JP2020522366A - 階層型適応閉ループ輸液蘇生及び心血管薬投与システム - Google Patents

Abstract

本開示は、連続測定値及び適応制御アーキテクチャを用いる閉ループ輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムについて記載する。適応制御アーキテクチャは関数近似器を使用して患者の未知のダイナミクス及び生理学的パラメータを同定することにより、適切な注入速度を計算し、蘇生のエンドポイントを調節する。

Description

相互参照
[001] 本願は、２０１７年５月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／５０５，２３２号の利益を主張するものであり、この仮特許出願は全体として参照により本明細書に援用される。

連邦政府の権利
[002] 本発明は、米国陸軍医学研究司令部（US Army Medical Research and Material Command）によるW81XWH-14-C-1385及び国立科学財団（National Science Foundation）によるIIP-1648292に基づく連邦政府の支援を受けて行われた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。

背景
[003] 信頼性が高く、且つ一貫性のある輸液蘇生（即ち、輸液の静脈内投与）は、ヒト及び動物集団における周術期の及び集中治療室（ＩＣＵ）での輸液管理に決定的に重要である。輸液蘇生の目標は、循環系の血液量を許容可能なレベルに回復させて十分な組織内灌流を確保することである。しかしながら、患者内及び患者間で生理学的パラメータのばらつきが大きく、且つ様々な病気及び薬物治療の効果があるため、患者の蘇生不足及び過剰蘇生が起こり得る。

参照による援用
[004] 本願に引用される各特許、刊行物、及び非特許文献は、各々が個別に参照により援用されたものとして本明細書によって全体として参照により援用される。

発明の概要
[005] 一部の実施形態において、本開示は、輸液蘇生及び／又は心血管薬投与方法を提供し、この方法は、ａ）対象への輸液及び／又は心血管薬の注入速度をある注入速度で開始すること；ｂ）階層型制御アーキテクチャシステムにより対象に取り付けられた少なくとも１つの医用モニタリング装置から対象の血行動態センサデータを受け取ることであって、階層型制御アーキテクチャシステムが、少なくとも１つの適応制御器と；論理型制御器とを含み；対象の血行動態データが論理型制御器及び少なくとも１つの適応制御器によって受け取られ、少なくとも１つの適応制御器と論理型制御器とが互いに通信していること；ｃ）少なくとも１つの適応制御器により、対象の血行動態データ、過去の注入速度、並びに少なくとも１つの適応制御器の内部パラメータ及び状態に基づき改変注入速度を生成すること；ｄ）論理型制御器により、少なくとも１つの適応制御器の動作を支配する規則に対象の血行動態データ及び少なくとも１つの適応制御器状態が違反していないことを確認すること；ｅ）改変注入速度を論理型制御器から少なくとも１つの注入ポンプに送ること；ｆ）１つ又は複数の注入速度を受け取り次第、少なくとも１つの注入ポンプにより、輸液及び／又は心血管薬を１つ又は複数の改変注入速度で対象に自動的に投与すること；及びｇ）設定された時間間隔でステップｂ）〜ｆ）を繰り返すことを含む。

[006] 一部の実施形態において、本開示は、輸液蘇生及び／又は心血管薬投与臨床意思決定支援方法を提供し、この方法は、ａ）ユーザに輸液及び／又は心血管薬の初期注入速度を提供するよう要求すること；ｂ）階層型制御アーキテクチャシステムにより対象に取り付けられた少なくとも１つの医用モニタリング装置から対象の血行動態センサデータを受け取ることであって、階層型制御アーキテクチャシステムが、少なくとも１つの適応制御器と；論理型制御器とを含み；対象の血行動態データが論理型制御器及び少なくとも１つの適応制御器によって受け取られ、少なくとも１つの適応制御器と論理型制御器とが互いに通信していること；ｃ）少なくとも１つの適応制御器により、対象の血行動態データ、過去の注入速度、並びに少なくとも１つの適応制御器の内部パラメータ及び状態に基づき改変注入速度を生成すること；ｄ）論理型制御器により、少なくとも１つの適応制御器の動作を支配する規則に血行動態データ及び少なくとも１つの適応制御器状態が違反していないことを確認すること；ｅ）論理型制御器により、改変注入速度がユーザに通知するための必要条件を満たすかどうかを確認し、満たさない場合には注入速度を前の値のままにしておくこと；ｆ）ステップｅ）において改変注入速度が必要条件を満たす場合には少なくとも１つの適応制御器からの改変注入速度を表示すること；ｇ）ユーザに改変注入速度を承認するか、又は新しい注入速度を１つ又は複数の別の値に変更するかのいずれかを行うよう要求すること；及びｈ）設定された時間間隔でステップｂ）〜ｇ）を繰り返すことを含む。

図面の簡単な説明
[007]パネルＡは、非熱傷患者の体内における輸液交換の２コンパートメントモデルを示す。 [007]パネルＢは、熱傷患者用の微小血管交換システムの３コンパートメントモデルを示す。 [007]パネルＣは、体内の心血管薬交換の２コンパートメントモデルを示す。 [008]パネルＡは、完全に自動化された閉ループ輸液蘇生又は心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。 [008]パネルＢは、完全に自動化された閉ループ輸液蘇生及び心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。 [009]パネルＡは、部分的に自動化された（臨床意思決定支援）輸液蘇生又は心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。 [009]パネルＢは、部分的に自動化された（臨床意思決定支援）輸液蘇生及び心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。 [010]パネルＡは、完全に自動化された閉ループ輸液蘇生又は心血管薬投与システムの構成要素を示す。 [010]パネルＢは、完全に自動化された閉ループ輸液蘇生及び心血管薬投与システムの構成要素を示す。 [011]パネルＡは、部分的に自動化された臨床意思決定支援輸液蘇生又は心血管薬投与システムの構成要素を示す。 [011]パネルＢは、部分的に自動化された臨床意思決定支援輸液蘇生及び心血管薬投与システムの構成要素を示す。 [012]下位レベル適応制御アーキテクチャのフローチャートを示す。 [013]時間に対する一回拍出量変化量を示す。 [014]適応制御フレームワークによって計算される輸液注入速度を示す。 [015]時間に対する循環血漿量を示す。 [016]止血可能な出血を起こしている２匹のイヌ対象におけるフィルタリング後ＳＶＶ（％）の変化を示す。 [017]止血可能な出血を起こしている２匹のイヌ対象における注入速度の変化を示す。 [018]止血不能の出血を起こしている３匹のイヌ対象におけるフィルタリング後ＳＶＶ（％）の変化を示す。 [019]止血不能の出血を起こしている３匹のイヌ対象における注入速度の変化を示す。 [020]ニトロプルシドナトリウムの投与（Ｓ４−１）及びイソフルランの増加（Ｓ５−１）の結果として低血圧であった２匹のイヌ対象におけるフィルタリング後ＳＶＶ（％）の変化を示す。 [021]ニトロプルシドナトリウムの投与（Ｓ４−１）及びイソフルランの増加（Ｓ５−１）の結果として低血圧であった２匹のイヌ対象における注入速度の変化を示す。 [022]閉ループ輸液蘇生システム用の上位レベル制御器の構成要素を示す。 [023]臨床意思決定支援ケース用の上位レベル制御器の構成要素を示す。 [024]時間に対する平均動脈圧を示す。 [025]適応制御フレームワークによって計算される心血管薬注入速度を示す。 [026]時間に対する平均動脈圧を示す。 [027]適応制御フレームワークによって計算される輸液注入速度を示す。 [028]時間に対する一回拍出量変化量を示す。 [029]輸液蘇生適応制御フレームワークによって計算される輸液注入速度を示す。 [030]時間に対する平均動脈圧を示す。 [031]心血管薬投与適応制御フレームワークによって計算される昇圧薬注入速度を示す。 [032]ハードウェアに実装された輸液蘇生及び心血管薬投与システムを示す。

詳細な説明
[033] 信頼性が高く、且つ一貫性のある輸液蘇生（即ち、輸液の静脈内投与）は、ヒト及び動物集団における周術期の及び集中治療室（ＩＣＵ）での輸液管理に決定的に重要である。輸液管理は、外科患者並びに循環血液量減少、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、熱傷、及び他の病態に罹患している患者に必要である。輸液蘇生の目標は、十分な組織内灌流（即ち、組織への血液供給）を確保するため、循環系の血液量を許容可能なレベルに回復させることである。しかしながら、患者内及び患者間で生理学的パラメータのばらつきが大きく、且つ様々な病気及び薬物治療の効果があるため、患者の蘇生不足及び過剰蘇生が起こり得る。

[034] 蘇生不足は循環血液量減少を招き、それが低灌流及び臓器不全につながり得る。過剰蘇生は輸液の過負荷を招き、それが肺水腫などの合併症につながり得る。輸液の過負荷は高い罹患率及び死亡率に関連する。制限的な輸液蘇生プロトコルは機械的換気日数及び入院期間を短縮する。

[035] 臨床病態に対処するため、独立して心血管薬投与を使用することができる（例えば、血圧を臨床的に許容可能な値に上昇させるため昇圧薬が使用され、又は心臓の収縮性を変化させるため変力作用剤が使用される）。昇圧薬などの心血管薬は、低血圧患者の救命救急ケアにおいては輸液と独立に投与される。心血管薬はまた、輸液蘇生と併用して使用することもできる。例えば、敗血症及び外科手術時の低血圧症及び循環血液量減少に対処するため、昇圧薬及び輸液を同時に投与することができる。

[036] 本開示は、信頼性が高く、且つ一貫性のある閉ループ輸液蘇生システム、臨床意思決定支援輸液蘇生システム、閉ループ心血管薬投与システム、臨床意思決定支援心血管薬投与システム、閉ループ輸液及び心血管薬投与システム、及び臨床意思決定支援輸液及び心血管薬投与システムについて記載する。本システムは標準的な手術室（ＯＲ）又はＩＣＵ血行動態モニタリング装置若しくはセンサ又は内蔵若しくは増設モジュールからの連続測定値を使用してかかる連続尺度を測定し、持続注入を受けている患者に必要な輸液及び／又は心血管薬注入速度を計算する。限定はされないが、輸液蘇生モジュールについての輸液応答性の静的指標及び輸液応答性の動的指標、及び心血管薬投与モジュールについての血行動態尺度を含めた輸液又は薬物投与のエンドポイントを調節するために必要な注入速度の計算には、適応制御アーキテクチャが用いられる。一部の実施形態において、輸液応答性の静的指標には、患者の平均動脈圧、中心静脈圧、心拍数、心拍出量、一回拍出量、心係数、及び尿排出率が含まれる。一部の実施形態において、輸液応答性の動的指標には、患者の一回拍出量変化量、脈圧変化量、収縮期圧変化量、動的動脈エラスタンス、及び脈波変動指数が含まれる。一部の実施形態において、血行動態尺度には、平均動脈圧、中心静脈圧、収縮期圧、拡張期圧、心拍数、心拍出量、心係数、全身血管抵抗、一回拍出量、及び尿排出量が含まれる。本明細書に記載される閉ループ輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは、ニューラルネットワーク、フーリエ関数、又はウェーブレットなどの関数近似器を使用して患者の未知のダイナミクス及び生理学的パラメータを同定することにより、適切な注入速度を計算し、輸液蘇生又は心血管薬投与のエンドポイントを調節する適応制御器又は２つの適応制御器を含む。

[037] 開発された輸液蘇生システムは、蘇生時にクリスタロイド又はコロイドのいずれも使用することができ、及び血管作動性心血管薬（例えば昇圧薬）又は変力作用剤を使用することができる。輸液注入速度（例えば、ｍＬ／ｈ単位）は患者の必要性に大きく依存する。一部の実施形態において、輸液注入速度はヒトにおいて０〜３，０００ｍＬ／ｈｒ又はそれ以上の範囲、及び動物において０〜４０，０００ｍＬ／ｈ又はそれ以上の範囲であってもよい。心血管薬注入速度（例えば、ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ単位）は患者の必要性に大きく依存する。一部の実施形態において、心血管薬注入速度（例えば、昇圧薬又は変力作用剤）は０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ〜４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎの範囲であってもよく、又は４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えてもよい。

輸液分布を特徴付けるためのコンパートメントモデリング
[038] 本開示は、微小血管交換システムをモデル化して体内の輸液分布を特徴付ける。

[039] 熱傷傷害を有する患者を除く全ての患者集団に２コンパートメント動的システムモデルを使用する。２コンパートメント動的システムモデルのコンパートメントには循環（血液）及び間質組織が含まれる。動的システムの４次非線形状態空間モデル表現が、非熱傷患者についての微小血管交換システムの簡略化されたモデルを提供することができる。２コンパートメント動的システムの状態には、各コンパートメントにおける輸液容積及びアルブミン質量が含まれる（合計４状態）。

[040] ３コンパートメントモデルは、熱傷傷害を有する患者に使用される。３コンパートメント動的システムモデルの状態には、循環（血液）、傷害組織、及び非傷害組織が含まれる。動的システムの６次非線形状態空間モデル表現が、熱傷患者についての微小血管交換システムの簡略化されたモデルを提供することができる。３コンパートメント動的システムの状態には、各コンパートメントにおける輸液容積及びアルブミン質量が含まれる（合計６状態）。

[041] 微小血管交換システムの２コンパートメント及び３コンパートメントモデルのパラメータが、異なるコンパートメント間の輸液及び質量交換を特徴付ける。これらのパラメータは概して未知であり、患者毎に異なる。

[042] 図１パネルＡは、非熱傷患者の体内における輸液交換の２コンパートメントモデルを示す。図１パネルＢは、熱傷患者についての微小血管交換システムの３コンパートメントモデルを示す。

[043] 一部の実施形態において、より大きい数のコンパートメントを使用して患者集団の微小血管交換システムがモデル化される。一部の実施形態において、モデル動的システムは、２、３、４、又は５コンパートメントからなる。一部の実施形態において、１、２、３、又は４コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。一部の実施形態において、２コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。一部の実施形態において、３コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。一部の実施形態において、４コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。

心血管薬分布を特徴付けるためのコンパートメントモデリング
[044] 本開示は、コンパートメントモデルを用いて体内の心血管薬分布をモデル化する。

[045] 心血管薬分布は、２コンパートメントモデルを使用してモデル化することができる。２コンパートメント動的システムモデルのコンパートメントには循環（血液）及び組織が含まれる。動的システムの２次非線形状態空間モデル表現が、患者についての心血管薬分布の簡略化されたモデルを提供することができる。２コンパートメント動的システムの状態には、各コンパートメントにおける心血管薬の濃度が含まれる。

[046] 心血管薬分布の２コンパートメントモデルのパラメータが、異なるコンパートメント間の心血管薬質量交換を特徴付ける。これらのパラメータは概して未知であり、患者毎に異なる。図１パネルＣは、体内の心血管薬分布の２コンパートメントモデルを示す。

