JP2020526525A - 組換えvwfの投与による重度のフォンヴィレブランド病を患う患者における消化管出血の治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2017年7月7日出願の米国仮特許出願第62/530,027号に対する優先権を主張するものであり、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
序論
本発明は、対象に、40IU/kg〜約100IU/kgの範囲の少なくとも1用量の組換えフォンヴィレブランド因子(rVWF)を投与することを含む、重度のフォンヴィレブランド病(VWD)を患う患者において消化管出血を治療するための方法を提供し、第1の用量は、組換え第VIII因子(rFVIII)をさらに含む。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が別に指示しない限り複数の言及を含む。よって、例えば、「抗体(an antibody)」への言及は、複数のそのような抗体を含み、「宿主細胞(a host cell)」への言及は、当業者に既知である1つ以上の宿主細胞及びその等価物への言及などを含む。特許請求の範囲が任意の要素を除外するように起草されてもよいことにさらに留意されたい。したがって、本記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関して「単に」、「のみ」などの排他的な専門用語の使用、または「否定的な」制限の使用のための先行する基準として役立つことが意図される。
本発明は、外科手術、例えば非限定的に、大手術、小手術、または口腔手術を受ける、重度のVWDを患う対象の前処置のために、フォンヴィレブランド因子(rVWF)を含む組成物を利用する。
本発明の遊離成熟組換えフォンヴィレブランド因子(rVWF)は、組換えによって産生させることができる。当業者には、組換えタンパク質を宿主細胞中で発現させるための有用な方法が認識される。いくつかの例では、本方法には、rVWFをコードする核酸配列をCHO細胞などの宿主細胞中で発現させること、及び得られた宿主細胞をある特定の条件下で培養して、rVWF、プレプロVWF、プロVWFなどを産生させることが含まれる。
rVWF多量体の数及び割合(%)の評価は、電気泳動を使用する方法、及びVWF多量体をサイズにより分離するためのサイズ排除クロマトグラフィー法が含まれるがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の方法を使用して実施することができ、これは、例えばCummingらによって考察されているとおりである(全体が参照により、すべての目的について、特にVWF多量体の評価に関するすべての教示について本明細書に組み込まれる、J Clin Pathol.,1993 May;46(5):470−473)。そのような教示は、VWFに対する放射性標識された抗体を用いてゲルを免疫ブロットした後に化学発光を検出する免疫ブロット技法(ウエスタンブロットなど)をさらに含んでもよい(例えば、全体が参照により、すべての目的について、特にVWF多量体の評価に関するすべての教示について本明細書に組み込まれる、Wen et al.,J.Clin.Lab.Anal.,1993,7:317−323を参照されたい)。VWFのさらなるアッセイには、VWF:抗原(VWF:Ag)、VWF:リストセチン補因子(VWF:RCof)、及びVWF:コラーゲン結合活性アッセイ(VWF:CBA)が含まれ、これらはフォンヴィレブランド病の診断及び分類に使用されることが多い(例えば、全体が参照により、すべての目的について、特にVWFのアッセイに関するすべての教示について本明細書に組み込まれる、Favaloro et al.,Pathology,1997,29(4):341−456、Sadler,JE,Annu Rev Biochem,1998,67:395−424、及びTurecek et al.,Semin Thromb Hemost,2010,36:510−521を参照されたい)。いくつかの実施形態では、本方法を使用して得られるrVWFは、rVWFのローディング試料に存在する任意の多量体パターンを含む。いくつかの実施形態では、本方法を使用して得られるrVWFは、生理学的に生じる多量体パターン及び超大型VWF多量体パターンを含む。
一次止血において、VWFは、血小板と、コラーゲンなどの細胞外マトリックスの特定の成分との間の橋として働く。このプロセスにおけるVWFの生物活性は、種々のインビトロアッセイによって測定することができる(Turecek et al.,Semin Thromb Hemost,2010,36:510−521)。
Var.=変種
追加の態様として、本発明には、対象への投与を目的としたそれらの使用を促進する様式でパッケージされた1つ以上の凍結乾燥した組成物を含むキットが含まれる。一実施形態では、そのようなキットには、密封ボトルまたは容器などの入れ物の中にパッケージされた本明細書に記載の薬学的製剤(例えば、治療用タンパク質またはペプチドを含む組成物)が含まれ、本方法の実施における化合物または組成物の使用を説明するラベルが入れ物に貼付されているか、またはパッケージに含まれている。一実施形態では、薬学的製剤は、入れ物の上部空間の量(例えば、液体製剤と容器の上部との間の空気量)が極めて少なくなるように入れ物にパッケージされる。好ましくは、上部空間の量はごくわずかである(例えば、ないに等しい)。一実施形態では、キットには、治療用タンパク質またはペプチド組成物を含む第1の入れ物と、組成物のため生理学的に許容される再構成溶液を有する第2の入れ物とが含まれる。一態様において、薬学的製剤は、単位剤形でパッケージされる。キットには、特定の投与経路に従う薬学的製剤の投与に好適なデバイスがさらに含まれてもよい。好ましくは、キットには、薬学的製剤の使用を説明するラベルが含まれる。
手術の前処置を行うために重度のVWDを患う患者にrVWFを投与することの利点のひとつは、pdVWFと比較してより高いrVWFの比活性により、投与されるrVWFの量及び対象への再投与の回数におけて融通がきくようになることである。理解されるように、また本明細書でさらに詳細に考察されるように、同時投与されるFVIIIは、組換えであっても血漿由来であってもよい。
本方法はまた、本明細書で提供される治療方法で使用するためのrVWFの製剤を提供する。いくつかの実施形態では、rVWF組成物は、薬学的組成物の製造のために使用される。いくつかの実施形態では、rVWFは、凍結乾燥した製剤に製剤化され得る。
