JP2020528274A - 形質細胞疾患の検出方法 - Google Patents
形質細胞疾患の検出方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020528274A JP2020528274A JP2020502711A JP2020502711A JP2020528274A JP 2020528274 A JP2020528274 A JP 2020528274A JP 2020502711 A JP2020502711 A JP 2020502711A JP 2020502711 A JP2020502711 A JP 2020502711A JP 2020528274 A JP2020528274 A JP 2020528274A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- splicing variants
- expression level
- subject
- biomarkers
- nr4a1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 112
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 185
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 82
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 69
- -1 P1AS2 Proteins 0.000 claims description 68
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 64
- 101001109700 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Proteins 0.000 claims description 47
- 102100022679 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Human genes 0.000 claims description 47
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 45
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 44
- 241000761389 Copa Species 0.000 claims description 40
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 40
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 40
- 101001076431 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor zeta Proteins 0.000 claims description 39
- 102100026009 NF-kappa-B inhibitor zeta Human genes 0.000 claims description 39
- 101150050047 BHLHE40 gene Proteins 0.000 claims description 38
- 102100026191 Class E basic helix-loop-helix protein 40 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100029269 Coatomer subunit alpha Human genes 0.000 claims description 38
- 101710105178 F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 claims description 38
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100036703 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-13 Human genes 0.000 claims description 38
- 101000770458 Homo sapiens Coatomer subunit alpha Proteins 0.000 claims description 38
- 101001072481 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-13 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000624540 Homo sapiens Leucine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 38
- 101000583839 Homo sapiens Muscleblind-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000933604 Homo sapiens Protein BTG2 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000687735 Homo sapiens SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily D member 2 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000587438 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 5 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000891084 Homo sapiens T-cell activation Rho GTPase-activating protein Proteins 0.000 claims description 38
- 101000596277 Homo sapiens TSC22 domain family protein 3 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000801209 Homo sapiens Transducin-like enhancer protein 4 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000761725 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 J1 Proteins 0.000 claims description 38
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 claims description 38
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 38
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 38
- 102100023342 Leucine-tRNA ligase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 38
- 108091007767 MALAT1 Proteins 0.000 claims description 38
- 102100030965 Muscleblind-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100026034 Protein BTG2 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100024795 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily D member 2 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100029703 Serine/arginine-rich splicing factor 5 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100040346 T-cell activation Rho GTPase-activating protein Human genes 0.000 claims description 38
- 102100035260 TSC22 domain family protein 3 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100033763 Transducin-like enhancer protein 4 Human genes 0.000 claims description 38
- 102100024860 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 J1 Human genes 0.000 claims description 38
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 claims description 37
- 101001028703 Homo sapiens Probable JmjC domain-containing histone demethylation protein 2C Proteins 0.000 claims description 37
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 claims description 37
- 102100037169 Probable JmjC domain-containing histone demethylation protein 2C Human genes 0.000 claims description 37
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 claims description 35
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 claims description 35
- 101000654257 Homo sapiens SCY1-like protein 2 Proteins 0.000 claims description 35
- 102100031698 SCY1-like protein 2 Human genes 0.000 claims description 35
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 claims description 34
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 claims description 34
- 102100022528 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-1 Human genes 0.000 claims description 30
- 101000677993 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-1 Proteins 0.000 claims description 30
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 29
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 claims description 16
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims description 8
- 101000653679 Homo sapiens Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 claims description 7
- ZBZXYUYUUDZCNB-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexa-1,3-dien-1-yl-N-phenyl-4-[4-(N-[4-[4-(N-[4-[4-(N-phenylanilino)phenyl]phenyl]anilino)phenyl]phenyl]anilino)phenyl]aniline Chemical compound C1=CCCC(N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZBZXYUYUUDZCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100029887 Translationally-controlled tumor protein Human genes 0.000 claims description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 7
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 102100027831 14-3-3 protein theta Human genes 0.000 claims description 5
- 102100040685 14-3-3 protein zeta/delta Human genes 0.000 claims description 5
- 102100029511 26S proteasome regulatory subunit 6B Human genes 0.000 claims description 5
- 102100028104 39S ribosomal protein L19, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 5
- 102100040881 60S acidic ribosomal protein P0 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100022289 60S ribosomal protein L13a Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026611 Alpha-1,2-mannosyltransferase ALG9 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 claims description 5
- 101100421140 Danio rerio selenon gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102100021699 Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Human genes 0.000 claims description 5
- 101000723543 Homo sapiens 14-3-3 protein theta Proteins 0.000 claims description 5
- 101000964898 Homo sapiens 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 claims description 5
- 101001125524 Homo sapiens 26S proteasome regulatory subunit 6B Proteins 0.000 claims description 5
- 101001079803 Homo sapiens 39S ribosomal protein L19, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 5