[047] 一部の実施形態において、より大きい数のコンパートメントを使用して患者の心血管薬分布がモデル化される。一部の実施形態において、モデル動的システムは、２、３、４、又は５コンパートメントからなる。一部の実施形態において、１、２、３、又は４コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。一部の実施形態において、２コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。一部の実施形態において、３コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。一部の実施形態において、４コンパートメント動的システムモデルが患者集団に使用される。

閉ループシステム又は臨床意思決定支援システム用の輸液注入速度及び／又は心血管薬注入速度の計算方法
[048] 本開示は、閉ループ輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システム用の適応制御アーキテクチャフレームワークを提供する。本開示の輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは、１つのモニタリングシステム又は一組のモニタリングシステムからデータを受け取る。一部の実施形態において、輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは１つ又は複数の既存のモニタリングシステムからデータを受け取る。一部の実施形態において、輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは１つ又は複数の内蔵モニタリングシステムからデータを受け取る。一部の実施形態において、輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは１つ又は複数の増設モニタリングシステムからデータを受け取る。

[049] 受け取られるデータは、血圧、心拍数、一回拍出量変化量、脈圧変化量、動的動脈エラスタンス、脈波変動指数、尿排出率、収縮期圧変化量、中心静脈圧、平均動脈圧、心拍出量、心係数、収縮期圧、拡張期圧、全身血管抵抗、又は一回拍出量のうちの１つを含む。一部の実施形態において、受け取られるデータは、血圧、心拍数、一回拍出量変化量、脈圧変化量、動的動脈エラスタンス、脈波変動指数、尿排出率又は尿排出量、収縮期圧変化量、中心静脈圧、平均動脈圧、心拍出量、心係数、収縮期圧、拡張期圧、全身血管抵抗、又は一回拍出量の組み合わせを含む。一部の実施形態において、１つ又は複数の内蔵又は増設モニタリングシステムが使用され、入力データには、血圧測定用カフを使用して患者の腕又は脚から収集された観血血圧信号又は非観血血圧信号のうちの一方又は組み合わせが含まれる。

[050] 開示される輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは、データを１つの受信器又は一組の受信器に送信することができる。一部の実施形態において、開示される輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは、データを１つ又は複数の外部若しくは内蔵注入ポンプ、ユーザ、電子カルテ、又は遠隔地に送信することができる。一部の実施形態において、開示される輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは、データを受信器の組み合わせに送信することができる。一部の実施形態において、開示される輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムは、データを１つ又は複数の注入ポンプ及び１人又は複数のユーザに送信することができる。一部の実施形態において、開示される輸液蘇生システムは、データを１つ又は複数の注入ポンプ、１人又は複数のユーザ、及び電気的診療記録に送信することができる。一部の実施形態において、開示される輸液蘇生システムは、データを１つ又は複数の注入ポンプ、１人又は複数のユーザ、電子カルテ、及び遠隔地に送信することができる。

[051] 本開示の適応アーキテクチャは、完全に自動化されたアーキテクチャ又は部分的に自動化されたアーキテクチャに実装されてもよい。

[052] 完全自動化：一部の実施形態において、本開示の適応アーキテクチャは完全に自動化されたアーキテクチャに実装され、ここでは１つの注入ポンプの１つの注入速度又は複数の注入ポンプの複数の注入速度が１つ又は複数の注入速度の最新の値を使用して自動的に更新される。

[053] 部分的自動化（臨床意思決定支援とも称される）：一部の実施形態において、本開示の適応アーキテクチャは部分的に自動化されたアーキテクチャに実装される。一部の実施形態において、本開示のフレームワークは臨床意思決定支援のコンテクストの範囲内で使用され、ここでは推奨される注入速度がエンドユーザ（臨床医）に承認のため表示される。一部の実施形態において、本システムは、１つ又は複数のポンプの注入速度を変更する前に承認を求めることができる。一部の実施形態において、エンドユーザは推奨注入速度の変更を用いて、その臨床的判断及び臨床意思決定支援システムによって提供される推奨に基づき１つ又は複数のポンプ上の注入速度を手動で変更することができる。一部の実施形態において、エンドユーザは、推奨注入速度を承諾したか、それとも拒否したかを入力することができる。一部の実施形態において、エンドユーザは１つ又は複数の手動で変更される新しい注入速度を入力することができる。一部の実施形態において、本システムは、ユーザが１つ又は複数の推奨注入速度を承認又は修正した後に１つの注入ポンプの１つの注入速度又は１つの注入ポンプの複数の注入速度を自動的に変更することができる。

本開示のアーキテクチャ
[054] 本開示は、患者モニタリング装置、内蔵モニタリング装置、増設モニタリングモジュール、又はセンサからの入力に基づき好適な注入速度を決定することが可能である。注入速度は、患者モニタリング装置、内蔵モニタリング装置、増設モニタリングモジュール、又はセンサからの入力に基づき調整され得る。本開示の適応制御フレームワークは、いかなる患者特異的情報（例えば、年齢、性別、体重、診断）も必要としない。更に、本フレームワークは患者ダイナミクス及び患者特異的生理学的パラメータの正確なモデルを必要としない。

[055] 本開示は、階層型適応制御アーキテクチャに基礎を置く閉ループ又は臨床意思決定支援輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムについて記載する。一部の実施形態において、階層型制御アーキテクチャは１つ又は２つの下位レベル適応制御器と上位レベル論理型制御器とで構成される。一部の実施形態において、上位レベル論理型制御器はルールベースエキスパートシステムである。

[056] 本システムが輸液蘇生に使用される場合、階層型制御アーキテクチャは適応制御器輸液モジュールと上位レベル論理型制御器とで構成される。本システムが心血管薬投与のみに使用される場合、階層型制御アーキテクチャは適応制御器心血管薬モジュールと上位レベル論理型制御器とで構成される。本システムが輸液蘇生及び心血管薬投与に使用される場合、階層型制御アーキテクチャは適応制御器輸液モジュールと適応制御器心血管薬モジュールと上位レベル論理型制御器とで構成される。

[057] 輸液蘇生に焦点を置く下位レベル制御器は、適応制御フレームワークを使用して輸液注入速度を調整することにより輸液応答性の尺度を所望の値に調節する。一部の実施形態において、下位レベル制御器は、平均動脈圧、収縮期圧、拡張期圧又は輸液応答性の尺度、例えば、一回拍出量変化量、脈波変動指数、脈圧変化量、動的動脈エラスタンス、中心静脈圧、尿排出率又は尿排出量（urinte output）、又は収縮期圧変化量を含めたものを調節することができる。この下位レベル制御器の目標は輸液応答性の尺度を所望の値に調節することであるが、制御器は、所望の値に近い測定値を（幾らかの誤差を伴い）実現し得る。この誤差の値を調整するように下位レベル制御器設計パラメータを変更することができる。

[058] 心血管薬投与に焦点を置く下位レベル制御器は、適応制御フレームワークを使用して心血管薬注入速度を調整することにより血行動態尺度を所望の値に調節する。一部の実施形態において、下位レベル制御器は、平均動脈圧、収縮期圧、拡張期圧、心拍数、心拍出量、一回拍出量、全身血管抵抗、又は心係数を調節することができる。一部の実施形態において、投与される心血管薬は昇圧薬であり、下位レベル制御器は、平均動脈圧、収縮期圧、全身血管抵抗、又は拡張期圧を調節することができる。一部の実施形態において、投与される心血管薬は変力作用剤であり、下位レベル制御器は、心拍出量、心係数、平均動脈圧、全身血管抵抗、又は心拍数を調節することができる。一部の実施形態において、投与される心血管薬は変周期作用剤であり、下位レベル制御器は心拍数又は心拍出量を調節することができる。この下位レベル制御器の目標は血行動態尺度を所望の値に調節することであるが、制御器は、所望の値に近い測定値を（幾らかの誤差を伴い）実現し得る。この誤差の値を調整するように下位レベル制御器設計パラメータを変更することができる。

[059] 上位レベル論理型制御器の役割は、システムが輸液蘇生及び／又は心血管薬投与の完全自動化に使用されるか、それとも部分的自動化に使用されるかに応じて異なる。上位レベル論理型制御器は、１つ又は複数の下位レベル適応制御器の性能及び療法に対する患者の応答をモニタする。輸液管理の場合、輸液応答性又は組織内灌流の尺度（例えば、平均動脈圧、一回拍出量変化量、脈圧変化量、収縮期圧変化量、動的動脈エラスタンス、脈波変動指数等）がモニタされ、心血管薬投与の場合、血行動態機能の尺度（例えば、平均動脈圧、心拍数等）がモニタされる。特定の性能基準に違反があった場合、上位レベル制御器は１つ又は複数の下位レベル制御器を「切り離す」ことができ（システムが輸液蘇生の完全自動化に使用される場合）、又は上位レベル制御器が提案される注入速度の提供を停止することになり、エンドユーザに警告することになる（システムが輸液蘇生の部分的自動化に使用される場合）。アーカイブのため、上位レベル制御器によってタイムスタンプ、注入速度及び測定データが内部又は外部データベースに送られてもよい。

[060] 上位レベル制御器はまた、各下位レベル制御器をエンゲージするタイミングも決定することができる。一部の実施形態において、上位レベル制御器は初めに輸液蘇生モジュールをエンゲージし、所定期間後に何らかの性能基準が満たされない場合、薬物投与モジュールもまたエンゲージする。上位レベル制御器は（臨床意思決定支援において）また、いつユーザに通知すべきかも決定することができる。一部の実施形態において、上位レベル制御器は、下位レベル制御器によって新しく計算された注入速度と直近のユーザ承認済み注入速度との差が何らかの閾値よりも高い場合に限りユーザに通知する。

[061] 一部の実施形態において、部分的自動化適用では、上位レベル制御器は、エンドユーザ応答（提案された注入速度を承諾又は拒否する）を使用して下位レベル制御器の内部状態を更新することができる。加えて、完全自動化及び部分的自動化の両方で、上位レベル制御器は、計算された注入速度がエンドユーザによって定義された「安全」範囲外にある場合、１つ又は複数の下位レベル制御器の内部状態を変更することができる。一部の実施形態において、下位レベル制御器によって計算された注入速度が最大許容注入速度を超える場合、上位レベル制御器は制御器の内部パラメータ及び変数をプリセットデフォルト値にリセットする。

[062] 上位レベル制御器はまた、輸液蘇生後特定の期間が経った後に患者の目的の血行動態変数が改善されない場合、ユーザに心血管薬投与モジュールをエンゲージするよう推奨を提供することもできる。一部の実施形態において、上位レベル制御器はユーザに初めに輸液蘇生モジュールをエンゲージするよう要求し、所定期間後に何らかの性能基準が満たされない場合、ユーザに薬物投与モジュールをエンゲージするよう要求する。一部の実施形態において、上位レベル制御器はユーザに初めに心血管薬投与モジュールをエンゲージするよう要求し、所定期間後に何らかの性能基準が満たされない場合、ユーザに輸液蘇生モジュールをエンゲージするよう要求する。

[063] 図２パネルＡは、本開示の完全に自動化された閉ループ輸液蘇生システム又は完全に自動化された閉ループ心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。センサ（例えば、血行動態モニタ）が下位レベル制御器及び上位レベル制御器にデータを送る。上位レベル制御器が、センサからの測定値、下位レベル制御器の内部状態、及び下位レベル制御器によって計算された注入速度（これは上位レベル制御器によって注入ポンプに送られる）をモニタすることにより、下位レベル制御器の性能及び輸液又は心血管薬に対する患者の応答をモニタする。下位レベル制御器は上位レベル論理制御器とデータを送受することができる。

[064] 上位レベル制御器は下位レベル制御器とデータを送受することができる。ヒトユーザ（臨床医）はユーザインターフェースを介して閉ループシステムと対話することにより、測定値の目標値を設定し（例えば、１３％の目標一回拍出量変化量を設定する、又は６５ｍｍＨｇの平均動脈圧を設定する）、「安全」注入速度範囲（例えば、輸液について０〜３，０００ｍＬ／ｈｒ又は昇圧薬について０〜０．５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を設定し、システムを開始及び停止し、又はセンサ信号が失われた場合にバックアップ注入速度（例えば、輸液について１，０００ｍＬ／ｈｒ又は昇圧薬について０．２ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を設定することができる。下位レベル制御器は、センサ又は血行動態モニタリング装置（外部又は内蔵）から受け取った患者のデータを処理し、計算された注入速度を上位レベル制御器に送る。上位レベル制御器は、注入速度が全ての必要条件を満たしている（例えば、それが安全範囲内にある）ことを確かめ、満たしている場合、注入ポンプ（外部又は内蔵）に命令を送り、注入ポンプが輸液又は心血管薬を患者に投与する。

[065] 図２パネルＢは、本開示の完全に自動化された閉ループ輸液蘇生システム及び心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。このシステムでは、閉ループシステムが輸液及び心血管薬の両方を同時に提供する。１つ又は２つのセンサ（例えば、血行動態モニタ及びバイタルサインモニタ）が下位レベル制御器輸液モジュール及び下位レベル制御器心血管薬モジュール及び上位レベル制御器にデータを送る。上位レベル制御器が、センサからの測定値、下位レベル制御器の内部状態、及び下位レベル制御器によって計算された注入速度（これは上位レベル制御器によって２つの異なる注入ポンプ：輸液注入ポンプ及び心血管薬注入ポンプに送られる）をモニタすることにより、下位レベル制御器の性能並びに輸液及び心血管薬に対する患者の応答をモニタする。下位レベル制御器は上位レベル論理制御器とデータを送受することができる。

[066] 上位レベル制御器は下位レベル制御器とデータを送受することができる。ヒトユーザ（臨床医）はユーザインターフェースを介して閉ループシステムと対話することにより、１つ又は複数の測定値の目標値を設定し（例えば、１３％の目標一回拍出量変化量及び６５ｍｍＨｇの平均動脈圧を設定する）、「安全」注入速度範囲（例えば、輸液について０〜３，０００ｍＬ／ｈｒ及び昇圧薬について０〜０．５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を設定し、システムを開始及び停止し、又はセンサ信号が失われた場合にバックアップ注入速度（例えば、輸液について１，０００ｍＬ／ｈｒ及び昇圧薬について０．２ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を設定することができる。下位レベル制御器は、１つ以上のセンサ又は血行動態モニタリング装置（外部又は内蔵）から受け取った患者のデータを処理し、計算された注入速度を上位レベル制御器に送る。上位レベル制御器は、注入速度が全ての必要条件を満たしている（例えば、それが安全範囲内にある）ことを確かめ、満たしている場合、注入ポンプ（外部又は内蔵）に命令を送り、注入ポンプが輸液及び心血管薬を患者に投与する。下位レベル輸液モジュール及び下位レベル心血管薬投与モジュールによって使用されるセンサからの測定データは同じであってもよく（例えば、両方のモジュールについて平均動脈圧）、又は異なってもよい（例えば、輸液モジュールについて一回拍出量変化量及び心血管薬モジュールについて平均動脈圧）。

