JP2020533342A - 局所用組成物及び処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年9月11日に出願された米国特許出願第62/556,884号;2017年9月11日に出願された同第62/556,920号;2017年9月11日に出願された同第62/556,799号;2018年1月31日に出願された同第62/624,787号;及び2018年7月3日に出願された同第62/693,885号の利益を主張し;そのそれぞれの開示は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がセバシン酸ジエチルを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がアジピン酸ジイソプロピルを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がジプロピレングリコールを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がPEG300、PEG400等のポリエチレングリコールを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がイソプロパノールを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がt-ブタノールを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がポリエチレングリコールドデシルエーテル(Brij L4)を含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がセチルアルコールを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がミネラルオイルを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がカプリル酸トリグリセリドを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がカプリン酸トリグリセリドを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がCrodamol GTCC等のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む;
第1の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物がステアリン酸を含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がセバシン酸ジエチルを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がアジピン酸ジイソプロピルを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がジプロピレングリコールを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がポリエチレングリコールを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がイソプロパノールを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がt-ブタノールを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がポリエチレングリコールドデシルエーテルを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がセチルアルコールを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がミネラルオイルを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がカプリル酸トリグリセリドを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がカプリン酸トリグリセリドを含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(商標名:Crodamol GTCC)を含む;
第1の化合物がDMSOを含み、第2の化合物がステアリン酸を含む;
第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:9〜9:1、1:4〜4:1、1:3〜3:1、1:2〜2:1、及び1:1の範囲である;
第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:9〜9:1の範囲である;
第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:4〜4:1の範囲である;
第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:2〜1:2の範囲である;及び
第1の化合物の第2の化合物に対する比が、約1:1である。
本明細書に開示される局所用組成物/製剤は、疎水性の治療上活性薬剤、例えば、SERM(タモキシフェン、アフィモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、クロメフィン、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、及びオスペミフェン等)、SERD(フルベストラント等)、アロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン等)、並びにその塩及び溶媒和物等を含む局所用組成物の製剤に特に好適である。したがって、一態様では、本開示は、一部の実施形態では、少なくとも1つの活性剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、クロメフィン、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、及びオスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン、並びにその塩及び溶媒和物、又はこれらの組合せからなる群から選択されることを提示する。
一部の実施形態では、本開示は局所用組成物に関し、少なくとも1つの活性剤は、エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物である。一態様では、本開示は、エンドキシフェン及びその塩を含む組成物に関し、最終組成物の、質量に対する質量(w/w)又は体積に対する質量(w/v)で、0.01%〜20%のエンドキシフェン遊離塩基及びその塩を含む。一部の実施形態では、エンドキシフェン遊離塩基及びその塩を含む組成物は、最終組成物の0.01%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、及び20%のエンドキシフェン遊離塩基及びその塩(w/w)又は(w/v)を含む。
一態様では、本開示は、(Z)-エンドキシフェン遊離塩基を含む局所用組成物に関する。
一部の実施形態では、本開示は、エンドキシフェンの薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。当技術分野で公知のエンドキシフェン塩は、エンドキシフェンの塩酸塩(Fauqら、Bioorg Med Chem Lett. 2010年5月15日;20(10):3036〜3038頁)及びクエン酸塩(米国特許出願公開第2010/0112041号)である。
合成エンドキシフェンのいくつかの調製方法は、当技術分野で公知である。例えば、特許及び特許出願は、エンドキシフェン並びにそのプロドラッグ及び塩の合成調製方法を、米国特許第9333190号B2(Ahmad、Jina Pharmaceuticals社);国際公開第2008/070463号(Ahmad、Jina Pharmaceuticals社)、米国特許出願公開第2010/0112041号(Ahmad、Jina Pharmaceuticals社)、国際公開第2012/050263号(Ahmad、Jina Pharmaceuticals社)、国際公開第2014/141292号(Desai、Intas Pharmaceuticals社)、国際公開第2017/070651号(USA/Alchem Lab.Corp.社);国際公開第2009/120999号A2(Kushner)、米国特許第8,063,249号(Kushner、Olema Pharmaceuticals社)、米国特許第7,531,578号及び同第8,119,695号(Forman及びYu)、並びに国際公開第2012/050263号(Song、CJ Cheiljedang Corp社)に記載している。
出発物質[4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル](4-ヒドロキシフェニル)メタノンである式(I)の化合物を、テトラヒドロフラン(THF)等の溶媒及び1-クロロエチル-クロロギ酸等の脱メチル化剤中で、N'N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)等のプロトンアクセプターの存在下で式(I)の化合物を反応させ、続いてメタノール及び6NのHClで抽出することにより、N-脱メチル化する。反応混合物を、NaOHで中和し、濾過する。得られた湿潤ケーキを水及びEtOAcで洗浄し、中間体生成物(4-ヒドロキシフェニル)(4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)メタノンである式(II)の化合物を得る。
