JP2020527540A - デングウイルスならびに樹状細胞を用いた癌治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月15日に出願された米国仮特許出願第62/520,345号の利益を主張し、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。2018年6月14日に作成された上記ASCIIのコピーは、48253−707_601_SL.txtという名称で、45,748バイトのサイズである。
この開示の全体にわたり、様々な実施形態が範囲の形式(range format)で提示される。範囲の形式における記載は単に利便性と簡潔さのためのものであり、いかなる実施例の範囲に対する確固たる制限として解釈されるべきでないことを理解されたい。従って、範囲の記載は、文脈において明確に別段の指示がない限り、具体的に開示されたすべての可能性のあるサブ範囲、ならびにその範囲の下限の十分の一までの個々の数値を有していると考慮されねばならない。例えば、1〜6などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などといった、具体的に開示されたサブ範囲、ならびに、例えば1.1、2、2.3、5、および5.9といった範囲内にある個々の値を有すると考慮されねばならない。これは、範囲の広さにかかわらず適用される。これらの介在する範囲の上限および下限は、より小さな範囲内に独立して含まれてもよく、また、定められた範囲内のあらゆる具体的に除外された限界に従って、本発明内に包含される。記載された範囲が1つまたは両方の限界を含む場合、文脈で明確に別段の指示がない限り、これらの含まれる限界の一方または両方を除外する範囲は本発明にも含まれる。
必要とする被験体の癌の処置または減少に有効な量で存在するデングウイルスを有する、組成物およびその使用が本明細書に提供される。本明細書に記載されるデングウイルスの使用は、癌などの様々な症状を処置するために、被験体へのデングウイルスの治療的投与を含む。被験体に有効な量のデングウイルスを投与することによって癌を処置する方法が本明細書で提供され、ここで、デングウイルスは、処置されていない被験体と比較して、処置された被験体の癌を処置するか、安定させるか、減少させることができる。さらに、アジュバントとして癌治療に使用することができるデングウイルスを含む組成物が提供される。ある例では、デングウイルスは癌の併用療法の一部である。デングウイルス療法は、腫瘍細胞の増殖を破壊または安定化するために、生理的な(腫瘍潅流の体温上昇の軽減)経路、免疫学的な(適応性自然免疫のエフェクター細胞の活性化)経路、およびアポプトーシス誘導経路(sTRAIL)を組み合わせたものなどの様々な抗癌治療と共に行われる。
1次感染は風邪より低い死亡率を保持するが、他の特徴の中でもとりわけ、毛細血管透過性およびサイトカイン生産の増加を可能にするため、デングウイルスは本明細書に記載される組成物および方法に有用である。癌の処置のための組成物が本明細書に提供され、ここで、上記組成物は、必要とする被験体の癌の枯渇あるいは減少のために有効な量のデングウイルスを含む。(図1)さらに、癌の枯渇または減少に有効な量のデングウイルスを、必要とする被験体に投与する工程を含む、癌の処置のための方法が本明細書に提供される。さらに、癌の増殖を安定化または制御するのに有効な量のデングウイルスを、必要とする被験体に投与する工程を含む、癌の安定化のための方法が本明細書に提供される。デングウイルスはアルボウイルスであり、それはネッタイシマカおよびヒトスジシマカ種の蚊によってもっぱら伝達される。上記ウイルスは、未確認の森林に住む哺乳類リザーバー(恐らく、霊長類)およびヒトの宿主を含む、複雑な生活環を有する。雌の蚊は感染した人から血(blood meal)を摂取し、上記ウイルスは、腸の上皮細胞において高い感染力価(105/ml)までに複製し、その後、蚊が別の血を摂取した後に逆圧を使用してその口針を引っ込める時に、他の人に伝達される。デング熱流行は毎年5000万人が感染し、数千人が死に至り、それは、通常、二次感染関連ショックの不適切な処置受けた小児である。