- 101000673456 Homo sapiens 60S acidic ribosomal protein P0 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000681240 Homo sapiens 60S ribosomal protein L13a Proteins 0.000 claims description 5
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000717828 Homo sapiens Alpha-1,2-mannosyltransferase ALG9 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 claims description 5
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 claims description 5
- 101000896557 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 claims description 5
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims description 5
- 101000969546 Homo sapiens Mortality factor 4-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001111252 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 11, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 5
- 101001109052 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001068630 Homo sapiens Protein PRRC2B Proteins 0.000 claims description 5
- 101000863956 Homo sapiens Protein dopey-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000616974 Homo sapiens Pumilio homolog 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000707546 Homo sapiens Splicing factor 3A subunit 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000685323 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 5
- 101000762938 Homo sapiens TOX high mobility group box family member 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100021395 Mortality factor 4-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100023955 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 11, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 5
- 102100021506 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033953 Protein PRRC2B Human genes 0.000 claims description 5
- 102100029929 Protein dopey-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100021672 Pumilio homolog 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031713 Splicing factor 3A subunit 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100023155 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026749 TOX high mobility group box family member 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710075829 VPS37A Proteins 0.000 claims description 5
- 102100034324 Vacuolar protein sorting-associated protein 37A Human genes 0.000 claims description 5
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 5
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 5
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 claims description 5
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 claims description 4
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims 3
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 abstract description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 9
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- QVVIXDOSSOQBLP-RKQHYHRCSA-N 1-[(4-methylphenyl)methylimino]-3-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]thiourea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN=NC(=S)N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QVVIXDOSSOQBLP-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- AQQSXKSWTNWXKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenanthro[9,10-d]imidazol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NC2=C(N1CC(=O)O)C1=CC=CC=C1C=1C=CC=CC=12 AQQSXKSWTNWXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 2
- 101001067833 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Proteins 0.000 description 2
- 101000579123 Homo sapiens Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 2
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 2
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N PGK1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 2
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 2
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000007635 classification algorithm Methods 0.000 description 2
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 2
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000011349 peptide receptor radionuclide therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007523 32 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031912 A-kinase anchor protein 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710160275 A-kinase anchor protein 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000614017 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 3A Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000031942 Late Onset disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100040581 Lysine-specific demethylase 3A Human genes 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 108010045503 Myeloma Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005717 Myeloma Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 1
- 101100537532 Rattus norvegicus Tnni3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000013473 artificial intelligence Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000117 blood based biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000004558 blood gene signature Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011528 liquid biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 108700024542 myc Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 208000015270 non-secretory plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000029985 osteonecrosis of the jaw Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6818—Sequencing of polypeptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/6857—Antibody fragments
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/54—Determining the risk of relapse
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本発明は、骨髄腫又はＭＧＵＳのような形質細胞疾患を検出する方法、形質細胞疾患が安定性であるか進行性であるかを判定する方法、疾患再発のリスクを判定する方法、及び形質細胞疾患を有する対象による治療に対する反応を判定する方法に関する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２１日に出願された米国仮出願第６２／５３５，４１９号明細書の利益と優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１７年７月２１日に出願された米国仮出願第６２／５３５，４１９号明細書の利益と優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に援用される。
配列表の参照による援用
２０１８年７月１６日に作成されたサイズが２７６ＫＢの「ＬＢＩＯ−００２＿００１ＷＯ Ｓｅｑ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名前のテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
２０１８年７月１６日に作成されたサイズが２７６ＫＢの「ＬＢＩＯ−００２＿００１ＷＯ Ｓｅｑ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名前のテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明は、形質細胞疾患の検出に関する。
多発性骨髄腫は、終末期のＢ細胞系又は形質細胞の不治の血液悪性腫瘍である。このクローン形質細胞悪性腫瘍は、全ての癌症例の約２％、血液悪性腫瘍の約１０％を占める。びまん性Ｂ細胞リンパ腫及び慢性リンパ性白血病に次いで三番目に多いＢ細胞悪性腫瘍である。米国における発生率は、約１／１０万件と推定される。２０１７年には、この疾患による死亡数は１２，５００件を超えた。６５歳以上の患者は、診断された患者の８０％超を占めており、黒人では白人に比べて発生率が２倍に増加している。過去５０年間でこの疾患の発生率が大幅に増加している。さらに、全体の生存率は過去２０年間で中央値が約３．５年から約６年へ改善し、平均５年生存率は約５０％である。これは革新的な治療法及びプロテアソーム阻害剤と免疫調節薬との広範な使用に起因するが、多くの患者は無増悪生存率が低く、全生存率は低い。この事は、腫瘍の不均一性、薬剤耐性、及び骨微小環境内の腫瘍の免疫抑制性を反映している。
多発性骨髄腫は通常、無症候性の前駆段階（意義不明の単クローン性γグロブリン血症：ＭＧＵＳ）及びくすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）から明確な疾患に進行する。多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ：ＭＭ）への急速な進行を示すものもあれば、生涯にわたり遅発性疾患となるものもある。疾患の不均一性及びゲノムの複雑さ、特にクローン内の不均一性は、疾患の不均一な進化や「成功した」治療後の進行並びに治療に対する反応を裏付けるものである。
多発性骨髄腫は、顕著な患者間及び患者内の不均一性を示す。これは、高二倍性及び限局性又は染色体（Ｃｈｒ）アームの獲得若しくは増幅（例えば、Ｃｈｒ １ｑ）又は損失（例えば、Ｃｈｒ １７ｐ）、及び染色体１４の免疫グロブリン重鎖遺伝子座に関連する転座を含むコピー数の変動に反映される。これらは全て多発性骨髄腫の病因の特徴である。高二倍性及び染色体転座は最も一般的な遺伝的異常であり、両方とも主要な事象と見なされる。疾患の進行に関連する二次的な事象には、例えばＭＹＣ癌遺伝子における転座の活性化が含まれるが、これらは患者のサブセットで発生する。例えば、ＭＹＣ転座は、単独で、又はＣｈｒ １ｑ増幅と組み合わせて、高二倍体骨髄腫の予後不良サブタイプを特定する。有用ではあるが、同じ患者に対立する結果を予測する２つのマーカーが共存する場合、細胞遺伝学的アプローチは問題になる。それらはまた、適切な治療戦略を示す際の適度の補助にすぎず、予測情報を提供するものではない。
標準的な血液ベースのバイオマーカー、例えば乳酸デヒドロゲナーゼ、アルブミン若しくはβ２ミクログロブリン（予後マーカー）、又は血清遊離軽鎖（ＦＬＣ）アッセイ（疾患モニタリング用）は診断及び管理において重要であるが、腎不全及び他の併存疾患を含む多くの要因や個々の疾患の細胞遺伝学的プロファイルによる影響を受ける。それらは、多発性骨髄腫の生物学的決定要因を測定又は包含しない。