式(II)の化合物及びプロピオフェノンとZnとを、溶媒THF及びTiCl4等の還元剤中で反応させることにより、式(II)1011M01の中間体化合物にマクマリー反応を施し、続いて酢酸エチル(EtOAc)及びn-ヘプタンで抽出して、(E)-エンドキシフェン及び(Z)-エンドキシフェン遊離塩基の混合物(E/Z-エンドキシフェン)である式(III)の化合物を得る。式(III)の化合物は、結晶化によるか又はカラムクロマトグラフィーにより、E/Z-エンドキシフェン混合物としての医薬調製における使用のために、更に精製されうる。
(E)/(Z)-エンドキシフェン混合物である式(III)の化合物に、EtOAcを用いて分別結晶化を施し、続いてイソプロパノール(IPA)中で加熱する。この混合物を冷却し、イソプロパノールで洗浄し、湿潤ケーキを得て、これを乾燥して、(Z)-4-(1-(4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エニル)フェノールの富化された白色から灰色がかった白色粉末、Z-エンドキシフェン遊離塩基である式(IV)の化合物を得る。(分子量 373.49;分子式:C25H27NO2;融点139℃〜143℃)。得られた固体の分別結晶化及び再結晶のための異なる溶媒の使用は、(Z)-エンドキシフェンの精製に有利である。
タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン(クロミフェン)、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン並びにこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される、0.01%〜20%(w/w)の少なくとも1つの活性剤;第1の化合物及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;
タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン(クロミフェン)、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン並びにこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される、0.01%〜20%(w/w)の少なくとも1つの活性剤;第1の化合物及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:9〜9:1、1:4〜4:1、1:3〜3:1、1:2〜2:1、及び約1:1の範囲であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:9〜9:1の範囲であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:4〜4:1の範囲であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:2〜1:2であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、約1:1であるか;又は第1の化合物及び第2の化合物の合計濃度は、組成物の90%まで、85%まで、80%まで、75%まで、70%まで、65%まで、60%まで、55%まで、50%まで、45%まで、40%まで、35%まで、30%まで、25%まで、20%まで、15%まで、10%まで、若しくは5%w/wまでであるか;又は第1の化合物及び第2の化合物の合計濃度は、局所用組成物の10%〜90%w/wの範囲であるか;又は第1の化合物の合計濃度は、組成物の10%〜90%(w/w)の範囲であり;第2の化合物の合計濃度は、組成物の5%〜80%(w/w)の範囲であり;
タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン(クロミフェン)、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン並びにこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される、0.01%〜20%(w/w)の少なくとも1つの活性剤;第1の化合物及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;第1の化合物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み;第2の化合物は、DMSO、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤を含み;
タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン(クロミフェン)、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン並びにこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される、0.01%〜20%(w/w)の少なくとも1つの活性剤;第1の化合物及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;第1の化合物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み;第2の化合物は、DMSO、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤を含み;
少なくとも1つの活性剤としての0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;並びにジメチルスルホキシド、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジ-プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、PEG300及びPEG400等のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコールドデシルエーテル(Brij L4)、オレイン酸、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、ミネラルオイル、セチルアルコール、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される、5%〜90%(w/w)の少なくとも2つのMPEを含み;
少なくとも1つの活性剤としての0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;第1の化合物及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;
少なくとも1つの活性剤としての0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;第1の化合物及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;
組成物は、0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含むか;又は
エンドキシフェンは、少なくとも40%の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩を含むか;又は
エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、70:30〜30:70の範囲のZ:E比を有するか;又は
(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、室温で少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月、少なくとも18か月間安定であるか;又は
エンドキシフェンは、局所用組成物中のエンドキシフェンに関して、少なくとも60%の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を、室温で少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月、及び少なくとも18か月間含むか;又は
局所用組成物中の(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、室温で3か月、6か月、9か月、12か月、及び18か月で、<10%、<9%、<8%、<7%、<6%、<5%、<4%、3%、<2%、<1%分解するか;又は
局所用組成物中の(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、6か月で<10%分解するか;又は
組成物は、増粘剤、皮膚軟化薬、界面活性剤、抗酸化剤、抗菌薬、スキンケア活性物質、又はこれらの組合せを更に含み;