必要とする被験体の癌細胞を減少させるのに有効な量のデングウイルス(DV)を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの例では、上記有効な量は約105のプラーク形成単位(PFU)である。いくつかの例では、上記有効な量のDVは、約10,000〜約90,000のPFU;約20,000から約60,000のPFU;約50,000〜約80,000のPFUである。いくつかの例では、上記有効な量のDVは、約40,000以上のPFUあるいは約30,000以上のPFUである。いくつかの例では、有効な量のDVは約90,000未満のPFU;約30,000未満のPFU;あるいは約20,000未満のPFUである。DVは表1に記載される株であってもよい。
必要とする被験体にデングウイルスを投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、上記ウイルスは水性形態で提供される。いくつかの例では、上記ウイルスは水溶液(例えば、食塩水)中で凍結乾燥および再構成される。いくつかの例では、上記ウイルスは、皮下注射、筋肉内注射、皮内注射、経皮投与、静脈内(「i.v.」)投与、鼻腔内投与、リンパ管内注射、および経口投与から選択される経路によって投与される。いくつかの例では、被験体にリンパ管内のマイクロカテーテルによってウイルスが注入される。
組成物および方法が本明細書で提供され、ここで、腫瘍の免疫回避機構を克服し、腫瘍細胞を枯渇させるために、樹状細胞ワクチン投与がデングウイルス(DV)の株のアジュバント効果と組み合わせられる。本明細書に記載される方法は、上記被験体から樹状細胞および腫瘍細胞を得て、上記樹状細胞を刺激する(あるいは「活性化する」)ために、上記腫瘍細胞または腫瘍細胞溶解物に上記樹状細胞をさらし(上記樹状細胞を「パルス化する」とも呼ばれる)、被験体の免疫系をDVで刺激した後に、結果として生じる刺激され細胞および腫瘍を標的とする樹状細胞を被験体に送達することによって、被験体の癌を処置するために使用することができる(例えば、図1を参照)。随意に、上記腫瘍抗原は被験体由来ではなく、上記樹状細胞のパルス化のために使用することができる。
黒色腫を患う被験体にデングウイルスを投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、上記デングウイルスは株DV−2 #1710である。黒色腫を患う被験体に、本明細書で提供される刺激された樹状細胞を投与する工程を含む方法が本明細書でさらに提供される。さらに、黒色腫を患う被験体に、本明細書で開示されるデングウイルスおよび樹状細胞を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、上記黒色腫は進行性黒色腫である。いくつかの例では、上記被験体は切除不可能なステージIIIの黒色腫を有する。いくつかの例では、上記被験体は切除不可能なステージIVの黒色腫を有する。いくつかの例では、上記被験体は測定可能な黒色腫(例えば、二次元で測定することができる腫瘍)を有する。黒色腫のタイプおよび病期が本明細書にさらに記載される。
樹状細胞を刺激する工程を含む方法が本明細書で提供され、ここで、樹状細胞を刺激する工程は、樹状細胞が標的癌細胞上に存在する1つ以上の腫瘍抗原と接触することを含む。ある場合には、上記樹状細胞は上記腫瘍抗原のみで刺激され、上記腫瘍抗原は合成、単離、または浄化されている。代替的にまたはさらに、上記樹状細胞は腫瘍細胞溶解物で刺激され、上記腫瘍細胞溶解物は上記腫瘍抗原を含む。ある場合には、上記腫瘍抗原を発現する上記樹状細胞は全癌細胞で刺激される。その後、上記樹状細胞は被験体に投与され、CTLに腫瘍抗原を提示し、したがって、標的癌細胞の認識および破壊のためにCTLを調整する。
DCがCTL応答を誘導する能力を試験する工程を含む、本明細書に記載されるDCを生成するための方法が本明細書で開示される。CTL応答のレベルを測定することは、被験体の血液、血清、あるいは血漿中のサイトカインまたは炎症性メディエーターを測定することを含み得る。CTL応答のレベルを測定することは、被験体の血液、血清、あるいは血漿中のサイトカインまたは炎症性メディエーターのレベルの変化を測定することを含み得る。CTL応答のレベルを測定することは、サイトカインまたは炎症性メディエーターの産生をインビトロで測定することを含み得る。サイトカインおよび炎症性メディエーターは、インターロイキン、遊走阻止タンパク質、単球走化性タンパク質、単球化学走化性タンパク質、インターフェロン、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子(CSF)、マクロファージ炎症性タンパク質、モノカイン、ケモカイン、ケモカインリガンド(CCL)とC−X−Cモチーフケモカイン(CXCL)、およびこれらの受容体を含んでもよい。