク質；
（ｂ）Ｖαドメインと、配列番号３３〜３５のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列、または最大で５つのアミノ酸置換、挿入および／もしくは欠失を有する配列番号３３〜３５のいずれか１つに示されるＣＤＲ３アミノ酸配列を有する、Ｖβドメインとを含む結合タンパク質；または
（ｃ）（ａ）のＶαドメインと（ｂ）のＶβドメインとを含む結合タンパク質
であって、
ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異を含有するＢＲＡＦペプチドを含む細胞表面のＨＬＡ複合体と特異的に結合することができ、前記ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異を含有しないＢＲＡＦペプチドを含む細胞表面のＨＬＡ複合体には結合しない、結合タンパク質。
（ａ）前記Ｖαドメインが、配列番号２９のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｂ）前記Ｖαドメインが、配列番号３０のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｃ）前記Ｖαドメインが、配列番号３１のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｄ）前記Ｖαドメインが、配列番号３２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｅ）前記Ｖαドメインが、配列番号２９のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｆ）前記Ｖαドメインが、配列番号２９のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｇ）前記Ｖαドメインが、配列番号３０のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｈ）前記Ｖαドメインが、配列番号３０のＣＤＲ３アミノ酸を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｉ）前記Ｖαドメインが、配列番号３１のＣＤＲ３アミノ酸を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｊ）前記Ｖαドメインが、配列番号３１のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３５のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；
（ｋ）前記Ｖαドメインが、配列番号３２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３３のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む；または
（ｌ）前記Ｖαドメインが、配列番号３２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であるＶαドメインを含み、配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であるＶβドメインを含み、ただし、（ａ）ＣＤＲの少なくとも３または４つが変異を有さず、（ｂ）変異を有するＣＤＲが、アミノ酸置換、挿入および／または欠失を最大で３つしか有さない、請求項１または２に記載の結合タンパク質。
（ｉ）前記Ｖα ＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号２９に示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖαドメインが、配列番号１１に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲ１アミノ酸配列およびＣＤＲ２アミノ酸配列をさらに含む、
（ｉｉ）前記Ｖα ＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖαドメインが、配列番号１２に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲ１アミノ酸配列およびＣＤＲ２アミノ酸配列をさらに含む、
（ｉｉｉ）前記Ｖα ＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖαドメインが、配列番号１３に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲ１アミノ酸配列およびＣＤＲ２アミノ酸配列をさらに含む、あるいは
（ｉｖ）前記Ｖα ＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖαドメインが、配列番号１３に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲ１アミノ酸配列およびＣＤＲ２アミノ酸配列をさらに含む、ならびに／あるいは
（ｖ）前記Ｖβ ＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号３３〜３５のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含み、前記Ｖβドメインが、配列番号８に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされるＣＤＲ１アミノ酸配列およびＣＤＲ２アミノ酸配列をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
結合タンパク質であって、
（ａ）配列番号１に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号５に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｂ）配列番号１に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号６に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｃ）配列番号１に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号７に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｄ）配列番号２に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号５に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｅ）配列番号２に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号６に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｆ）配列番号２に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号７に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｇ）配列番号３に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号５に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｈ）配列番号３に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号６に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｉ）配列番号３に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号７に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｊ）配列番号４に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号５に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
（ｋ）配列番号４に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号６に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；あるいは
（ｌ）配列番号４に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号７に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメイン；
を含み、
前記結合タンパク質が、ＢＲＡＦ ^{Ｖ６００Ｅ} 変異を含有するＢＲＡＦペプチドを含む細胞表面のＨＬＡ複合体に特異的に結合でき、前記ＢＲＡＦ ^{Ｖ６００Ｅ} 変異を含有しないＢＲＡＦペプチドを含む細胞表面のＨＬＡ複合体には結合しない、
結合タンパク質。