少なくとも1つの活性剤としての0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;第1の化合物及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:9〜9:1、1:4〜4:1、1:3〜3:1、1:2〜2:1、及び約1:1の範囲であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:9〜9:1の範囲であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:4〜4:1の範囲であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:2〜1:2の範囲であるか;又は第1の化合物の第2の化合物に対する比は、約1:1であるか;又は第1の化合物及び第2の化合物の合計濃度は、組成物の90%まで、85%まで、80%まで、75%まで、70%まで、65%まで、60%まで、55%まで、50%まで、45%まで、40%まで、35%まで、30%まで、25%まで、20%まで、15%まで、10%まで、若しくは5%w/wまでであるか;又は第1の化合物及び第2の化合物の合計濃度は、局所用組成物の10%〜90%w/wの範囲であるか;又は第1の化合物の合計濃度は、組成物の10%〜90%(w/w)の範囲であり;第2の化合物の合計濃度は、組成物の5%〜80%(w/w)の範囲であり;
少なくとも1つの活性剤としての0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及び第2の化合物を含み、第1の化合物及び第2の化合物は異なり、第2の化合物は、DMSO、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤であり;
少なくとも1つの活性剤としての0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;DMSOを含む第1の化合物;及び第2の化合物を含み、第2の化合物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤であり;
タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、エンドキシフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン、並びにその塩及び溶媒和物、又はこれらの組合せからなる群から選択される、0.01%〜20%(w/w)の少なくとも1つの活性剤;第1の化合物;及び第2の化合物を含み;第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;組成物は、増粘剤、皮膚軟化薬、界面活性剤、抗酸化剤、抗菌薬、制御放出剤、スキンケア活性物質、又はこれらの組合せを更に含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテル;イソプロパノールを含む第1の化合物;及びミネラルオイルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及びセバシン酸ジエチルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及びアジピン酸ジイソプロピルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及びジプロピレングリコールを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及びポリエチレングリコールを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及びイソプロパノールを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及びt-ブタノールを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物はポリエチレングリコールドデシルエーテルを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物はセチルアルコールを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物はミネラルオイルを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物はカプリル酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物はカプリン酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、第2の化合物はステアリン酸を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はセバシン酸ジエチルを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はアジピン酸ジイソプロピルを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はジプロピレングリコールを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はポリエチレングリコールを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はイソプロパノールを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はt-ブタノールを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はポリエチレングリコールドデシルエーテルを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はセチルアルコールを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はミネラルオイルを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はカプリル酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はカプリン酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含み;第1の化合物はDMSOを含み、第2の化合物はステアリン酸を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;第1のジエチレングリコールモノエチルエーテル;イソプロパノール;及びカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテル;イソプロパノール;ミネラル及びカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテル;イソプロパノール;及びカプリ酸トリグリセリド(capryic triglyceride)を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテル;イソプロパノール;カプリ酸トリグリセリド;及びダイズ油を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテル;セバシン酸ジエチル;アジピン酸ジイソプロピル;ポリプロピレングリコール及びカプリン酸トリグリセリドを含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びにイソプロパノール;及びミネラルオイルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びにイソプロパノール;ミネラルオイル及びカプリル酸/カプリン酸グリセリドを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;15%〜45%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに5%〜30%(w/w)のイソプロパノール;25%〜45%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜65%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに10%〜30%(w/w)のセバシン酸ジエチル;5%〜20%(w/w)のジプロピレングリコール;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;及び100%(w/w)までのPEG300等のポリエチレングリコールを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜55%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;20%〜40%(w/w)のカプリン酸トリグリセリド;及び100%(w/w)までのダイズ油を含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜65%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに10%〜30%(w/w)のセバシン酸ジエチル;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;及び100%(w/w)までのPEG300等のポリエチレングリコールを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜65%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに5%〜15%(w/w)のジプロピレングリコール;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;0.01%〜10%の、ポリエチレングリコールドデシルエーテル(Brij