サイトカインおよび炎症性メディエーターは、限定されないが、インターロイキン1ベータ(IL−1b)、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン4(IL−4)、インターロイキン5(IL−5)、インターロイキン7(IL−7)、インターロイキン8(IL−5)、インターロイキン10(IL−10)、インターロイキン13(IL−13)、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン12(IL−12)、インターロイキン15(IL15)、インターロイキン(IL−17)、ランテス、イオタキシン、マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP−1a)、マクロファージ炎症性タンパク質1β(MIP−1b)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、インターフェロンアルファ(IFNa)、インターフェロンガンマ(IFNg)、インターロイキン1受容体アルファ(IL−1Ra)、インターロイキン2受容体(IL−2R)、腫瘍壊死因子α(TNFa)、インターフェロンガンマによって引き起こされたタンパク質(IP−10)、およびガンマインターフェロン(MIG)によって誘発されたモノカインを含む。CTL応答は、高い癌の死滅(「冷たい」腫瘍を「熱く」する)を可能にし、非反応者または低反応者でさらなる腫瘍の収縮を生じさせる、腫瘍反応遺伝子(MxAなど)の発現によって測定されてもよい。
硬い表面上でDCを培養することを含む、本明細書に記載されるDCを調整するための方法が本明細書で提供される。用語「硬い表面」は一般に、本明細書で使用されるように、標準的なプラスチック組織培養プレートあるいはフラスコ(例えば、ポリスチレンプレート)を指す。本明細書に開示される方法は、DCが付着することができる硬い表面上でDCを培養する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記硬い表面は、タンパク質、ペプチド、細胞外マトリックス分子、ポリマー、あるいはこれらの組み合わせでコーティングされる。いくつかの実施形態では、上記硬い表面はコーティングされない(例えば、DCは硬いプラスチック表面に直接付着する)。上記硬い表面は、細胞分化バッグとしても知られている軟組織培養袋とは対照的である。軟組織培養バッグは、DCの1型応答能力を低下させるポリマーあるいは化学製品(例えば、フタル酸塩)を含むバッグであってもよい。軟組織培養バッグは、DCからの中性的な0型応答を誘発してDCを機能的に不活性にするポリマーあるいは化学製品を含むバッグであってもよい。軟組織培養バッグは、ポリエチレン、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、およびそのコポリマー、ならびにこれらの組み合わせから選択されるポリマーを含むバッグであってもよい。
腫瘍細胞を標的とするために本明細書に開示される方法によってDCを投与する工程を含む、被験体を処置するための方法が本明細書で開示される。いくつかの例において、DCは被験体由来の腫瘍細胞で刺激される。いくつかの例において、腫瘍細胞は、本明細書において腫瘍支持細胞と呼ばれる、被験体の腫瘍微小環境から単離された細胞である。いくつかの例において、樹状細胞が、腫瘍細胞、および/または、腫瘍の増殖と転移を支持する腫瘍支持細胞(例えば、内皮細胞、血管細胞、免疫細胞など)を標的とするように、腫瘍細胞、腫瘍支持細胞、および/またはそれらのペプチドに晒される、または腫瘍細胞、腫瘍支持細胞および/またはそれらのペプチドとともにパルス化される。いくつかの例において、腫瘍細胞および腫瘍支持細胞由来のペプチド/抗原は、腫瘍細胞と腫瘍支持細胞両方の上でペプチド/抗原に対する受容体を持つ樹状細胞または細胞障害性リンパ球を誘発し、その結果、腫瘍細胞のみではなく腫瘍微小環境への樹状細胞または細胞障害性リンパ球を標的とするようになる。いくつかの例において、腫瘍細胞および/または腫瘍支持細胞は腫瘍組織の生検から得られる。いくつかの例において、上記生検は、腫瘍細胞、脂肪細胞、繊維芽細胞、内皮細胞、浸潤性免疫細胞、およびそれらの組み合わせから選択される細胞を含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、DCを効果的かつ最適に刺激/パルス化するべく、十分な数の腫瘍細胞、腫瘍細胞溶解物、あるいは腫瘍細胞抗原を有するために、腫瘍細胞を拡大する工程を含む。拡大する工程は、腫瘍細胞をインビトロで増殖する工程を含み得る。