配列番号１に示されるＶαドメインのＣＤＲ１α、ＣＤＲ２αおよびＣＤＲ３αを含むＴＣＲＶαドメイン、ならびに配列番号５に示されるＶβドメインのＣＤＲ１β、ＣＤＲ２βおよびＣＤＲ３βを含むＴＣＲＶβドメインを含む、請求項５に記載の結合タンパク質。
前記Ｖαドメインが、配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列からなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
前記Ｖβドメインが、配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列からなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
前記Ｖαドメインが、配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは配列番号１〜４のいずれか１つに示されるアミノ酸配列からなり、前記Ｖβドメインが、配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むか、もしくは配列番号５〜７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列からなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
（ａ）それぞれ配列番号１および配列番号５；
（ｂ）それぞれ配列番号１および配列番号６；
（ｃ）それぞれ配列番号１および配列番号７；
（ｄ）それぞれ配列番号２および配列番号５；
（ｅ）それぞれ配列番号２および配列番号６；
（ｆ）それぞれ配列番号２および配列番号７；
（ｇ）それぞれ配列番号３および配列番号５；
（ｈ）それぞれ配列番号３および配列番号６；
（ｉ）それぞれ配列番号３および配列番号７；
（ｊ）それぞれ配列番号４および配列番号５；
（ｋ）それぞれ配列番号４および配列番号６；または
（ｌ）それぞれ配列番号４および配列番号７
に示されるＶαドメインおよびＶβドメインのアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の結合タンパク質。
それぞれ配列番号１および５に示されるＶαドメインおよびＶβドメインのアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の結合タンパク質。
ＴＣＲ、ＴＣＲの抗原結合断片、またはキメラ抗原受容体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
前記ＴＣＲ、前記ＴＣＲの前記抗原結合断片、またはキメラ抗原受容体が、キメラ、ヒト化、またはヒトである、請求項１２に記載の結合タンパク質。
前記ＴＣＲが、
（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するα鎖定常（Ｃα）ドメイン；および／または
（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するβ鎖定常（Ｃβ）ドメイン
を含む、請求項１２または１３に記載の結合タンパク質。
配列番号５５〜５８のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むＴＣＲα鎖を含む、請求項１４に記載の結合タンパク質。
配列番号５９〜６１のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含むＴＣＲβ鎖を含む、請求項１４または１５に記載の結合タンパク質。
前記ＴＣＲα鎖および前記ＴＣＲβ鎖が、
（ａ）それぞれ、配列番号５５および配列番号５９；
（ｂ）それぞれ、配列番号５５および配列番号６０；
（ｃ）それぞれ、配列番号５５および配列番号６１；
（ｄ）それぞれ、配列番号５６および配列番号５９；
（ｅ）それぞれ、配列番号５６および配列番号６０；
（ｆ）それぞれ、配列番号５６および配列番号６１；
（ｇ）それぞれ、配列番号５７および配列番号５９；
（ｈ）それぞれ、配列番号５７および配列番号６０；
（ｉ）それぞれ、配列番号５７および配列番号６１；
（ｊ）それぞれ、配列番号５８および配列番号５９；
（ｋ）それぞれ、配列番号５８および配列番号６０；または
（ｌ）それぞれ、配列番号５８および配列番号６１
に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の結合タンパク質。
前記ＴＣＲα鎖および前記ＴＣＲβ鎖が、それぞれ、配列番号５５および５９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の結合タンパク質。
前記ＢＲＡＦＶ６００Ｅペプチドが、約７〜約２７個のアミノ酸、約１０〜約２５個のアミノ酸、または約１２〜約２０個のアミノ酸、または約１５〜約１９個のアミノ酸を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
前記ＢＲＡＦＶ６００Ｅペプチドが、配列番号３８または３９に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０１、＊０３０２、または＊０３０３を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２を含む、請求項２２に記載の結合タンパク質。
前記ＨＬＡ複合体が、ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０３を含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結合タンパク質と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、組成物。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
発現制御配列に作動可能に連結された請求項２６に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
前記ポリヌクレオチドを宿主細胞に送達することができ、前記宿主細胞が、造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞であり、前記免疫系細胞が、Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８−二重陰性Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項２７に記載の発現ベクター。
レンチウイルスベクターおよびγ−レトロウイルスベクターから選択されるウイルスベクターである、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の発現ベクター。
請求項２６に記載の異種ポリヌクレオチドまたは請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む宿主細胞であって、その細胞表面で、前記異種ポリヌクレオチドによりコードされる結合タンパク質を発現する、宿主細胞。
（ａ）前記Ｖαドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号１８〜２１のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である、および／または
（ｂ）前記Ｖβドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号２２〜２４のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である、請求項３０に記載の宿主細胞。
（ａ）前記Ｖαドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分は、配列番号１８に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である；かつ
（ｂ）前記Ｖβドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分は、配列番号２２に示されるポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である；
請求項３１に記載の宿主細胞。
前記Ｖαドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号１８〜２１のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号１８〜２１のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列からなる；ならびに／あるいは
前記Ｖβドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、配列番号２２〜２４のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２２〜２４のいずれか１つに示されるポリヌクレオチド配列からなる、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（ａ）前記Ｖαドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、ＴＣＲα鎖定常ドメインをコードする部分に連結されており、前記α鎖定常ドメインをコードする前記部分が、配列番号２７のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列を含むか、または配列番号２７のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列からなる；ならびに／あるいは