L4)、Tween 20等の界面活性剤;及び100%(w/w)までのPEG300等のポリプロピレングリコールを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;15%〜45%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに15%〜45%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル;5%〜15%(w/w)のジプロピレングリコール;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;15%〜40%(w/w)のセバシン酸ジエチル;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;15%〜25%(w/w)のセバシン酸ジエチルを含む第1の化合物;並びに10%〜30%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜30%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までのダイズ油を含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;0.01%〜20%(w/w)のセチルアルコール;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;0.01%〜20%(w/w)のセチルアルコール;0.01%〜20%(w/w)のステアリン酸;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物を含み;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;1%〜20%(w/w)のセバシン酸ジメチル;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物を含む。
0.01%〜20%(w/w)の少なくとも1つの活性剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、エンドキシフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン、並びにその塩及び溶媒和物、又はこれらの組合せからなる群から選択され;第1の化合物;及び第2の化合物;第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;組成物は、ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標))、及びアベルマブ(Bavencio(商標)等)、並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択される第2の治療剤を更に含む。
組成物は、組み合わせられて透明な均質の溶液になるまで撹拌され;
少なくとも1つの活性剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、ヨードキシフェン、トレミフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン、並びにその塩及び溶媒和物からなる群から選択され;
組成物は、0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩を含み;第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:9〜9:1、1:4〜4:1、1:3〜3:1、1:2〜2:1、及び1:1の範囲であり;
ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標))、及びアベルマブ(Bavencio(商標))等)、並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択される第2の治療剤を更に組み合わせる工程を含み;
組成物は、合計エンドキシフェンに関して、少なくとも60%の(Z)-エンドキシフェン(w/w)を、少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月及び18か月間含み;
組成物は、少なくとも60:40の(Z):(E)比を、少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月、少なくとも15か月、及び少なくとも18か月間維持し;
組成物は、少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月、少なくとも15か月、及び少なくとも18か月間安定であり;
(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、6か月、9か月、12か月、15か月、及び18か月において、<10%、<9%、<8%、<7%、<6%、<5%、<4%、3%、<2%、<1%分解し;
(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、6か月において、<10%分解する。
一態様では、本開示は、それを必要とする対象の処置方法を提供し、対象は、1つ又は複数の本明細書に開示される局所用組成物を投与される。
第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:9〜9:1の範囲であり;
第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:4〜4:1の範囲であり;
第1の化合物の第2の化合物に対する比は、1:2〜1:2の範囲であり;
第1の化合物の第2の化合物に対する比は、約1:1であり;
第1の化合物及び第2の化合物の合計濃度は、組成物の約95%まで、約90%まで、約85%まで、約80%まで、約75%まで、約70%まで、約65%まで、約60%まで、約55%まで、約50%まで、約45%まで、約40%まで、約35%まで、約30%まで、約25%まで、約20%まで、約15%まで、約10%まで、又は約5%w/wまでであり;
第1の化合物及び第2の化合物の合計濃度は、局所用組成物の10%〜90%w/wの範囲であり;
少なくとも1つの活性剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、エンドキシフェン、トレミフェン、ヨードキシフェン、N-デスメチル-タモキシフェン、ドロロキシフェン、クロメフィン、オルメロキシフェン、ラソフォキシフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン、並びにその塩及び溶媒和物からなる群から選択され;
少なくとも1つの活性剤は、グルコン酸エンドキシフェン、エンドキシフェンHCl及びクエン酸エンドキシフェン、又はそれらの溶媒和物であり;
エンドキシフェンは、組成物中のエンドキシフェンに関して、少なくとも40%の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基(w/w)を含むか;又は
エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、99:1〜1:99、90:10〜10:90、85:15〜15:85、80:20〜20:80、75:25〜25:75、70:30〜30:70、65:35〜35:65、60:40〜40:60、55:45〜45:55及び約50:50の範囲のZ:E比を有するか;又は
局所用組成物は、0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
増粘剤、浸透増強剤、皮膚軟化薬、界面活性剤、抗酸化剤、抗菌薬、制御放出剤、スキンケア活性物質、又はこれらの組合せ;
第2の治療剤を含み;
第2の治療剤は、ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標))、及びアベルマブ(Bavencio(商標))等)並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択され;
局所用組成物は1%未満の含水量を有するか、若しくは該組成物は50未満の比誘電率を有するか、又はその両方であり;
局所用組成物中の(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、室温で少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月、少なくとも15か月、及び少なくとも18か月間安定であり;
局所用組成物は、室温で少なくとも18か月間安定である。