本明細書で開示されるのは、組成物を含むキットであり得る。本明細書で開示されるのは、癌、病原体感染、あるいは免疫不全の処置または予防のためのキットであり得る。ある場合には、キットが、単位剤形の有効な量のデングウイルスの組成物を含有する治療または予防用組成物を含んでいる場合もある。ある場合には、キットが、デングウイルスの治療用組成物を含有することができる滅菌容器を含み;そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、ガラス瓶、チューブ、フラスコ、バッグ、小袋、ブリスター包装、あるいは本分野で既知の他の適切な容器の形態であってもよい。そのような容器はプラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、あるいは薬物を保持するのにふさわしい他の材料で作ることができる。ある場合には、キットが細胞を含むことができ、例えば、樹状細胞などの、約1×104の細胞〜約1×1012の細胞を含むことができる。ある場合には、キットが少なくとも約1x105の細胞、少なくとも約1x106の細胞、少なくとも約1x107の細胞、少なくとも約4x107の細胞、少なくとも約5x107の細胞、少なくとも約6x107の細胞、少なくとも約6x107の細胞、少なくとも約8x107の細胞、少なくとも約9x107の細胞、少なくとも約1x108の細胞、少なくとも約2x108の細胞、少なくとも約3x108の細胞、少なくとも約4x108の細胞、少なくとも約5x108の細胞、少なくとも約6x108の細胞、少なくとも約6x108の細胞、少なくとも約8x108の細胞、少なくとも約9x108の細胞、少なくとも約1x109の細胞、少なくとも約2x109の細胞、少なくとも約3x109の細胞、少なくとも約4x109の細胞、少なくとも約5x109の細胞、少なくとも約6x109の細胞、少なくとも約6x109の細胞、少なくとも約8x109の細胞、少なくとも9x109の細胞、少なくとも約1x1010の細胞、少なくとも約2x1010の細胞、少なくとも約3x1010の細胞、少なくとも約4x1010の細胞、少なくとも約5x1010の細胞、少なくとも約6x1010の細胞、少なくとも約6x1010の細胞、少なくとも約8x1010の細胞、少なくとも約9x1010の細胞、少なくとも約1x1011の細胞、少なくとも約2x1011の細胞、少なくとも約3x1011の細胞、少なくとも約4x1011の細胞、少なくとも約5x1011の細胞、少なくとも約6x1011の細胞、少なくとも約6x1011の細胞、少なくとも約8x1011の細胞、少なくとも約9x1011の細胞、あるいは少なくとも約1x1012の細胞を含む。例えば、約5x1010の細胞をキットに含むことができる。別の例において、キットは3x106の細胞を含むことができ;上記細胞を5x1010の細胞に拡大して、被験体に投与することができる。そのようなキットはさらにその使用説明書を含む場合もある。
本明細書で開示される有効な量のデングウイルスを含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの例では、上記医薬組成物は、デングウイルスの1を超える株を含む。いくつかの例では、上記医薬組成物は、少なくともデングウイルスの一部を含む。上記デングウイルスの一部は、上記医薬組成物を受け取る被験体において免疫反応を生成するのに十分な部分であり得る。上記組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤またはビヒクルをさらに含み得る。本医薬組成物で使用される薬学的に許容可能な塩、賦形剤、またはビヒクルは、担体、賦形剤、希釈剤、抗酸化剤、保存剤、着色剤、調味料およびと稀釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、充填剤、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、等張化剤、共溶媒、湿潤剤、錯化剤、緩衝剤、抗菌剤、および界面活性剤を含んでいる。