単離された形質細胞から多くの遺伝子発現アッセイが開発された。これらには、骨髄吸引液から形質転換されたＢ細胞を単離するか、血液からＣＤ１３８陽性細胞を捕捉し、トランスクリプトームに基づいたアレイを実施することが含まれていた。これらの研究は、高リスク患者を特定するＭＭ細胞における遺伝子発現プロファイルを特定してきた。ＧＥＰ７０（７０遺伝子、３０％は予後Ｃｈｒ１遺伝子座に位置する）は、予後に関する；ＣＴＮＩは多重遺伝子セントロメア増幅に関連する予後シグネチャーである；ＩＦＭ１５には、細胞周期（予後）の制御に関連する１５の遺伝子が含まれる；ＨＺＤＣ（細胞死に関連する９７遺伝子）ー予後；ＰＩシグネチャー（５０増殖関連遺伝子）ー予後；骨髄腫細胞株に由来するシグネチャー（ＨＭＣＬー２４８遺伝子ー「ハイリスクシグネチャー」）；ＥＭＣ９２は９２遺伝子の予後シグネチャーである；ＣＩＮＧＥＣー染色体不安定性の尺度（１６０遺伝子ー予後）及び早期再発のリスクがある患者を特定可能な１７遺伝子セット。これらのシグネチャーの多くは、同じ遺伝子又は活性化の経路を特定した。それらは全て形質細胞の分離を必要とし、遺伝子発現アレイ研究を実施する必要がある。これらのシグネチャーの予後的有用性は、単独で又は他の予後遺伝子発現シグネチャー又は病期分類システムと組み合わせて、実証されているが、微小残存病変を定義するには不十分であり、予測値を提供するものではない。
癌及び治療反応性の複雑な性質は、標準的な経路、例えばＲＡＳ経路及びＮＦκＢ経路の活性化、並びにその他の機能、例えば免疫療法への反応などを含む一連の「特徴」を備える。例えば、新たに診断された多発性骨髄腫は、ＲＡＳ（４３％）経路及びＮＦκＢ（１７％）経路の変異が優勢である。これらは予後に関するものではないが、治療の標的となる可能性があるため、予測可能性がある。したがって、形質細胞の分離や骨髄吸引液の使用を必要とせずに、予後的及び予測的血液遺伝子シグネチャーを特定することは、この疾患に対する有望な液体生検アプローチである。
最近、このようなアプローチ（ＮＥＴｅｓｔ）が、神経内分泌表現型の腫瘍に対して開発された。この血液ベースの５１の特異的ｍＲＮＡの標的アッセイは、標的細胞の特定の集団の分離を必要としない。全血の遺伝子発現測定値は組織レベルと相関するため、腫瘍、その病態生理、及び安定性から進行までの進化の状態に関する直接的な情報を提供する。これは、診断ツール及び神経内分泌腫瘍の挙動の代理マーカーとして機能する。全遺伝子の発現は予後的である一方、代謝及びＲＡＳ／ＲＡＦ経路に関与する遺伝子のサブセットは、この腫瘍型のペプチド受容体放射線療法に対する反応を予測する。
骨髄腫の場合、疾患再発の診断又は予後診断として機能する全血由来の転写バイオマーカーパネルは存在しない。微小残存病変を判定し、再発するであろう人を特定するために使用できるバイオマーカーは現在不足している。さらに、クローン性の変化の早期検出又は予後不良の分子マーカーの同定が必要である。
とりわけ、ＭＧＵＳや骨髄腫などの形質細胞疾患の３２遺伝子発現ツールが本明細書に開示されている。形質細胞疾患の検出に対して高い感度と特異性（＞９５％）とを持ち、微小残存病変を進行性の活動性疾患から区別できる。さらに、治療に反応しなくなった患者を検出できる。患者の臨床状態（新たに診断、安定性／寛解又は再発／不応性）は、全体の精度が９０％を超えて予測できる。
本開示の一態様は、必要とする対象において形質細胞疾患を検出する方法であって、（ａ）前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、（ｄ）前記スコアを第一の所定のカットオフ値と比較すること、及び（ｅ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第一の所定のカットオフ値以上の場合に、前記対象の形質細胞疾患の存在を特定すること、又は前記スコアが前記第一の所定のカットオフ値未満の場合に、前記対象に形質細胞疾患が存在しないことを判定すること、前記第一の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で２０であること、を含む、前記方法に関する。
いくつかの実施形態では、前記方法は、形質細胞疾患を有すると特定された前記対象を薬物療法で治療することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記第一の所定のカットオフ値が、腫瘍性疾患のない対象から得られた複数の参照サンプルに由来する。前記参照サンプルは、血液、血清、血漿、又は非新生物組織であり得る。
本開示の別の態様は、対象における形質細胞疾患が安定性であるか進行性であるかを判定する方法であって、（ａ）前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、（ｄ）前記スコアを第二の所定のカットオフ値と比較すること、及び（ｅ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第二の所定のカットオフ値以上の場合に、前記形質細胞疾患が進行性であることを特定すること、又は前記スコアが前記第二の所定のカットオフ値未満の場合に、前記形質細胞疾患が安定性であることを特定すること、前記第二の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で４０であること、を含む、前記方法に関する。
本開示の別の態様は、形質細胞疾患を有する対象の疾患再発のリスクを判定する方法であって、（ａ）治療後の前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、（ｄ）前記スコアを第三の所定のカットオフ値と比較すること、及び（ｅ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第三の所定のカットオフ値以上の場合に、前記対象は疾患再発のリスクが高いことを特定すること、又は前記スコアが前記第三の所定のカットオフ値未満の場合に、前記対象は疾患再発のリスクは低いことを特定すること、前記第三の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で４０であること、を含む、前記方法に関する。
本開示のさらに別の態様は、形質細胞疾患を有する対象による治療に対する反応を判定する方法であって、（ａ）第一の時点で前記対象の第一の試験サンプルから、前記第一の試験サンプルを少なくとも３１個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３１個のバイオマーカーの第一の発現レベルを決定すること、前記少なくとも３１個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１を含むこと、（ｂ）第二の時点で前記対象の第二の試験サンプルから、前記第二の試験サンプルを前記少なくとも３１個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３１個のバイオマーカーの第二の発現レベルを決定すること、前記第二の時点は、前記第一の時点後であり、前記対象への前記治療の実施後であること、（ｃ）前記第一の発現レベルを前記第二の発現レベルと比較すること、及び（ｄ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に低下した場合、前記対象が前記治療に反応性を有することを特定すること、を含む、前記方法に関する。
いくつかの実施形態では、前記第一の時点が、前記対象への前記治療の実施前である。いくつかの実施形態では、前記第一の時点が、前記対象への前記治療の実施後である。いくつかの実施形態では、前記治療が、標的療法（例えば、プロテアソーム阻害剤）を含む。
前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記形質細胞疾患はＭＧＵＳ又は骨髄腫である。
前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子は、ＡＬＧ９、ＳＥＰＮ、ＹＷＨＡＱ、ＶＰＳ３７Ａ、ＰＲＲＣ２Ｂ、ＤＯＰＥＹ２、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤ４、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＳＦ３Ａ１、ＰＵＭ１、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤ、ＧＵＳＢ、ＲＰＬＰ０、ＴＦＲＣ、ＭＯＲＦ４Ｌ１、１８Ｓ、ＰＰＩＡ、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１３Ａ、Ｂ２Ｍ、ＹＷＨＡＺ、ＳＤＨＡ、ＨＰＲＴ１、ＴＯＸ４、及びＴＰＴ１からなる群から選択される。
前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記方法は、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の特異性、感度、及び／又は精度を有し得る。前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記方法は、９０％を超える感度を有する。前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記方法は、９０％を超える特異性を有する。
前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記少なくとも３２個のバイオマーカーのうちの少なくとも１個がＲＮＡ、ｃＤＮＡ、又はタンパク質である。前記バイオマーカーがＲＮＡである場合、前記ＲＮＡが逆転写されてｃＤＮＡが生成可能であり、前記生成されたｃＤＮＡの発現レベルが検出される。前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記バイオマーカーと標識プローブ又はプライマーとの複合体を形成することにより、前記バイオマーカーの発現レベルが検出される。前記バイオマーカーがＲＮＡ又はｃＤＮＡである場合、前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡと標識核酸プローブ又はプライマーとの複合体を形成することにより、前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡが検出され得る。前記バイオマーカーがタンパク質である場合、前記タンパク質と標識抗体との複合体を形成することにより、前記タンパク質が検出され得る。前記標識は、蛍光標識であり得る。
前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記試験サンプルが血液、血清、血漿、又は新生物組織である。いくつかの実施形態では、前記参照サンプルは、血液、血清、血漿、又は非新生物組織である。
前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、治療を必要とする前記対象が、形質細胞疾患と診断された対象、少なくとも１つの形質細胞疾患の症状を有する対象、又は形質細胞疾患を発症する素因や家族歴を有する対象である。いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。
前記態様の何れかにおけるいくつかの実施形態では、前記アルゴリズムが、ＸＧＢ、ＲＦ、ｇｌｍｎｅｔ、ｃｆｏｒｅｓｔ、ＣＡＲＴ、ｔｒｅｅｂａｇ、ｋｎｎ、ｎｎｅｔ、ＳＶＭ−ｒａｄｉａｌ、ＳＶＭ−ｌｉｎｅａｒ、ＮＢ、ＮＮＥＴ、ｍｌｐ、又はロジスティック回帰モデリングである。
本発明の詳細は、以下の付随する説明に記載されている。本明細書に記載されるものの類似物又は均等物である方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料を本明細で説明する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書の説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲では、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用された全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に援用されている。
形質細胞疾患（形質細胞障害及び形質細胞増殖性疾患とも称される）は、前悪性又は悪性形質細胞の単クローン又は複数のクローンが骨髄腫タンパク質（すなわち異常なモノクローナル抗体又はその一部）を過剰生産し血流中に分泌する、進行性のより重度の単クローン性γグロブリン血症のスペクトラムである。形質細胞疾患は様々な病期において発生する可能性がある。ＭＧＵＳの病期は、非ＩｇＭ型ＭＧＵＳ、ＩｇＭ型ＭＧＵＳ、軽鎖ＭＧＵＳ、又は腎障害を伴う単クローン性γグロブリン血症（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ｇａｍｍｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ：ＭＧＲＳ）である。くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）の病期は、非ＩｇＭ型ＳＭＭ、くすぶり型ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、又は軽鎖ＳＭＭである。悪性の病期は、孤立性形質細胞腫、非分泌性多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病／モノクローナルＢ細胞リンパ球増加症を伴う形質細胞性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、又は形質細胞性白血病である。いくつかの実施形態では、形質細胞疾患はＭＧＵＳである。いくつかの実施形態では、形質細胞疾患は骨髄腫である。
多くの臓器は骨髄腫の影響を受ける可能性があるため、骨髄腫の患者では症状と徴候が大きく異なる場合がある。症状として、骨痛、貧血、腎不全、感染症、及び神経症状（例えば、脱力感、精神錯乱、疲労、頭痛、視覚変化、網膜症、神経根痛、腸・膀胱制御の喪失、又は手根管症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
従来、骨髄腫は血液検査又は尿検査によって診断可能である。骨髄腫細胞は、血液検査で検出できるＭタンパク質及びβ−２ミクログロブリンを産生する。Ｍタンパク質は尿検査でも検出できる。骨髄腫は、骨髄の検査を通じて診断できる。具体的には、骨髄のサンプルを採取し、骨髄腫細胞について前記サンプルを検査する。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などの特殊なテストでは、骨髄腫細胞を分析して染色体異常を把握できる。骨髄腫細胞が分裂する速度を測定するための試験も実施する。画像検査を実施して、多発性骨髄腫に関連する骨の問題を検出することも可能である。試験には、Ｘ線、ＭＲＩ、ＣＴ、又はポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）が含まれてもよい。
本開示は、とりわけ、活動性疾患の特定、治療反応の評価の提供、再発のリスクの予測、又は標準的な臨床評価及び画像化と併せた微小残存病変の特定に使用可能なＭｙｅｌｏｍＸスコアを提供する。循環形質細胞疾患の転写産物（ＭｙｅｌｏｍＸ）の測定により、形質細胞疾患を特定でき、ＭｙｅｌｏｍＸスコアの低下は、プロテアソーム阻害剤や免疫調節剤などの治療的介入の有効性と相関がある。ＲＮＡの標的遺伝子発現プロファイルは、形質細胞疾患の患者の生物学的サンプル（例えば、末梢血）から分離できる。この発現プロファイルは、アルゴリズムで評価し、出力（予測）に変換できる。
一態様では、本開示の一態様は、必要とする対象において形質細胞疾患を検出する方法であって、（ａ）前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、（ｄ）前記スコアを第一の所定のカットオフ値と比較すること、及び（ｅ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第一の所定のカットオフ値以上の場合に、前記対象の形質細胞疾患の存在を特定すること、又は前記スコアが前記第一の所定のカットオフ値未満の場合に、前記対象に形質細胞疾患が存在しないことを判定すること、前記第一の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で２０であること、を含む、前記方法に関する。