賦形剤は、薬物製品(例えば、タンパク質)の安定性及び送達を授けるまたは強化する添加物である。それらを含める理由にかかわらず、賦形剤は、製剤の不可欠な成分であり、したがって、安全であり、患者による忍容性が良好である必要がある。タンパク質薬物については、賦形剤の選択は、薬物の有効性及び免疫原性の両方に影響し得るため、特に重要である。よって、タンパク質製剤は、好適な安定性、安全性、及び市場性をもたらす賦形剤の適切な選択を伴って開発する必要がある。
薬理学的に活性なタンパク質製剤の安定性は、通常、狭いpH範囲で最大となることが観察される。この最適な安定性のpH範囲は、製剤化前の試験中の早い時期に特定する必要がある。加速的安定性試験及び熱量測定スクリーニング試験などのいくつかのアプローチが、この試みに有用である(Remmele R.L.Jr.,et al.,Biochemistry,38(16):5241−7(1999))。一度製剤を仕上げると、タンパク質を製造し、その貯蔵寿命にわたって維持する必要がある。よって、製剤のpHを制御するために、ほぼ常に緩衝剤が用いられる。
本薬学的製剤の一態様において、貯蔵により誘導される凝集及び化学分解を防止または低減するために、安定化剤(または安定化剤の組み合わせ)が添加される。再構成の際に溶液が霞んでいるまたは混濁している場合、タンパク質が沈殿または少なくとも凝集しているということである。「安定化剤」という用語は、水性状態で、凝集、または化学分解(例えば、自己分解、脱アミド化、酸化など)を含む物理的分解を防止することができる賦形剤を意味する。企図される安定化剤には、スクロース、トレハロース、マンノース、マルトース、ラクトース、グルコース、ラフィノース、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、アラビノース、グルコサミン、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、グリシン、アルギニンHCL、ポリ−ヒドロキシ化合物、例えば、デキストラン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、シクロデキストリン、N−メチルピロリデン、セルロース、及びヒアルロン酸などの多糖類、塩化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない(Carpenter et al.,Develop.Biol.Standard 74:225,(1991))。本製剤中、安定化剤は、約0.1、0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.5、1.7、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、700、900、または1000mMの濃度で組み込まれる。本発明の一実施形態では、マンニトール及びトレハロースが安定化剤として使用される。
タンパク質は、表面と相互作用する傾向が強く、それにより、気液、ウイルス液体、液液(シリコーン油)界面で吸収及び変性が起きやすい。この分解経路は、タンパク質濃度に反比例して依存し、可溶性及び不溶性タンパク質凝集体の形成または表面への吸収による溶液からのタンパク質の喪失のいずれかを生じさせることが観察されている。容器表面吸収に加えて、表面誘起分解は、製品の配送及び処理中に受けるような物理的撹拌によって悪化する。
多くの場合、タンパク質の可溶性、物理的安定性、及び等張性に重要であり得る、製剤のイオン強度を増加させるために、塩が添加される。塩は、様々な方法でタンパク質の物理的安定性に影響し得る。イオンは、タンパク質の表面上で荷電残基に結合することにより、タンパク質の天然状態を安定させることができる。代替的に、塩は、タンパク質骨格に沿ったペプチド基に結合することにより(−CONH−)、変性状態を安定させることができる。塩はまた、タンパク質分子内の残基間の反発静電相互作用を遮断することにより、タンパク質の天然配座を安定させることができる。タンパク質製剤中の塩はまた、タンパク質の凝集及び不溶性につながり得るタンパク質分子間の求引静電相互作用を遮断することができる。提供される製剤中、塩濃度は、0.1、1、10、20、30、40、50、80、100、120、150、200、300、及び500mMの間である。
アミノ酸は、緩衝剤、増量剤、安定化剤、及び酸化防止剤としてタンパク質製剤中で多目的な使用が見い出されている。このため、一態様では、それぞれ、5.5〜6.5及び4.0〜5.5のpH範囲でタンパク質製剤を緩衝するために、ヒスチジン及びグルタミン酸が用いられる。ヒスチジンのイミダゾール基は、pKaが6.0であり、グルタミン酸側鎖のカルボキシル基は、pKaが4.3であるため、これらのアミノ酸は、対応するpH範囲における緩衝に好適となる。そのような場合、グルタミン酸が特に有用である。ヒスチジンは、市販のタンパク質製剤に一般的に見られ、このアミノ酸は、注射時に刺痛を伴うことが知られる緩衝剤であるクエン酸塩の代替となる。興味深いことに、ヒスチジンも、液体及び凍結乾燥両方の体裁で、高濃度で液体使用されると、凝集に関して安定化効果を有することが報告されている(Chen B,et al.,Pharm Res.,20(12):1952−60(2003))。ヒスチジンはまた、タンパク質濃度が高い製剤の粘度を低下させることが、他の者により観察された。しかしながら、同じ研究において、著者は、ステンレス鋼製容器中での抗体の凍結解凍研究中にヒスチジン含有製剤における凝集及び変色が増加したことを観察した。ヒスチジンの他の注意点は、ヒスチジンが金属イオンの存在下で光酸化を受けることである(Tomita M,et al.,Biochemistry,8(12):5149−60(1969))。メチオニンを製剤中で酸化防止剤として使用することは有望であるように見受けられ、いくつかの酸化ストレスに対して効果的であることが観察されている(Lam XM,et al.,J Pharm ScL,86(11):1250−5(1997))。
タンパク質残基の酸化は、いくつかの異なる発生源から生じる。特定の酸化防止剤を添加することの他に、酸化性のタンパク質損傷の防止には、製品の製造プロセス及び貯蔵にわたって、大気酸素、温度、光曝露、及び化学的汚染などのある数の因子を慎重に制御することが伴う。したがって、本発明は、還元剤、酸素/フリーラジカル捕捉剤、またはキレート剤を非限定的に含む、薬学的酸化防止剤の使用を企図する。治療用タンパク質製剤中の酸化防止剤は、一態様において、水溶性であり、製品貯蔵寿命にわたって活性なままである。還元剤及び酸素/フリーラジカル捕捉剤は、溶液中の活性酸素種を除去することによって作用する。EDTAなどのキレート剤は、フリーラジカル形成を促進する微量金属汚染物質と結合することにより有効となる。例えば、EDTAは、酸性線維芽細胞成長因子の液体製剤中で利用されて、金属イオンが触媒するシステイン残基の酸化を阻害した。