[067] 図３パネルＡは、本開示の部分的に自動化された（臨床意思決定支援）輸液蘇生又は心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。モニタリング装置又はセンサ（例えば、血行動態モニタ、バイタルサインモニタ、尿比重計等）が下位レベル制御器及び上位レベル制御器にデータを送る。上位レベル制御器が、センサからの測定値、下位レベル制御器の内部状態、及び下位レベル制御器によって計算された注入速度及びヒトユーザ（臨床医）が行うアクションをモニタすることにより、下位レベル制御器の性能及び輸液又は心血管薬に対する患者の応答をモニタする。下位レベル制御器は上位レベル論理制御器とデータを送受することができる。上位レベル制御器は下位レベル論理制御器とデータを送受することができる。

[068] ヒトユーザはユーザインターフェースを介して部分的に自動化された（臨床意思決定支援）システムと対話することにより、測定値の目標値を設定し（例えば、１３％の目標一回拍出量変化量を設定する、又は６５ｍｍＨｇの目標平均動脈圧を設定する）、「安全」注入速度範囲（例えば、輸液について０〜３，０００ｍＬ／ｈｒ又は昇圧薬について０〜０．５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を設定し、及びシステムを開始及び停止することができる。下位レベル制御器は、センサ又は血行動態モニタリング装置（外部又は内蔵）から受け取った患者のデータを処理し、推奨注入速度をユーザインターフェースに送って表示させることができる。次にヒトユーザは、推奨速度を承諾するか、又は許容可能な値に変更するかのいずれかを行うことができる。次にヒトユーザはポンプ上の注入速度を手動で変更するか（ポンプが内蔵でないか、又はシステムに有線若しくは無線接続によって接続されていないポンプの場合）、又は注入速度を変更するようシステムに命令することができる（内蔵又はシステムに有線若しくは無線接続で接続されているポンプについて）。

[069] 図３パネルＢは、本開示の部分的に自動化された（臨床意思決定支援）輸液蘇生及び心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。このアーキテクチャでは、輸液と心血管薬とは同時に投与される。１つのモニタリング装置若しくはセンサ又は２つモニタリング装置及びセンサ（例えば、血行動態モニタ、バイタルサインモニタ、尿比重計）が下位レベル制御器輸液モジュール及び下位レベル制御器心血管薬モジュール及び上位レベル制御器にデータを送る。上位レベル制御器が、１つ又は複数のセンサからの測定値、下位レベル制御器の内部状態、及び下位レベル制御器によって計算された注入速度及びヒトユーザ（臨床医）が行うアクションをモニタすることにより、下位レベル制御器の性能並びに輸液及び心血管薬に対する患者の応答をモニタする。下位レベル制御器は上位レベル論理制御器とデータを送受することができる。上位レベル制御器は下位レベル論理制御器とデータを送受することができる。

[070] ヒトユーザはユーザインターフェースを介して部分的に自動化された（臨床意思決定支援）システムと対話することにより、１つ又は複数の測定値の目標値を設定し（例えば、１３％の目標一回拍出量変化量を設定する、及び６５ｍｍＨｇの目標平均動脈圧を設定する）、「安全」注入速度範囲（例えば、輸液について０〜３，０００ｍＬ／ｈｒ及び昇圧薬について０〜０．５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を設定し、並びにシステムを開始及び停止することができる。下位レベル制御器は、１つ以上のセンサ又は血行動態モニタリング装置（外部又は内蔵）から受け取った患者のデータを処理し、推奨注入速度をユーザインターフェースに送って表示させることができる。次にヒトユーザは、推奨速度を承諾するか、又は許容可能な値に変更するかのいずれかを行うことができる。次にヒトユーザは、ポンプが内蔵でないか、又はポンプがシステムに有線若しくは無線接続によって接続されていない場合、ポンプ上の注入速度を手動で変更することができる。ヒトユーザはまた、内蔵ポンプ又は有線若しくは無線接続によって接続されているポンプの注入速度を変更するようシステムに手動で命令することもできる。

[071] 図４パネルＡは、本開示の完全に自動化された閉ループ輸液蘇生又は心血管薬投与システムの構成要素を示す。血行動態モニタ又はセンサが患者のデータをセンサ測定値データベースに送る。下位レベル制御器に埋め込まれている注入速度計算エンジンがセンサ測定値を取得し、注入速度を計算する。注入速度（及び対応するセンサ測定値）は注入速度データベースと通信する。注入速度計算エンジンは注入速度データベース及び注入速度確認システムにデータを送ることができる。上位レベル論理型制御器に埋め込まれている注入速度確認システムは、計算された速度が必要条件を満たすことを確かめ、許容可能な場合、新しく計算された注入速度を注入ポンプ制御器に送る。次に注入ポンプ制御器が注入ポンプの注入速度を自動的に変更して、注入ポンプ制御器が受け取った命令に基づき所定量の輸液又は心血管薬を投与する。

[072] 図４パネルＢは、本開示の完全に自動化された閉ループ輸液蘇生及び心血管薬投与システムの構成要素を示す。システム全体は、２つのサブシステム：輸液管理用サブシステム及び心血管薬管理用サブシステムで構成される。各サブシステムにおいて、血行動態モニタ又はセンサが患者のデータをセンサ測定値データベースに送る。下位レベル制御器に埋め込まれている注入速度計算エンジンがセンサ測定値を取得し、注入速度を計算する。注入速度及び対応するセンサ測定値は注入速度データベースと通信する。注入速度計算エンジンは注入速度データベース及び注入速度確認システムにデータを送ることができる。上位レベル論理型制御器に埋め込まれている注入速度確認システムは、計算された速度が必要条件を満たすことを確かめ、許容可能な場合、新しく計算された注入速度を注入ポンプ制御器に送る。次に注入ポンプ制御器が注入ポンプの注入速度を自動的に変更して、注入ポンプ制御器が受け取った命令に基づき所定量の輸液又は心血管薬を投与する。

[073] 図５パネルＡは、本開示の部分的に自動化された臨床意思決定支援輸液蘇生又は心血管薬投与システムの構成要素を示す。血行動態モニタ又はセンサが患者のデータをセンサ測定値データベースに送る。下位レベル制御器に埋め込まれている注入速度計算エンジンがセンサ測定値を取得し、注入速度を計算する。注入速度及び対応するセンサ測定値は注入速度データベースと通信する。注入速度計算エンジンは、上位レベル論理型制御器に埋め込まれている注入速度確認システムにデータを送る。注入速度確認システムは、ユーザに注入速度の大幅な変更を通知するための必要条件を含め、計算された速度が必要条件を満たすことを確かめ、許容可能な場合、ユーザインターフェースを用いて臨床医に通知する。推奨される新しい注入速度が臨床医に提示され、臨床医はその推奨注入速度を承認するか、又は臨床医の定性的判断に基づき速度の修正を依頼するかのいずれかを行う。承認又は修正された注入速度は、臨床医が承認した注入速度をアーカイブするデータベースに送られる。臨床医は、ポンプが内蔵でないか、又はポンプがシステムに有線若しくは無線接続によって接続されていない場合、注入速度を手動で変更することのいずれかにより、承認又は修正された輸液又は心血管薬を投与する。臨床医はまた、ポンプが内蔵であるか、又はポンプがシステムに有線若しくは無線接続によって接続されている場合、注入速度を承認された値に変更するようシステムに命令することもできる。

[074] 図５パネルＢは、本開示の部分的に自動化された臨床意思決定支援輸液蘇生及び心血管薬投与システムの構成要素を示す。システム全体は、２つのサブシステム：輸液管理用サブシステム及び心血管薬管理用サブシステムで構成される。各サブシステムにおいて、血行動態モニタ又はセンサが患者のデータをセンサ測定値データベースに送る。注入速度計算エンジンがセンサ測定値を取得し、注入速度を計算する。注入速度及び対応するセンサ測定値は注入速度データベースと通信する。下位レベル制御器に埋め込まれている注入速度計算エンジンが注入速度確認システムにデータを送ることができる。上位レベル論理型制御器に埋め込まれている注入速度確認システムは、ユーザに注入速度の大幅な変更を通知するための必要条件を含め、計算された速度が必要条件を満たすことを確かめ、許容可能な場合、ユーザインターフェースを用いて臨床医に通知する。推奨される新しい注入速度が臨床医に提示され、臨床医はその推奨注入速度を承認するか、又は臨床医の定性的判断に基づき速度の修正を依頼するかのいずれかを行う。承認又は修正された注入速度は、臨床医が承認した注入速度をアーカイブするデータベースに送られる。臨床医は、ポンプが内蔵でないか、又は有線若しくは無線接続によってシステムに接続されていないポンプの場合、注入速度を手動で変更することにより、承認又は修正された輸液及び心血管薬を投与する。臨床医はまた、ポンプが内蔵であるか、又はポンプがシステムに有線若しくは無線接続によって接続されている場合、注入速度を承認された値に変更するようシステムに命令することにより、承認又は修正された輸液及び心血管薬を投与することもできる。

実施例
実施例１：下位レベル適応制御アーキテクチャを用いて輸液又は薬物注入速度を計算する
[075] 本開示は、下位レベル適応制御アーキテクチャを用いて輸液又は心血管薬注入速度を計算する方法について記載する。下位レベル適応制御アーキテクチャは、輸液投与のみ、心血管投与のみ、又は輸液及び心血管薬投与が関わる問題に適用される。組み合わされた輸液及び心血管薬投与の場合、並列で動く２つの下位レベル適応制御器が実装され、輸液及び心血管薬の注入速度を計算する。輸液又は心血管薬注入速度は下位レベル適応制御アーキテクチャを用いて以下のステップで計算される：
１）輸液又は心血管薬投与のエンドポイントを測定することのできるセンサを選択する。輸液投与について、エンドポイントには、一回拍出量変化量、脈圧変化量、平均動脈圧、動的動脈エラスタンス、尿排出率、脈波変動指数、動的動脈エラスタンス、中心静脈圧、収縮期圧、拡張期圧、又は収縮期圧変化量などの変数が含まれる。心血管薬投与について、エンドポイントには、平均動脈圧、心拍出量、心係数、心拍数、収縮期圧、拡張期圧、全身血管抵抗、又は中心静脈圧などの変数が含まれる。センサの値は記録され、ウィンドウ平均法又は他の雑音低減技法を用いて平滑化される。測定は観血的又は非観血的に実施することが可能である。
２）制御器アーキテクチャは、２コンパートメント、３コンパートメント、又はｎコンパートメントモデル（輸液又は心血管薬分布を特徴付ける）、並びに仮想状態からなる拡張ダイナミカルシステムモデルによって患者がモデル化されると仮定する。仮想状態は、循環中の輸液容積（輸液管理の場合）又は循環中の心血管薬質量（心血管薬管理の場合）と幾らかの時間差を伴い同じトレンドに従う。
３）動的観測器（推定器）を使用して定常状態（平衡）値からの仮想状態及び循環中の輸液容積（輸液管理の場合）又は循環中の心血管薬質量（心血管薬管理の場合）の偏差を推定する。
４）関数近似器（例えば、ニューラルネットワーク又はウェーブレット等）を使用して、拡張ダイナミカルシステムによってモデル化される患者の未知のダイナミクス及び患者のパラメータを近似する。
５）関数近似器の重み（又は係数）、センサ測定値、及び時間ｔ−Δｔにおける適応制御器によって計算された注入速度を用いて新しい注入速度が計算される。或いは、関数近似器の重み（又は係数）、センサ測定値、及び時間ｔ−Δｔ及びｔ−２Δｔにおける適応制御器によって計算された注入速度を用いて新しい注入速度が計算される。
６）新しい注入速度が更なる処理のため上位レベル制御器に送られる。
７）動的観測器、センサ測定値、及び時間ｔ−Δｔにおける適応制御器によって計算された注入速度によって提供される推定値を用いて関数近似器の重み（又は係数）が更新される。或いは、関数近似器の重みは、動的観測器、センサ測定値、及び時間ｔ−Δｔ及びｔ−２Δｔにおける適応制御器によって計算された注入速度によって提供される推定値を用いて更新される。
８）Ｔ秒／分（例えば、１秒、１０秒、１分、２分等）の遅延が導入される。
９）ステップ３）が繰り返され、ループが閉じられる。

[076] 図６は、ステップ１）〜９）を概説する本開示の下位レベル適応制御アーキテクチャのフローチャートを詳述する。

実施例２：輸液分布に関して未知のダイナミクス及び患者パラメータをモデル化するための関数近似
[077] ２コンパートメントモデルを用いて閉ループ輸液蘇生アーキテクチャを構築する。３コンパートメント以上のコンパートメントモデルについても同じ手法が適用される。

[078] ２コンパートメントダイナミカルシステムモデルの物質収支式は以下によって与えられる：
式中、ｕ（ｔ）は輸液注入速度であり、Ｊ_Ｌ（ｔ）は間質組織から循環への容積移動速度であり、Ｊ_ｔ（ｔ）は循環から間質組織への容積移動速度であり、Ｊ_urine（ｔ）、Ｊ_blood（ｔ）、及びＪ_evaporation（ｔ）は、それぞれ尿産生、出血、又は蒸発（及び他のタイプの不感水分損失）に起因した輸液容積の損失を表す。更に、ａ_blood（ｔ）は出血からのタンパク質（アルブミン）質量損失速度を表し、Ｑ_ｔ（ｔ）は循環から間質組織へのアルブミン質量移動速度であり、及びＱ_Ｌ（ｔ）は間質組織から循環へのアルブミン質量移動速度である。

[079] 上記の式は状態空間形式に書き換えることができ、即ち、
式中、ｔ≧０について、ｖ（ｔ）＝［ｖ_ｃ（ｔ），ａ_ｃ（ｔ），ｖ_ｔ（ｔ），ａ_ｔ（ｔ）］^Ｔであり、ｖ_ｃ（ｔ）、ａ_ｃ（ｔ）、ｖ_ｔ（ｔ）、及びａ_ｔ（ｔ）は、それぞれ、循環中の輸液容積、循環中のアルブミン質量、間質組織中の輸液容積、及び間質組織中のアルブミン質量を表す。加えて、ｆ_１（ｖ）及びｆ_３（ｖ）は、それぞれ循環中及び組織コンパートメント中の輸液交換速度を特徴付ける関数を表し、ｆ_２（ｖ）及びｆ_４（ｖ）は、それぞれ循環中及び組織コンパートメント中のアルブミン交換速度を特徴付ける関数を表し、ｇ（ｖ（ｔ））は輸液注入がコンパートメントモデルに及ぼす効果を特徴付ける。関数ｆ_１（ｖ）、ｆ_２（ｖ）、及びｆ_３（ｖ）には、Ｊ_urine（ｔ）、Ｊ_blood（ｔ）、Ｊ_evaporation（ｔ）、及びａ_blood（ｔ）を含め、外部環境との容積又は質量の交換を示す変数が組み込まれていることに留意されたい。ｖ_ｃ，０、ａ_ｃ，０、ｖ_ｔ，０、及びａ_ｃ，０は、それぞれｔ＝０における循環中及び間質組織中の容積及びアルブミン質量を表すことに留意されたい。また、関数ｆ_１（ｖ）、ｆ_２（ｖ）、ｆ_３（ｖ）、ｆ_４（ｖ）、及びｇ（ｖ）は、概して各個別の患者について未知であることにも留意されたい。