マウスモデル分析を実施して、デングウイルス(DV)株を使用した癌細胞の標的化と、腫瘍抗原で刺激された樹状細胞(DC)を使用した癌細胞の標的化との組み合わせからの結果を観察した。DV C57BL/6マウスに、尾の付け根への注射によって、1x106または1x107pfu/mlで、0.05mlのデングウイルス(DEN−2株#1710)を接種した。デングウイルス(DEN−2株 #1710、CDCデータベースエントリーNo.555、Dr. Duane Gublerにより提供される)の投与に続いて、5、10、15、20日目に、2,000(rIL−2)および500 1U(rIFNガンマ)で、組み換えマウスのIL−2(Genzyme)およびIFNガンマ(Sigma Pharmaceuticals)を、静脈注射によって投与した。上記デングウイルスの投与から7日後に、2つのペプチドで別々にインキュベートされて静脈内に注射されるマウスDCで、C57BL/6マウスを免疫化した。ペプチドが合成された。オバルブミン(OVA−8)からのH−2b拘束性ペプチド(SIINFEKL(SEQ ID NO: 7)を対照として使用した。抗原gp100/pme117(EGSRNQDWL(SEQ ID NO: 1))およびTRP−1/75(TAYRYHLL(SEQ ID NO: 2))に由来するB16黒色腫関連H−2b制限ペプチドを、マウスDCをパルス化するために使用した(詳細に関しては実施例1を参照)。DCを用いる2回のさらなる免疫化を、14日の間隔で実施した。最後のDCの注入から3日後に、マウスに、5x104の生存可能なB16黒色腫細胞を外側尾静脈の静脈内に投与し、次に、生存率を追跡し、それを、腫瘍注入後に経時的(数日)に残存する動物の割合として記録した。データは5匹以上のマウス/群から記録された(表5および図2を参照)。
マウスモデル分析を実施して、デングウイルス(DV)株、および腫瘍抗原で刺激されたDCを使用した癌細胞を標的とする組み合わせからの結果を観察した。ヒトにおいて観察されるDVに対する応答に匹敵するように、マウスにサイトカインを投与した。
ベロ(アフリカミドリザル腎臓細胞)に由来する、検証および承認された細胞株を備えたマスターセルバンクを生成し、いかなる汚染物質および外来生物も存在しないことを試験した。ベロ株は様々なウイルスのワクチンを生産するために世界保健機関によって使用されている。デングウイルスは、FDAバイオロジクスセンター(CBER)によって確立されたガイドラインに従って、マスターセルバンクからの検証されたベロ株で継代され、ワーキングセルバンクとして確立された。最初の原種に由来する2つのデングウイルス2型株(DNV−2 #1584およびDENV−2 #1710)を、10−5のMOIでWCBのベロ細胞に加えた。
対照群では、正常ヒト腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を、ヒトの黒色腫FEMX細胞に直接適用した。T細胞受容体はHLA A2.1+によってFEMX黒色腫細胞株と一致した。処置群では、ヒトのTILをインターフェロンおよびインターロイキンを含むDV上清にさらした。さらしたTIL+DV上清を、FEMX腫瘍細胞を有する培養液中に置いた。両方の群を、腫瘍細胞に対して5対1のT細胞(100,000の細胞対20,000の細胞)の比率で4時間、癌細胞を殺すために放置した。その後、残存する腫瘍細胞を、フローサイトメトリーによって開始細胞の%として数えた。表8に示される結果は、DVが、パルス化されたDC抗癌応答を越えて、35%の追加の癌細胞死滅を誘発することを実証する。
単球、樹状細胞、およびTリンパ球を含むヒトの白血球(WBC)を、3つの異なる感染多重度(MOI)、0.1のMOI、0.5のMOI、および2のMOIで、時間=0で、模擬ウイルスあるいはデングウイルス(DENV−2 #1710)のいずれかに感染させた。様々なサイトカインのレベル(pg/mL)を、感染後48時間、72時間、96時間で測定した。処置を3回繰り返して実施した。各時点での結果が表9〜12に示される。(M=模擬。0.1、0.5および2はMOIである)。試験されたMOIでの模擬ウイルスとデングウイルスとの間の変化の3回の平均が計算され、表9においてパーセンテージとして示される。この実験および反復実験は、模擬ウイルスと比較して、DVがGM−CSF、IL−7およびIP−10などのサイトカインの70%〜4000%の増加を引き起こすことを実証する。
実施例4の方法に加えて、ベロ細胞およびFRhL細胞の両方を、それぞれ盲継代#2、DENV−2 #1710、DNV−2 #1584、および45AZ5からの上清の希釈液を使用して感染させる。検出感度を増加させるために、蛍光免疫染色を開発して、盲継代#2からの上清に感染した細胞中のウイルスを検出する。