一般に、遷移金属イオンは、タンパク質中で物理的及び化学的分解を触媒し得るので、タンパク質製剤においては望まれない。しかしながら、特定の金属イオンは、それらがタンパク質に対する補因子である製剤、及びそれらが配位錯体を形成するタンパク質の懸濁製剤(例えば、インスリンの亜鉛懸濁液)に含められる。近年では、アスパラギン酸のイソアスパラギン酸への異性化を阻害するために、マグネシウムイオン(10〜120mM)の使用が提案されている(国際公開第WO2004039337号)。
保存剤は、同じ容器から1回超取り出すことを伴う複数回使用の非経口製剤を開発する際に必要となる。これらの主な機能は、微生物増殖を阻害し、薬物製品の貯蔵寿命または使用期間にわたって製品の滅菌状態を確実にすることである。一般的に使用される保存剤には、ベンジルアルコール、フェノール、及びm−クレゾールが非限定的に含まれる。保存剤は長年使用されているものの、保存剤を含むタンパク質製剤の開発は困難であり得る。保存剤は、ほぼ必ずタンパク質に対して不安定化効果(凝集)を有し、このことが、それらの複数回投与タンパク質製剤中での使用を制限する主因となっている(Roy S,et al.,J Pharm ScL,94(2):382−96(2005))。
本発明は、さらに、薬学的製剤の調製方法を企図する。
いくつかの実施形態では、本方法は、治療の量を低減する(100IU/ml〜10000IU/ml)ために、高い効力(高いrVWF濃度及び増強された長期安定性)を有する最終製品を可能にする増強された製剤を提供する。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約100IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約500IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約1000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約2000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約3000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約4000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約5000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約6000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約7000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約8000IU/ml〜10000IU/mlである。いくつかの実施形態では、投与用の製剤中のrVWF濃度は、約9000IU/ml〜10000IU/mlである。
GI出血症状を治療するために重度のVWDを患う患者にrVWFを投与することの利点のひとつは、pdVWFと比較してより高いrVWFの比活性により、投与されるrVWFの量及び対象への再投与の回数におけて融通がきくようになることである。理解されるように、また本明細書でさらに詳細に考察されるように、同時投与されるFVIIIは、組換えであっても血漿由来であってもよい。
序論
消化管(GI)出血事象は、フォンヴィレブランド病(VWD)を患う患者の最大20%において発生し、VWDを患う患者の2%〜4%において血管形成異常病変と関連して観察されている(1〜3)。GI出血は、2A型3型VWDを患う患者において最も頻繁に見られる、フォンヴィレブランド因子(VWF)のより高い分子量及び超大型多量体(ULM)の非存在と密接に関連する(4)。GI出血の消散には、通常、他の部位での出血と比較してより高い用量及びより長い期間の血漿由来VWF補充濃縮物による療法が必要とされ、それでも治療は成功しないことがある(5)。VONVENDI(フォンヴィレブランド因子[組換え]、Baxalta US Inc.,Westlake Village,CA)は、最も止血効果が高いVWF多量体であるULMが、製造中にADAMTS13に曝露しないことを理由に保存される、組換えVWF(rVWF)濃縮物である(6)。
rVWFの中枢第3相臨床試験では、重度のVWDを患う患者における出血の治療について、組換え第VIII因子(rFVIII)(ADVATE[抗血友病因子(組換え)]、Baxalta US Inc.,Westlake Village,CA)を用いる場合と用いない場合とでその有効性及び安全性を評価した(7)。このサブ解析は、中枢臨床試験に参加している間にGI出血事象を経験した患者からのデータを使用して行った。
患者人口統計、GI出血の特徴、止血有効性、治療及び出血消散のタイミング、ならびにrVWF±rFVIIIの投薬量を評価するための第3相前向き無作為化臨床試験(NCT01410227)。試験集団には、3型または重度の1型もしくは2型VWDを有し、登録前12か月以内に1回以上の出血事象の治療を受けた、18〜65歳の男性及び女性が含まれた。出血のオンデマンド治療:少量/中等度の出血:40〜60IU/kgのrVWF、大量/重度の出血:最大80IU/kgのrVWFを、3〜7日間、8〜12時間ごと。
試験中、合計192件の出血事象をrVWFにより治療し、止血有効性について評価した。止血有効性は、各症例において、優良(96.9%)または良好(3.1%)のいずれかとして評価した。3型VWDを患い、年齢中央値が32.5歳の4人の患者に、合計6件のGI出血事象があった(表1)。
GI=消化管、rFVIII=組換え第VIII因子、rVWF=組換えフォンヴィレブランド因子。
*rVWF注入1の終了からrVWF注入2の開始までの時間。
中枢第3相試験のサブ分析において、rVWFは、重度のVWDを患う患者におけるGI出血のオンデマンド治療に対して安全かつ有効であった。
概要:
この第3相試験の目的は、rVWF:rFVIII及びrVWFの薬物動態を評価すること、ならびに重度の遺伝性フォンヴィレブランド病(VWD)を患う対象中の出血事象の治療におけるrVWF:rFVIII及びrVWFの安全性及び有効性を評価することである。
主要評価基準:主要評価項目#1
治療された出血症状について治療が成功した参加者の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
副次的な評価基準:副次的な評価項目#1
有効性評価が「優良」または「良好」である治療された出血症状の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