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びにイソプロパノール;及びミネラルオイルを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びにイソプロパノール;及びカプリル酸/カプリン酸グリセリドを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びにイソプロパノール;ミネラルオイル及びカプリル酸/カプリン酸グリセリドを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;15%〜45%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに5%〜30%(w/w)のイソプロパノール;25%〜45%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜65%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに10%〜30%(w/w)のセバシン酸ジエチル;5%〜20%(w/w)のジプロピレングリコール;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;及び100%(w/w)までのPEG300等のポリエチレングリコールを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜55%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;20%〜40%(w/w)のカプリン酸トリグリセリド;及び100%(w/w)までのダイズ油を含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜65%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに10%〜30%(w/w)のセバシン酸ジエチル;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;及び100%(w/w)までのPEG300等のポリエチレングリコールを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;25%〜65%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに5%〜15%(w/w)のジプロピレングリコール;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;0.01%〜10%の、ポリエチレングリコールドデシルエーテル(Brij L4)、ポリソルベート20(Tween 20)、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリソルベート85等のポリソルベート等の界面活性剤;及び100%(w/w)までのPEG300等のポリプロピレングリコールを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;15%〜45%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに15%〜45%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル;5%〜15%(w/w)のジプロピレングリコール;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;15%〜40%(w/w)のセバシン酸ジエチル;並びに100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;15%〜25%(w/w)のセバシン酸ジエチルを含む第1の化合物;並びに10%〜30%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテル;5%〜20%(w/w)のアジピン酸ジイソプロピル;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜30%(w/w)のDMSOを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までのダイズ油を含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;0.01%〜20%(w/w)のセチルアルコール;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;0.01%〜20%(w/w)のセチルアルコール;0.01%〜20%(w/w)のステアリン酸;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物;
0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン又はその塩;10%〜40%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;並びに20%〜60%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;1%〜20%(w/w)のセバシン酸ジメチル;5%〜20%(w/w)のイソプロパノール;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物;
増粘剤、浸透増強剤、皮膚軟化薬、界面活性剤、抗酸化剤、抗菌薬、制御放出剤、スキンケア活性物質、又はこれらの組合せ;
第2の治療剤
を含む局所用組成物を投与する工程を含み;
第2の治療剤は、ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標)、及びアベルマブ(Bavencio(商標))等)並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択され;
局所用組成物は1%未満の含水量を有するか、若しくは該組成物は50未満の比誘電率を有するか、又はその両方であり;
(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物は、室温で少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも12か月、少なくとも15か月、及び少なくとも18か月間安定であり;
局所用組成物は、室温で少なくとも18か月間安定であり;
0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物;第1の化合物;及び第2の化合物を含む局所用組成物を投与する工程を含み;第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸から選択され;組成物は、増粘剤、皮膚軟化薬、界面活性剤、抗酸化剤、抗菌薬、制御放出剤、スキンケア活性物質、又はこれらの組合せを更に含み;
0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物;第1の化合物;及び第2の化合物を含む局所用組成物を投与する工程を含み;第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸からなる群から選択され;組成物は、第2の治療剤を更に含み;
0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物;第1の化合物;及び第2の化合物を含む局所用組成物を投与する工程を含み;第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれは、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸からなる群から選択され;組成物は、ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標))、及びアベルマブ(Bavencio(商標)等)、並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択される第2の治療剤を更に含む。
(Z)-エンドキシフェン及び(E)/(Z)-エンドキシフェン混合物の合成
工程1. [4-[2-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル](4-ヒドロキシフェニル)メタノンの脱メチル化
上記の手順により調製されたエンドキシフェン遊離塩基は、エンドキシフェン塩を本質的に含まない。不純物は、1%未満であった。
エンドキシフェン遊離塩基の相対的溶解度
(Z)-エンドキシフェン遊離塩基を、上述の実施例1のように合成した。(Z)-エンドキシフェンを、Table 1(表1)に提供する様々な溶媒に可溶化させ、溶液中での物理的及び化学的な安定性に関して試験した。典型的には、溶解度及び安定性の試験のために、溶液を約1mlのバッチで調製した。過剰量のエンドキシフェンを、Table 1(表1)に収載される溶媒に添加した。この混合物を、ロティセリー上で、室温で終夜撹拌した。翌日、シリンジフィルター(0.2um孔径 GHP膜)を使用して、懸濁液を濾過した。濾過した溶液を、次に、以下に記載の認定済みHPLC-UV法を使用して、(Z)-エンドキシフェン及び(E)-エンドキシフェンの濃度に関して分析した。
(Z)-エンドキシフェン遊離塩基の極性有機溶媒中での安定性
様々な純粋極性有機溶媒/MPE中でのエンドキシフェン遊離塩基の安定性研究を、以下に記載のように実施した。溶媒/MPE中での(Z)-エンドキシフェン遊離塩基の安定性促進研究を、ヒト屍体皮膚の存在下及び非存在下の両方において45℃で2日間にわたり実施し、異性化による(Z)-エンドキシフェンの(E)-エンドキシフェンへの変換、及び又はエンドキシフェンの化学的分解が、皮膚及び皮膚成分との接触時に促進される程度を評価した。約80%の飽和濃度における(Z)-エンドキシフェン溶液を、以下のTable 3(表3)に収載される溶媒中で、1mlのバッチで調製した。(Z)-エンドキシフェン及び(E)-エンドキシフェンの力価を、上述のHPLC-UV分析により決定した。試料を安定性研究の開始時に保管した時に測定した力価と比較した、力価結果を示す。