ＮＦＫＢＩＺ、ＮＲ４Ａ１、ＰＲＫＡＡ１、ＳＣＹＬ２、及びＳＰ１のスプライスバリアントの固有性は、表２で確認できる。
前記提供される方法には、ＭＧＵＳ及び骨髄腫などの形質細胞疾患を分類又は検出できる方法がある。いくつかの実施形態では、前記提供される方法は、ヒトの生物学的サンプル中の形質細胞疾患を特定又は分類できる。いくつかの実施形態では、前記生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、又は腫瘍組織である。いくつかの例では、前記方法は、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の特異性、感度、及び／又は精度でそうした情報を提供できる。
前記薬剤は、バイオマーカーの検出のための任意の薬剤であり得、通常、例えば、少なくとも３２個のバイオマーカーに特異的にハイブリダイズ又は結合する、単離ポリヌクレオチド又は単離ポリペプチド若しくはタンパク質（抗体など）である。
前記バイオマーカーは、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、又はタンパク質であり得る。前記バイオマーカーがＲＮＡである場合、前記ＲＮＡが逆転写されてｃＤＮＡが生成可能であり（ＲＴ−ＰＣＲなどによる）、前記生成されたｃＤＮＡの発現レベルが検出される。前記バイオマーカーと標識プローブ又はプライマーとの複合体を形成することにより、前記バイオマーカーの発現レベルが検出され得る。前記バイオマーカーがＲＮＡ又はｃＤＮＡである場合、前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡと標識核酸プローブ又はプライマーとの複合体を形成することにより、前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡが検出され得る。前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡと前記標識核酸プローブ又はプライマーとの前記複合体がハイブリダイゼーション複合体となり得る。
前記バイオマーカーがタンパク質である場合、前記タンパク質と標識抗体との複合体を形成することにより、前記タンパク質が検出され得る。前記標識は、任意の標識、例えば、蛍光標識、化学発光標識、放射性標識などであり得る。前記タンパク質レベルは、免疫沈降、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット分析、又は薬剤（例えば、遺伝子によってコードされるタンパク質を特異的に検出する抗体）を使用する免疫組織化学を含むがこれらに限定されない方法により測定され得る。
いくつかの実施形態では、前記方法は、前記試験サンプルを提供される薬剤の１つ、より典型的には複数の提供される薬剤、例えば、前記少なくとも３２個のバイオマーカーに特異的に結合するポリヌクレオチドのセットと接触させることにより実施される。いくつかの実施形態では、前記ポリヌクレオチドのセットには、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又は合成オリゴヌクレオチドが含まれる。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＲＴ−ＰＣＲ、例えば、ＱＰＣＲによるなど、検出の前に試験サンプルからＲＮＡを単離する工程を含む。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーの検出（その発現レベルなど）は、ＲＮＡの存在、不在、又は量の検出を含む。一例では、前記ＲＮＡはＰＣＲ又はハイブリダイゼーションにより検出される。
いくつかの実施形態では、前記ポリヌクレオチドは、前記少なくとも３２個のバイオマーカーのそれぞれに特異的なプライマーのペアなどのセンスプライマー及びアンチセンスプライマーを含む。この実施形態の一態様では、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの検出は、ＰＣＲ、典型的には定量的ＰＣＲ又はリアルタイムＰＣＲによって実施される。例えば、一態様では、検出は、逆転写により試験サンプルからｃＤＮＡを生成することにより実施され、続いて、少なくとも３２個のバイオマーカーのパネルに特異的にハイブリダイズするセンスプライマー及びアンチセンスプライマーのペアを使用してｃＤＮＡを増幅し、増幅産物を検出する。
前記試験サンプルは、前記対象から得られた任意の体液であり得る。好ましくは、前記試験サンプルは、血液、血清、血漿、又は腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、前記試験サンプルは血液サンプルである。
前記第一の所定のカットオフ値は、腫瘍性疾患のない対象から得られた複数の参照サンプルに由来し得る。好ましくは、前記参照サンプルは、血液、血清、血漿、又は非新生物組織である。
治療を必要とする前記対象が、形質細胞疾患と診断された対象、少なくとも１つの形質細胞疾患の症状を有する対象、又は形質細胞疾患を発症する素因や家族歴を有する対象であり得る。前記対象は、任意の哺乳類であり得る。好ましくは、前記対象はヒトである。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、前記試験サンプル中の前記少なくとも３２個のバイオマーカーの数学的に導出された発現レベルスコアを決定することをさらに含み得る。これは、０〜１００の段階を有するＭｙｅｌｏｍＸスコアである。ＭｙｅｌｏｍＸスコアは、例えば、ＸＧＢ、ＲＦ、ｇｌｍｎｅｔ、ｃｆｏｒｅｓｔ、ＣＡＲＴ、ｔｒｅｅｂａｇ、ｋｎｎ、ｎｎｅｔ、ＳＶＭ−ｒａｄｉａｌ、ＳＶＭ−ｌｉｎｅａｒ、ＮＢ、ｍｌｐ、又はロジスティック回帰モデリングなどの予測分類アルゴリズムから構築された分類器の結果である。いくつかの実施形態では、使用される予測分類アルゴリズムはＸＧＢである。
前記方法は、形質細胞疾患を有すると特定された対象を、標的療法、生物学的療法、化学療法、コルチコステロイド、幹細胞移植、放射線療法、又はそれらの組み合わせで治療することをさらに含むことができる。標的療法には、プロテアソーム阻害剤の使用が含まれ得る。いくつかの実施形態では、標的療法には、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）及び／又はカーフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）が含まれ得る。生物学的療法には免疫調節剤が含まれる場合がある。いくつかの実施形態では、生物学的療法には、サリドマイド、レナリドマイド、及び／又はポマリドマイドが含まれ得る。化学療法には、任意の公知の化学療法薬が含まれる。コルチコステロイドは、プレドニゾン又はデキサメタゾンであり得る。
本開示は、対象における形質細胞疾患が安定性であるか進行性であるかを判定する方法であって、（ａ）前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、（ｄ）前記スコアを第二の所定のカットオフ値と比較すること、及び（ｅ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第二の所定のカットオフ値以上の場合に、前記形質細胞疾患が進行性であることを特定すること、又は前記スコアが前記第二の所定のカットオフ値未満の場合に、前記形質細胞疾患が安定性であることを特定すること、前記第二の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で４０であること、を含む、前記方法も提供する。
前記第二の所定のカットオフ値は、進行性の形質細胞疾患を呈する対象から得られた複数の参照サンプルに由来し得る。
本開示は、形質細胞疾患を有する対象の疾患再発のリスクを判定する方法であって、（ａ）治療後の前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、（ｄ）前記スコアを第三の所定のカットオフ値と比較すること、及び（ｅ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第三の所定のカットオフ値以上の場合に、前記対象は疾患再発のリスクが高いことを特定すること、又は前記スコアが前記第三の所定のカットオフ値未満の場合に、前記対象は疾患再発のリスクは低いことを特定すること、前記第三の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で４０であること、を含む、前記方法も提供する。
前記第三の所定のカットオフ値は、形質細胞疾患が治療によって適切に制御されている対象から得られた複数の参照サンプルに由来し得る。
本開示は、形質細胞疾患を有する対象による治療に対する反応を判定する方法であって、（ａ）第一の時点で前記対象の第一の試験サンプルから、前記第一の試験サンプルを少なくとも３１個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３１個のバイオマーカーの第一の発現レベルを決定すること、前記少なくとも３１個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１を含むこと、（ｂ）第二の時点で前記対象の第二の試験サンプルから、前記第二の試験サンプルを前記少なくとも３１個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３１個のバイオマーカーの第二の発現レベルを決定すること、前記第二の時点は、前記第一の時点後であり、前記対象への前記治療の実施後であること、（ｃ）前記第一の発現レベルを前記第二の発現レベルと比較すること、及び（ｄ）レポートを作成すること、前記レポートは、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に低下した場合、前記対象が前記治療に反応性を有することを特定すること、を含む、前記方法も提供する。
いくつかの実施形態では、前記方法は、薬物療法（例えば、免疫療法又は標的療法）などの形質細胞疾患治療に対する患者の治療反応性を予測する、又は患者が臨床的に安定しているか若しくは反応するか反応しないかを判定できる。いくつかの場合では、前記方法は、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の特異性、感度、及び／又は精度で行える。
いくつかの実施形態では、第一の試験サンプル及び第二の試験サンプルは同じ種類にすることができる。いくつかの実施形態では、第一の試験サンプル及び第二の試験サンプルは異なる種類にすることができる。
いくつかの実施形態では、前記治療は薬物療法であり得る。薬物療法は、免疫療法、標的療法、化学療法、又はそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、前記治療は放射線療法であり得る。
いくつかの実施形態では、前記第一の時点が、前記対象への前記治療の実施前である。いくつかの実施形態では、前記第一の時点が、前記対象への前記治療の実施後である。前記第二の時点は、前記第一の時点から数日、数週間、又は数か月後であり得る。例えば、前記第二の時点は、前記第一の時点から少なくとも１日、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも３０日、少なくとも６０日、又は少なくとも９０日であり得る。
いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも１０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも２０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも３０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも５０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも６０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも７０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも８０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。いくつかの実施形態では、前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも９０％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している。
いくつかの実施形態では、第三の時点で前記対象の第三の試験サンプルから、前記第三の試験サンプルを前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの第三の発現レベルを決定すること、前記第三の時点は、前記第二の時点後であることを、前記方法はさらに含む。前記方法は、発現レベルの変化の傾向を示すプロットを作成することをさらに含むことができる。
本開示は、（ａ）形質細胞疾患と診断された患者又は形質細胞疾患の疑いのある対象からの試験サンプルから、基本的に以下の３２個のバイオマーカーからなるバイオマーカーの発現レベルを決定すること：ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、及び（ｄ）前記スコアを第一の所定のカットオフ値と比較すること、を含むアッセイも提供する。
本開示は、（ａ）形質細胞疾患と診断された患者又は形質細胞疾患の疑いのある対象からの試験サンプルから、以下の３２個のバイオマーカーからなるバイオマーカーの発現レベルを決定すること：ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子、（ｂ）ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること、（ｃ）各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること、及び（ｄ）前記スコアを第一の所定のカットオフ値と比較すること、を含むアッセイも提供する。
いくつかの実施形態では、前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子は、ＡＬＧ９、ＳＥＰＮ、ＹＷＨＡＱ、ＶＰＳ３７Ａ、ＰＲＲＣ２Ｂ、ＤＯＰＥＹ２、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤ４、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＳＦ３Ａ１、ＰＵＭ１、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤ、ＧＵＳＢ、ＲＰＬＰ０、ＴＦＲＣ、ＭＯＲＦ４Ｌ１、１８Ｓ、ＰＰＩＡ、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１３Ａ、Ｂ２Ｍ、ＹＷＨＡＺ、ＳＤＨＡ、ＨＰＲＴ１、ＴＯＸ４、及びＴＰＴ１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ハウスキーピング遺伝子はＴＰＴ１である。
いくつかの実施形態では、２つ以上のハウスキーピング遺伝子を使用して、発現レベルを正規化できる。例えば、２つのハウスキーピング遺伝子を使用する場合、前記方法は、（１）第一のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを正規化すること、（２）第二のハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１各発現レベルを正規化すること、及び（３）前記第一の正規化発現レベル及び前記第二の正規化発現レベルを平均して、平均化された正規化発現レベルを取得すること、を含む。
形質細胞疾患のバイオマーカー及びハウスキーパーの配列情報を表１に示す。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」（単数形）は、本開示において、冠詞の文法的対象の１又は複数（すなわち、少なくとも１つ）を示すために使用される。例として、「要素」（単数形）とは、１つの要素又は複数の要素を意味する。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」（単数形）は、本開示において、冠詞の文法的対象の１又は複数（すなわち、少なくとも１つ）を示すために使用される。例として、「要素」（単数形）とは、１つの要素又は複数の要素を意味する。
本開示では、「及び／又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」と「又は」との何れかを意味するために使用される。