消化管出血を除く、有効性評価が「優良」または「良好」である治療された出血症状の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
出血症状あたりのrVWF:rFVIII及び/またはrVWFの注入回数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
出血症状あたりのrVWF:rFVIII及び/またはrVWFの単位数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
FVIIIへの阻害性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
VWFへの阻害性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
VWFへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
CHOへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
rフューリンへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
マウス免疫グロブリンへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
血栓事象が発生した参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
臨床検査項目及びバイタルサインの臨床的に重大な変化を含む被験薬と関連性のある有害事象の数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
臨床検査項目及びバイタルサインの臨床的に重大な変化を含む被験薬と関連性のある有害事象を有する参加者の数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
臨床検査項目及びバイタルサインの臨床的に重大な変化を含む被験薬と関連性のある注入による有害事象の数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
PK50−VWF:RCoの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:RCoの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:RCoの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:RCoのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:RCoの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Coの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:RCoの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Agの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Agの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Agの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Agのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Agの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Agの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:Ag定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:CBの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:CBの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:CBの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:CBのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:CBの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:CBの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−VWF:CBの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−FVIII:Cの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−FVIII:Cの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−FVIII:Cの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−FVIII:Cのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−FVIII:Cの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−FVIII:Cの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK50−FVIII:Cの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:RCoの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:RCoの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:RCoの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:RCoのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:RCoの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Coの