[080] 次に元の２コンパートメントモデルを修正して、ダイナミクスに特定の構造を導入する。循環中の輸液容積ｖ_ｃ（ｔ）と幾らかの時間差を伴い同じトレンドに従うように、仮想状態ｘ_ｆ（ｔ）を加える。仮想状態のダイナミクスは、以下の線形微分方程式によって与えられる
式中、ｃ_１、ｃ_２∈Ｒは設計パラメータである。次に、各変数のその平衡状態（定常状態値）からの偏差を定量化する誤差変数を定義する。誤差変数は式（６）〜（１０）によって定義される：
ｅ_ｆ（ｔ）＝ｘ_ｆ（ｔ）−ｘ_ｆ，ｅ （６）
ｅ_ｖ，ｃ（ｔ）＝ｖ_ｃ（ｔ）−Ｖ_ｃ，ｅ （７）
ｅ_ａ，ｃ（ｔ）＝ａ_ｃ（ｔ）−ａ_ｃ，ｅ （８）
ｅ_ｖ，ｔ（ｔ）＝ａ_ｃ（ｔ）−ａ_ｃ，ｅ （９）
ｅ_ａ，ｔ（ｔ）＝ａ_ｔ（ｔ）−ａ_ｔ，ｅ （１０）
式中、ｅ_ｆ（ｔ）は仮想状態平衡値ｘ_ｆ，ｅからの仮想状態の偏差を表し、ｅ_ｖ，ｃ（ｔ）は循環中の輸液容積のその平衡値ｖ_ｃ，ｅからの偏差を表し、ｅ_ａ，ｃ（ｔ）はアルブミン質量のその平衡値ａ_ｃ，ｅからの偏差を表し、ｅ_ｖ，ｔ（ｔ）は組織中の輸液容積のその平衡値ｖ_ｔ，ｅからの偏差を表し、及びｅ_ａ，ｔ（ｔ）はアルブミン質量のその平衡値ａ_ｔ，ｅからの偏差を表す。

[081] （５）から、以下となる

[082] 故に、（１）〜（５）は以下のとおり書き換えることができる
式中、ｔ≧０について、ｅ_ｖ（ｔ）＝［ｅ_ｖ，ｃ（ｔ），ｅ_ａ，ｃ（ｔ），ｅ_ｖ，ｔ（ｔ），ｅ_ａ，ｔ（ｔ）］であり、及びｆ_１（ｖ（ｔ））、ｆ_２（ｖ（ｔ））、ｆ_３（ｖ（ｔ））、ｆ_４（ｖ（ｔ））、ｇ（ｖ（ｔ））は、式（６）〜（１０）を用いて変数変換を行った後、それぞれ、
と書き換えられる。次にパラメータα_１及びα_２（式中α_１、α_２∈Ｒ）を導入し、式（１２）は以下のとおり書き換えられる
式中、
及び

[083] 次に、ニューラルネットワーク基底関数（例えば、放射基底関数又はシグモイド）、ウェーブレット、又はフーリエ関数などの一連の基底関数を使用して、
及び
を近似する。具体的には、
式中
は２組の基底関数であり、
は、基底関数に対応する時変重み（又は係数）であり、ε_ｐ及びε_ｑは近似誤差である。

[084] 提示されるフレームワークは一般的である；しかしながら、例示を目的として、形式
のシグモイドニューラルネットワーク基底関数を使用することができる。α_１、α_２、ｃ_１、及びｃ_２は、
が漸近的に安定している（即ち、Ａの全ての固有値の実部が負である）ように選択することができる。これらのパラメータの一つの具体的な選択は、ｃ_１＝１００、ｃ_２＝−１００、α_１＝０、及びα_２＝−１００である。

実施例３：心血管薬分布に関して未知のダイナミクス及び患者パラメータをモデル化するための関数近似
[085] ２コンパートメントモデルを用いて、本明細書に開示される閉ループ心血管投与アーキテクチャを構築する。３コンパートメント以上のコンパートメントモデルについても同じ手法が適用される。

[086] ２コンパートメントダイナミカルシステムモデルの薬物質量物質収支式は以下によって与えられる：
式中、ｕ（ｔ）は薬物注入速度であり、Ｊ_Ｍ（ｔ）は代謝の結果としての循環からの薬物質量排出速度であり、Ｊ_ｔ（ｔ）は循環から組織への薬物質量移動速度であり、Ｊ_ｃ（ｔ）は組織から循環への薬物質量移動速度であり、Ｊ_other（ｔ）は代謝以外の循環からの（例えば、出血の結果としての）薬物排出速度である。

[087] 上記の式は状態空間形式に書き換えることができ、即ち、
式中、ｔ≧０について、ｄ（ｔ）＝［ｄ_ｃ（ｔ）、ｄ_ｔ（ｔ）］^Ｔであり、ｄ_ｃ（ｔ）及びｄ_ｔ（ｔ）は、それぞれ循環中及び組織中の心血管薬質量を表す。加えて、ｆ_１（ｄ）及びｆ_２（ｄ）は、それぞれ循環中及び組織コンパートメント中の薬物質量交換速度を特徴付ける関数を表し、ｇ（ｄ（ｔ））は心血管薬注入がコンパートメントモデルに及ぼす効果を特徴付ける。関数ｆ_１（ｄ）、及びｆ_２（ｖ）には、外部環境との質量の交換を示す変数、即ち、Ｊ_other（ｔ）、及びＪ_Ｍ（ｔ）が組み込まれていることに留意されたい。ｄ_ｃ，０、及びｄ_ｔ，０は、それぞれｔ＝０における循環中及び組織中の薬物質量を表すことに留意されたい。また、関数ｆ_１（ｄ）、ｆ_２（ｄ）、及びｇ（ｄ）は、概して各個別の患者について未知であることにも留意されたい。

[088] 次に元の２コンパートメントモデルを修正して、ダイナミクスに特定の構造を導入する。循環中の心血管薬質量ｄ_ｃ（ｔ）と幾らかの時間差を伴い同じトレンドに従うように、仮想状態ｘ_ｆ（ｔ）を加える。仮想状態のダイナミクスは、以下の線形微分方程式によって与えられる
式中、ｃ_１、ｃ_２∈Ｒは設計パラメータである。次に、各変数のその平衡状態（定常状態値）からの偏差を定量化する誤差変数を定義する。誤差変数は式（２３）〜（２６）によって定義される：
ｅ_ｆ（ｔ）＝ｘ_ｆ（ｔ）−ｘ_ｆ，ｅ （２３）
ｅ_ｄ，ｃ（ｔ）＝ｄ_ｃ（ｔ）−ｄ_ｃ，ｅ （２４）
ｅ_ｄ，ｔ（ｔ）＝ｄ_ｔ（ｔ）−ｄ_ｔ，ｅ （２５）
式中、ｅ_ｆ（ｔ）は仮想状態平衡値ｘ_ｆ，ｅからの仮想状態の偏差を表し、ｅ_ｄ，ｃ（ｔ）は循環中の心血管薬質量のその平衡値ｄ_ｃ，ｅからの偏差を表し、及びｅ_ｄ，ｔ（ｔ）は組織中の心血管薬質量のその平衡値ｄ_ｔ，ｅからの偏差を表す。

[089] （２２）から、以下となる
故に、（２０）〜（２２）は以下のとおり書き換えることができる
式中、ｔ≧０について、ｅ_ｄ（ｔ）＝［ｅ_ｄ，ｃ（ｔ），ｅ_ｄ，ｔ（ｔ）］であり、及びｆ_１（ｄ（ｔ））、ｆ_２（ｄ（ｔ））、ｇ（ｄ（ｔ））は、式（２３）〜（２６）を用いて変数変換を行った後、それぞれ、
と書き換えられる。次にパラメータα_１及びα_２（式中α_１、α_２∈Ｒ）を導入し、式（１２）は以下のとおり書き換えられる
式中
及び

[090] 次に、ニューラルネットワーク基底関数（例えば、放射基底関数又はシグモイド）、ウェーブレット、又はフーリエ関数などの一連の基底関数を使用して、
及び
を近似する。具体的には、
式中、
は２組の基底関数であり、
は、基底関数に対応する時変重み（又は係数）であり、ε_ｐ及びε_ｑは近似誤差である。

[091] 提示されるフレームワークは一般的である；しかしながら、例示を目的として、形式
のシグモイドニューラルネットワーク基底関数を使用することができる。α_１、α_２、ｃ_１、及びｃ_２は、
が漸近的に安定している（即ち、Ａの全ての固有値の実部が負である）ように選択することができる。これらのパラメータの一つの具体的な選択は、ｃ_１＝０．２、ｃ_２＝０．０１３、α_１＝０、及びα_２＝−０．２である。

実施例３：持続注入の値を計算する
[092] 各時刻ｔにおいて、制御器（輸液又は心血管薬用）の注入速度は以下によって与えられる
式中
及び
σ_１，．．．，σ_nodeはシグモイドパラメータ（例えば−１００〜１００の範囲をとる）であり、ｎ_nodeはニューラルネットワークのノードの数を表し（例えば、ｎ_node＝８）、及びｍ（ｔ）は、時間ｔにおける輸液又は薬物投与のエンドポイントとして使用される平滑化後の（雑音除去後の）センサ測定値を表す（例えば、輸液蘇生について一回拍出量変化量、尿排出率、平均動脈圧、中心静脈圧、収縮期圧変化量等；及び心血管薬投与について平均動脈圧、心拍数、収縮期圧、拡張期圧、全身血管抵抗、中心静脈圧等）。ｕ（ｔ）は、時間ｔにおける計算された注入速度を表す。例えば、平滑化後の（雑音除去後の）センサ測定値は、ウィンドウ平均を移動させることにより求めることができ、ここでは時間ウィンドウ内（例えば２分）のセンサ測定値の平均値が計算され、ｍ（ｔ）に割り当てられる。センサ値を前処理すると、雑音の多い又は無効と見られる測定値を落とすことができ、ウィンドウ平均法に許容可能な値のみが含まれる。

[093] 或いは、

[094] 重みの更新法則は、一組の常微分方程式によって与えられる
式中、ｘ_ｃ（ｔ）＝［ｘ_ｃ，１（ｔ），ｘ_ｃ，２（ｔ）］^Ｔは、ｅ_ｆ（ｔ）及びｅ_ｖ，ｃ（ｔ）（輸液蘇生の場合）又はｅ_ｆ（ｔ）及びｅ_ｄ，ｃ（ｔ）（心血管薬投与の場合）の推定値を表し、β_１、β_２＞０は設計パラメータを表し（例えば、β_１＝０．０２及びβ_２＝０．０４）、及び他のパラメータの代表値はＬ＝［−１，０］^Ｔ、Ｂ_０＝［０，１］^Ｔ、及びＣ＝［−１，０］^Ｔによって与えられる。加えて、ｍ_targetは、輸液蘇生又は心血管薬投与のエンドポイントの所望の値であり（例えば、輸液蘇生について目標が１３％の一回拍出量変化量を維持することである場合、ｍ_target＝１３；同様に、心血管薬投与について目標が６５ｍｍＨｇの平均動脈圧を維持することである場合、ｍ_target＝６５）、及び
は、
式中
によって与えられるリャプノフ方程式を満たす。

[095] 例えば、
且つ上記のパラメータ値が使用される場合、心血管薬投与について
及び輸液蘇生について
である。加えて、関数Γ（θ，ｙ）を用いて制御器パラメータが有界なままであることが確実にされる。この関数は、以下として定義される：
式中、ｆ：Ｒ^ｎ→Ｒは、以下として定義される
θ_max＞０、ε_θ＞０、∇（・）は勾配演算子を表し、及び││・││はユークリッドノルムを表す。例えば、θ_max＝１ｅ６及びε_θ＝１ｅ−５である。

実施例４：輸液蘇生のコンピュータシミュレーション
[096] 適応制御フレームワークを使用して、ｔ＝０において２ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎの速度で失血している７０ｋｇ患者の輸液蘇生をシミュレートする。目標は、一回拍出量変化量測定値を１５％に維持することである。シミュレーションには０．００１時間（３．６秒）のΔｔを使用し、β_１＝２、β_２＝４、及びｎ_node＝８である。患者モデルにコンパートメントモデルを含めて輸液分布をモデル化し、及び循環中の容積とＳＶＶとの間の関係は、イヌでの実験結果に基づき非線形関係に基づいた。

[097] 図７は、時間に対する一回拍出量変化量（ＳＶＶ（％））を示す。目標一回拍出量変化量は１５％である。ＳＶＶ（％）は約９％から始まり、輸液蘇生の導入に伴い変化する。ＳＶＶ（％）は１５％の目標値まで増加する。ｔ＝１時間において失血が３ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎに増加し、制御器は注入速度を増加させて一回拍出量変化量測定値を１５％の目標値に誘導する。

[098] 図８は、適応制御フレームワークによって計算される注入速度を示す。注入速度はｔ＝０（シミュレーション開始）において約７００ｍＬ／ｈである。注入速度を約１５００ｍＬ／ｈまで急速に増加させて１５％のＳＶＶ（％）を維持する。ｔ＝１時間において、失血が３ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎに増加し、制御器は注入速度を約２２５０ｍＬ／ｈに増加させて１５％の目標ＳＶＶ（％）を維持する。

[099] 図９は、時間に対する循環血漿量を示す。輸液蘇生にも関わらず、失血に起因して循環血漿量は急速に低下し、最終的に約４５０ｍＬの平衡値に達する。ｔ＝１時間において、失血が３ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎに増加し、制御器は注入速度を増加させて一回拍出量変化量測定値を１５％の目標値に誘導する。循環血漿量は失血の増加後であってもほぼ同じままである。

実施例５：輸液蘇生の動物試験
[0100] 種々の出血／循環血液量減少シナリオで本開示の適応制御フレームワークを使用して５匹のイヌに自動化及び半自動化（臨床意思決定支援）輸液蘇生を提供した。