ドナー(自己由来か、HLAが一致する同種異系間)は、訓練された人員および適切な設備を備えた施設で白血球除去血手術を受けた。アフェレーシスの完了後、赤血球、血小板、および血漿タンパク質がドナーに戻される。アフェレーシス産物は、細菌汚染の存在に関してその部位で試験される(グラム染色試験およびリムルスアメーバ溶解[LAL])。合格後、収集容器(小さな検査サンプル容器が取り付けられた)はドナー固有情報を有するバーコードが付けられ、および無感染の生体物質の保管および出荷に関してFDAおよびDOT規制の両方に適合する承認済み運送容器に入れられる。上記運送容器は、冷却要素(例えば、固形のCO2、液体のN2)、および温度モニタと共に包装される。上記運送容器は硬いプラスチックフラスコである。宅配便業者は上記容器をGMP生産施設に24時間以内に輸送する。
他の採取された白血球(例えば、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、好酸球、および好塩基球)から単球を分離する。これは、免疫磁気選択あるいは付着特性により達成され得る。免疫磁気選択は、免疫細胞CD表面タンパク質に対する抗体でコーティングされたプラスチックビーズを有する無菌のプラスチックカラムに白血球を注ぐことを含む:(CD4/CD8/CD56など)。
様々な腫瘍抗原源が高品質のDCに使用される:ペプチド、自己由来の腫瘍からの溶解物、全腫瘍細胞、および特定の腫瘍抗原をコードするRNA。白血病細胞またはリンパ腫細胞を含む摘出生検あるいは血液サンプルを手術か採血によって得て、その後、白血病/リンパ腫細胞を得るために磁気選択を行う。一旦腫瘍細胞が得られると、それらは、バーコードを付けられ、アフェレーシスについて前述されたものと同様の認証済みの容器に入れてGMP施設に送られる。サンプルは、細菌汚染試験を合格した後、−70°Cで冷凍されてもよい。
デングウイルスの投与は他のウイルスのワクチン注射剤の投与に似ている。被験体の肩(三角筋)領域の皮膚の領域をアルコールで清潔にし、次に、蚊咬傷を模倣するために0.5mlのウイルスを皮膚下に注射する。DV注射から2−3日後に、被験体の熱が38.5°Cに到達すると、被験体にパルス化された(刺激された)樹状細胞をリンパ管内のマイクロカテーテルによって注入する。被験体が疾病に陰性になるまで、注射を繰り返す。この例におけるDV株は、DENV−1 #45AZ5あるいはDENV−2 #1710である。DCの注射剤は実施例6において生産される細胞を使用する。
2つの異なる癌細胞株であるFEMXおよび624.28をそれぞれ、DV上清(MOI2)の存在下あるいは不在下のいずれにおいてCTLで別々に6時間共培養し、および、条件の各セットの細胞死をLDH遊離アッセイ(LDH release assay)を使用して定量化する。実施例7で記載される方法で、WBCをデングウイルスに感染させた後に、DV上清を得た。DV上清は、CTLがFEMX細胞を殺す能力をほとんど2倍にした:FEMX細胞の51%が模擬上清の存在下でCTLによって殺され、FEMX細胞の91%がDV上清の存在下でCTLによって殺された。DV上清は、624.28細胞を殺すCTLの能力を劇的に増加させた:624.28細胞の5%は模擬上清の存在下でCTLによって殺され、624.28細胞の51%がDV上清の存在下でCTLによって殺された。図6および図7を参照する。
この業界でのナチュラルキラー細胞死滅のためのベンチマークはK562腫瘍である。なぜなら、これは一致した非抗原であるためである。デングウイルス処置は、ナチュラルキラー細胞を刺激して、K562の約100%を殺すことが示された(データは示さず)。
実施例7で記載されるように、WBCをデングウイルスに感染させた後にDV上清を得た。黒色腫624.28細胞株をDV上清(MOI2)のみに6時間さらし、細胞毒性を測定した。対照として、624.28細胞を細胞毒性Tリンパ球(CTL)のみ、あるいは模擬ウイルス上清にさらした。図10は実験の結果を示す。DV上清での624.28細胞の処置は、DV上清のみで約66%の細胞死をもたらした。
デングウイルス(DV)株(DENV−2 #1710あるいはDENV−1 #45AZ5)および腫瘍抗原で刺激された樹状細胞(DC)のマウスモデルを実行する。C57BL/6マウスに、尾静脈注射によって1x106あるいは1x107pfu/mlで0.05mlのDVを接種する。DVの投与後5、10、15、および20日目に、組換えマウスIL−2(Genzyme)およびIFN−ガンマ(Sigma Pharmaceuticals)を、2,000(rIL−2)および500 1U(rIFN−ガンマ)で静脈注射によって投与する。DV投与後7日目に、2つのペプチドで別々にインキュベートされて静脈内に注射されるマウスDCで、C57BL/6マウスを免疫化する。ペプチドを合成した。オバルブミン(OVA−8)からのH−2b拘束性ペプチド(SIINFEKL(SEQ ID NO: 7)を対照として使用する。抗原gp100/pme117(EGSRNQDWL(SEQ ID NO: 1))およびTRP−1/75(TAYRYHLL(SEQ ID NO: 2))に由来するB16黒色腫関連H−2b拘束性ペプチドを、マウスDCをパルス化するために使用する(詳細に関しては実施例1を参照)。DCでの2回の追加の免疫化を14日の間隔で実施した。最後のDC注入の3日後に、マウスに5x104生存可能なB16黒色腫細胞を外側尾静脈の静脈内に投与し、その後、生存率を追跡し、それを、腫瘍注入後に経時的(数日)に残存する動物の割合として記録する。