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:RCoの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Agの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Agの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Agの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Agのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Agの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Agの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:Agの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:CBの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:CBの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:CBの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:CBのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:CBの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:CBの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−VWF:CBの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−FVIII:Cの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−FVIII:Cの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
PK80−ベースライン時及び6か月後のVWF:RCo、VWF:Ag、及びVWF:CBの参加者内PKの比[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
18歳〜65歳(成人、高齢者)、すべての性別。
参加者は、以下の診断を受けていること。
・1型(フォンヴィレブランド因子:リストセチン補因子活性(VWF:RCo)が20IU/dL未満)、または
・2A型(VWF:RCoが20IU/dL未満)、2B型(表現型により診断)、2N型(第VIII因子活性(FVIII:C)が10%未満であり、遺伝子学が過去に確認されている)、2M型、または
・3型(フォンヴィレブランド因子抗原(VWF:Ag)が3IU/dL以下)、または
・出血を制御するためにフォンヴィレブランド因子濃縮物による代替療法を必要とした前歴がある重度のフォンヴィレブランド病(VWD)
偽性VWDまたはVWD以外の別の遺伝性もしくは後天性凝固障害(例えば、質的及び数的血小板障害または1.4超の上昇したPT/国際標準比[INR])であると診断されている参加者。
49人の参加者がインフォームドコンセントを提出し、試験のためのスクリーニングを受けた。このうち37人が被験薬を受けた。中止の理由は、6件のスクリーニング失敗、3人の参加者による同意の撤回、1件の医師による決定、1人の参加者が経口処置のための高用量のrFVIIIを受けたが、この1人の参加者が適格とされた治療群が閉鎖されたことであった。
ベースラインは、試験の全参加者[N=37]で構成され、合計で参加者フローに記載される4つの治療群(治療群1:PK50+治療[N=8]、治療群2:PK50のみ[N=8]、治療群3:PK80+治療[N=15]、治療群4:治療のみ[N=6])である。
評価基準
主要評価基準:主要評価項目#1
1.主要項目:治療された出血症状について治療が成功した参加者の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
2.副次項目:有効性評価が「優良」または「良好」である治療された出血症状の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
3.副次項目:消化管出血を除く、有効性評価が「優良」または「良好」である治療された出血症状の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
4.副次項目:出血症状あたりのrVWF:rFVIII及び/またはrVWFの注入回数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
5.副次項目:出血症状あたりのrVWF:rFVIII及び/またはrVWFの単位数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
6.副次項目:FVIIIへの阻害性抗体を生じた参加者の割合(%)[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
7.副次項目:VWFへの阻害性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
8.副次項目:VWFへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
9.副次項目:CHOへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
10.副次項目:rフューリンへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
11.副次項目:マウス免疫グロブリンへの結合性抗体を生じる参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
12.副次項目:血栓事象が発生した参加者の割合(%)[タイムフレーム:インフォームドコンセントの署名からrVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入後12か月まで]
13.副次項目:臨床検査項目及びバイタルサインの臨床的に重大な変化を含む被験薬と関連性のある有害事象の数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