[0101] 実験には、理学的検査及び血液像に基づき健常と決定された５匹のインタクトな成体ビーグル犬を組み入れた。イヌは個別に飼育し、市販のドライドッグフード及び水を自由給餌とした。各イヌ及び実験を識別した（表１）。例えば、Ｓ１−２は、対象Ｓ１に関して実施した２回目の実験を表す。対象らに対する試験は異なる日に実施した。同じ対象に対する個別のトライアルは同じ日に実施し、トライアル間には安定化期間を用いた。イヌは全て、実験完了時にナトリウムペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）で安楽死させた。

[0102] 動物の調製：各実験前６時間は水を除く飼料を与えなかった。ヒドロモルホン、０．１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶの投与のため、静脈内カテーテルを橈側皮静脈に経皮的に留置した。１０分後に３．５〜６ｍｇ／ｋｇ ＩＶプロポフォールを投与することにより麻酔をかけて経口気管内挿管を促進し、初めは気化器の設定を酸素中１．５〜２％イソフルランに維持した。イヌに右側臥位をとらせ、１０〜１２呼吸／分及び１０〜１４ｍｌ／ｋｇ一回換気量で機械的に換気することにより、呼気終末二酸化炭素分圧（ＥＴ_ＣＯ２）を３８〜４８ｍｍＨｇに維持した。ＳＶＶが変化する可能性を回避するため、試験中、各対象の一回換気量設定は変更しなかった。温度制御式温風ブランケットで食道温度を維持した（３７℃）。

[0103] ０．５〜１．０ｍｌ ２％リドカインの血管周囲投与後、左頸静脈及び右頸動脈及び大腿動脈に血管カテーテルを外科的に置いた。頸動脈又は大腿動脈カテーテルは低コンプライアンス輸液充填チューブでFloTracセンサに接続した。ＳＶＶの決定及び連続モニタリングのため、FloTracセンサをVigileoモニタに接続した。FloTracセンサは胸骨レベルに位置決めし、これをゼロとした。FloTracセンサの圧力ラインを４ｍｌ／ｈｒの乳酸加リンゲル溶液（ＬＲＳ）でフラッシュした。心拍数は第ＩＩ誘導心電図（ＥＣＧ）から決定した。機械的換気中に正確なＳＶＶ記録を入手するための基準を利用した。

[0104] 熱希釈による心拍出量の測定のため、蛍光透視鏡の誘導下で５ＦｒのSwan-Ganzカテーテルを右頸静脈から肺動脈へと経皮的に進めた（２匹のイヌ）。或いは、心拍出量は、心拍出量の連続記録のため腕頭動脈の近位にある上行大動脈周囲に留置された、予め植え込んだフロープローブによって決定した（３匹のイヌ）。

[0105] 実験手順：５匹のイヌを９実験に供した。輸液蘇生として乳酸加リンゲル溶液（ＬＲＳ）を投与した。様々な臨床病態を模擬するため、種々の実験的循環血液量減少状態を作り出した（表１）。右頸動脈又は右大腿動脈のいずれかから１５ｍｌ／ｋｇ／１５分を抜き取ることにより、１．５最小肺胞内濃度（ＭＡＣ：全体を通して１．２７％使用）のイソフルラン麻酔の間に絶対的止血可能循環血液量減少（２トライアル）を生じさせた（Ｓ１−１）。閉ループ輸液蘇生の終了（Ｓ１−１）と２回目の出血、４０ｍｌ／ｋｇ／３０分の開始（Ｓ１−２）との間には３０分間の安定化期間があった。閉ループ輸液投与は各血液抜き取りの完了から１０分以内に開始し、ＳＶＶが１３±３％以下の所定の目標範囲に達するまで継続した。

[0106] 右頸動脈又は右大腿動脈からイヌの推定血液量（８０ｍｌ／ｋｇ）の約５０％（４０ｍｌ／ｋｇ）を１時間かけて抜き取ることにより、切断された動脈からの失血をシミュレートするように設計された絶対的止血不能循環血液量減少（Ｓ３−１、Ｓ４−２、Ｓ５−２；３試験）を生じさせた。血液を５連続で８．０ｍｌ／ｋｇずつ連続的に徐々に抜き取り、これは出血開始後約７〜８、１８〜２０、３０〜３２、４３〜４５、及び６０分で完了した。絶対的止血不能循環血液量減少の開始後（即ち、ステージ２の血液抜き取りの開始後）１０分で閉ループ輸液蘇生を開始し、ＳＶＶが１３±３％以下の所定の目標範囲に達するまで継続した。

[0107] 平均動脈圧が≦５０ｍｍＨｇになるまで吸入イソフルラン濃度を２．０〜２．５ＭＡＣに増加させるか（Ｓ５−１、１トライアル）、又はニトロプルシドナトリウムを投与するか（５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ；Ｓ４−１、１トライアル）のいずれかにより、相対的循環血液量減少（２トライアル）を生じさせた。目標範囲ＳＶＶはＳ４−１について１３±３％及びＳ５−１について５±３％に設定した。ＭＡＰを≧３０％低下させるためイソフルラン濃度を増加させるか（０．２５〜０．５％、１．５〜２．０ＭＡＣ倍数）（Ｓ２−１、１トライアル）又はニトロプルシドナトリウムを投与し（１〜１５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ；Ｓ２−２、１トライアル）、続いて１５ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎの血液を抜き取ることにより、相対的及び止血可能絶対的循環血液量減少を生じさせた。目標範囲ＳＶＶはＳ２−１及びＳ２−２について１３±３％に設定した。Ｓ２−１では対象を目標ＳＶＶ値に蘇生し、２回目の試験の開始前に安定化させた（Ｓ２−１）。相対的及び止血可能絶対的循環血液量減少の実現後１５分で輸液蘇生を開始した。

[0108] ２つの実験的トライアル、１つは絶対的な止血不能の出血が関わるもの（Ｓ４−２）及び１つはニトロプルシドナトリウム投与による相対的循環血液量減少が関わるもの（Ｓ４−１）において、閉ループ輸液蘇生システムを「部分的自動化」モード（臨床意思決定支援）で用い、ここではシステムが推奨注入速度を毎分表示し、ユーザが注入速度を手動で変更した。部分的自動化モードでは、Horizon NXTモジュラー注入システムポンプを使用した。このシステムは注入速度推奨値を更に高頻度で提供可能であったが、臨床スタッフがポンプ設定を手動で調整するのに十分な時間を持たせるため１分の更新間隔が選ばれた。雑音を除去するため、自動化モード及び部分的自動化モードを含めた全ての試験で、測定されたＳＶＶ値は１分間移動ウィンドウ平均法を用いてフィルタリングした。適応制御器は、関数近似器として使用するためシグモイド基底関数によるニューラルネットワークを用いて実装した。

[0109] 対象は持続的な輸液注入を受け、制御システムがＳＶＶの変化に応じて数秒毎に注入速度を変更した。Vigileoがシリアル通信を用いて２秒毎に最新のＳＶＶ測定値を送信した。適応制御フレームワークはラップトップ機に実装した。ラップトップ機は、シリアル−ＵＳＢ変換ケーブルを使用してVigileoに接続した。閉ループ輸液蘇生システムでは、１分間移動ウィンドウ平均法を用いて雑音が除去された。制御アルゴリズムは、Linuxオペレーティングシステムのラップトップ機上で動くPythonプログラミング言語で実装した。Vigileoからの測定値はシリアル通信を用いてラップトップ機に記録した。閉ループ輸液蘇生アルゴリズムは過去１分間の平均ＳＶＶ値を用いて１１秒毎に注入速度を計算した。注入速度はラップトップ機によりＵＳＢ接続を用いて注入ポンプ（サポート流量０．０６〜４２００ｍｌ／ｈｒ）に送られた。

[0110] 性能メトリクス：閉ループ輸液蘇生システムの性能を評価するため、臨床的関連性のある性能メトリクスを定義した。具体的には、輸液投与の開始から許容可能なＳＶＶ目標範囲の回復までの所要期間としてＴ_targetを定義した。

[0111] 本発明者らは許容可能なＳＶＶ目標範囲を１３±３％に定義し、但し２実験、即ちＳ５−２（止血不能循環血液量減少）及びＳ５−１（相対的循環血液量減少）は例外とし、ここでは許容可能なＳＶＶ目標範囲はそれぞれ１０±３％及び５±３％とした。Ｒ_{in range}は、ＳＶＶ目標値が許容範囲内に留まっていた時間の割合（即ち、ＳＶＶが許容範囲内に留まっていた時間の長さを総蘇生時間の長さで除したもの）として定義された。他の性能メトリクスには、それぞれｕ_min及びｕ_maxで表される最低及び最高注入速度、Ｖ_targetで表される許容可能なＳＶＶ目標範囲に達するまでの総注入容積、及び、絶対的循環血液量減少実験では、Ｖ_ratioで表される総失血量に対する総輸液注入容積の比が含まれた。対象を許容可能なＳＶＶ目標範囲に維持できることを確実にするため、許容可能なＳＶＶ目標範囲に達した後も蘇生を継続しており、従ってＶ_targetと総注入容積とは等しくない。Ｖ_targetに達した後に継続した蘇生は平均して約１５分続いた。同じ対象に対する異なるトライアルの間の安定化期間は、前のトライアルの輸液蘇生の完了後に開始した。

[0112] 止血可能循環血液量減少：それぞれ１５ｍｌ／ｋｇ及び次に４０ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後、１．５ＭＡＣイソフルラン麻酔中の絶対的循環血液量減少によりＭＡＰが１００から８６ｍｍＨｇに（イヌＳ−１）及び１０９から５４ｍｍＨｇに（Ｓ１−２）低下した（表２）。１５ｍｌ／ｋｇ及び４０ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後、心拍数が増加し、心拍出量が低下した（表２）。加えて、１５ｍｌ／ｋｇ及び４０ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後、ＳＶＶが増加した。それぞれ７ｍｌ／ｋｇ及び６６ｍｌ／ｋｇのＬＲＳの投与後、ＳＶＶは目標範囲（１３％±３）に戻った（表２）。総注入容積はそれぞれ１８９ｍｌ（Ｓ１−１：Ｖ_ratio＝１．１）及び９２５ｍｌ（Ｓ１−２：Ｖ_ratio＝２）であった。

[0113] 止血不能循環血液量減少：第２ステージの血液抜き取りの間に閉ループ輸液投与を開始し、出血全体を通じて継続した（Ｓ３−１、Ｓ４−２、Ｓ５−２）。最終（第５）ステージの出血の終了後約３０分で、それが間質液コンパートメントとの輸液平衡化のための平均時間を超えることに伴い閉ループ輸液投与を停止した。止血不能循環血液量減少の最初の３〜４ステージの間は平均動脈圧及び心拍出量が低下し、心拍数が増加した（表３）。出血全体を通じて心拍数が増加し、出血及び輸液投与の間は全体を通じて高いままであった（表３）。ＳＶＶは止血不能循環血液量減少の最初のステージの間に増加し、その後ベースライン値寄りに戻った（表３）。Ｓ３、Ｓ４、及びＳ５の総注入容積は、それぞれ１，０９２ｍｌ（Ｖ_ratio＝２．５）、１，２４３ｍｌ（Ｖ_ratio＝２．８）、及び５４８ｍｌ（Ｖ_ratio＝１．４）であった。輸液投与システムは、Ｓ４については部分的自動化（人間参加（human-in-the-loop））モードで使用し、ここでは推奨注入速度が毎分ユーザに向けて表示され、ユーザが注入速度を推奨値に手動で変更した。

[0114] 血管拡張による相対的循環血液量減少：平均動脈圧が５０ｍｍＨｇ以下になるまで吸入イソフルラン濃度を増加させることによるか（Ｓ５−１イヌ）、又はニトロプルシドナトリウムを投与することにより（Ｓ４−１）、イヌを低血圧にした。目標範囲ＳＶＶはＳ４−１について１３±３％及びＳ５−１について５±３％に設定した。イソフルラン又はニトロプルシドナトリウムの投与により平均動脈圧が低下し、心拍数が増加し、及びいずれによっても心拍出量はそれぞれ変化又は増加しなかった（表４）。両方のイヌでＳＶＶが増加した（表４）。両方のイヌで閉ループ輸液蘇生により心拍出量が増加し、ＳＶＶが低下した。ニトロプルシドナトリウムを投与したイヌ（Ｓ４−１）において輸液投与中に動脈圧が増加したが、イソフルランを投与したイヌ（Ｓ５−１）では増加しなかった（表４）。総注入容積は１８７ｍｌ（ニトロプルシド：１５ｍｌ／ｋｇ）及び２６５ｍｌ（イソフルラン：２８ｍｌ／ｋｇ）であった。

[0115] 相対的循環血液量減少及び止血可能循環血液量減少：イソフルラン濃度の１．５から２．５ＭＡＣへの増加（Ｓ２−１）又はニトロプルシドナトリウムの投与（Ｓ２−２）に続き、血液を抜き取った（１５ｍｌ／ｋｇ／１５分）。ニトロプルシドナトリウム注入速度は１ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎから開始し、１５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎに増加させた。目標範囲ＳＶＶは１３±３％に設定した。２．５ＭＡＣイソフルラン麻酔中の絶対的循環血液量減少（１５ｍｌ／ｋｇ／１５分）により、ＭＡＰが血液抜き取り前の６０ｍｍＨｇから血液抜き取り後の３９ｍｍＨｇに低下した（Ｓ２−１）。加えて、ＭＡＰは１５分間の安定化期間後に３９ｍｍＨｇから４６ｍｍＨｇに増加した。相対的循環血液量減少を止血可能循環血液量減少（１５ｍｌ／ｋｇ／１５分）と組み合わせて生じさせた後の心拍数の変化は最小限であり（１１０対１１２ｂｐｍ）、心拍出量は２０％低下した（１．０対０．８Ｌ／ｍｉｎ）。ＳＶＶは１．５ＭＡＣでの１３％から２．５ＭＡＣでの２１％に増加し、次に１５ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後に４１％に増加した。ＳＶＶは１５分間の安定化期間後に２６％に低下した。ＳＶＶは、７８ｍｌ／ｋｇのＬＲＳの投与後４３分（Ｔ_target）で目標範囲（１３％±３）に戻った。総注入容積は５７３ｍｌ（Ｖ_ratio＝５．４）であった。最高輸液投与速度（ｕ_max）は１１３ｍｌ／ｋｇ／ｈｒであった。ＬＲＳ投与後に心拍数は低下し（１１２から９９に）、心拍出量はベースライン値を上回るまで増加し（１．０対１．２）、しかしＭＡＰはイソフルラン濃度が低下するまで比較的変化がないままであった（４３ｍｍＨｇ）。