本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は、リボヌクレオチド又はデオキシヌクレオチドである、少なくとも１０塩基又は塩基対の長さのヌクレオチドのポリマー型、又は何れかのタイプのヌクレオチドの修飾型を意味するために交換可能に使用され、一本鎖及び二本鎖のＤＮＡを含むことを意図している。本明細書で使用される場合、マイクロアレイ分析においてプローブとして機能する核酸分子又は核酸配列は、好ましくはヌクレオチド鎖、より好ましくはＤＮＡ及び／又はＲＮＡを含む。他の実施形態において、核酸分子又は核酸配列は、例えば、ＤＮＡ／ＲＮＡヘリックス、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、及び／又はリボザイムなどの他の種類の核酸構造を含む。したがって、本明細書で使用する「核酸分子」という用語は、天然ヌクレオチドと同じ機能を示す非天然ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、及び／又は非ヌクレオチド構成要素を含む鎖も包含する。
本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドの文脈で使用される用語「ハイブリダイズ」、「ハイブリダイズしている」、「ハイブリダイズする」及び同種のものは、５０％ホルムアミド／６ＸＳＳＣ／０．１％ＳＤＳ／１００μｇ／ｍｌ ｓｓＤＮＡでのハイブリダイゼーションなどの従来のハイブリダイゼーション条件を指すことを意味し、その場合、ハイブリダイゼーションの温度は摂氏３７度を超え、０．１ＸＳＳＣ／０．１％ＳＤＳでの洗浄の温度は５５度を超え、好ましくは、厳密なハイブリダイゼーション条件までである。
本明細書で使用する「正規化」又は「正規化群」という用語は、サンプル内のバイオマーカー濃度の生物学的変動ではなく、サンプルの取り扱い、サンプルの準備、測定方法に起因する技術的変動から生じる効果を調整するための標準値に関する微分値の表現を指す。例えば、差次的に発現されるタンパク質の発現を測定する場合、タンパク質の発現の絶対値は、発現が実質的に一定である標準タンパク質の発現の絶対値に関して表現することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルをハウスキーピング遺伝子の発現レベルに正規化することは、遺伝子の発現レベルをハウスキーピング遺伝子の発現レベルで除することを意味する。
「診断」及び「診断法」という用語には、それぞれ「予後」及び「予後診断」という用語、並びに診断及び／又は予後を経時的に監視するための２つ以上の時点にわたるそのような手順の適用、及びそれに基づいたモデリングも含まれる。さらに、診断という用語には以下が含まれる：ａ．予測（患者が侵攻性疾患（過増殖性／侵襲性）を発症する可能性が高いかどうかを判断する）、ｂ．予後（将来、事前に選択した時点で患者がより良い又は悪い結果になる可能性が高いかどうかを予測する）、ｃ．療法の選択、ｄ．治療薬モニタリング、及びｅ．再発モニタリング。
生物学的サンプルに関して本明細書で使用される「提供する（される）」という用語は、対象から生物学的サンプルを直接又は間接的に取得することを指す。例えば、「提供する（される）」とは、対象から生物学的サンプルを直接取得する行為（例えば、採血、組織生検、洗浄及び同種のものにより）を指し得る。同様に、「提供する（される）」とは、生物学的サンプルを間接的に取得する行為を指す場合がある。例えば、提供することとは、サンプルを直接入手した当事者から検査室がサンプルを受け取るという行為、又はアーカイブからサンプルを入手する行為を指し得る。
「精度」とは、測定又は計算された数量（試験で報告された値）が実際の（又は真の）値に適合している度合いを指す。臨床的精度は、真の結果（真の陽性（ＴＰ）又は真の陰性（ＴＮ）対誤分類された結果（偽陽性（ＦＰ）又は偽陰性（ＦＮ））の割合に関連し、感度、特異性、陽性の予測値（ＰＰＶ）若しくは陰性の予測値（ＮＰＶ）、又は尤度、オッズ比、その他の指標として表される場合がある。
本明細書で使用される「生物学的サンプル」という用語は、１又は複数のバイオマーカーを含んでいる可能性がある生物学的起源の任意のサンプルを指す。生物学的サンプルの例には、組織、臓器、若しくは全血、血漿、血清、組織、洗浄液などの体液、又は疾患の検出に使用されるその他の検体が含まれる。
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
状態に関して本明細書で使用される「治療」又は「治療」は、状態の予防、状態の発症又は発症速度の遅延、状態の発症リスクの低減、状態に関連する症状の発症の予防又は遅延、状態に関連する症状の軽減又は消失、状態の完全又は部分的な退行の発生、又はそれらの何らかの組み合わせを指す場合がある。
バイオマーカーレベルは、疾患の治療により変化する場合がある。本開示により、バイオマーカーレベルの変化を測定可能である。バイオマーカーレベルの変化は、疾患又は治療の進行をモニターするために使用される場合がある。
「変化した」、「変更された」、又は「有意に異なる」とは、合理的に比較可能な状態、プロファイル、測定又は同種のものからの検出可能な変更又は差異を指す。全てそのような変更である場合と、全くそうでない場合がある。それらは漸進的であってもよく、線形である必要はない。それらは桁違いであってもよい。変化は、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１００％、それ以上、又は０％〜１００％の任意の値であってもよい。あるいは、変化は１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍以上、又は１倍と５倍の間の任意の値であってもよい。変化は、ｐ値が０．１、０．０５、０．００１、又は０．０００１で統計的に有意である場合がある。
「安定性疾患」という用語は、形質細胞疾患の存在の診断を指し、画像データ及び／又は最も優れた臨床的判断によって判定されるように、骨髄腫は治療されており、安定した状態、すなわち進行性ではない状態を保っている。
「進行性疾患」という用語は、形質細胞疾患の非常に活性な状態の存在の診断を指し、画像データ及び／又は最も優れた臨床的判断によって判定されるように、すなわち、治療されておらず、安定していないか、治療されたが治療に反応していない、又は治療されたが活動性疾患のままである状態である。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、範囲又は精神において本開示を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供され、それにより本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、改変、及びそれらの均等物に解釈を広げられることを理解されたい。
実施例１．３２マーカー遺伝子パネルの導出
ｎ＝１５の末梢血単核細胞サンプルからの生のプローブ強度（ｎ＝１，３５４，８９６個の特徴）を用いて、ＧＳＥ７１１６の転写プロファイルを使用して、対照と多発性骨髄腫とを最もよく識別する遺伝子を特定した。外れ値を除去後、合計３１の標的転写産物（２６遺伝子、５スプライスバリアント）及び１つのハウスキーピング遺伝子が、可能性がある骨髄腫のマーカーとして公平な方法で特定された（表２、図１）。これらの遺伝子は、多発性骨髄腫細胞株ＩＭ−９（通常の２倍体核型）及びＭＭ１Ｒ（デキサメタゾン耐性）で発現され、形質転換されたＢリンパ芽球によって産生されることが実証された。
ｎ＝１５の末梢血単核細胞サンプルからの生のプローブ強度（ｎ＝１，３５４，８９６個の特徴）を用いて、ＧＳＥ７１１６の転写プロファイルを使用して、対照と多発性骨髄腫とを最もよく識別する遺伝子を特定した。外れ値を除去後、合計３１の標的転写産物（２６遺伝子、５スプライスバリアント）及び１つのハウスキーピング遺伝子が、可能性がある骨髄腫のマーカーとして公平な方法で特定された（表２、図１）。これらの遺伝子は、多発性骨髄腫細胞株ＩＭ−９（通常の２倍体核型）及びＭＭ１Ｒ（デキサメタゾン耐性）で発現され、形質転換されたＢリンパ芽球によって産生されることが実証された。
その後、対照（ｎ＝４５）サンプル、反応者／安定した患者（ｎ＝２４：安定性疾患）サンプル、及び新たに診断された／再発した患者（ｎ＝６６：進行性疾患）サンプルからの全血中のこれら３１マーカー（ハウスキーピング遺伝子であるＴＰＴ１に正規化）の正規化遺伝子発現を用いて、骨髄腫疾患動態の人工知能モデルを構築した。データセットは、モデルの作成と検証のために、それぞれトレーニング・パーティション及びテスト・パーティションにランダムに分割した。１２のアルゴリズム（ＸＧＢ、ＲＦ、ｇｌｍｎｅｔ、ｃｆｏｒｅｓｔ、ＣＡＲＴ、ｔｒｅｅｂａｇ、ｋｎｎ、ｎｎｅｔ、ＳＶＭ−ｒａｄｉａｌ、ＳＶＭ−ｌｉｎｅａｒ、ＮＢ、及びｍｌｐ）を０．７〜０．８５の範囲の精度で評価した。最高のパフォーマンスを発揮するアルゴリズム（ＸＧＢ -「勾配ブースティング」）がトレーニングデータを最もよく予測した。試験セットでは、ＸＧＢはサンプルを予測する確率スコアを生成した。各確率スコアは、未知のサンプルが「安定性疾患」又は「進行性」クラスに属するアルゴリズムの「確実性」を反映している。例えば、未知のサンプルＳ１は以下の確率ベクトルを持つことができる：［対照＝０．２、進行性＝０．８］。このサンプルは、０．８のスコアが与えられると、進行性疾患を示す骨髄腫サンプルと見なされる。前記サンプルがＭＲＤ患者又は治療中の患者からのものである場合、スコアは進行性疾患を示している（再発するであろう）か、治療に失敗しているのかを識別する。ＭｙｅｌｏｍＸスコア＞０．２は、サンプルが骨髄腫患者のものであることを示すと見なされる。
実施例２．診断：骨髄腫としてのサンプルの特定
試験セット１では、対照（ｎ＝２３）から活動性骨髄腫疾患の患者（ｎ＝５７）を区別するための試験の有用性に関するデータが表３に含まれている。図２Ｂには、受信者動作曲線解析及び測定基準が含まれている。スコアは０．９９の曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。測定基準としては、感度が＞９５％、特異度が１００％、ＰＰＶが１００％、ＮＰＶが８８．５％である。全体の精度は９６％である。したがって、このツールにより、対照と侵攻性かつ安定性骨髄腫疾患を区別できる。
試験セット１では、対照（ｎ＝２３）から活動性骨髄腫疾患の患者（ｎ＝５７）を区別するための試験の有用性に関するデータが表３に含まれている。図２Ｂには、受信者動作曲線解析及び測定基準が含まれている。スコアは０．９９の曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。測定基準としては、感度が＞９５％、特異度が１００％、ＰＰＶが１００％、ＮＰＶが８８．５％である。全体の精度は９６％である。したがって、このツールにより、対照と侵攻性かつ安定性骨髄腫疾患を区別できる。
ＭＧＵＳの特定の評価により、この形質細胞疾患（ｎ＝１８、ＭｙｅｌｏｍＸ＝３９±９）と対照（ｎ＝１５５、１２±８、ｐ＜０．０００１）の間に有意差が確認された（図３Ａ）。ＭＧＵＳを対照と区別するためのＡＵＣ（０．９７）（図３Ｂ）。
多発性骨髄腫サブグループの具体的な評価により、新たに診断された患者（ｎ＝５３、ＭｙｅｌｏｍＸ＝７５±２５）、臨床的に安定性である疾患（ｎ＝５６、３１±２０、ｐ＜０．０００１）、及び不応性疾患（ｎ＝２６、９２±１７）の間に有意差が確認された（図４Ａ）。安定性疾患と不応性疾患とを区別するためのＡＵＣは０．９７であった（図４Ｂ）。
本試験を、１５５人の健康な対照と８１人の骨髄腫患者とを含む２番目の試験セット（試験セット２）で評価した。骨髄腫患者の大多数がＭＲＤを含む安定性疾患を示した。この骨髄腫群の平均ＭｙｅｌｏｍＸスコアは、４７±１４であり、それに対して対照群では１２±８あった（図５Ａ）。受信者動作曲線解析は、スコアが曲線下面積（ＡＵＣ）０．９７を示し（図５Ｂ）、測定基準が８９％〜９９％（図５Ｃ）であることを示した。
実施例３．微小残存病変の同定
効果的な治療法（ｎ＝４０）により、スコアは５９±１４から３５±１２に低下し、これは完全寛解に関連していた（図６）。ＭＲＤグループの評価により、早期の時点（１年以内）に再発したすべてのスコアが高い（＞４０）１０人の患者が特定された。したがって、ＭｙｅｌｏｍＸスコアにより、ＭＲＤを生化学的に定義し、進行性疾患を有し、早期の時点で再発する人を特定できる。
効果的な治療法（ｎ＝４０）により、スコアは５９±１４から３５±１２に低下し、これは完全寛解に関連していた（図６）。ＭＲＤグループの評価により、早期の時点（１年以内）に再発したすべてのスコアが高い（＞４０）１０人の患者が特定された。したがって、ＭｙｅｌｏｍＸスコアにより、ＭＲＤを生化学的に定義し、進行性疾患を有し、早期の時点で再発する人を特定できる。
実施例４．治療反応者と不応性疾患患者の区別
治療系（ｎ＝２３）では、ボルテモジブ（ｂｏｒｔｅｍｏｚｉｂ）（プロテアソーム阻害剤−ＰＩ）による３か月間の治療により、治療反応者のＭｙｅｌｏｍＸスコアが６４±９から２３±１２（ｐ＜０．０００１）に有意に減少したが、ＰＩ治療不応性では変化しなかった（６０±９、ｐ＝ＮＳ）（図７）。これは、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤療法の有効性を測定するためにＭｙｅｌｏｍＸスコアを使用できること、スコアの減少が治療介入への応答と相関し、非反応者を正確に特定できることを示す。
治療系（ｎ＝２３）では、ボルテモジブ（ｂｏｒｔｅｍｏｚｉｂ）（プロテアソーム阻害剤−ＰＩ）による３か月間の治療により、治療反応者のＭｙｅｌｏｍＸスコアが６４±９から２３±１２（ｐ＜０．０００１）に有意に減少したが、ＰＩ治療不応性では変化しなかった（６０±９、ｐ＝ＮＳ）（図７）。これは、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤療法の有効性を測定するためにＭｙｅｌｏｍＸスコアを使用できること、スコアの減少が治療介入への応答と相関し、非反応者を正確に特定できることを示す。
実施例５．ＭｙｅｌｏｍＸスコアを使用した、骨髄腫の診断、ＭＲＤの実証、及び治療反応の定義
両方のデータセットのＭｙｅｌｏｍＸスコアの精度を識別する混同マトリックスは、表４に含まれている。診断として、スコアは活動性疾患を識別するために９７％の精度である。ＭＲＤを決定するには、全体で７５％の精度であるが、１年以内に再発しない対象の場合、１００％の精度である。治療反応者の場合、スコアは反応者を識別するために８７％の精度であり、治療に失敗している対象又は不応性の対象の場合、９７％の精度である。
両方のデータセットのＭｙｅｌｏｍＸスコアの精度を識別する混同マトリックスは、表４に含まれている。診断として、スコアは活動性疾患を識別するために９７％の精度である。ＭＲＤを決定するには、全体で７５％の精度であるが、１年以内に再発しない対象の場合、１００％の精度である。治療反応者の場合、スコアは反応者を識別するために８７％の精度であり、治療に失敗している対象又は不応性の対象の場合、９７％の精度である。
様々な骨髄腫細胞株及び患者からの蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）された多発性骨髄腫腫瘍における発現を評価することにより、骨髄腫が血液に基づいた遺伝子発現アッセイのソースであることを確認した。
３２個の遺伝子はすべて、３つの骨髄腫細胞株全てで高度に発現された。スコアは８６±９（ＲＰＭＩ−８２２６）〜７６±１０（ＩＭ９）〜６０±９（ＭＭ−１Ｒ）の範囲であった（図８Ａ）。
これら３つの細胞株と正常な全血を使用したスパイクイン（ｓｐｉｋｅ−ｉｎ）実験により、わずか１個の細胞が１ｍｌの血液にスパイクされたときに遺伝子発現スコアが検出されることが示された。単一の骨髄腫細胞が検出可能であった。スコアは３０±７（ＲＰＭＩ−８２２６）〜４１±７（ＩＭ９）〜２１±３（ＭＭ−１Ｒ）の範囲であった（図８Ｂ）。スコアは、対照血液と比較して有意に上昇した（スパイクインなし、ｐ＜０．０００１）。
次に、腫瘍組織（ＦＡＣ分類ＣＤ１３８＋細胞）の遺伝子発現を評価した。３２個の遺伝子（及びバリアント）は全て骨髄腫で高度に発現され、スコアは全血サンプルの値と一致していた（図９Ａ）。また、腫瘍組織の遺伝子発現を比較し、同一患者の全血と一致させた。遺伝子発現は高度に一致し（ピアソン相関係数（ｒ）：０．８７〜０．９５、中央値：０．９２）、腫瘍組織における遺伝子発現を特定し、血液は一致していた（図９Ｂ）。
参考文献：
1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127: 2375-2390. doi: 2310.1182/blood-2016-2301-643569. Epub 642016 Mar 643515.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67: 7-30. doi: 10.3322/caac.21387. Epub 22017 Jan 21385.