局所用エンドキシフェン遊離塩基製剤の調製
(Z)-エンドキシフェン遊離塩基を、上述の実施例1のように合成した。(Z)-エンドキシフェンを皮膚に送達する局所用製剤を調製し、物理的及び化学的な安定性に関して試験した。該製剤を、典型的には、約1mlのバッチで調製した。出願者は、以下の成分の驚くほど有利な組合せが、本開示の安定な局所用組成物の調製に使用されうることを発見した。Table 4(表4)に示すエンドキシフェン(1.8:1のZ/E比を伴う)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(transcutol(登録商標))、カプリン酸トリグリセリド、イソプロパノール、ミネラルオイル、ポリエチレングリコールドデシルエーテル(Brij L4)、PEG400、セバシン酸ジエチル等の全ての原料を、ガラスバイアル中で共に混合し、この混合物を終夜強く撹拌して、透明な均質の溶液を調製した。エンドキシフェン遊離塩基は、組成物中の脂質複合体に封入されなかった。
(Z)-エンドキシフェン遊離塩基製剤の安定性
製剤安定性研究のために、製剤試料1〜10(Table 1(表1))を、1mlのバッチで最初に調製した。10日間の安定性促進研究を実施した。製剤から試料アリコート(約20ul)を取り、試料中の(Z)-エンドキシフェン及び(E)-エンドキシフェンの開始時(0日)濃度に関して、HPLC-UVにより分析した。次に、残りの量の製剤を、ガラスバイアル中で40℃において乾燥窒素(不活性)下で10日間保管した。10日間のインキュベーション後、製剤の20ulアリコートを3回収集し、(Z)-エンドキシフェン及び(E)-エンドキシフェン濃度に関してHPLC-UVにより分析し、データをTable 5(表5)に示す。特定の試料製剤をより長い期間保管し、これらの製剤の付加的なアリコートを、5〜8週に収集した。(Z)-エンドキシフェン及び(E)-エンドキシフェンの力価に関して、HPLC-UVにより試料を3回分析し、データをTable 6(表6)に示す。(E)-エンドキシフェン及び(Z)-エンドキシフェンのそれぞれの力価は、0日目の同一の試料における力価に対して、試料の百分率力価として示されている。示される結果は、3回の測定の平均である。
皮膚透過研究
フランツ拡散セル実験を使用して、基材膜を越える、様々なエンドキシフェン局所用製剤の流出率を分析した。フランツ拡散セルは、経皮流出率を測定するための一般的で周知の方法である(Leeら、Breast Cancer(Dove Med Press)2011年、3:61〜70頁;Mahら、Leeら、Cancer Chemother Pharmacol 2015年、76:1235〜1246頁; Int J Pharm 2013年、441:433〜440頁)。一般的なフランツセル手順は、Franz、T.J.、Percutaneous absorption:on the relevance of in vitro data.J Invest Derm、64:190〜195頁(1975)に記載されている。以下は、本実施例で使用された方法論であった。
In Vitroでの放出試験
(Z)-エンドキシフェンの局所用及び経皮製剤。延長放出剤形の例には、制御放出、持続放出、及び長期作用型の薬物製品が含まれる。試料は、USP 725:Topical And Transdermal Drug Products-Product Performance Tests methodologyにより試験される。局所用及び経皮製剤は、例えば、Table 4(表4)からの試料番号5及び8を含む延長放出製剤でありえて、20mL入っている25×150mmの試験官の蒸留水中で、1、2、4、6、12、18、24、36、48、及び72時間、経皮往復動ディスク(装置7)を、ストローク深さ:2〜3cm;1分当たり30〜60サイクルで使用することにより、延長放出特性に関して試験することができる。経皮製剤はまた、0.1Mのリン酸緩衝液、一塩基性、pH5、32℃において500mL中で、1、2、4、8、12、16、20及び24時間、パドルオーバーディスク(装置5)を、50RPMで使用することによるか、又は0.1Mのリン酸緩衝液、一塩基性、pH5、32℃で1000mLの体積中で、1、2、4、8、12、16、20及び24時間、回転シリンダ(装置6)を、50rpmで使用することによっても、延長放出特性に関して試験しうる。
(E/Z)-エンドキシフェン塩の調製
(E/Z)-エンドキシフェンD-グルコン酸塩を、(E/Z)-エンドキシフェン遊離塩基混合物のエタノール性スラリーと、D-グルコン酸の水溶液とを混合し、続いて水中のD-グルコノラクトンの20%w/v溶液を加水分解し、70℃で15〜30分間加熱することにより調製する。最小体積のエタノールを使用し、エンドキシフェン遊離塩基の1g当たり5mlのD-グルコン酸水溶液を添加する。次に、透明な溶液が得られるまで、撹拌を継続する。次に、必要とする体積のこの溶液を、他の賦形剤に添加して、「有効成分」がエンドキシフェンD-グルコン酸塩であるゲル製剤を生成する。
局所用エンドキシフェンのプラセボ-対照研究
年齢18〜60歳の健康な女性対象を、8人の対象の3コホートに無作為分類した。各コホート中の6人の対象は、2mg(1mg/1つの乳房)、6mg(3mg/1つの乳房)、又は10mg(5mg/1つの乳房)の1日用量の局所用エンドキシフェンを受け、2人の対象はプラセボを受けた。投薬は、E/Z-エンドキシフェン混合物を含む局所用エンドキシフェン中の(Z)-エンドキシフェンの量に基づいた。対象は、63日(28日間のスクリーニング、28日間の研究期間及び7日間の処置後期間を含む)の期間、研究に従事した。28日間のスクリーニング期間に続いて、対象は、1〜28日間、毎日投薬を受けた。14日目に、安全性データ審査を実行した。付加的な処置後安全性審査を、終了後28日、29日、31日、及び33日並びに35日目の研究終了通院時に実行した。
薬物動態-血漿エンドキシフェンレベル。対象の血漿エンドキシフェンレベルを、乳房組織への局所用エンドキシフェン透過の尺度として、認定済みタンデムLC-MS/MSタモキシフェン代謝物アッセイにより決定した。タンデムLC-MS/MSタモキシフェン代謝物アッセイによるエンドキシフェン分析種検出の感度は、0.15ng/mLであった。分析を実行して、血漿エンドキシフェンと用量依存関係性があるかどうかを決定した。12全ての試料からの合計血漿エンドキシフェンを、各投薬群における各対象において決定した。合計310の試料を分析した。
男性における、局所用エンドキシフェンの二重盲検、プラセボ対照、用量漸増研究
年齢18〜65歳の、18〜32の範囲のBMIを有し、急性又は慢性の疾患を持たず、健康な男性対象を、8人の対象の3コホートに無作為分類した。各コホート中の6人の対象は、2mg(1mg/1つの乳房)、6mg(3mg/1つの乳房)、又は10mg(5mg/1つの乳房)の1日用量の局所用エンドキシフェンを受け、2人の対象はプラセボを受けた。投薬は、E/Z-エンドキシフェン混合物を含む局所用エンドキシフェン中の(Z)-エンドキシフェンの量に基づいた。対象は、63日(28日間のスクリーニング;28日間の研究薬物投与;及び7日間の処置後期間を含む)の期間、研究に従事した。28日間のスクリーニング期間に続いて、対象は、1〜28日に、研究薬物の1日用量を自己投与した。14日目に、安全性データ審査を実行した。付加的な処置後安全性審査を、終了後28日、29日、31日、及び33日並びに35日目の研究終了通院時に実行した。
安全性シグナル。臨床的に有意な安全性シグナルは、血液化学、凝固パラメータ、血液学パラメータ、尿分析、バイタルサイン、心臓、及び身体的検査の週1回の評価において、観察されなかった。
Z-エンドキシフェン遊離塩基の局所投与によるタモキシフェン不応性乳がんの治療的処置
本研究の目的は、安定した治療的な(Z)-エンドキシフェンレベルが、タモキシフェン不応性患者において、タモキシフェンに(Z)-エンドキシフェンを補充することにより達成できることを実証することである。血漿エンドキシフェンレベルを代替エンドポイントとして使用し、本集団における臨床的利益と同様に再発率を予測し、タモキシフェンと比較した場合の、(Z)-エンドキシフェン投与の安全性及び認容性を確認する。
D-グルコン酸Z-エンドキシフェンの局所投与によるエストロゲン受容体陽性乳がんの術前処置
目的は、局所用D-グルコン酸Z-エンドキシフェンが、術前エストロゲン受容体陽性乳がん患者において腫瘍活性を低減させるかどうかを決定することである。ER+乳がんの初期診断時に、8人の患者を3群の1つに割り付け、各患者は、1つの乳房当たり1、2、又は5mgの局所用D-グルコン酸(Z)-エンドキシフェンを、外科手術前に21日間受ける。
D-グルコン酸(Z)-エンドキシフェンの局所投与による乳がんの治療的処置
本研究の目的は、対象の血漿中の治療的な(Z)-エンドキシフェンレベルが、アジュバント乳がん治療を開始しているタモキシフェン不応性患者において達成できることを実証することである。血漿エンドキシフェンレベルを代替エンドポイントとして使用し、本集団における臨床的利益と同様に再発率を予測し、タモキシフェンと比較した場合の、経口D-グルコン酸(Z)-エンドキシフェン投与の安全性及び認容性を確認する。
マンモグラフィー乳腺濃度を低減するための、局所用エンドキシフェンの二重盲検、プラセボ対照、有効性、認容性及び安全性の研究