14.副次項目:臨床検査項目及びバイタルサインの臨床的に重大な変化を含む被験薬と関連性のある有害事象を有する参加者の数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
15.副次項目:臨床検査項目及びバイタルサインの臨床的に重大な変化を含む被験薬と関連性のある注入による有害事象の数[タイムフレーム:rVWF:rFVIIIまたはrVWFの最初の注入から12か月間]
16.副次項目:PK50−VWF:RCoの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
17.副次項目:PK50−VWF:RCoの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
18.副次項目:PK50−VWF:RCoの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
19.副次項目:PK50−VWF:RCoのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
20.副次項目:PK50−VWF:RCoの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
21.副次項目:PK50−VWF:Coの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
22.副次項目:PK50−VWF:RCoの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
23.副次項目:PK50−VWF:Agの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
24.副次項目:PK50−VWF:Agの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
25.副次項目:PK50−VWF:Agの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
26.副次項目:PK50−VWF:Agのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
27.副次項目:PK50−VWF:Agの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
28.副次項目:PK50−VWF:Agの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
29.副次項目:PK50−VWF:Agの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
30.副次項目:PK50−VWF:CBの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
31.副次項目:PK50−VWF:CBの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
32.副次項目:PK50−VWF:CBの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
33.副次項目:PK50−VWF:CBのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
34.副次項目:PK50−VWF:CBの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
35.副次項目:PK50−VWF:CBの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
36.副次項目:PK50−VWF:CBの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
37.副次項目:PK50−FVIII:Cの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0〜∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
38.副次項目:PK50−FVIII:Cの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
39.副次項目:PK50−FVIII:Cの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
40.副次項目:PK50−FVIII:Cのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
41.副次項目:PK50−FVIII:Cの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
42.副次項目:PK50−FVIII:Cの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
43.副次項目:PK50−FVIII:Cの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
44.副次項目:PK80−VWF:RCoの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
45.副次項目:PK80−VWF:RCoの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
46.副次項目:PK80−VWF:RCoの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
47.副次項目:PK80−VWF:RCoのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
48.副次項目:PK80−VWF:RCoの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
49.副次項目:PK80−VWF:Coの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
50.副次項目:PK80−VWF:RCoの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
51.副次項目:PK80−VWF:Agの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
52.副次項目:PK80−VWF:Agの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