3. Michels TC, Petersen KE. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2017;95: 373-383.
4. Egan P, Drain S, Conway C, Bjourson AJ, Alexander HD. Towards Stratified Medicine in Plasma Cell Myeloma. Int J Mol Sci. 2016;17(10). E1760.
5. Debes-Marun CS, Dewald GW, Bryant S, et al. Chromosome abnormalities clustering and its implications for pathogenesis and prognosis in myeloma. Leukemia. 2003;17: 427-436.
6. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008;111: 2962-2972. doi: 2910.1182/blood-2007-2910-078022.
7. Melchor L, Brioli A, Wardell CP, et al. Single-cell genetic analysis reveals the composition of initiating clones and phylogenetic patterns of branching and parallel evolution in myeloma. Leukemia. 2014;28: 1705-1715. doi: 1710.1038/leu.2014.1713. Epub 2014 Jan 1713.
8. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res. 2004;64: 1546-1558.
9. Gonzalez D, van der Burg M, Garcia-Sanz R, et al. Immunoglobulin gene rearrangements and the pathogenesis of multiple myeloma. Blood. 2007;110: 3112-3121. Epub 2007 Jul 3118.
10. Avet-Loiseau H, Gerson F, Magrangeas F, Minvielle S, Harousseau JL, Bataille R. Rearrangements of the c-myc oncogene are present in 15% of primary human multiple myeloma tumors. Blood. 2001;98: 3082-3086.
11. Walker BA, Wardell CP, Murison A, et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun. 2015;6:6997.: 10.1038/ncomms7997.
12. Pawlyn C, Melchor L, Murison A, et al. Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations. Blood. 2015;125: 831-840. doi: 810.1182/blood-2014-1107-584268. Epub 582014 Nov 584226.
13. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117: 4701-4705. doi: 4710.1182/blood-2010-4710-299529. Epub 292011 Feb 299523.
14. Shaughnessy JD, Jr., Zhan F, Burington BE, et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood. 2007;109: 2276-2284. Epub 2006 Nov 2214.
15. Chng WJ, Braggio E, Mulligan G, et al. The centrosome index is a powerful prognostic marker in myeloma and identifies a cohort of patients that might benefit from aurora kinase inhibition. Blood. 2008;111: 1603-1609. Epub 2007 Nov 1615.
16. Decaux O, Lode L, Magrangeas F, et al. Prediction of survival in multiple myeloma based on gene expression profiles reveals cell cycle and chromosomal instability signatures in high-risk patients and hyperdiploid signatures in low-risk patients: a study of the Intergroupe Francophone du Myelome. J Clin Oncol. 2008;26: 4798-4805. doi: 4710.1200/JCO.2007.4713.8545. Epub 2008 Jun 4730.
17. Dickens NJ, Walker BA, Leone PE, et al. Homozygous deletion mapping in myeloma samples identifies genes and an expression signature relevant to pathogenesis and outcome. Clin Cancer Res. 2010;16: 1856-1864. doi: 1810.1158/1078-0432.CCR-1809-2831. Epub 2010 Mar 1859.
18. Hose D, Reme T, Hielscher T, et al. Proliferation is a central independent prognostic factor and target for personalized and risk-adapted treatment in multiple myeloma. Haematologica. 2011;96: 87-95. doi: 10.3324/haematol.2010.030296. Epub 032010 Sep 030230.
19. Moreaux J, Klein B, Bataille R, et al. A high-risk signature for patients with multiple myeloma established from the molecular classification of human myeloma cell lines. Haematologica. 2011;96: 574-582. doi: 510.3324/haematol.2010.033456. Epub 032010 Dec 033420.
20. Kuiper R, Broyl A, de Knegt Y, et al. A gene expression signature for high-risk multiple myeloma. Leukemia. 2012;26: 2406-2413. doi: 2410.1038/leu.2012.2127. Epub 2012 May 2408.
21. Chung TH, Mulligan G, Fonseca R, Chng WJ. A novel measure of chromosome instability can account for prognostic difference in multiple myeloma. PLoS One. 2013;8: e66361. doi: 66310.61371/journal.pone.0066361. Print 0062013.
22. Wu P, Walker BA, Broyl A, et al. A gene expression based predictor for high risk myeloma treated with intensive therapy and autologous stem cell rescue. Leuk Lymphoma. 2015;56: 594-601. doi: 510.3109/10428194.10422014.10911863. Epub 10422014 Aug 10428119.
23. Hermansen NE, Borup R, Andersen MK, et al. Gene expression risk signatures maintain prognostic power in multiple myeloma despite microarray probe set translation. Int J Lab Hematol. 2016;38: 298-307. doi: 210.1111/ijlh.12486. Epub 12016 Mar 12429.
24. Chng WJ, Chung TH, Kumar S, et al. Gene signature combinations improve prognostic stratification of multiple myeloma patients. Leukemia. 2016;30: 1071-1078. doi: 1010.1038/leu.2015.1341. Epub 2015 Dec 1016.
25. Kuiper R, van Duin M, van Vliet MH, et al. Prediction of high- and low-risk multiple myeloma based on gene expression and the International Staging System. Blood. 2015;126: 1996-2004. doi: 1910.1182/blood-2015-1905-644039. Epub 642015 Sep 644031.
26. Amin SB, Yip WK, Minvielle S, et al. Gene expression profile alone is inadequate in predicting complete response in multiple myeloma. Leukemia. 2014;28: 2229-2234. doi: 2210.1038/leu.2014.2140. Epub 2014 Apr 2215.
27. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100: 57-70.
28. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144: 646-674. doi: 610.1016/j.cell.2011.1002.1013.
29. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational Spectrum, Copy Number Changes, and Outcome: Results of a Sequencing Study of Patients With Newly Diagnosed Myeloma. J Clin Oncol. 2015;33: 3911-3920. doi: 3910.1200/JCO.2014.3959.1503. Epub 2015 Aug 3917.
30. Kidd M, Drozdov I, Modlin I. Blood and tissue neuroendocrine tumor gene cluster analysis correlate, define hallmarks and predict disease status. Endocr Relat Cancer. 2015;22: 561-575. doi: 510.1530/ERC-1515-0092. Epub 2015 Jun 1532.
31. Li SC, Essaghir A, Martijn C, et al. Global microRNA profiling of well-differentiated small intestinal neuroendocrine tumors. Mod Pathol. 2013;26: 685-696. doi: 610.1038/modpathol.2012.1216. Epub 2013 Jan 1018.
32. Modlin I, Drozdov I, Kidd M. The Identification of gut neuroendocrine tumor disease by multiple synchronous transcript analysis in blood. Plos One. 2013;e63364.
33. Bodei L, Kidd M, Modlin IM, et al. Measurement of circulating transcripts and gene cluster analysis predicts and defines therapeutic efficacy of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in neuroendocrine tumors. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: 839-851. doi: 810.1007/s00259-00015-03250-z. Epub 02015 Nov 00223.
34. Munshi NC, Anderson KC. New strategies in the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19: 3337-3344. doi: 3310.1158/1078-0432.CCR-3312-1881. Epub 2013 Mar 3320.
35. Raje N, Woo SB, Hande K, et al. Clinical, radiographic, and biochemical characterization of multiple myeloma patients with osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res. 2008;14: 2387-2395. doi: 2310.1158/1078-0432.CCR-2307-1430.
1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127: 2375-2390. doi: 2310.1182/blood-2016-2301-643569. Epub 642016 Mar 643515.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67: 7-30. doi: 10.3322/caac.21387. Epub 22017 Jan 21385.
3. Michels TC, Petersen KE. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2017;95: 373-383.
4. Egan P, Drain S, Conway C, Bjourson AJ, Alexander HD. Towards Stratified Medicine in Plasma Cell Myeloma. Int J Mol Sci. 2016;17(10). E1760.
5. Debes-Marun CS, Dewald GW, Bryant S, et al. Chromosome abnormalities clustering and its implications for pathogenesis and prognosis in myeloma. Leukemia. 2003;17: 427-436.
6. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008;111: 2962-2972. doi: 2910.1182/blood-2007-2910-078022.
7. Melchor L, Brioli A, Wardell CP, et al. Single-cell genetic analysis reveals the composition of initiating clones and phylogenetic patterns of branching and parallel evolution in myeloma. Leukemia. 2014;28: 1705-1715. doi: 1710.1038/leu.2014.1713. Epub 2014 Jan 1713.
8. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res. 2004;64: 1546-1558.
9. Gonzalez D, van der Burg M, Garcia-Sanz R, et al. Immunoglobulin gene rearrangements and the pathogenesis of multiple myeloma. Blood. 2007;110: 3112-3121. Epub 2007 Jul 3118.
10. Avet-Loiseau H, Gerson F, Magrangeas F, Minvielle S, Harousseau JL, Bataille R. Rearrangements of the c-myc oncogene are present in 15% of primary human multiple myeloma tumors. Blood. 2001;98: 3082-3086.
11. Walker BA, Wardell CP, Murison A, et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun. 2015;6:6997.: 10.1038/ncomms7997.
12. Pawlyn C, Melchor L, Murison A, et al. Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations. Blood. 2015;125: 831-840. doi: 810.1182/blood-2014-1107-584268. Epub 582014 Nov 584226.
13. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117: 4701-4705. doi: 4710.1182/blood-2010-4710-299529. Epub 292011 Feb 299523.
14. Shaughnessy JD, Jr., Zhan F, Burington BE, et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood. 2007;109: 2276-2284. Epub 2006 Nov 2214.
15. Chng WJ, Braggio E, Mulligan G, et al. The centrosome index is a powerful prognostic marker in myeloma and identifies a cohort of patients that might benefit from aurora kinase inhibition. Blood. 2008;111: 1603-1609. Epub 2007 Nov 1615.
16. Decaux O, Lode L, Magrangeas F, et al. Prediction of survival in multiple myeloma based on gene expression profiles reveals cell cycle and chromosomal instability signatures in high-risk patients and hyperdiploid signatures in low-risk patients: a study of the Intergroupe Francophone du Myelome. J Clin Oncol. 2008;26: 4798-4805. doi: 4710.1200/JCO.2007.4713.8545. Epub 2008 Jun 4730.
17. Dickens NJ, Walker BA, Leone PE, et al. Homozygous deletion mapping in myeloma samples identifies genes and an expression signature relevant to pathogenesis and outcome. Clin Cancer Res. 2010;16: 1856-1864. doi: 1810.1158/1078-0432.CCR-1809-2831. Epub 2010 Mar 1859.