本研究の目的は、12か月までの局所用エンドキシフェン投与が、プラセボと比較して、マンモグラフィー乳腺濃度を低減するかどうかを決定することである。BIRADS B、C及びDに分類され、Volparaマンモグラフィーにより測定して4.5%以上の密度(容積測定)を有する測定可能なマンモグラフィー乳腺濃度の病歴を有する、年齢40〜74歳の240人の健康な女性が本研究に参加する。
前立腺がん患者における女性化乳房に対する局所用エンドキシフェンの二重盲検、無作為化、プラセボ対照研究
本研究の目的は、6か月までの局所用エンドキシフェン投与が、乳房超音波及び乳房イベントの数により決定される、女性化乳房の発症を防止するか又は緩和することができるかどうかを決定することである。前立腺がん診断を受け、アンドロゲン治療の一部としてビカルタミドを開始している成人男性が、女性化乳房の防止又は緩和における局所用エンドキシフェンの安全性及び有効性の研究のために含まれる。少なくとも100人の対象が無作為に選択され、トライアルに登録されて、少なくとも75人の対象の統計的に評価可能な集団を確実にした。
Claims (55)
- それを必要とする対象に投与するための、
a.エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物;
b.第1の化合物;及び
c.第2の化合物
を含む局所用組成物であって、
前記第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれが、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される、局所用組成物。 - 前記第1の化合物が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、前記第2の化合物が、DMSO、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物が、DMSOを含み、前記第2の化合物が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物及び前記第2の化合物の合計濃度が、前記局所用組成物の約95%まで、約90%まで、約85%まで、約80%まで、約75%まで、約70%まで、約65%まで、約60%まで、約55%まで、約50%まで、約45%まで、約40%まで、約35%まで、約30%まで、約25%まで、約20%まで、約15%まで、約10%まで、又は約5%w/wまでである、請求項1から3のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物及び前記第2の化合物の合計濃度が、組成物の10%〜90%w/wの範囲である、請求項1から4のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物の合計濃度が、前記局所用組成物の10%〜90%(w/w)の範囲であり、前記第2の化合物の合計濃度が、前記局所用組成物の5%〜80%(w/w)の範囲である、請求項1から5のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:9〜9:1の範囲である、請求項1から6のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:4〜4:1の範囲である、請求項1から7のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:2〜2:1の範囲である、請求項1から8のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記第1の化合物の第2の化合物に対する比が、約1:1である、請求項1から9のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物が、(a)最終組成物中の合計エンドキシフェンに関して、少なくとも40%の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基(w/w);又は(b)(Z)-エンドキシフェン及び(E)-エンドキシフェンを、99:1〜1:99、90:10〜10:90、85:15〜15:85、80:20〜20:80、75:25〜25:75、70:30〜30:70、65:35〜35:65、60:40〜40:60、55:45〜45:55、及び約50:50の範囲のZ:E比で含む、請求項10に記載の局所用組成物。
- 0.01%〜20%(w/w)のエンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記エンドキシフェン塩が、グルコン酸エンドキシフェン、エンドキシフェンHCl、若しくはクエン酸エンドキシフェン、又はその溶媒和物である、請求項1から13のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.第1の化合物;及び
c.第2の化合物
を含む、局所用組成物であって;
前記第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれが、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;及び
c.DMSO、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤を含む第2の化合物
を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.DMSOを含む第1の化合物;及び
c.ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤を含む第2の化合物
を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.10%〜90%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;
c.DMSO、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択される5%〜80%(w/w)の浸透増強剤を含む第2の化合物
を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;
c.イソプロパノール及びミネラルオイルを含む第2の化合物
を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;
c.イソプロパノール及びカプリル酸/カプリン酸グリセリドを含む第2の化合物
を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.10%〜90%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;
c.5%〜30%(w/w)のイソプロパノール;10%〜80%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド若しくはミネラルオイル又はその両方を含む第2の化合物
を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.10%〜90%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;
c.5%〜30%(w/w)のイソプロパノール;25%〜45%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物
を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - a.0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩若しくは溶媒和物;
b.15%〜45%(w/w)のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第1の化合物;
c.5%〜15%(w/w)のイソプロパノール;25%〜45%(w/w)のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;及び100%(w/w)までのミネラルオイルを含む第2の化合物
を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - Table 4(表4)の試料番号1〜8及び試料番号11から14のいずれかを含む、局所用組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 増粘剤、浸透増強剤、皮膚軟化薬、界面活性剤、抗酸化剤、抗菌薬、スキンケア活性物質、制御放出剤、又はこれらの組合せを更に含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 第2の治療剤を更に含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 前記第2の治療剤が、ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標))、及びアベルマブ(Bavencio(商標))等)並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択される、請求項27に記載の局所用組成物。