53.副次項目:PK80−VWF:Agの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
54.副次項目:PK80−VWF:Agのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
55.副次項目:PK80−VWF:Agの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
56.副次項目:PK80−VWF:Agの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
57.副次項目:PK80−VWF:Agの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
58.副次項目:PK80−VWF:CBの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
59.副次項目:PK80−VWF:CBの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
60.副次項目:PK80−VWF:CBの平均滞留時間[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
61.副次項目:PK80−VWF:CBのクリアランス[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
62.副次項目:PK80−VWF:CBの段階的回収率[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
63.副次項目:PK80−VWF:CBの排出相半減期[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
64.副次項目:PK80−VWF:CBの定常状態での分布容積[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
65.副次項目:PK80−FVIII:Cの時間0から無限大時間の血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−∞/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
66.副次項目:PK80−FVIII:Cの時間0から96時間までの血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0−96時間/用量)[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
67.副次項目:PK80−ベースライン時及び6か月後のVWF:RCo、VWF:Ag、及びVWF:CBの参加者内PKの比[タイムフレーム:注入前、続いて、注入後15分、30分、及び60分、ならびに3時間、6時間、12時間、24時間、30時間、48時間、72時間、及び96時間でのPK評価。注入及びウォッシュアウトの両方についてのPK評価を含む、最初の被験薬注入後28±3日間のPK評価タイムフレーム]
Claims (19)
- 重度のフォンヴィレブランド病(VWD)を患う対象に、40IU/kg〜約100IU/kgの範囲の少なくとも1用量の組換えフォンヴィレブランド因子(rVWF)を投与することを含む、前記対象において消化管出血を治療するための方法であって、第1の用量が、組換え第VIII因子(rFVIII)をさらに含む、前記方法。
- 前記rFVIIIが、約20IU/kg〜約50IU/kgの用量で投与される、請求項1に記載の治療方法。
- 前記方法が、前記対象に約40IU/kg〜約100IU/kgの範囲の第2の用量の組換えフォンヴィレブランド因子(rVWF)を投与することをさらに含み、前記第2の用量が、組換え第VIII因子(rFVIII)を含まない、請求項1に記載の治療方法。
- 前記rVWF対FVIIIの比率が、約1.5:0.8である、請求項1に記載の治療方法。
- 前記rVWF対FVIIIの比率が、約1.3:1である、請求項1に記載の治療方法。
- 前記rVWF対FVIIIの比率が、約1.1:0.8である、請求項1に記載の治療方法。
- 前記rVWF対FVIIIの比率が、約1.5:1である、請求項1に記載の治療方法。
- 前記rVWF対FVIIIの比率が、約1.1:1.2である、請求項1に記載の治療方法。
- 前記rVWFが、8〜12時間ごとに投与される、請求項1に記載の治療方法。
- 前記rVWFの40〜60IU/kgのrVWFが投与され、前記消化管出血が、少量または中等度の消化管出血である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記rVWFの40〜80IU/kgのrVWF、前記消化管出血が、大量または重度の消化管出血である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記rVWFが、約3日〜約7日間、8〜12時間ごとに投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記rVWFの40〜60IU/kgのrVWFが、約3日〜約7日間、8〜12時間ごとに投与され、前記消化管出血が、少量または中等度の消化管出血である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記rVWFの40〜80IU/kgのrVWFが、約3日〜約7日間、8〜12時間ごとに投与され、前記消化管出血が、大量または重度の消化管出血である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記対象が3型VWDを有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記対象が重度の1型VWDを有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記対象が重度の2型VWDを有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記対象が、過去12か月以内に少なくとも1回の出血事象について治療を受けている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、過去12か月以内に1回超の出血事象について治療を受けている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
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