18. Hose D, Reme T, Hielscher T, et al. Proliferation is a central independent prognostic factor and target for personalized and risk-adapted treatment in multiple myeloma. Haematologica. 2011;96: 87-95. doi: 10.3324/haematol.2010.030296. Epub 032010 Sep 030230.
19. Moreaux J, Klein B, Bataille R, et al. A high-risk signature for patients with multiple myeloma established from the molecular classification of human myeloma cell lines. Haematologica. 2011;96: 574-582. doi: 510.3324/haematol.2010.033456. Epub 032010 Dec 033420.
20. Kuiper R, Broyl A, de Knegt Y, et al. A gene expression signature for high-risk multiple myeloma. Leukemia. 2012;26: 2406-2413. doi: 2410.1038/leu.2012.2127. Epub 2012 May 2408.
21. Chung TH, Mulligan G, Fonseca R, Chng WJ. A novel measure of chromosome instability can account for prognostic difference in multiple myeloma. PLoS One. 2013;8: e66361. doi: 66310.61371/journal.pone.0066361. Print 0062013.
22. Wu P, Walker BA, Broyl A, et al. A gene expression based predictor for high risk myeloma treated with intensive therapy and autologous stem cell rescue. Leuk Lymphoma. 2015;56: 594-601. doi: 510.3109/10428194.10422014.10911863. Epub 10422014 Aug 10428119.
23. Hermansen NE, Borup R, Andersen MK, et al. Gene expression risk signatures maintain prognostic power in multiple myeloma despite microarray probe set translation. Int J Lab Hematol. 2016;38: 298-307. doi: 210.1111/ijlh.12486. Epub 12016 Mar 12429.
24. Chng WJ, Chung TH, Kumar S, et al. Gene signature combinations improve prognostic stratification of multiple myeloma patients. Leukemia. 2016;30: 1071-1078. doi: 1010.1038/leu.2015.1341. Epub 2015 Dec 1016.
25. Kuiper R, van Duin M, van Vliet MH, et al. Prediction of high- and low-risk multiple myeloma based on gene expression and the International Staging System. Blood. 2015;126: 1996-2004. doi: 1910.1182/blood-2015-1905-644039. Epub 642015 Sep 644031.
26. Amin SB, Yip WK, Minvielle S, et al. Gene expression profile alone is inadequate in predicting complete response in multiple myeloma. Leukemia. 2014;28: 2229-2234. doi: 2210.1038/leu.2014.2140. Epub 2014 Apr 2215.
27. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100: 57-70.
28. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144: 646-674. doi: 610.1016/j.cell.2011.1002.1013.
29. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational Spectrum, Copy Number Changes, and Outcome: Results of a Sequencing Study of Patients With Newly Diagnosed Myeloma. J Clin Oncol. 2015;33: 3911-3920. doi: 3910.1200/JCO.2014.3959.1503. Epub 2015 Aug 3917.
30. Kidd M, Drozdov I, Modlin I. Blood and tissue neuroendocrine tumor gene cluster analysis correlate, define hallmarks and predict disease status. Endocr Relat Cancer. 2015;22: 561-575. doi: 510.1530/ERC-1515-0092. Epub 2015 Jun 1532.
31. Li SC, Essaghir A, Martijn C, et al. Global microRNA profiling of well-differentiated small intestinal neuroendocrine tumors. Mod Pathol. 2013;26: 685-696. doi: 610.1038/modpathol.2012.1216. Epub 2013 Jan 1018.
32. Modlin I, Drozdov I, Kidd M. The Identification of gut neuroendocrine tumor disease by multiple synchronous transcript analysis in blood. Plos One. 2013;e63364.
33. Bodei L, Kidd M, Modlin IM, et al. Measurement of circulating transcripts and gene cluster analysis predicts and defines therapeutic efficacy of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in neuroendocrine tumors. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: 839-851. doi: 810.1007/s00259-00015-03250-z. Epub 02015 Nov 00223.
34. Munshi NC, Anderson KC. New strategies in the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19: 3337-3344. doi: 3310.1158/1078-0432.CCR-3312-1881. Epub 2013 Mar 3320.
35. Raje N, Woo SB, Hande K, et al. Clinical, radiographic, and biochemical characterization of multiple myeloma patients with osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res. 2008;14: 2387-2395. doi: 2310.1158/1078-0432.CCR-2307-1430.
均等物
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して説明されたが、その多くの代替、改変、及びその他の変更は、当業者には明らかであろう。そのような全ての代替、改変、及び変更は、本発明の精神及び範囲に含まれることが意図されている。
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して説明されたが、その多くの代替、改変、及びその他の変更は、当業者には明らかであろう。そのような全ての代替、改変、及び変更は、本発明の精神及び範囲に含まれることが意図されている。
Claims (32)
- 必要とする対象において形質細胞疾患を検出する方法であって、
前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと；
ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること；
各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること；
前記スコアを第一の所定のカットオフ値と比較すること；及び
レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第一の所定のカットオフ値以上の場合に、前記対象の形質細胞疾患の存在を特定すること、又は前記スコアが前記第一の所定のカットオフ値未満の場合に、前記対象に形質細胞疾患が存在しないことを判定すること、前記第一の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で２０であること、
を含む、前記方法。 - 前記形質細胞疾患が、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）又は骨髄腫である、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子は、ＡＬＧ９、ＳＥＰＮ、ＹＷＨＡＱ、ＶＰＳ３７Ａ、ＰＲＲＣ２Ｂ、ＤＯＰＥＹ２、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤ４、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＳＦ３Ａ１、ＰＵＭ１、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤ、ＧＵＳＢ、ＲＰＬＰ０、ＴＦＲＣ、ＭＯＲＦ４Ｌ１、１８Ｓ、ＰＰＩＡ、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１３Ａ、Ｂ２Ｍ、ＹＷＨＡＺ、ＳＤＨＡ、ＨＰＲＴ１、ＴＯＸ４、及びＴＰＴ１からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
- ９０％を超える感度を有する、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
- ９０％を超える特異性を有する、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも３２個のバイオマーカーのうちの少なくとも１個がＲＮＡ、ｃＤＮＡ、又はタンパク質である、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがＲＮＡである場合、前記ＲＮＡが逆転写されてｃＤＮＡが生成され、前記生成されたｃＤＮＡの発現レベルが検出される、請求項６に記載の方法。
- 前記バイオマーカーと標識プローブ又はプライマーとの複合体を形成することにより、前記バイオマーカーの発現レベルが検出される、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがタンパク質である場合、前記タンパク質と標識抗体との複合体を形成することにより、前記タンパク質が検出される、請求項６に記載の方法。
- 前記標識が蛍光標識である、請求項９に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがＲＮＡ又はｃＤＮＡである場合、前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡと標識核酸プローブ又はプライマーとの複合体を形成することにより、前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡが検出される、請求項６に記載の方法。
- 前記標識が蛍光標識である、請求項１１に記載の方法。
- 前記ＲＮＡ又はｃＤＮＡと前記標識核酸プローブ又はプライマーとの前記複合体がハイブリダイゼーション複合体である、請求項１１に記載の方法。
- 前記試験サンプルが血液、血清、血漿、又は新生物組織（neoplastic tissue)である、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
- 前記第一の所定のカットオフ値が、腫瘍性疾患のない対象から得られた複数の参照サンプルに由来する、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
- 前記参照サンプルが血液、血清、血漿、又は非新生物組織である、請求項１５に記載の方法。
- 形質細胞疾患を有すると特定された前記対象を薬物療法で治療することをさらに含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする前記対象が、形質細胞疾患と診断された対象、少なくとも１つの形質細胞疾患の症状を有する対象、又は形質細胞疾患を発症する素因や家族歴を有する対象である、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
- 前記アルゴリズムが、ＸＧＢ、ＲＦ、ｇｌｍｎｅｔ、ｃｆｏｒｅｓｔ、ＣＡＲＴ、ｔｒｅｅｂａｇ、ｋｎｎ、ｎｎｅｔ、ＳＶＭ−ｒａｄｉａｌ、ＳＶＭ−ｌｉｎｅａｒ、ＮＢ、ＮＮＥＴ、ｍｌｐ、又はロジスティック回帰モデリングである、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
- 対象における形質細胞疾患が安定性であるか進行性であるかを判定する方法であって、
前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと；
ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること；
各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること；
前記スコアを第二の所定のカットオフ値と比較すること；及び
レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第二の所定のカットオフ値以上の場合に、前記形質細胞疾患が進行性であることを特定すること、又は前記スコアが前記第二の所定のカットオフ値未満の場合に、前記形質細胞疾患が安定性であることを特定すること、前記第二の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で４０であること、
を含む、前記方法。 - 前記形質細胞疾患が、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）又は骨髄腫である、請求項２１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子は、ＡＬＧ９、ＳＥＰＮ、ＹＷＨＡＱ、ＶＰＳ３７Ａ、ＰＲＲＣ２Ｂ、ＤＯＰＥＹ２、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤ４、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＳＦ３Ａ１、ＰＵＭ１、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤ、ＧＵＳＢ、ＲＰＬＰ０、ＴＦＲＣ、ＭＯＲＦ４Ｌ１、１８Ｓ、ＰＰＩＡ、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１３Ａ、Ｂ２Ｍ、ＹＷＨＡＺ、ＳＤＨＡ、ＨＰＲＴ１、ＴＯＸ４、及びＴＰＴ１からなる群から選択される、請求項２１又は２２に記載の方法。
- 形質細胞疾患を有する対象の疾患再発のリスクを判定する方法であって、
治療後の前記対象の試験サンプルから、前記試験サンプルを少なくとも３２個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３２個のバイオマーカーの発現レベルを決定すること、前記少なくとも３２個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｊ１、及び少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含むこと；
ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各発現レベルを前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子の発現レベルに対して正規化することにより、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１の各正規化された発現レベルを取得すること；
各正規化された発現レベルをアルゴリズムに入力してスコアを生成すること；
前記スコアを第三の所定のカットオフ値と比較すること；及び
レポートを作成すること、前記レポートは、前記スコアが前記第三の所定のカットオフ値以上の場合に、前記対象は疾患再発のリスクが高いことを特定すること、又は前記スコアが前記第三の所定のカットオフ値未満の場合に、前記対象は疾患再発のリスクは低いことを特定すること、前記第三の所定のカットオフ値は０〜１００の段階で４０であること、
を含む、前記方法。 - 前記形質細胞疾患が、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）又は骨髄腫である、請求項２４に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子は、ＡＬＧ９、ＳＥＰＮ、ＹＷＨＡＱ、ＶＰＳ３７Ａ、ＰＲＲＣ２Ｂ、ＤＯＰＥＹ２、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤ４、ＭＲＰＬ１９、ＰＳＭＣ４、ＳＦ３Ａ１、ＰＵＭ１、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤ、ＧＵＳＢ、ＲＰＬＰ０、ＴＦＲＣ、ＭＯＲＦ４Ｌ１、１８Ｓ、ＰＰＩＡ、ＰＧＫ１、ＲＰＬ１３Ａ、Ｂ２Ｍ、ＹＷＨＡＺ、ＳＤＨＡ、ＨＰＲＴ１、ＴＯＸ４、及びＴＰＴ１からなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の方法。