[0116] 血液抜き取り前、１．５ＭＡＣ及びニトロプルシドナトリウム投与の間の絶対的循環血液量減少（１５ｍｌ／ｋｇ／１５分）によりＭＡＰが１１３から９２ｍｍＨｇに低下した（Ｓ２−２）。血液抜き取り後のＭＡＰは１０１ｍｍＨｇであった。相対的循環血液量減少を止血可能循環血液量減少（１５ｍｌ／ｋｇ／１５分）と組み合わせて生じさせた後の心拍数の変化は最小限であり、心拍出量は２５％低下した（１．３対１．０Ｌ／ｍｉｎ）。ＳＶＶはニトロプルシドナトリウム投与後に１０％から１５％に増加し、次に１５ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後に２２％に増加した。ＳＶＶは、４６ｍｌ／ｋｇのＬＲＳの投与後２６分（Ｔ_target）で目標範囲（１３％±３）に戻った。最高輸液投与速度（ｕ_max）は１０８ｍｌ／ｋｇ／ｈｒであった。ＬＲＳ投与後に心拍出量はベースライン値を上回るまで増加し（１．３対２．１）、ＭＡＰはベースライン値近くまで増加した（表５）。総注入容積は４００ｍｌであった（Ｖ_ratio＝３．７）。

[0117] 閉ループ輸液蘇生システムはコンパートメントモデリングフレームワークを使用して輸液注入速度を計算した。微小血管交換システムの２コンパートメントモデルには、概して未知の、患者毎に異なるパラメータが関わった。加えて、２コンパートメントモデルは体内の輸液分布の近似に過ぎなかったため、モデリング誤差が生じた。

[0118] 適応制御輸液蘇生アルゴリズムは、体内の輸液分布のコンパートメント特徴を用いる。輸液分布を支配するコンパートメントモデルのモデリング誤差及び未知のパラメータに対処するため、適応アルゴリズムは「関数近似器」を使用した。関数近似器は、閉ループシステムによってリアルタイムで連続的に推定される一組のパラメータによって特徴付けられた。閉ループ輸液蘇生システムは輸液注入速度を周期的に再計算する。関数近似器は注入速度値及びＳＶＶ測定値を使用して輸液分布のダイナミクスを推定した。動物試験を行う前に、２コンパートメントモデルに対するコンピュータシミュレーションによって制御器性能を判定した。提示される結果は、本開示を生存対象に使用する初めての試みである。

[0119] この試験からのデータにより、輸液分布のコンパートメントモデルに基づく適応閉ループ輸液投与システムが、絶対的（止血可能、止血不能）、相対的循環血液量減少、又は相対的循環血液量減少と絶対的止血可能循環血液量減少との組み合わせの臨床シナリオを模擬した実験条件に供したイヌにおいて、標的化された目標指向の輸液療法を提供したことが確認された。一回拍出量変化量は、輸液投与の開始後１時間未満で予め選択された正常目標範囲内に回復し、維持された。失血容積が大きくなると（４０対１５ｍｌ／ｋｇ）、ＳＶＶを目標範囲に回復させるのに必要なＶ_ratioが増加したが、乳酸加リンゲル溶液（ＬＲＳ）分布に基づく量を下回ったままであった。

[0120] 適応制御アルゴリズムは生理学に基づき、モデルのパラメータがリアルタイムで推定された。本フレームワークは、輸液蘇生過程における患者間及び患者内のばらつきを考慮する機構を提供した。

[0121] 図１０及び図１１は、止血可能な出血を起こしている２匹のイヌ対象Ｓ１及びＳ２（合計４試験）の結果を示す。図１０は、時間に対するフィルタリング後ＳＶＶ（％）の変化を示し、図１１は、時間に対する注入速度（ｍＬ／ｈｒ）の変化を示す。目標ＳＶＶは１３％であった。試験Ｓ１−１では、注入速度が７５０ｍＬ／ｈｒから約４００ｍＬ／ｈｒに下がり、１３％のＳＶＶが維持された。目標ＳＶＶ（％）に達すると、注入速度は３００〜４００ｍＬ／ｈｒの間で変動して１３％のＳＶＶを維持した。試験Ｓ１−２では、注入速度は約８００ｍＬ／ｈｒから始まって約１０００ｍｌ／ｈｒに増加し、約８５０ｍｌ／ｈｒに低下した。試験Ｓ２−１では、注入速度は約８００ｍＬ／ｈｒから始まり、最終的には約６５０ｍｌ／ｈｒに達した。試験Ｓ２−２では、注入速度は約７５０ｍＬ／ｈｒから始まり、約３０分で約５００ｍｌ／ｈｒに達したが、７５０ｍｌ／ｈｒに増加した。

[0122] 図１２及び１３は、止血不能の出血を起こしている３匹のイヌ対象Ｓ３、Ｓ４、及びＳ５の結果を示す。図１２は、時間に対するフィルタリング後ＳＶＶ（％）の変化を示し、図１３は、時間に対する注入速度の変化を示す。目標ＳＶＶは試験Ｓ３−１及びＳ４−２で１３％であり、試験Ｓ５−２で１０％であった。試験Ｓ４−２では、部分的自動化（臨床意思決定支援）が使用され、ここでは１分毎に臨床医がシステムの推奨輸液速度を用いてポンプ上の注入速度を手動で変更した。他の２つの試験Ｓ３−１及びＳ５−２では、完全に自動化された閉ループシステムが使用された。試験Ｓ３−１では、注入速度は約６００ｍＬ／ｈｒから始まって約１２００ｍＬ／ｈｒに増加することによりＳＶＶが１３％に誘導され、次に７５０ｍＬ／ｈｒに下がった。試験Ｓ４−２では、注入速度は約７５０ｍＬ／ｈｒから始まって９９９ｍＬ／ｈｒに増加し、次に約６００ｍＬ／ｈｒに低下することにより、ＳＶＶが１３％に誘導された。試験Ｓ５−２では、注入速度は約５００ｍＬ／ｈｒから始まって４００〜６００ｍＬ／ｈｒの間を変動することにより、ＳＶＶが１０％の目標値に誘導された。

[0123] 図１４及び図１５は、ニトロプルシドナトリウムの投与（Ｓ４−１において）及び吸入麻酔イソフルランの増加（Ｓ５−１において）の結果として低血圧であった２匹のイヌ対象Ｓ４及びＳ５の輸液蘇生を示す。試験Ｓ５−１では、完全に自動化された閉ループシステムが使用された一方、試験Ｓ４−１では部分的に自動化された（臨床意思決定支援）システムが使用され、ここでは推奨注入速度が１分毎にユーザに表示され、ユーザがポンプ上の注入速度を手動で変更した。図１４は、時間に対するフィルタリング後ＳＶＶ（％）の変化を示し、図１５は、時間に対する注入速度の変化を示す。目標ＳＶＶはＳ４−１では１３％及びＳ５−１では５％であった。Ｓ４−１では、注入速度は約６５０ｍＬ／ｈｒから開始し、目標１３％に達したところで１５０〜３５０ｍＬ／ｈｒの間に低下した。Ｓ５−１では、注入速度は約７００ｍＬ／ｈｒから始まり、試験が始まって２５分までこの値の近くに保たれ、試験終了時にＳＶＶは５％の所望のＳＶＶに近付いた。

実施例６：上位レベル制御器
[0124] 上位レベル制御器はルールベースエキスパートシステムとして設計し、以下の働きをした：
ｉ）下位レベル制御器（輸液蘇生モジュール及び／又は心血管薬投与モジュール）関数を起こり得る異常に関してモニタする；
ｉｉ）患者の全身状態並びに輸液療法及び／又は心血管薬投与に対する応答をモニタする；
ｉｉｉ）閉ループモードの場合に輸液蘇生モジュール、心血管薬投与モジュール、又は両方をエンゲージすることを決め、及びこれらのモジュールのエンゲージタイミングを決める；
ｉｖ）センサ不良又は最大安全限界を超える注入速度に関連するシナリオを取り扱う；
ｖ）臨床意思決定支援のケースでユーザが計算された注入速度に同意しない場合、下位レベル制御器（輸液蘇生モジュール又は心血管薬投与モジュール）状態を修正する；
ｖｉ）潜在的な問題に対処するための臨床意思決定支援を提供する；及び
ｖｉｉ）臨床意思決定支援モードにおいて、注入速度を更新する必要があるときユーザに新しい注入速度を通知する。

[0125] 注入速度の安全範囲内での維持。下位レベル制御器（輸液蘇生モジュール及び／又は心血管薬投与モジュール）によって計算された注入速度がユーザ指定による最大安全速度よりも大きかった場合、上位レベル制御器が、許容できない注入速度に関連する下位レベル制御器をリセットし、即ち関数近似器の重み（又は係数）を含む下位レベル制御器の内部状態をデフォルト値に再初期化した（即ち、ｗ_ｐ、ｗ_ｑ、及びｘ_ｃをｔ＝０におけるその値に変更した）。

[0126] ユーザへの警告。患者に送達される総容積が設定閾値（例えば、２０００ｍＬ又は１０，０００ｍｃｇ）を超えた場合、上位レベル制御器がユーザに合併症のリスクを警告した。

[0127] 下位レベル制御器のモニタリング。閉ループシステムにおける性能低下が検出された場合、上位レベル制御器がユーザに視聴覚アラームで通知し、及び上位レベル制御器が下位レベル制御器を停止させた。性能低下は以下として定義した：ｉ）関数近似器の重み（又は係数）の急激な変化、即ち、
＞閾値（例えば、０．１、又は１、１０等）；又はｉｉ）閾値（例えば、１、２、３、４回等）を超える上位レベル制御器による下位レベル制御器のリセット回数、又はｉｉｉ）注入が継続的に増加している間に、ユーザ設定による期間内に測定値（例えば、ＳＶＶ又は平均動脈圧）と目標値との間の絶対差が減少しなかった。センサ不良又は測定値が入手不可能な場合、上位レベル制御器が下位レベル制御器を無効にし、注入速度をユーザ設定によるバックアップ注入速度に設定した。

[0128] 輸液蘇生及び心血管薬投与モジュールをいつエンゲージするかの決定。敗血症などの特定のシナリオでは、初めに輸液蘇生を提供し、許容可能な状態の実現が不成功に終わった場合、昇圧薬などの心血管薬を投与することが好ましい。上位レベル制御器は、初めに輸液蘇生モジュールをエンゲージし、患者をモニタした。所定期間後、輸液蘇生にも関わらず臨床的に関連性のある血行動態変数（例えば平均動脈圧）が改善しなかったとき（例えば、３０分後に平均動脈圧が６５〜８０ｍｍＨｇの許容範囲内になかったとき）、上位レベル制御器は心血管薬投与モジュールをエンゲージして昇圧薬を投与した。一部の実施形態では、輸液蘇生モジュールが既に動いている間に、臨床医が心血管薬投与モジュールをエンゲージするよう上位レベル制御器に命令した。一部の実施形態では、心血管投与モジュールが既に動いている間に、臨床医が上位レベル制御器に輸液蘇生モジュールをエンゲージするよう命令した。このシナリオでは、心血管薬（例えば昇圧薬）の投与によるだけでは一回拍出量変化量は改善せず、上位レベル制御器が輸液蘇生モジュールをエンゲージした。

[0129] 図１６は、閉ループ輸液蘇生及び／又は心血管薬投与システムの上位レベル制御器の構成要素を示す。上位レベル制御器は、システムが輸液蘇生のみに使用されるか、心血管薬投与のみに使用されるか、それとも組み合わせた輸液蘇生及び心血管薬投与に使用されるかに応じて輸液蘇生モジュール及び／又は心血管薬投与をモニタすることができる。

[0130] 臨床意思決定支援システムのケースでは、下位レベル制御器（輸液蘇生モジュール又は心血管薬投与モジュール又は両方）が新しく計算された注入速度を上位レベル制御器に送った。具体的には、本発明者らは３つのシナリオ：ｉ）輸液蘇生モジュールのみ；ｉｉ）心血管薬投与モジュールのみ；及びｉｉｉ）輸液蘇生モジュールと心血管薬投与モジュールとの同時稼働を考察した。各シナリオにおいて、下位レベル制御器が新しく計算された注入速度を上位レベル制御器に送った。上位レベル制御器は新しい速度を直近のユーザ承認済み速度と比較した（即ち、輸液蘇生について、新しく計算された輸液注入速度が直近のユーザ承認済み輸液注入速度と比較され、及び心血管薬投与について、薬物注入速度が直近のユーザ承認済み薬物注入速度と比較された）。

[0131] 新しい注入速度と直近のユーザ承認済み速度との差が閾値（例えば、直近の承認済み速度の２５％）よりも小さかった場合、注入速度は変更されず、ユーザは通知を受けず、下位レベル制御器はその動作を継続した。新しい注入速度と直近のユーザ承認済み速度との差が何らかの閾値（例えば、直近の承認済み速度の２５％）よりも高かった場合、グラフィカルユーザインターフェースを介してユーザに推奨注入速度が表示された。ユーザがその注入速度を承諾した場合、上位レベル制御器によって下位レベル制御器がその動作を継続することが許可され、注入速度が新しい速度に更新された。しかしながら、ユーザが推奨注入速度を別の値に変更した場合、上位レベル制御器は制御器をリセットし、下位レベル制御器によって計算される注入速度がユーザ入力による注入速度と一致するように関数近似器の重みを設定した。また注入速度も、ユーザによって提供された速度に更新された。ユーザ指定の注入速度を所与として、関数近似器の重みは以下のように選択された

[0132] 図１７は、臨床意思決定支援ケースの上位レベル制御器の構成要素を示す。

実施例７：昇圧薬投与のコンピュータシミュレーション
[0133] 適応制御フレームワークを使用して、敗血症及び関連する低血圧症を起こしている７０ｋｇ患者の心血管薬（昇圧薬）投与をシミュレートした。目標は、平均動脈圧を６５に維持することであった。シミュレーションには０．１分（６秒）のΔｔを使用し、β_１＝６ｅ−５、β_２＝１３ｅ−６、及びｎ_node＝８であった。昇圧薬のみを投与して７５ｍｍＨｇの平均動脈圧を維持した。患者モデルは、血行動態のモデル化に心血管モデルを含み、輸液分布のモデル化にコンパートメントモデルを含んだ。

[0134] 図１８は、時間に対する平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。目標ＭＡＰは７５ｍｍＨｇであった。グラフ上では６５〜７５ｍｍＨｇ領域が強調表示される。ＭＡＰは６０ｍｍＨｇ未満で始まり、昇圧薬エピネフリンの導入に伴い変化した。ＭＡＰは７５ｍｍＨｇの目標値に増加した。

[0135] 図１９は、適応制御フレームワークによって計算される注入速度を示す。初期注入速度はユーザによりｔ＝８（昇圧薬投与の開始）において０．１２ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎと選択された。注入速度は徐々に増加し、次にＭＡＰが７５ｍｍＨｇの目標ＭＡＰに近付き始めると低下し始め、０．８５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎの低い注入速度に達した。次に注入速度は徐々に増加し始め、７５ｍｍＨｇのＭＡＰを維持した。