（ｂ）前記Ｖβドメインをコードする前記異種ポリヌクレオチドの部分が、ＴＣＲβ鎖定常ドメインをコードする部分に連結されており、前記β鎖定常ドメインをコードする前記部分が、配列番号２８のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列を含むか、または配列番号２８のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％同一である配列からなる、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（ａ）前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号１８のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号１８のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２２のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２２のポリヌクレオチド配列からなる；
（ｂ）前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号１９のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号１９のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２３のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２３のポリヌクレオチド配列からなる；
（ｃ）前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号２０のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２０のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２３のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２３のポリヌクレオチド配列からなる；あるいは
（ｄ）前記Ｖαドメインをコードする前記部分が、配列番号２１のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２１のポリヌクレオチド配列からなり、前記Ｖβドメインをコードする前記部分が、配列番号２４のポリヌクレオチド配列を含むか、または配列番号２４のポリヌクレオチド配列からなる、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の宿主細胞。
前記ポリヌクレオチドの一部分が、自己切断ペプチドをコードし、ＴＣＲα鎖をコードする部分とＴＣＲβ鎖をコードする部分の間に配置されている、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の宿主細胞。
前記宿主細胞が、異種ＣＤ４＋共受容体をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の宿主細胞。
造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の宿主細胞。
前記免疫系細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８−二重陰性Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項３８に記載の宿主細胞。
前記免疫系細胞が、Ｔ細胞である、請求項３８に記載の宿主細胞。
前記宿主細胞が、Ｔ細胞であり、前記Ｔ細胞が、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項３８に記載の宿主細胞。
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の宿主細胞。
前記Ｔ細胞により発現される前記結合タンパク質またはＴＣＲが、内在性ＴＣＲと比較して、ＣＤ３タンパク質とより効率的に会合することができる、請求項４１または４２に記載の宿主細胞。
ＰＤ−１遺伝子、ＬＡＧ３遺伝子、ＴＩＭ３遺伝子、ＣＴＬＡ４遺伝子、ＨＬＡ成分遺伝子、ＴＣＲ成分遺伝子またはそれらの任意の組合せの染色体遺伝子ノックアウトを含む、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の宿主細胞。
前記染色体遺伝子ノックアウトが、ＴＣＲα可変領域遺伝子、ＴＣＲβ可変領域遺伝子、ＴＣＲ定常領域遺伝子またはそれらの組合せから選択されるＴＣＲ成分遺伝子のノックアウトを含む、請求項４４に記載の宿主細胞。
請求項３０〜４５のいずれか一項に記載の宿主細胞と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、組成物。
（ｉ）請求項３０〜４５のいずれか一項に記載の宿主細胞または（ｉｉ）請求項４６に記載の組成物の有効量を含む単位用量であって、前記宿主細胞が、必要に応じて約１０^７細胞／ｍ^２〜約１０^１１細胞／ｍ^２の用量でのものである、単位用量。
（ｉ）少なくとも約３０％の操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含む組成物と、（ｉｉ）少なくとも約３０％の操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含む組成物とを約１：１の比で組み合わせて含み、ナイーブＴ細胞を実質的に含有しない、請求項４７に記載の単位用量。
過剰増殖性障害を処置するための組成物であって、（ｉ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の結合タンパク質および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤：（ｉｉ）請求項３０〜４５のいずれか一項に記載の宿主細胞および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤；または（ｉｉｉ）請求項４７もしくは４８に記載の単位用量を含む、組成物。
前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項４９に記載の組成物。
前記がんが、ヘアリー細胞白血病、黒色腫、甲状腺がん、例えば低分化甲状腺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳頭がん、非ホジキンリンパ腫、膠芽腫、および毛様細胞性星細胞腫から選択される、請求項５０に記載の組成物。
過剰増殖性障害を有する対象の細胞におけるＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}発現を特徴とする状態の養子免疫治療のための組成物であって、請求項３０〜４５のいずれか一項に記載の宿主細胞、または請求項４７もしくは４８に記載の単位用量の有効量を含む、組成物。
前記宿主細胞が、造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、請求項５２に記載の組成物。
前記免疫系細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８−二重陰性Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、樹状細胞またはそれらの任意の組合せである、請求項５３に記載の組成物。
前記免疫系細胞が、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項５３または５４に記載の組成物。
前記細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項５４または５５に記載の組成物。
前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項５２〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが、ヘアリー細胞白血病、黒色腫、甲状腺がん、例えば甲状腺乳頭がんおよび低分化甲状腺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳頭がん、非ホジキンリンパ腫、膠芽腫、および毛様細胞性星細胞腫、乳がん、卵巣がん、ランゲルハンス細胞組織球症、または肉腫（例えば、線維肉腫（線維芽細胞肉腫）、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫；血管肉腫（血管の肉腫）、カポジ肉腫、脂肪肉腫、多形性肉腫、もしくは滑膜肉腫）から選択される、請求項５７に記載の組成物。