Claims (42)
- 黒色腫の処置あるいは減少のための方法であって、前記方法は:
a)黒色腫を患う被験体にデングウイルスを投与する工程と;
b)前記被験体に刺激された樹状細胞を投与する工程であって、ここで、前記刺激された樹状細胞は、樹状細胞を腫瘍抗原と接触させることにより生成される、工程と、
を含む、方法。 - 前記黒色腫は進行性黒色腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記黒色腫は進行しており、ステージIIIあるいはステージIVの黒色腫である、請求項1に記載の方法。
- デングウイルスの用量を投与する少なくとも1週間前に、前記被験体から前記樹状細胞を得る工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスは104pfu〜108pfuの量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスは105pfu〜107pfuの量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスは10,000PFU/mL〜90,000PFU/mLの濃度で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスは約30,000PFU/mLの濃度で投与される、請求項1に記載の方法。
- デングウイルスの用量の投与から4日〜10日後に、刺激された樹状細胞を投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスは皮下に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスは腫瘍内注射によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が発熱症状を示す場合、刺激された樹状細胞を投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体の体温が華氏101度に達する場合、刺激された樹状細胞を投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に、刺激された樹状細胞の第1のアリコートを第1の時点で投与し、刺激された樹状細胞の第2のアリコートを第2の時点で投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の時点および前記第2の時点は最大30日離れている、請求項12に記載の方法。
- 前記第1の時点および前記第2の時点は約3日離れている、請求項12に記載の方法。
- 前記刺激された樹状細胞の第1のアリコートにおける刺激された樹状細胞の数は104の細胞〜108の細胞である、請求項12に記載の方法。
- 前記刺激された樹状細胞の前記第1のアリコートおよび前記刺激された樹状細胞の第2のアリコートの各々における刺激された樹状細胞の総数は、106の細胞〜109の細胞である、請求項12に記載の方法。
- 前記樹状細胞は前記被験体に対して同種異系である、請求項1に記載の方法。
- 前記樹状細胞は前記被験体に対して自己由来である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体から前記樹状細胞を得る工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記樹状細胞を前記被験体からの腫瘍溶解物と接触させる工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記刺激された樹状細胞は少なくとも約16ng/mLのIL−12p70を生成する、請求項1に記載の方法。