実施例８：平均動脈圧を用いた輸液投与のコンピュータシミュレーション
[0136] 適応制御フレームワークを使用して、敗血症の結果として低血圧症を有する７０ｋｇ患者の輸液蘇生をシミュレートした。目標は、平均動脈圧を７５ｍｍＨｇに維持することであった。シミュレーションには０．１分（６秒）のΔｔを使用し、β_１＝０．０２、β_２＝０．０４、及びｎ_node＝８であった。患者モデルは、血行動態のモデル化に心血管モデリングを含み、輸液分布のモデル化にコンパートメントモデルを含んだ。

[0137] 図２０は、時間に対する平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。目標ＭＡＰは７５ｍｍＨｇであり、グラフ上では６５〜７５ｍｍＨｇ領域が強調表示される。ＭＡＰは約４５ｍｍＨｇで始まり、クリスタロイド輸液の導入に伴い変化する。ＭＡＰは７５ｍｍＨｇの目標値に増加する。

[0138] 図２１は、適応制御フレームワークによって計算される注入速度を示す。初期注入速度が選択され、約１４０ｍＬ／ｍｉｎであった。注入速度は１６０ｍＬ／ｍｉｎまで徐々に増加し、次に約８０ｍｌ／ｍｉｎに低下した。

実施例９：輸液投与及び心血管薬投与のコンピュータシミュレーション
[0139] 適応制御フレームワークを使用して、敗血症の結果として低血圧症を有する７０ｋｇ患者の輸液蘇生及び心血管薬（昇圧薬エピネフリン）投与をシミュレートした。目標は、７５ｍｍＨｇの平均動脈圧及び１２％の一回拍出量変化量（ＳＶＶ）を維持することであった。シミュレーションには０．１分（６秒）のΔｔを使用し、輸液蘇生モジュールについてβ_１＝０．０２、β_２＝０．０４、及びｎ_node＝８、及び心血管薬投与モジュールについてβ_１＝６ｅ−５、β_２＝１３ｅ−６、及びｎ_node＝８であった。シミュレーションにはクリスタロイド輸液及びエピネフリン（昇圧薬）が含まれた。輸液蘇生モジュールがＳＶＶデータを使用して輸液注入速度を計算し、心血管薬投与モジュールが平均動脈圧（ＭＡＰ）を使用して昇圧薬注入速度を計算した。上位レベル制御器は初めに輸液蘇生モジュールをエンゲージして輸液注入を提供した。３０分後、輸液注入後に平均動脈圧が改善しなかったことに伴い上位レベル制御器は心血管投与モジュールをエンゲージした。患者モデルは、血行動態のモデル化に心血管モデリングを含み、輸液分布のモデル化にコンパートメントモデルを含んだ。シミュレーションの開始は、患者の状態が急激に悪化するときである。

[0140] 図２２は、時間に対する一回拍出量変化量（ＳＶＶ（％））を示す。目標一回拍出量変化量は１２％であった。ＳＶＶ（％）は約１８％で始まり、輸液蘇生後に１０％に低下した。ＳＶＶはエピネフリンの投与（一過性の血管拡張効果）に起因して瞬間的に増加した。シミュレーションの終了時、ＳＶＶは約１１％であり、１２％の目標ＳＶＶ値に近いままであった。

[0141] 図２３は、輸液蘇生適応制御フレームワークによって計算される輸液注入速度を示す。注入速度は約１３０ｍＬ／ｍｉｎで始まり、ＳＶＶが許容範囲になった後、４０ｍＬ／ｍｉｎに低下した。ｔ＝３０分においてＳＶＶが急上昇した結果、注入速度が増加し、これは次にＳＶＶが低下した後、再び４０ｍＬ／ｍｉｎに低下した。

[0142] 図２４は、時間に対する平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。目標ＭＡＰは７５ｍｍＨｇであった。グラフ上では６５〜７５ｍｍＨｇ領域が強調表示される。ＭＡＰは患者の状態の悪化に伴い５０ｍｍＨｇに下がった。３０分後、上位レベル制御器によって心血管薬投与モジュールがエンゲージされると、ＭＡＰが増加し始め、７５ｍｍＨｇの設定値に近付いた。シミュレーションの終了時、ＭＡＰは約７０ｍｍＨｇであり、７５ｍｍＨｇの目標ＭＡＰ値に近いままであった。

[0143] 図２５は、心血管投与適応制御フレームワークによって計算される昇圧薬注入速度を示す。初期注入速度は約０．１２ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎと選択された。速度は、やや増加した後、約０．９ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎに低下し、次にＭＡＰが７０ｍｍＨｇ近くに維持されることに伴い約０．１２ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎで安定化した。

実施例１０：ハードウェアに実装された輸液蘇生及び心血管薬投与システム
[0144] ハードウェアプラットフォームを開発して輸液蘇生システム及び心血管薬投与システムを実装した。このシステムは、処理モジュールと関連タッチスクリーンとで構成される。処理モジュールは、血行動態モニタ（観血的又は非観血的測定）又は血圧モジュール（動脈ラインに接続された圧力トランスデューサーによる観血的測定又は非観血的測定のいずれか）から有線接続を介してデータを受け取ることが可能である。加えて、処理モジュールは、有線接続を介して注入ポンプにリアルタイム注入速度データを送ることが可能である。受け取った経時的測定値及び経時的注入速度などのグラフの表示には、タッチスクリーンが使用される。メインダッシュボードもまた、現在の測定値、現在の注入速度、及び輸液／薬物の総注入容積を表示する。タッチスクリーンにより、ユーザは、システムが要求する種々のパラメータを指定することが可能になる。例えば、ユーザが、目標測定値、初期注入速度、バックアップ注入速度（センサデータが欠測している場合、閉ループシステムが切り離され、ユーザが引き継ぐまでバックアップ注入速度に移行する）、最高注入速度及び他の変数を設定する。臨床意思決定支援のケースでは、タッチスクリーンを使用して新しい注入速度値を通信することによりユーザの承認を依頼するか、又はユーザが速度を修正できるようにする。ユーザが注入速度を承認すると、処理モジュールは注入ポンプの注入速度をユーザが承認した注入速度に更新する。

[0145] 図２６はハードウェアプラットフォームの写真を示す。

[067] 図３パネルＡは、本開示の部分的に自動化された（臨床意思決定支援）輸液蘇生又は心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。モニタリング装置又はセンサ（例えば、血行動態モニタ、バイタルサインモニタ、尿比重計等）が下位レベル制御器及び上位レベル制御器にデータを送る。上位レベル制御器が、センサからの測定値、下位レベル制御器の内部状態、及び下位レベル制御器によって計算された注入速度及びヒトユーザ（臨床医）が行うアクションをモニタすることにより、下位レベル制御器の性能及び輸液又は心血管薬に対する患者の応答をモニタする。下位レベル制御器は上位レベル論理制御器とデータを送受することができる。上位レベル制御器は下位レベル制御器とデータを送受することができる。

[069] 図３パネルＢは、本開示の部分的に自動化された（臨床意思決定支援）輸液蘇生及び心血管薬投与システムの全体的なアーキテクチャを示す。このアーキテクチャでは、輸液と心血管薬とは同時に投与される。１つのモニタリング装置若しくはセンサ又は２つモニタリング装置及びセンサ（例えば、血行動態モニタ、バイタルサインモニタ、尿比重計）が下位レベル制御器輸液モジュール及び下位レベル制御器心血管薬モジュール及び上位レベル制御器にデータを送る。上位レベル制御器が、１つ又は複数のセンサからの測定値、下位レベル制御器の内部状態、及び下位レベル制御器によって計算された注入速度及びヒトユーザ（臨床医）が行うアクションをモニタすることにより、下位レベル制御器の性能並びに輸液及び心血管薬に対する患者の応答をモニタする。下位レベル制御器は上位レベル論理制御器とデータを送受することができる。上位レベル制御器は下位レベル制御器とデータを送受することができる。

[079] 上記の式は状態空間形式に書き換えることができ、即ち、
式中、ｔ≧０について、ｖ（ｔ）＝［ｖ_ｃ（ｔ），ａ_ｃ（ｔ），ｖ_ｔ（ｔ），ａ_ｔ（ｔ）］^Ｔであり、ｖ_ｃ（ｔ）、ａ_ｃ（ｔ）、ｖ_ｔ（ｔ）、及びａ_ｔ（ｔ）は、それぞれ、循環中の輸液容積、循環中のアルブミン質量、間質組織中の輸液容積、及び間質組織中のアルブミン質量を表す。加えて、ｆ_１（ｖ）及びｆ_３（ｖ）は、それぞれ循環中及び組織コンパートメント中の輸液交換速度を特徴付ける関数を表し、ｆ_２（ｖ）及びｆ_４（ｖ）は、それぞれ循環中及び組織コンパートメント中のアルブミン交換速度を特徴付ける関数を表し、ｇ（ｖ（ｔ））は輸液注入がコンパートメントモデルに及ぼす効果を特徴付ける。関数ｆ_１（ｖ）、ｆ_２（ｖ）、及びｆ_３（ｖ）には、Ｊ_urine（ｔ）、Ｊ_blood（ｔ）、Ｊ_evaporation（ｔ）、及びａ_blood（ｔ）を含め、外部環境との容積又は質量の交換を示す変数が組み込まれていることに留意されたい。ｖ_ｃ，０、ａ_ｃ，０、ｖ_ｔ，０、及びａ _ｔ，０ は、それぞれｔ＝０における循環中及び間質組織中の容積及びアルブミン質量を表すことに留意されたい。また、関数ｆ_１（ｖ）、ｆ_２（ｖ）、ｆ_３（ｖ）、ｆ_４（ｖ）、及びｇ（ｖ）は、概して各個別の患者について未知であることにも留意されたい。

[094] 重みの更新法則は、一組の常微分方程式によって与えられる
式中、ｘ_ｃ（ｔ）＝［ｘ_ｃ，１（ｔ），ｘ_ｃ，２（ｔ）］^Ｔは、ｅ_ｆ（ｔ）及びｅ_ｖ，ｃ（ｔ）（輸液蘇生の場合）又はｅ_ｆ（ｔ）及びｅ_ｄ，ｃ（ｔ）（心血管薬投与の場合）の推定値を表し、β_１、β_２＞０は設計パラメータを表し（例えば、β_１＝０．０２及びβ_２＝０．０４）、及び他のパラメータの代表値はＬ＝［−１，０］^Ｔ、Ｂ_０＝［０，１］^Ｔ、及びＣ＝［−１，０］^Ｔによって与えられる。加えて、ｍ_targetは、輸液蘇生又は心血管薬投与のエンドポイントの所望の値であり（例えば、輸液蘇生について目標が１３％の一回拍出量変化量を維持することである場合、ｍ_target＝１３；同様に、心血管薬投与について目標が６５ｍｍＨｇの平均動脈圧を維持することである場合、ｍ_target＝６５）、及び
は、
式中
によって与えられるリャプノフ方程式を満たす。

[095] 例えば、
且つ上記のパラメータ値が使用される場合、心血管薬投与について
及び輸液蘇生について
である。加えて、関数Γ（θ，ｙ）を用いて制御器パラメータが有界なままであることが確実にされる。この関数は、以下として定義される：
式中、ｆ：Ｒ^ｎ→Ｒは、以下として定義される
θ_max＞０、ε_θ＞０、∇（・）は勾配演算子を表し、及び││・││はユークリッドノルムを表す。例えば、θ_max＝１ｅ６及びε_θ＝１ｅ−５である。

[0107] 平均動脈圧が≦５０ｍｍＨｇになるまで吸入イソフルラン濃度を２．０〜２．５ＭＡＣに増加させるか（Ｓ５−１、１トライアル）、又はニトロプルシドナトリウムを投与するか（５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ；Ｓ４−１、１トライアル）のいずれかにより、相対的循環血液量減少（２トライアル）を生じさせた。目標範囲ＳＶＶはＳ４−１について１３±３％及びＳ５−１について５±３％に設定した。ＭＡＰを≧３０％低下させるためイソフルラン濃度を増加させるか（０．２５〜０．５％、１．５〜２．０ＭＡＣ倍数）（Ｓ２−１、１トライアル）又はニトロプルシドナトリウムを投与し（１〜１５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ；Ｓ２−２、１トライアル）、続いて１５ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎの血液を抜き取ることにより、相対的及び止血可能絶対的循環血液量減少を生じさせた。目標範囲ＳＶＶはＳ２−１及びＳ２−２について１３±３％に設定した。Ｓ２−１では対象を目標ＳＶＶ値に蘇生し、２回目の試験の開始前に安定化させた（Ｓ２−２）。相対的及び止血可能絶対的循環血液量減少の実現後１５分で輸液蘇生を開始した。

[0111] 本発明者らは許容可能なＳＶＶ目標範囲を１３±３％に定義し、但し２実験、即ちＳ５−２（止血不能循環血液量減少）及びＳ５−１（相対的循環血液量減少）は例外とし、ここでは許容可能なＳＶＶ目標範囲はそれぞれ１０±３％及び５±３％とした。Ｒ_{in range}は、ＳＶＶ目標範囲が一旦達成された場合に、ＳＶＶが許容範囲内に留まっていた時間の割合（即ち、ＳＶＶ目標範囲が一旦達成された場合に、ＳＶＶが許容範囲内に留まっていた時間の長さを総蘇生時間の長さで除したもの）として定義された。他の性能メトリクスには、それぞれｕ_min及びｕ_maxで表される最低及び最高注入速度、Ｖ_targetで表される許容可能なＳＶＶ目標範囲に達するまでの総注入容積、及び、絶対的循環血液量減少実験では、Ｖ_ratioで表される総失血量に対する総輸液注入容積の比が含まれた。対象を許容可能なＳＶＶ目標範囲に維持できることを確実にするため、許容可能なＳＶＶ目標範囲に達した後も蘇生を継続しており、従ってＶ_targetと総注入容積とは等しくない。Ｖ_targetに達した後に継続した蘇生は平均して約１５分続いた。同じ対象に対する異なるトライアルの間の安定化期間は、前のトライアルの輸液蘇生の完了後に開始した。

[0112] 止血可能循環血液量減少：それぞれ１５ｍｌ／ｋｇ及び次に４０ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後、１．５ＭＡＣイソフルラン麻酔中の絶対的循環血液量減少によりＭＡＰが１００から８６ｍｍＨｇに（Ｓ−１）及び１０９から５４ｍｍＨｇに（Ｓ１−２）低下した（表２）。１５ｍｌ／ｋｇ及び４０ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後、心拍数が増加し、心拍出量が低下した（表２）。加えて、１５ｍｌ／ｋｇ及び４０ｍｌ／ｋｇの血液の抜き取り後、ＳＶＶが増加した。それぞれ７ｍｌ／ｋｇ及び６６ｍｌ／ｋｇのＬＲＳの投与後、ＳＶＶは目標範囲（１３％±３）に戻った（表２）。総注入容積はそれぞれ１８９ｍｌ（Ｓ１−１：Ｖ_ratio＝１．１）及び９２５ｍｌ（Ｓ１−２：Ｖ_ratio＝２）であった。