- 形質細胞疾患を有する対象による治療に対する反応を判定する方法であって、
第一の時点で前記対象の第一の試験サンプルから、前記第一の試験サンプルを少なくとも３１個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３１個のバイオマーカーの第一の発現レベルを決定すること、前記少なくとも３１個のバイオマーカーは、ＡＳＸＬ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＴＧ２、ＣＯＰＡ、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡ１３、ＩＬ８、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＬＡＲＳ２、ＭＡＬＡＴ１、ＭＢＮＬ１、ＭＣＬ１、ＮＦＫＢＩＺ（２つのスプライスバリアント）、ＮＲ４Ａ１（２つのスプライスバリアント）、ＰＤＥ４Ｂ、Ｐ１ＡＳ２、ＰＲＫＡＡ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＣＹＬ２（２つのスプライスバリアント）、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＰ１（２つのスプライスバリアント）、ＳＲＳＦ５、ＴＡＧＡＰ、ＴＡＮＫ、ＴＬＥ４、ＴＳＣ２２Ｄ３、及びＵＢＥ２Ｊ１を含むこと；
第二の時点で前記対象の第二の試験サンプルから、前記第二の試験サンプルを前記少なくとも３１個のバイオマーカーの発現を検出するために特異的な複数の薬剤と接触させることにより、前記少なくとも３１個のバイオマーカーの第二の発現レベルを決定すること、前記第二の時点は、前記第一の時点後であり、前記対象への前記治療の実施後であること；
前記第一の発現レベルを前記第二の発現レベルと比較すること；及び
レポートを作成すること、前記レポートは、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に低下した場合、前記対象が前記治療に反応性を有することを特定すること、
を含む、前記方法。 - 前記第一の時点が、前記対象への前記治療の実施前である、請求項２７に記載の方法。
- 前記第一の時点が、前記対象への前記治療の実施後である、請求項２７に記載の方法。
- 前記治療が標的療法を含む、請求項２７から２９の何れか一項に記載の方法。
- 前記標的療法がプロテアソーム阻害剤を含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記第二の発現レベルが前記第一の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、前記第一の発現レベルと比較して前記第二の発現レベルが有意に減少している、請求項２７から３１の何れか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762535419P | 2017-07-21 | 2017-07-21 | |
| US62/535,419 | 2017-07-21 | ||
| PCT/US2018/042712 WO2019018540A1 (en) | 2017-07-21 | 2018-07-18 | METHODS FOR DETECTION OF PLASMOCYTE DYSGLOBULINEMIA |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020528274A true JP2020528274A (ja) | 2020-09-24 |
| JP2020528274A5 JP2020528274A5 (ja) | 2021-08-26 |
| JP7223741B2 JP7223741B2 (ja) | 2023-02-16 |
Family
ID=63244986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020502711A Active JP7223741B2 (ja) | 2017-07-21 | 2018-07-18 | 形質細胞疾患の検出方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20190025311A1 (ja) |
| EP (1) | EP3655553B1 (ja) |
| JP (1) | JP7223741B2 (ja) |
| KR (1) | KR20200029528A (ja) |
| CN (1) | CN111194356B (ja) |
| AU (1) | AU2018304242B2 (ja) |
| BR (1) | BR112020000791A2 (ja) |
| CA (1) | CA3067730A1 (ja) |
| DK (1) | DK3655553T3 (ja) |
| ES (1) | ES2916450T3 (ja) |
| IL (1) | IL271465B2 (ja) |
| MX (1) | MX2020000785A (ja) |
| PL (1) | PL3655553T3 (ja) |
| WO (1) | WO2019018540A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020363786A1 (en) | 2019-10-10 | 2022-05-12 | Liquid Biopsy Research LLC | Compositions, methods and kits for biological sample and RNA stabilization |
| CN111349705A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-06-30 | 昆明医科大学 | circASXL1作为肺癌诊断标志物及其运用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004313167A (ja) * | 2003-02-24 | 2004-11-11 | Joji Inasawa | 薬剤耐性マーカーおよびその利用 |
| JP2005512557A (ja) * | 2001-11-07 | 2005-05-12 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ アーカンソー | 遺伝子発現プロファイリングに基づく多発性骨髄腫の診断、予後、および治療標的候補の同定 |
| JP2008544223A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-04 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 癌治療を受けている患者の同定、判定および処置のための方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8843320B2 (en) * | 2004-05-21 | 2014-09-23 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Use of gene expression profiling to predict survival in cancer patient |
| WO2010078531A2 (en) * | 2009-01-02 | 2010-07-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Uses of bortezomib in predicting survival in multiple myeloma patients |
| WO2011152884A2 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | 14 gene signature distinguishes between multiple myeloma subtypes |
| WO2013155048A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods for diagnosing and classifying multiple myeloma |
-
2018
- 2018-07-18 CA CA3067730A patent/CA3067730A1/en active Pending
- 2018-07-18 JP JP2020502711A patent/JP7223741B2/ja active Active
- 2018-07-18 KR KR1020207004033A patent/KR20200029528A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-18 EP EP18755985.1A patent/EP3655553B1/en active Active
- 2018-07-18 PL PL18755985.1T patent/PL3655553T3/pl unknown
- 2018-07-18 MX MX2020000785A patent/MX2020000785A/es unknown
- 2018-07-18 CN CN201880061441.9A patent/CN111194356B/zh active Active
- 2018-07-18 BR BR112020000791-9A patent/BR112020000791A2/pt unknown
- 2018-07-18 DK DK18755985.1T patent/DK3655553T3/da active
- 2018-07-18 AU AU2018304242A patent/AU2018304242B2/en active Active
- 2018-07-18 ES ES18755985T patent/ES2916450T3/es active Active
- 2018-07-18 WO PCT/US2018/042712 patent/WO2019018540A1/en unknown
- 2018-07-18 US US16/039,041 patent/US20190025311A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-16 IL IL271465A patent/IL271465B2/en unknown
-
2021
- 2021-10-14 US US17/501,168 patent/US20230022417A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005512557A (ja) * | 2001-11-07 | 2005-05-12 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ アーカンソー | 遺伝子発現プロファイリングに基づく多発性骨髄腫の診断、予後、および治療標的候補の同定 |
| JP2004313167A (ja) * | 2003-02-24 | 2004-11-11 | Joji Inasawa | 薬剤耐性マーカーおよびその利用 |
| JP2008544223A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-04 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 癌治療を受けている患者の同定、判定および処置のための方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BOTTA, C. ET AL.: "A gene expression inflammatory signature specifically predicts multiple myeloma evolution and patien", BLOOD CANCER JOURNAL, vol. 6, JPN6022025315, 2016, pages 511, ISSN: 0004804066 * |
| ZHAN, F. ET AL.: "Gene-expression signature of benign monoclonal gammopathy evident in multiple myeloma is linked to g", BLOOD, vol. 109, JPN6022025313, 2007, pages 1692 - 1700, XP002576381, ISSN: 0004804067, DOI: 10.1182/blood-2006-07-037077 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3655553T3 (da) | 2022-06-20 |
| WO2019018540A1 (en) | 2019-01-24 |
| IL271465B1 (en) | 2023-04-01 |
| ES2916450T3 (es) | 2022-07-01 |
| CN111194356B (zh) | 2024-04-23 |
| EP3655553A1 (en) | 2020-05-27 |
| IL271465A (en) | 2020-01-30 |
| BR112020000791A2 (pt) | 2020-07-21 |
| CN111194356A (zh) | 2020-05-22 |
| EP3655553B1 (en) | 2022-03-23 |
| JP7223741B2 (ja) | 2023-02-16 |
| IL271465B2 (en) | 2023-08-01 |
| PL3655553T3 (pl) | 2022-09-26 |
| MX2020000785A (es) | 2020-11-06 |
| AU2018304242B2 (en) | 2023-04-27 |
| AU2018304242A1 (en) | 2020-01-16 |
| CA3067730A1 (en) | 2019-01-24 |
| KR20200029528A (ko) | 2020-03-18 |
| US20230022417A1 (en) | 2023-01-26 |
| US20190025311A1 (en) | 2019-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3325653B1 (en) | Gene signature for immune therapies in cancer | |
| EP2925885B1 (en) | Molecular diagnostic test for cancer | |
| EP2715348B1 (en) | Molecular diagnostic test for cancer | |
| US20230349000A1 (en) | Classification and prognosis of cancer | |
| JP2018068299A (ja) | 遺伝子発現を用いた前立腺癌の予後を定量化する方法 | |
| US20110217297A1 (en) | Methods for classifying and treating breast cancers | |
| AU2012261820A1 (en) | Molecular diagnostic test for cancer | |
| CA2923528A1 (en) | Molecular diagnostic test for lung cancer | |
| JP2015500010A (ja) | 結腸直腸癌の予後のための方法およびキット | |
| US20160222460A1 (en) | Molecular diagnostic test for oesophageal cancer | |
| AU2015213844A1 (en) | Molecular diagnostic test for predicting response to anti-angiogenic drugs and prognosis of cancer | |
| CA2961725C (en) | A method of predicting risk of recurrence of cancer | |
| US20200270702A1 (en) | Classification of diffuse large b-cell lymphoma | |
| JP2011509689A (ja) | Ｉｉ及びｉｉｉ期結腸癌の分子病期分類並びに予後診断 | |
| WO2017216559A1 (en) | Predicting responsiveness to therapy in prostate cancer | |
| US20150038351A1 (en) | Gene Signatures That Predispose Or Protect Individuals From Low-Dose Radiation Induced Breast Cancer Or Are Associated with Disease-Free Survival | |
| JP7223741B2 (ja) | 形質細胞疾患の検出方法 | |
| US20150111758A1 (en) | Gene signatures associated with efficacy of postmastectomy radiotherapy in breast cancer | |
| CA3159909A1 (en) | Iron-score and in vitro method for identifying mantle cell lymphoma (mcl) subjects and therapeutic uses and methods | |
| US20160177402A1 (en) | Immunoglobulin expression levels as biomarker for proteasome inhibitor response | |
| WO2019215394A1 (en) | Arpp19 as biomarker for haematological cancers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210715 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210715 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220517 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220621 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220914 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221206 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230105 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230206 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7223741 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |