JP2020526218A - 移植拒絶リスクを予測する新規の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年7月14日付で出願された「Novel Methods of Predicting Transplant Rejection Risk」と題する米国仮出願第62/532,424号の優先権の恩典を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
該当なし
移植拒絶は、毎年多数の患者に影響を及ぼす深刻な問題である。例えば、米国だけでも、毎月約2,500件の移植腎臓が拒絶され、喪失されている。移植は組織適合性抗原(HLA)の障壁を越えて行われ、有害なドナー特異的免疫応答を効果的に抑制するために生涯にわたる免疫抑制を必要とする一方で、外来および感染抗原の免疫認識を維持する。移植失敗は一般的な移植の結果である。T細胞媒介拒絶(CMR)はT細胞活性化を伴う。抗体媒介拒絶(AMR)は、内皮上のHLAおよび/または非HLA (nHLA)分子に結合するドナー特異的抗体(DSA)の生成をもたらすB細胞および形質細胞の活性化を伴う。ドナーとレシピエントのミスマッチに特有の既成および新規(新たに形成された) DSAの存在は、AMRの主要なリスク因子であり、急性および慢性の両方の移植損傷をもたらし、早期および後期同種移植片の喪失加速の主な原因である。
本明細書において開示されるさまざまな発明は、レシピエントにおける移植拒絶リスクの評価を可能にする新規の方法、プロセス、研究ツール、診断ツール、および他の有用な態様を包含する。
第1の局面において、本発明の目的は、さまざまなタイプの移植片に対して、拒絶を予測するおよび/または拒絶を推進する非HLA遺伝的ミスマッチを体系的に同定することである。そのような因子の判定は、レシピエントと予測的ドナーとのいっそう良好なマッチングの手段を提供し、同様に移植後のケアの改善も提供する。本明細書において開示される戦略は、拒絶において重要な遺伝的ミスマッチを解明するために用いられうる。
各レシピエントが、該選択された移植片タイプを含む移植片をドナーから受けている、複数のドナー-レシピエントペアを選択する段階;
該移植片の受け入れ後に、選択された期間、各レシピエントの移植成績をモニタリングする段階;
各ドナー-レシピエントペアのドナーおよびレシピエントの各々からサンプルを得る段階;
選択された遺伝分析を該サンプルに対して実施して、各ドナーおよびレシピエントの遺伝子プロファイルを作成する段階;
ドナーとレシピエントとの間のミスマッチ多型遺伝子座バリアントのセットを含む各ドナー-レシピエントペアのミスマッチプロファイルを作成する段階; ならびに
事後統計分析を実施して、ミスマッチが移植成績の予測因子である多型遺伝子座を同定する段階。
表1には、移植拒絶成績に関連するSNPが記載されている。各SNPは、例えば全米バイオテクノロジー情報センターdbSNPデータベースにおいてアクセスされうる、または別の方法で当技術分野において公知である、登録識別子によって識別される、当技術分野において公知のSNPである。各SNPリストには、遺伝子識別子(遺伝子)、遺伝子座情報(染色体および位置)、2つのバリアント遺伝子配列(参照配列および置換配列)、ならびにCMR、AMR、またはNoRejとしての分類(拒絶タイプ)が含まれる。特定のSNPは、腎臓に関連するSNPであることが示されている。
1つの実施形態において、本発明の範囲は、選択されたドナー-レシピエントペアの移植成績を予測する方法を包含する。一般的方法は、以下の段階を含む:
ドナーからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの多型遺伝子座で発現されるドナーバリアントを同定する段階;
レシピエントからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの多型遺伝子座で発現されるレシピエントバリアントを同定する段階;
ドナーとレシピエントとの間のミスマッチバリアントのセットを含むミスマッチプロファイルをコンパイルする段階; ならびに
ミスマッチを移植成績に関連付ける予測モデルにミスマッチプロファイルを入力する段階であって、予測モデルの出力が該ドナー-レシピエントペアの移植成績の予測である、段階。
からなる群より選択される1つまたは複数のSNPの代替配列を含みうる。さまざまな実施形態において、表1のSNPの少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも20個、少なくとも50個、少なくとも100個、または全てもしくは実質的に全てのバリアントのミスマッチが分析される。
からなる群より選択される少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも20個または少なくとも50個のSNPの代替配列を含みうる。
からなる群より選択される1つまたは複数のAMR SNPのバリアントを含む。さまざまな実施形態において、表1のAMR SNPの少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも20個、少なくとも50個、少なくとも75個、または全てもしくは実質的に全てのバリアントのミスマッチが分析される。
からなる群より選択される。1つの態様において、移植は腎臓移植を含む。1つの態様において、ドナーは予測的ドナーである。1つの態様において、AMRは、CMRおよび拒絶なしで観測されるよりも多数のミスマッチにより予測される。
特定の態様において、本発明の範囲は、移植成績の予測因子であるミスマッチに関与するバリアントを検出するために用いられうる有形製品のコレクションを含む有形の製品またはキットを包含する。本発明の予測方法を実施する際に、サンプルに存在する選択されたバリアントを検出するために、さまざまな有形の構成要素が用いられうる。1つの実施形態において、予測方法はアレイ、すなわち、選択されたバリアントに特異的な核酸配列に相補的な固定化プローブを含む基材または複数の基材(例えばビーズ)の使用によって達成される。1つの態様において、アレイはSNPアレイである。1つの態様において、予測方法の実践において利用されるアレイは、表1に列挙されるSNPの1つまたは複数のバリアントを選択的に検出するであろう。さまざまな実施形態において、本発明のアレイは、表1のSNPの少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも20個、少なくとも50個、少なくとも100個、または全てもしくは実質的に全てを含むSNPのバリアントを検出できるプローブを含む。1つの態様において、アレイは、
からなる群のSNPの少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも50個、または全てもしくは実質的に全てを含むSNPのバリアントを検出するであろう。
からなる群より選択されるSNPの少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも50個、または全てもしくは実質的に全てを含む。
本明細書において開示される新たに発見された拒絶に関連する遺伝的ミスマッチは、ドナーの移植片とのレシピエントの適合性を評価するためのツールを当技術分野に提供する。本明細書において開示されるさまざまな多型遺伝子バリアントはタンパク質をコードし、ここで宿主に存在しないバリアントを含む移植片タンパク質(すなわち、ミスマッチバリアントに由来する)は潜在的に抗原性であり、移植された移植片におけるそれらの存在が免疫介在性の移植片損傷をもたらしうる。そのようなタンパク質は、ミスマッチタンパク質に対する潜在的なまたは進行中のレシピエント免疫活性を評価するための診断方法において用いられうる。本明細書において用いられる場合、「バリアントコード抗原」とは、多型性の拒絶関連遺伝子の遺伝子座の各バリアントによりコードされるタンパク質をいう。バリアントコード抗原は、拒絶に関連する遺伝子における多型に起因する多型構造領域を断片または切断部分が包含する程度まで、タンパク質全体およびその断片または切断部分を包含する。本明細書において用いられる場合、「ミスマッチバリアント抗原」とは、ドナーに存在し、レシピエントには存在しないバリアントコード抗原をいう。
ドナーからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの多型遺伝子座で発現されるドナーバリアントを同定する段階;
レシピエントからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの多型遺伝子座で発現されるレシピエントバリアントを同定する段階;
ドナーに存在しレシピエントには存在しない遺伝子バリアントのセットを含むミスマッチプロファイルをコンパイルする段階; ならびに
ミスマッチバリアント抗原に対する免疫要素を検出するために、レシピエントに由来するサンプルをアッセイする段階であって、そのようなバリアント抗原に対する免疫要素の存在が免疫媒介性の移植リスクを示す、段階。
別の局面において、本発明の範囲は、対象を処置する方法を包含する。第1の実施形態において、本方法は、以下のプロセスによって移植片を必要とする対象を処置する方法を包含する:
レシピエントと1人または複数人の仮定上のドナーとの間の選択された拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの使用により、対象と1人または複数人の仮定上のドナーとの間の移植拒絶のリスクを評価する段階;
評価された移植拒絶リスクに基づいて適合ドナーを選択する段階;
選択されたドナーからの移植片のレシピエントへの移植を実施する段階。
レシピエントとドナーとの間の拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの使用によりドナー-レシピエントペアの移植拒絶リスクの評価を実施する段階;
評価に基づき処置を施して移植拒絶のリスクを改善する段階。
研究デザイン
腎臓ドナー28名由来の腎臓移植(tx) 27例からのドナー-レシピエント(D/R)によりペアになった個体55名(レシピエント1名は2回目のtxをしなければならなかった)を選択し、血液DNAを用いて配列決定した。各血液サンプルは、txの前にドナーおよびレシピエントから得られた。レシピエントは、tx後の最初の6ヶ月中に生検により確定診断された拒絶の有無に基づき、3つの臨床カテゴリのうちの1つで選択された。AMRと確認されたレシピエントが14名、CMRと確認されたレシピエントが7名、および拒絶なしの安定したレシピエントが7名存在した。正常な6ヶ月のプロトコル生検および血清クレアチニンの評価に基づく安定した移植片機能を有する患者は、NoRej群に分類された。移植片機能不全の徴候生検(ベースラインを超える血清クレアチニンの20%超の上昇)に基づき、生検により確認された急性拒絶反応を有する患者は、腎臓同種移植組織病理学の標準バンフ(Banff)分類に基づいてCMRまたはAMRに分類された。移植後生検により最初の6ヶ月中に確認された拒絶反応を有する患者を豊富にするために、高度に感作された患者が選択された(平均cPRA 47±45)。AMRコホート中のレシピエント14名中12名が移植時に検査でDSA陽性となり、14名中13名が生検時に検査でDSA陽性となった。患者は、誘導のためにサイモグロブリンを投与され、その維持免疫抑制療法のためにステロイド、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチルで維持された。移植後生検により最初の6ヶ月中に確認された拒絶反応を有する患者を豊富にするために、高度に感作された患者が選択された(平均cPRA 47±45)。分子HLAタイピングは、逆配列特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションによって実施された。ドナー特異的HLA抗体は、実施された固相免疫アッセイ法を用いて評価された。許容できないHLA抗原の割り当てとCPRAの計算は、陽性のフローサイトメトリークロスマッチを生成するのに十分な強度のHLA抗体特異性に基づいた。このコホートでは、exomeSeqおよび臨床データが、選択された公的に利用可能なデータセットを活用する機能的に関連する遺伝子発現データと統合された。全体的なデザインを図1に示す。
ドナーおよびレシピエントから収集したPBMCからDNAを抽出し、標準的なエクソーム捕捉方法を適用した。エクソーム捕捉ライブラリを次に、エクソームあたり平均5500万リードおよび平均カバレッジ80xで55個のDNA血液サンプルにて配列決定した。bwa-mem (0.7.15)を用いて未加工のデータをヒトゲノムビルド37 (hg19)に割り当てた。配列データの品質管理ツールとしてFastqc (0.11.5)を用いた。bamファイル内の重複をマークするためにPicard (1.141)を用いた。高速大量処理配列決定データの分析用Genome Analysis Toolkit (GATK) (3.4-46)ソフトウェアパッケージを用いて、部分配列分析を実施した。再較正および再整合されたbamファイルを作成するためにGATKのBaseRecalibratorを用いた。バリアント呼び出しのためにGATKのHaplotypeCallerを用い、GATK Best Practicesの推奨にしたがいバリアント品質スコア再較正を用いてフィルタリングを行った。バリアント再較正(recalibrator)は、2段階のプロセスでバリアントを評価し、それぞれが異なるツールによって実施される: (1) VariantRecalibrator: 入力コールセットの高品質サブセットでアノテーション値を見てガウス混合モデルを作成し、全ての入力バリアントを評価する。この段階で再較正ファイルが作成される。(2) ApplyRecalibration: モデルパラメータを入力VCFファイル中の各バリアントに適用し、各バリアントにそのVQSLOD値が注釈された再較正済みVCFファイルを作成する。さらに、この段階は、指定されたVSQLOD閾値を満たさないバリアントのFILTER列に行を追加することにより、この新しいVQSLODスコアに基づいて呼び出しをフィルタ処理する。マルチアレルSNPならびに挿入および欠失(indels)は除外された。使用しているバリアントには、常染色体に限定された総数515,899個のバリアントを同定するANNOVARという注釈が付された。これらのバリアントから、サンプルの少なくとも95%で呼び出されたバリアントのみが考慮され、後続の分析で計488,539個のバリアントが得られた。
D/Rペア間のバリアントミスマッチは、少なくとも1名の個体での1つの対立遺伝子の差異を考慮して測定された。分析のデータマトリックスは、全てのバリアントおよびD/Rペアを考慮しミスマッチについて考慮された。ミスマッチの総数により、ANOVA検定を実施して、臨床エンドポイント(AMR、CMR、またはNoRej)との全体的な関連について考慮し、各D/Rペアの人種および近縁性情報を考慮した「ゲノム距離」によってモデルを調整した。ゲノム距離は、主成分分析(PCA)での最初の2つの主成分を1000 Genomes Projectパネルで評価し、ユークリッド距離をペアで取得することにより取得された。
臨床エンドポイントとのバリアントの関連性を評価した。列として28のD/Rペアを有し、行として少なくとも1つのペアがミスマッチの全てのバリアント(472,400バリアント)を有するデータマトリックスを用い、フィッシャーの直接確率検定を適用して、各特定のミスマッチバリアントと臨床エンドポイントとの間の関連性を見出した。AMRおよび/またはCMRのリスクの増大に関連するミスマッチバリアントを見出すために、ペアの数がその他との比較で各群において多かったバリアントの数を観察した。
公的に利用可能なデータセットを用いて、観察されたバリアントと関心対象の遺伝子に機能的に注釈を付した。標準ツールを用いて、関心対象の遺伝子の4つのリストを作成した: (1および2) 腎臓および血管において高度に発現され差次的に発現される(DE)遺伝子、(3) 免疫関連の遺伝子、ならびに(4) 細胞表面上に発現される遺伝子。遺伝子濃縮分析を実施するために、AMRに関連するバリアントを2つの異なる方法で遺伝子に注釈付けした: (1) それらが位置する遺伝子を考慮する、ならびに(2) 血管および全血中でGTExの発現定量的形質遺伝子座(eQTL)分析からのeGenesを考慮する。バリアントのこれら2つの注釈、4つの遺伝子リスト(腎臓、血管、免疫関連、および細胞表面)を用いたカイ2乗検定を使った濃縮分析を考慮する。注釈付きのバリアントをEnrichRツールで分析した。
MT補正問題と統計的検出力の不足を克服するためにランダムフォレスト(RF)を適用した。RFは、予測および分類の問題のための機械学習法であり、小さなサンプルサイズで十分に機能し、いくつかのランダムツリーの作成を用いて、偽陽性および過剰適合の検出を回避する。RFは、それ自体で変数選択を実行しないため、アウトオブバッグエラー(OOB)率を最小化することによってRFに基づく変数選択法を提案するRパッケージ変数選択法を適用した。臨床エンドポイントに基づいてサンプルを分類するバリアントの特定のサブセットを見出すため。RFにおいて、各ツリーは元のデータからのブートストラップされたサンプルを用いて構築されるため、交差検証または不偏推定値を取得するための個別の試験セットは必要ない。事例の3分の1はツリーの構築から除外され、OOBエラーを取得するための試験セットとして用いられる。
異なる臨床エンドポイントは、3つのカテゴリのうちの1つに28名のレシピエントを分配した: (1) NoRej群(n = 7): 安定な移植片機能(安定な血清クレアチニン)およびプロトコル生検により確認された何らの重大な病理または拒絶がない; (2) CMR群(n = 7): 移植片機能不全(ベースラインからの血清クレアチニンの20%超の増加)およびバンフ(Banff)基準を用いて生検により確認されたCMR; ならびに(3) AMR群(n = 14): 主要HLA抗原に対するDSAの有無に関わらずバンフ基準を用いた移植片機能不全および生検により確認された抗体媒介拒絶。D/Rバリアントミスマッチングの分析を実施するために、腎臓臓器txの前に28のD/RペアでexomeSeqを実施した。全ての患者は、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、およびステロイドによる同様の維持免疫抑制と、サイモグロブリンによる誘導を受けていた。ESRDの原因を含めて、人口学的パラメータは、患者の3つのサブセット間でマッチした。
D/Rペアごとのバリアントの違いを、ヒト参照ゲノムビルド37 (hg19)に関して評価した。特定のSNP位置のドナーとレシピエントとの間の対立遺伝子の1つが異なる場合、バリアントミスマッチが考慮された。少なくとも1つのD/Rペアにおいてミスマッチであった472,400個のバリアントが同定された; AMR群では386,958個が少なくとも1つのミスマッチを有し、CMR群では268,722個、およびNoRej群では248,531個が有していた。NoRej群との比較でAMR群において有意に増加した数のミスマッチバリアントが観察され(ANOVA p値 = 0.04) (図2)、予想通り、ミスマッチバリアントの数も、ドナーとレシピエントとの間の人種差、およびD/Rペアが近縁であるかどうかに依存していることが観察された。AMR群は最大数のD/R人種ミスマッチを有することが認められたため、PCAを実施することにより各D/Rペアにおいてバリアントミスマッチ数に対するAMRおよび人種ミスマッチを分析した。予想通り、研究のドナーとレシピエントは、ミスマッチバリアントの数にしたがって、より遠くまたはより近くにクラスタ化し、また彼らが自己申告した人種と一致する集団とともにクラスタ化した。ゲノム距離は、D/Rペアによるプロットでのユークリッド距離を考えるために考慮された。この変数は、先のANOVA分析を調整するために用いられ、AMRは依然としてかなり多数のミスマッチと有意に関連していることが観察された(p値 = 0.02; AMR vs. NoRej)。
123個の独特なバリアント(19個の非同義) (p < 0.001; フィッシャーの直接確率検定)は、AMRでは87%、CMRでは57%、およびNoRejでは20%の発生率で、tx後のAMR、CMR、またはNoRejの3つの臨床エンドポイントのいずれかに名目上関連付けられると特定された。臨床群ごとに最も有意なバリアントを最良に評価するため、他の2つと比較してD/Rペアコホートごとにバリアントセットの最大の影響を評価した; この場合も先と同様に、(大域分析によって先に見られたように) 94個のバリアントがAMRで最も濃縮され(AMR > CMR > NoREJ)、25個のバリアントがCMRで(CMR > NoRej > AMR)、ならびに4個のバリアントが低免疫リスクおよびNoRejで濃縮され(NoRej > AMR > CMR)、AMRのミスマッチバリアントの濃縮が示された。D/Rペア間の人種ミスマッチと近縁性の独立性を説明するために、フィッシャーの直接確率検定を用いて123個のバリアントがこれら2つの変数のいずれかに関連付けられ、独立性を有意に裏付けるものがないかどうかを試験した。
同定された123個のバリアントのどれもHLA領域に属していなかった。これらのサンプルにおけるHLAミスマッチの潜在的な役割に対処するため、臨床エンドポイントおよびDSAの存在により9つの主要なHLA遺伝子(HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、HLA-DQB1、HLA-DPB1)を考慮してHLAミスマッチ間で関連分析を実施したところ、血清型およびexomeSeqによるHLA測定は、非常に一致した結果を示した。この分析は、HLA血清型決定(標準処置)によって検出された抗原により測定されたデータを考慮し、これら9つのHLA遺伝子におけるバリアントミスマッチの数を考慮して実施された。HLAとtx後の拒絶または拒絶なしの臨床エンドポイントとの関連について有意な結果は観察されなかった(p値 = 0.3, HLA抗原データ; p値 = 0.6 HLA exomeSeqデータ)が、どちらの場合にも、拒絶群におけるHLAミスマッチの数は多くなる傾向がある。予想通り、DSAの数が多いほど、HLAミスマッチの数が多い境界線上の有意性を有していた(p値 = 0.07, HLA抗原データ)。さらに、データ分析の陽性対照として、HLAミスマッチ、人種ミスマッチおよび近縁性の間で関連分析を行い、予想通り、近縁のD/Rペアにおいて有意に減少した数のHLAミスマッチが見出され(p値 = 0.03)、人種ミスマッチD/RペアにおいてHLAミスマッチ数の有意でない増加が見出された。
123個の有意に関連するミスマッチバリアントの生物学的影響を評価するために、バリアントの影響を異なる遺伝子発現データセットで評価した。第1の仮定は、対応する遺伝子における変異がドナーまたはレシピエントの腎臓で変異mRNA、および結果として変異タンパク質をもたらし、これがレシピエントで抗体応答を誘発し、腎同種移植片拒絶および損傷をもたらしうるというものであった。第2の仮定は、遺伝子における変異が、同じ遺伝子中(シス)でのまたは別の遺伝子座(トランス)での異なるmRNA発現(eQTL)をもたらし、これが次に、ドナー腎臓におけるタンパク質発現の変化を生み出し、その結果、レシピエントでの抗体応答を誘発し、腎同種移植片拒絶および損傷を推進するというものである。これを念頭に置き、GTExのeQTL分析を用いてバリアントを遺伝子に注釈付けした。ドナー腎臓におけるAMR損傷の重要な病理生物学はドナーの微小血管系で発生するため、全血および血管における関連eQTLのみが考慮された。AMRに関連する94個のバリアントは、72個の独特な遺伝子に存在することが分かった。これは、予測モデルでの生物学的関連性の重み付けに用いられうる因子である、バリアントを2つ以上有する遺伝子があるためである。複数のバリアントを有する遺伝子は、AP3D1 (バリアント5-同義1)、CDC123 (バリアント2)、CDYL2 (バリアント2)、CSMD3 (バリアント3)、FAM129B (バリアント2)、IL7 (バリアント2)、MUC3A (バリアント2-非同義1, 同義1)、MYOM2 (バリアント2)、OR51F1 (バリアント4-非同義2)、OR8G1 (バリアント2)、OR8G5 (非同義バリアント2, 同義1)、PNPLA6 (バリアント2)、PSEN2 (バリアント4-同義1)、RASA3 (バリアント2)、ZNF280D (バリアント2-非同義1)、およびSLCファミリー(バリアント5-非同義1, 同義2)であった。19個の非同義バリアントのうちの7個(37%)がAMR特異的遺伝子に位置していた。CMRに関連する25個のバリアントは22個の独特な遺伝子に存在し、そのうちの以下が複数のバリアントを有していた: AIM1L (非同義バリアント4)、CHRNA10 (非同義バリアント2)およびKIAA1755 (バリアント3-非同義1, 同義1)。CMRについて、19個のうち7個(37%)の非同義バリアントは、複数のバリアントを有する遺伝子に位置していた。
フィッシャーの直接確率検定を用いた先の分析では、一度に単一のバリアントを多数の統計的検定で分析し、これを小さなサンプルサイズと組み合わせた結果、複数の仮説修正閾値を超えるバリアントはなかった。また、マルチクラス問題(臨床エンドポイントの3つ以上のカテゴリ)のモデリングは、統計的検出力にさらに悪影響を及ぼす。この問題に対処するため、より高度な統計手法を用いて、機械学習技法RFで統計的検出力の問題を回避した。RFは、各予測子の重要性を定量化する全ての予測子(ミスマッチバリアント)を用いて、応答変数(臨床エンドポイント)の分類モデルを構築する。研究の臨床エンドポイントを予測できるミスマッチバリアントの群があるかどうか見出すために、ランダムフォレストソフトウェアパッケージ(VSURF)を使った変数選択を用いた。VSURFアルゴリズムを適用した後に、非常に小さなOOBエラー率(0.03)で65個のミスマッチバリアントが見出された。ここでOOBは最終フォレストの精度を測定する。バイナリヒートマップにおいて、3つの臨床エンドポイントは、人種のミスマッチおよび近縁性に関係なく、完全にクラスタ化する。これらのバリアントをまた、人種のミスマッチおよび近縁性との関連を見出すために、前述のようにフィッシャーの直接確率検定で試験したところ、有意な関連性は観察されなかった。結果がランダムな偶然によるものではないことをさらに検証するために、元のデータセットから臨床エンドポイントのラベルをシャッフルする並べ替え検定を実施した。
抗体媒介拒絶は、tx後の、レシピエントとのドナー特異的HLA抗原ミスマッチに対する新生DSAの発生の結果としての、同種移植片機能不全および移植片喪失の主な原因である。AMR応答の主な標的は高度に多型のHLA抗原であるが、拒絶プロセスはHLAが同一の兄弟でも観察されており、AMRでのこれらのミスマッチnHLA抗原に対する病原性抗体を推進しうるD/R nHLA抗原ミスマッチの重要な役割を示唆している。本明細書において記述される結果は、tx前のミスマッチバリアント数の有意な増加を示し、これはtx後のレシピエントでの生検により確認された急性拒絶反応の発生と有意に相関している。
Claims (27)
- ドナーとレシピエントとの間のミスマッチが、選択された移植片タイプの移植成績の予測因子である、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチを同定する方法であって、
各レシピエントが、該選択された移植片タイプを含む移植片をドナーから受けている、複数のドナー-レシピエントペアを選択する段階;
該移植片の受け入れ後に、選択された期間、各レシピエントの移植成績をモニタリングする段階;
各ドナー-レシピエントペアのドナーおよびレシピエントの各々からサンプルを得る段階;
選択された遺伝分析を該サンプルに対して実施して、各ドナーおよびレシピエントの遺伝子プロファイルを作成する段階;
ドナーとレシピエントとの間のミスマッチ多型バリアントのセットを含む各ドナー-レシピエントペアのミスマッチプロファイルを作成する段階; ならびに
事後統計分析を実施して、ミスマッチが移植成績の予測因子である多型遺伝子座を同定する段階
を含む、前記方法。 - 選択された移植片タイプが、腎臓、心臓、肺、肝臓、皮膚、角膜、腸、膵臓、四肢、指、骨、靭帯、軟骨、および腱からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 2つまたはそれ以上の移植成績が、拒絶なし、AMR拒絶、およびCMR拒絶として分類される、請求項1に記載の方法。
- サンプルが、血液、血清、組織、移植片組織、間質液、皮膚、および口腔スワブからなる群より選択される生体材料を含む、請求項1に記載の方法。
- 遺伝分析が、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、およびトランスクリプトーム配列決定からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 以下の段階を含む、選択されたドナー-レシピエントペアに対して、選択された移植片タイプの移植成績を予測する方法:
ドナーからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの1つまたは複数の選択された多型遺伝子座で発現されるドナーバリアントを同定する段階;
レシピエントからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの該選択された多型遺伝子座で発現されるレシピエントバリアントを同定する段階;
ドナーとレシピエントとの間のミスマッチバリアントのセットを含むミスマッチプロファイルをコンパイルする段階; ならびに
ミスマッチを移植成績に関連付ける予測モデルにミスマッチプロファイルを入力する段階であって、予測モデルの出力が該ドナー-レシピエントペアの移植成績の予測である、段階。 - 移植成績がAMRおよび拒絶なしを含み、AMR成績が、より多数のミスマッチの発生によって予測される、請求項6に記載の方法。
- ドナー-レシピエントペアが予測的ドナー-レシピエントペアである、請求項6に記載の方法。
- ドナー-レシピエントペアが実現ドナー-レシピエントペアであり、レシピエントがドナーから移植片を受けている、請求項6に記載の方法。
- 選択された移植片が、腎臓、心臓、肺、肝臓、皮膚、角膜、腸、膵臓、四肢、指、骨、靭帯、軟骨、および腱からなる群より選択される移植片を含む、請求項6に記載の方法。
- サンプルが、血液、血清、組織、移植片組織、間質液、皮膚、および口腔スワブからなる群より選択される生体材料を含む、請求項6に記載の方法。
- 予測モデルの出力が、指数スコア、確率スコア、または分類である、請求項6に記載の方法。
- 以下の段階を含む、ドナーのミスマッチバリアント抗原に対するレシピエントの免疫感作を評価する方法:
ドナーからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの多型遺伝子座で発現されるドナーバリアントを同定する段階;
レシピエントからサンプルを得て、該サンプルにより、拒絶に関連する遺伝的ミスマッチの多型遺伝子座で発現されるレシピエントバリアントを同定する段階;
ドナーに存在しレシピエントには存在しない遺伝子バリアントのセットを含むミスマッチプロファイルをコンパイルする段階; ならびに
ドナーに存在しレシピエントには存在しない遺伝子バリアントにより発現されるタンパク質を含むミスマッチバリアント抗原に対する免疫要素を検出するために、レシピエントに由来するサンプルをアッセイする段階であって、そのような抗原に対する免疫要素の存在が免疫媒介性の移植リスクを示す、段階。 - 移植片が、腎臓、心臓、肺、肝臓、皮膚、角膜、腸、膵臓、四肢、指、骨、靭帯、軟骨、および腱からなる群より選択される移植片を含む、請求項21に記載の方法。
- 免疫系要素が抗体を含む、請求項21に記載の方法。
- 免疫系要素がT細胞を含む、請求項21に記載の方法。
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