- 1%未満の含水量を有するか、若しくは50未満の比誘電率を有するか、又はその両方である、請求項1から28のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 室温で少なくとも18か月間安定である、請求項1から29のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物を含む局所用組成物が、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、及び200mgの、エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物の単位用量で製剤化される、請求項1から30のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、又はその両方を有するか又は有するリスクがある対象を処置する方法であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の局所用組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記ホルモン依存性乳房障害又は前記ホルモン依存性生殖器系障害が、良性乳房障害、過形成、異型、異型乳管過形成、異型小葉過形成、乳腺濃度の増加、女性化乳房、マキューン-オルブライト症候群、思春期早発症、DCIS、LCIS、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、腟がん、又は外陰がんである、請求項32に記載の方法。
- 前記対象が、前立腺がんを有し;該対象が、化学療法を開始したか又は開始しようとしている、請求項32又は33に記載の方法。
- 前記ホルモン依存性乳房障害又はホルモン依存性生殖器系障害を有するか又は有するリスクがある対象が、タモキシフェン不応性又はタモキシフェン抵抗性である、請求項32から34のいずれか一項に記載の方法。
- エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物を含む局所用組成物が、0.01mg〜200mgの範囲のエンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物の単位用量で前記対象に投与される、請求項32から35のいずれか一項に記載の方法。
- (Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物を含む局所用組成物が、0.01mg〜100mgの範囲の(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物の単位用量で前記対象に投与される、請求項32から36のいずれか一項に記載の方法。
- エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物を含む局所用組成物が、2.0mg、6mg、及び10mgの(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物の用量で前記対象に投与される、請求項32から37のいずれか一項に記載の方法。
- エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物を含む局所用組成物が、1つの乳房当たり1.0mg、3.0mg、及び5mgの(Z)-エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物の用量で前記対象に投与される、請求項32から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記局所用組成物が、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、2日に1回、週2回、週1回、2週に1回、月2回、月1回、年4回、6か月に1回、又は年1回、投与される、請求項32から39のいずれか一項に記載の方法。
- エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物を含む局所用組成物の投与により、前記対象の血漿エンドキシフェンが、30nM以下の定常状態レベルに維持される、請求項32から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記局所用組成物が、単独で、又は第2の治療剤との組合せのいずれかで、対象に投与される、請求項32から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標))、アベルマブ(Bavencio(商標))等)並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記組成物が、一次療法、ネオアジュバント療法、又はアジュバント療法として投与される、請求項32から43のいずれか一項に記載の方法。
- a.エンドキシフェン又はその塩若しくは溶媒和物;
b.第1の化合物;及び
c.第2の化合物
を組み合わせる工程を含む、局所用組成物を作製する方法であって;
前記第1の化合物及び第2の化合物は異なり、それぞれが、DMSO、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、t-ブタノール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、セチルアルコール、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、及びステアリン酸、又はこれらの組合せからなる群から選択され;
前記局所用組成物が、組み合わせられて透明な均質の溶液になるまで撹拌される、方法。 - 前記局所用組成物が、0.01%〜10%(w/w)の(Z)-エンドキシフェン遊離塩基又はその塩を含み;前記第1の化合物の第2の化合物に対する比が、1:9〜9:1、1:4〜4:1、1:3〜3:1、1:2〜2:1、及び約1:1の範囲である、請求項45に記載の方法。
- 前記局所用組成物が、少なくとも18か月間安定である、請求項45又は46に記載の方法。
- 前記組成物が、賦形剤と更に組み合わせられる、請求項45から47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記賦形剤が、増粘剤、浸透増強剤、皮膚軟化薬、界面活性剤、抗酸化剤、抗菌薬、スキンケア活性物質、制御放出剤、又はこれらの組合せである、請求項45から48のいずれか一項に記載の方法。
- (a)請求項1から30のいずれか一項に記載の組成物;(b)前記組成物を収容するための密封容器;及びc)前記組成物の使用説明書を含む、それを必要とする対象における、ホルモン依存性乳房障害又はホルモン依存性生殖器系障害の処置又は防止のためのキット。
- 前記組成物を投与するための手段を更に備える、請求項50に記載のキット。
- ビカルタミド、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、抗新生物薬等の抗悪性腫瘍薬、例えば、カペシタビン(Xeloda)、カルボプラチン(Paraplatin)、シスプラチン(Platinol)、シクロホスファミド(Neosar)、ドセタキセル(Docefrez、Taxotere)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ペグ化リポソームドキソルビシン(Doxil)、エピルビシン(Ellence)、フルオロウラシル(5-FU、Adrucil)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート(複数の商標名)、パクリタキセル(Taxol)、タンパク質結合パクリタキセル(Abraxane)、ビノレルビン(Navelbine)、エリブリン(Halaven)、イクサベピロン(Ixempra)、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、アド-トラスツズマブ、ベバシズマブ、エベロリムス、チェックポイント阻害剤(ペンブロリズマブ(Keytruda(商標))、ニボルマブ(Opdivo(商標))、アテゾリズマブ(Tecentriq(商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(商標))、アベルマブ(Bavencio(商標))等)、並びにBCRP阻害剤及びP-gp阻害剤等のABC-結合カセットレポーターの阻害剤からなる群から選択される第2の治療剤を更に含む、請求項50又は51に記載のキット。
- ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、又はその両方を有するか又は有するリスクがある対象の処置のための方法であって、その使用が、請求項49から52のいずれか一項に記載のキットにおいて提供される組成物を投与することを含み、前記キットに提供される説明書に基づく、方法。
- ホルモン依存性乳房障害、ホルモン依存性生殖器系障害、又はその両方を有するか又は有するリスクがある対象の処置のための、請求項1から31のいずれか一項に記載の局所用組成物の使用であって、
a.前記対象にタモキシフェンを含む第1の組成物を投薬すること;
b.前記対象から得られた試験試料中の、該対象のタモキシフェン代謝物プロファイルを決定するか又は決定してあること;
c.基準タモキシフェン代謝物プロファイルにおける血漿エンドキシフェンのレベルとの比較に関して、前記対象のタモキシフェン代謝物プロファイルに基づいて、該対象の血漿エンドキシフェンレベルが低いかどうかを決定するか又は決定してあること;及び
d.前記局所用組成物を前記対象に投与すること
を含む、使用。 - 前記局所用組成物の投与時に、前記対象の血漿エンドキシフェンレベルが、30nM以下の定常レベルに維持される、請求項54に記載の使用。
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