- 前記刺激された樹状細胞は少なくとも約29ng/mLのIL−12p70を生成する、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスは血清型1、2、3、4、あるいは5である、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスはDENV2 #1710である、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスはDENV1 #45AZ5である、請求項1に記載の方法。
- 前記デングウイルスが、S16803、HON 1991C、HON 1991 D、HON 1991 B、HON 1991 A、SAL 1987、TRI 1981、PR 1969、IND 1957、TRI 1953、TSV01、DS09−280106、DS31−291005、1349、GD01/03、44、43、China 04、FJ11/99、FJ−10、QHD13CAIQ、CO/BID−V3358、FJ/UH21/1971、GU/BID−V2950、American Asian、GWL18、IN/BID−V2961、Od2112、RR44、1392、1016DN、1017DN、1070DN、98900663DHF、BA05i、1022DN、NGC、Pak−L−2011、Pak−K−2009、Pak−M−2011、PakL−2013、Pak−−L−2011、Pak−L−2010、Pak−L−2008、PE/NFI1159、PE/IQA 2080、SG/D2Y98P−PP1、SG/05K3295DK1、LK/BID/V2421、LK/BID−V2422、LK/BID−V2416、1222−DF−06、TW/BID−V5056、TH/BID−V3357、US/BID−V5412、US/BID−V5055、IQT1797、VN/BID−V735、US/Hawaii/1944、CH53489、あるいは341750である、請求項1に記載の方法。
- 黒色腫の処置あるいは減少のための方法であって、前記方法は:
a)黒色腫を患う被験体にDENV1 #45AZ5を投与する工程と;
b)前記被験体から樹状細胞を得る工程と;
c)刺激された樹状細胞を生成するために、前記樹状細胞を前記被験体からの腫瘍抗原と接触させる工程と;
d)前記被験体に前記刺激された樹状細胞を投与する工程と、
を含む、方法。 - 前記黒色腫は進行性黒色腫である、請求項29に記載の方法。
- 前記黒色腫は進行しており、ステージIIIあるいはステージIVの黒色腫である、請求項29に記載の方法。
- 前記DENV1 #45AZ5は104pfu〜108pfuの量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記DENV1 #45AZ5は105pfu〜107pfuの量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記DENV1 #45AZ5は10,000PFU/mL〜90,000PFU/mLの濃度で投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記DENV1 #45AZ5は約30,000PFU/mLの濃度で投与される、請求項29に記載の方法。
- 黒色腫の処置あるいは減少のための方法であって、前記方法は:
a)黒色腫を患う被験体にDENV2 #1710を投与する工程と;
b)前記被験体から樹状細胞を得る工程と;
c)刺激された樹状細胞を生成するために、前記樹状細胞を前記被験体からの腫瘍抗原と接触させる工程と;
d)前記被験体に前記刺激された樹状細胞を投与する工程と、
を含む、方法。 - 前記黒色腫は進行性黒色腫である、請求項36に記載の方法。
- 前記黒色腫は進行しており、ステージIIIあるいはステージIVの黒色腫である、請求項36に記載の方法。
- 前記DENV2 #1710は104pfu〜108pfuの量で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記DENV2 #1710が105pfu〜107pfuの量で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記DENV2 #1710は10,000PFU/mL〜90,000PFU/mLの濃度で投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記DENV2 #1710は約30,000PFU/mLの濃度で投与される、請求項36に記載の方法。
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