[0114] 血管拡張による相対的循環血液量減少：平均動脈圧が５０ｍｍＨｇ以下になるまで吸入イソフルラン濃度を増加させることによるか（Ｓ５−１）、又はニトロプルシドナトリウムを投与することにより（Ｓ４−１）、イヌを低血圧にした。目標範囲ＳＶＶはＳ４−１について１３±３％及びＳ５−１について５±３％に設定した。イソフルラン又はニトロプルシドナトリウムの投与により平均動脈圧が低下し、心拍数が増加し、及びいずれによっても心拍出量はそれぞれ変化又は増加しなかった（表４）。両方のイヌでＳＶＶが増加した（表４）。両方のイヌで閉ループ輸液蘇生により心拍出量が増加し、ＳＶＶが低下した。ニトロプルシドナトリウムを投与したイヌ（Ｓ４−１）において輸液投与中に動脈圧が増加したが、イソフルランを投与したイヌ（Ｓ５−１）では増加しなかった（表４）。総注入容積は１８７ｍｌ（ニトロプルシド：１５ｍｌ／ｋｇ）及び２６５ｍｌ（イソフルラン：２８ｍｌ／ｋｇ）であった。

[0128] 輸液蘇生及び心血管薬投与モジュールをいつエンゲージするかの決定。敗血症などの特定のシナリオでは、初めに輸液蘇生を提供し、許容可能な状態の実現が不成功に終わった場合、昇圧薬などの心血管薬を投与することが好ましい。上位レベル制御器は、初めに輸液蘇生モジュールをエンゲージし、患者をモニタした。所定期間後、輸液蘇生にも関わらず臨床的に関連性のある血行動態変数（例えば平均動脈圧）が改善しなかったとき（例えば、３０分後に平均動脈圧が６５〜８０ｍｍＨｇの許容範囲内になかったとき）、上位レベル制御器は心血管薬投与モジュールをエンゲージして昇圧薬を投与した。一部の実施形態では、輸液蘇生モジュールが既に動いている間に、臨床医が心血管薬投与モジュールをエンゲージするよう上位レベル制御器に命令した。一部の実施形態では、心血管薬物投与モジュールが既に動いている間に、臨床医が上位レベル制御器に輸液蘇生モジュールをエンゲージするよう命令した。このシナリオでは、心血管薬（例えば昇圧薬）の投与によるだけでは一回拍出量変化量は改善せず、上位レベル制御器が輸液蘇生モジュールをエンゲージした。

Claims (41)

1. ａ）対象への輸液及び／又は心血管薬の注入速度をある注入速度で開始すること；
   ｂ）階層型制御アーキテクチャシステムにより前記対象に取り付けられた少なくとも１つの医用モニタリング装置から前記対象の血行動態センサデータを受け取ることであって、
   −前記階層型制御アーキテクチャシステムが、
   −少なくとも１つの適応制御器；及び
   −論理型制御器
   を含み；
   −前記対象の血行動態データが前記論理型制御器及び前記少なくとも１つの適応制御器によって受け取られ、
   −前記少なくとも１つの適応制御器と前記論理型制御器とが互いに通信していること；
   ｃ）前記少なくとも１つの適応制御器により、前記対象の血行動態データ、過去の注入速度、並びに前記少なくとも１つの適応制御器の内部パラメータ及び状態に基づき改変注入速度を生成すること；
   ｄ）前記論理型制御器により、前記少なくとも１つの適応制御器の動作を支配する規則に前記対象の血行動態データ及び前記少なくとも１つの適応制御器状態が違反していないことを確認すること；
   ｅ）前記改変注入速度を前記論理型制御器から少なくとも１つの注入ポンプに送ること；
   ｆ）前記１つ又は複数の注入速度を受け取り次第、前記少なくとも１つの注入ポンプにより、前記輸液及び／又は心血管薬を前記１つ又は複数の改変注入速度で前記対象に自動的に投与すること；及び
   ｇ）設定された時間間隔でステップｂ）〜ｆ）を繰り返すこと
   を含む輸液蘇生及び／又は心血管薬投与方法。
2. ａ）ユーザに輸液及び／又は心血管薬の初期注入速度を提供するよう要求すること；
   ｂ）階層型制御アーキテクチャシステムにより前記対象に取り付けられた少なくとも１つの医用モニタリング装置から前記対象の血行動態センサデータを受け取ることであって、
   −前記階層型制御アーキテクチャシステムが
   −少なくとも１つの適応制御器；及び
   −論理型制御器
   を含み；
   −前記対象の血行動態データが前記論理型制御器及び前記少なくとも１つの適応制御器によって受け取られ、
   −前記少なくとも１つの適応制御器と前記論理型制御器とが互いに通信していること；
   ｃ）前記少なくとも１つの適応制御器により、前記対象の血行動態データ、過去の注入速度、並びに前記少なくとも１つの適応制御器の内部パラメータ及び状態に基づき改変注入速度を生成すること；
   ｄ）前記論理型制御器により、前記少なくとも１つの適応制御器の動作を支配する規則に前記血行動態データ及び前記少なくとも１つの適応制御器状態が違反していないことを確認すること；
   ｅ）前記論理型制御器により、前記改変注入速度が前記ユーザに通知するための前記必要条件を満たすかどうかを確認し、満たさない場合には前記注入速度を前の値のままにしておくこと；
   ｆ）ステップｅ）において前記改変注入速度が前記必要条件を満たす場合には前記少なくとも１つの適応制御器からの前記改変注入速度を表示すること；
   ｇ）前記ユーザに前記改変注入速度を承認するか、又は前記新しい注入速度を１つ又は複数の別の値に変更するかのいずれかを行うよう要求すること；及び
   ｈ）設定された時間間隔でステップｂ）〜ｇ）を繰り返すこと
   を含む輸液蘇生及び／又は心血管薬投与臨床意思決定支援方法。
3. 前記少なくとも１つの適応制御器が関数近似器を使用してセンサデータ及び過去の注入速度に基づき前記対象のダイナミクス及びパラメータを同定する、請求項１に記載の方法。
4. 前記関数近似器がニューラルネットワークである、請求項３に記載の方法。
5. 前記輸液を投与すると、前記対象の循環系の血液量が許容可能なレベルに回復する、請求項１に記載の方法。
6. 前記対象の循環系の血液量の前記回復が、前記対象の心拍数、平均動脈圧、一回拍出量変化量、脈圧変化量、動的動脈エラスタンス、尿排出率、中心静脈圧、脈波変動指数、収縮期圧変化量、収縮期圧、又は拡張期圧によって決定される、請求項５に記載の方法。
7. 前記心血管薬が前記対象の心血管又は血行動態状態を臨床的に許容可能なレベルに改善する、請求項１に記載の方法。
8. 前記対象の心血管又は血行動態状態が、前記対象の心拍数、平均動脈圧、尿排出率、中心静脈圧、収縮期圧、拡張期圧、心拍出量、心係数、全身血管抵抗、又は一回拍出量を用いて測定される、請求項７に記載の方法。
9. 前記血行動態センサデータが、前記対象の血圧、心拍数、一回拍出量変化量、脈波変動指数、尿排出率、中心静脈圧、脈圧変化量、動的動脈エラスタンス、収縮期圧変化量、平均動脈圧、収縮期圧、拡張期圧、心拍出量、心係数、全身血管抵抗、又は一回拍出量を含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記血行動態センサデータが観血的に測定される、請求項９に記載の方法。
11. 前記血行動態センサデータが非観血的に測定される、請求項９に記載の方法。
12. 少なくとも１つの性能基準に違反がある場合、前記論理型制御器が前記少なくとも１つの適応制御器を切り離す、請求項１に記載の方法。
13. 前記少なくとも１つの性能基準が、関数近似器パラメータの変化又は血行動態センサデータによって測定したとき対象の輸液蘇生、血行動態、若しくは心血管状態の改善を伴わない注入速度の持続的上昇を含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記論理型制御器がルールベースエキスパートシステムである、請求項１に記載の方法。
15. ｇ）前記改変注入速度で前記輸液及び／又は心血管薬の投与を受けた後に前記対象の血行動態センサデータをモニタすること；
    ｈ）前記改変注入速度で前記輸液及び／又は心血管薬の投与を受けた後に前記対象の血行動態センサデータを入手すること；及び
    ｉ）前記対象が又は前記改変注入速度で前記輸液及び／又は心血管薬の投与を受けた後に入手された前記対象の血行動態センサデータを前記階層型制御アーキテクチャシステムに送ること
    を更に含む、請求項１に記載の方法。
16. 体内の輸液及び／又は心血管薬分布がコンパートメントダイナミカルシステムによって支配されていると仮定することにより前記適応制御器が設計される、請求項１に記載の方法。
17. 前記階層型制御アーキテクチャシステムが閉ループシステムダイナミクスを含み、前記閉ループシステムダイナミクスに仮想状態が加えられ、各時刻における前記仮想状態変化率の値が、当該時刻における前記仮想状態の値にスケーリング係数を乗じた積と、当該時刻における循環中の血液量又は循環中の心血管薬質量にスケーリング係数を乗じた積との和に等しい、請求項１６に記載の方法。
18. 前記適応制御器が、仮想状態及び循環中の血液量又は仮想状態及び循環中の心血管薬質量の定常状態値からの偏差を推定するための推定器を更に含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記輸液が、クリスタロイド、コロイド、又は血液製剤であり、及び前記心血管薬が、心血管系機能の改善のために使用される血管作動薬又は変力作用薬である、請求項１に記載の方法。
20. 前記方法が前記輸液及び前記心血管薬を投与し、前記階層型制御アーキテクチャシステムが第１の適応制御器と第２の適応制御器とを含み、初めに前記ユーザによって前記論理型制御器を用いて前記第１の適応制御器がエンゲージされ、少なくとも１つの性能基準が満たされるとき前記論理型制御器が前記第２の適応制御器をエンゲージする、請求項１に記載の方法。
21. 前記性能基準が、ユーザ命令又は輸液若しくは心血管薬を投与している間の血行動態測定値の不十分な変化を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記少なくとも１つの適応制御器が関数近似器を使用してセンサデータ及び過去の注入速度に基づき前記対象のダイナミクス及びパラメータを同定する、請求項２に記載の方法。
23. 前記関数近似器がニューラルネットワークである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記輸液蘇生によって前記対象の循環系の血液量が許容可能なレベルに回復する、請求項２に記載の方法。
25. 前記心血管薬が前記対象の心血管又は血行動態状態を許容可能なレベルに改善する、請求項２に記載の方法。
26. 前記対象の循環系の血液量の前記回復が、前記対象の心拍数、平均動脈圧、一回拍出量変化量、脈圧変化量、動的動脈エラスタンス、尿排出率、中心静脈圧、脈波変動指数、収縮期圧変化量、収縮期圧、又は拡張期圧によって決定されるとおりの、請求項２４に記載の方法。
27. 前記対象の心血管又は血行動態状態が、前記対象の心拍数、平均動脈圧、尿排出率、中心静脈圧、収縮期圧、拡張期圧、心拍出量、心係数、全身血管抵抗、又は一回拍出量を用いて測定される、請求項２５に記載の方法。
28. 前記血行動態センサデータが、前記対象の血圧、心拍数、一回拍出量変化量、脈波変動指数、尿排出量、中心静脈圧、脈圧変化量、動的動脈エラスタンス、収縮期圧変化量、平均動脈圧、収縮期圧、拡張期圧、心拍出量、心係数、全身血管抵抗、又は一回拍出量を含む、請求項２に記載の方法。
29. 前記血行動態センサデータが観血的に測定される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記血行動態センサデータが非観血的に測定される、請求項２８に記載の方法。
31. 少なくとも１つの性能基準に違反がある場合、前記論理型制御器が前記ユーザに前記臨床意思決定支援システムの使用を停止するよう要求する、請求項２に記載の方法。
32. 前記少なくとも１つの性能基準が、関数近似器のパラメータの急激な変化；又は血行動態センサデータによって測定したとき前記対象の輸液蘇生、血行動態、又は心血管状態の改善を伴わない注入速度の持続的上昇を含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記論理型制御器がルールベースエキスパートシステムである、請求項２に記載の方法。
34. ｇ）前記改変注入速度で前記輸液及び／又は心血管薬の投与を受けた後に前記対象の血行動態センサデータをモニタすること；
    ｈ）前記改変注入速度で前記輸液及び／又は心血管薬の投与を受けた後に前記対象の血行動態センサデータを入手すること；及び
    ｉ）前記対象が前記改変注入速度で前記輸液及び／又は心血管薬の投与を受けた後に入手された前記対象の血行動態センサデータを前記階層型制御アーキテクチャシステムに送ること
    を更に含む、請求項２に記載の方法。
35. 体内の輸液及び／又は心血管薬分布がコンパートメントダイナミカルシステムによって支配されていると仮定することにより前記適応制御器が設計される、請求項２に記載の方法。
36. 前記階層型制御アーキテクチャシステムが閉ループシステムダイナミクスを含み、前記閉ループシステムダイナミクスに仮想状態が加えられ、各時刻における前記仮想状態変化率の値が、当該時刻における前記仮想状態の値にスケーリング係数を乗じた積と、当該時刻における循環中の血液量又は循環中の心血管薬質量にスケーリング係数を乗じた積との和に等しい、請求項３５に記載の方法。
37. 前記適応制御器が、仮想状態及び循環中の血液量又は仮想状態及び循環中の心血管薬質量の定常状態値からの偏差を推定するための推定器を更に含む、請求項３６に記載の方法。
38. 前記ユーザが前記適応制御器推奨注入速度を別の値に変更した場合、前記論理型制御器が少なくとも１つの適応制御器の状態を修正する、請求項２に記載の方法。
39. 前記方法が前記輸液及び前記心血管薬を投与し、前記階層型制御アーキテクチャシステムが第１の適応制御器と第２の適応制御器とを含み、初めに前記ユーザによって前記論理型制御器を用いて前記第１の適応制御器がエンゲージされ、少なくとも１つの性能基準が満たされるとき、前記論理型制御器が前記ユーザに前記第２の適応制御器をエンゲージするよう推奨する、請求項２に記載の方法。
40. 前記性能基準が、輸液又は心血管薬を投与している間の血行動態測定値の不十分な変化を含む、請求項３９に記載の方法。
41. 前記輸液が、クリスタロイド、コロイド、又は血液製剤であり、前記心血管薬が、心血管系機能の改善のために使用される血管作動薬又は変力作用薬である、請求項２に記載の方法。