JP2020521783A - 心拡大及び／又は心臓弁膜症の予防又は治療に使用するための中鎖脂肪酸 - Google Patents

心拡大及び／又は心臓弁膜症の予防又は治療に使用するための中鎖脂肪酸 Download PDF

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Abstract

ヒトにおける心拡大、心臓弁膜症及び／又は前述のいずれかに関連する状態の予防又は治療に使用するための中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。【選択図】 なし

Description

本発明は、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態の予防又は治療に使用するための中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物に関する。
心臓の役割は、全ての組織に酸素及び栄養素を最適に供給することを確実にするために、全身に血液を送り出すことである。心臓が効率的にポンプの役割を果たさない場合、この酸素及び栄養素の供給が損なわれる可能性がある。酸素及び栄養素を組織に提供する心臓の効率が損なわれる心不全の場合、他の臓器の不全に続き、突然死が起こる場合がある。
異常な心拡大及び心臓弁膜症はいずれも、全身に血液を送り出す心臓の能力に悪影響を及ぼし得る状態である。
異常な心拡大及び／又は心臓弁膜症の治療は、通常、根本的な原因（複数可）の治療及び／又は寄与因子の緩和に焦点を当てている。リスクがあるため、手術は、最後の手段とされることが多く、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びβ遮断薬などの薬剤が主に投与される。しかしながら、これらの薬剤は副作用を有する可能性があり、更に、投与量が増加するにつれて、副作用のリスクが増加する場合があるが、増量は、状態若しくは症状が悪化するにつれて、又は身体が薬剤の効果に対する耐性をつけるにつれて、経時的に必要となり得る。したがって、単独で、又は更にはこれらの既知の薬剤と組み合わせて使用して、対象における心拡大及び／又は心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を予防又は治療することができる、現在使用されている薬剤の代替物を見出す必要性が存在する。
驚くべきことに、本発明者らは、中鎖脂肪酸（以下、ＭＣＦＡ）を含む組成物が、心臓の大きさを改善する（減少させる）こと、及び／又は哺乳類の心臓の血流／ポンプ機能を改善する（増加させる）ことができ、したがって、ヒト対象における心拡大及び／又は心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態の予防及び／又は治療に有効であり得ることを見出した。
本発明は、特許請求の範囲及び本明細書に含まれる発明を実施するための形態に記載される。
本発明は、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態の予防又は治療に使用するためのＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物を提供し、ここで、当該対象はヒトである。
心臓弁膜症は、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁閉鎖不全、又は三尖弁閉鎖不全からなる群から選択され得る。しかしながら、ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、僧帽弁閉鎖不全の予防又は治療において特に有効であり得る。
心拡大及び／又は心臓弁膜症は、心臓機能に影響を及ぼすことがある。これにより、関連する状態が生じ得る。心拡大及び／又は心臓弁膜症に関連する特定の状態は、血栓症、高血圧症又は高血圧、不整脈、狭心症、心臓発作、心不全、及び心停止であり得る。
ＭＣＦＡは、任意のＭＣＦＡであり得る。特に有効なＭＣＦＡは、Ｃ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、Ｃ１２：０、及びこれらの任意の組み合わせであり得る。ＭＣＦＡは、例えば、モノアシルグリセリド、ジアシルグリセリド、トリアシルグリセリド、又はこれらの任意の組み合わせなどの、対象による摂取に好適な任意の形態で使用されてもよい。ＭＣＦＡがトリアシルグリセリドの形態で使用される場合、又は主にトリアシルグリセリドの形態で使用される場合、特に有効であり得る。トリアシルグリセリドは、中鎖トリグリセリドの形態、又は主に中鎖トリグリセリドの形態であり得る。中鎖トリグリセリドは、各トリグリセリドが最大３のＭＣＦＡを送達することができるため、特に有効であり得る。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、任意の期間投与され得、例えば、３ヶ月を超える期間又は６ヶ月を超える期間にわたって投与され得る。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、心拡大及び／又は心臓弁膜症のリスクがあるヒト対象、例えば、高血圧若しくは高血圧症、肥大型心筋症、心筋の炎症、心筋炎、甲状腺疾患、若しくは心臓弁の疾患を有し、かつ／又は心臓発作若しくは心筋梗塞を有していた可能性がある対象に投与され得る。ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、これらの対象において特に有効であり得る。
成人は、心拡大及び／若しくは心臓弁膜症、並びに心拡大及び／若しくは心臓弁膜症のリスクを増加させる状態を患う可能性が高い。これらの状態はまた、加齢に関係している場合もある。したがって、対象はヒト成人であり得、心拡大及び／又は心臓弁膜症は、加齢に関係している場合もある。
ＭＣＦＡは、対象における心拡大及び／若しくはそれに関連する状態、並びに／又は心拡大及び／若しくは心臓弁膜症のリスクを増加させる状態を治療及び／又は予防することが意図された薬剤と、同時に、連続的に又は個別に、対象に投与され得る。かかる薬剤の例は、抗血栓剤、抗凝固剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、ジゴキシン、アミオダロン、抗不整脈薬、及び前述の任意の組み合わせであり得る。ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物の投与により、薬剤の投与量を低減することができる。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物の他の成分との投与は、ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物の有効性を改善し得る。ＭＣＦＡを含む組成物は、例えば、ω−３脂肪酸、ビタミンＥ、マグネシウム、タウリン、リジン、硫黄含有アミノ酸、カルニチン、及び前述のいずれかの混合物を更に含んでもよい。ω−３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、及びこれらの混合物であってもよい。硫黄含有アミノ酸は、メチオニン、システイン、及びこれらの混合物であってもよい。
ＭＣＦＡを含む組成物は、対象による摂取に好適な任意の組成物であってもよい。例えば、薬剤、食品製品、飲料、医療用食品、経口栄養補助食品、栄養組成物、又は食品製品への栄養補助食品であってもよい。
当業者には明らかであるように、ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態の治療及び／又は予防に使用するための組成物の製造に使用され得る。これらはまた、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を治療及び／又は予防する方法であって、当該対象に当該ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物を投与することを含み、任意選択で、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を罹患している又は罹患するリスクのある対象を特定する工程を含み得る方法に使用され得る。
本開示の一実施形態による、心臓血管疾患のイヌに対する様々な心臓測定のグラフである。 本開示の一実施形態による、心臓血管疾患のイヌに対する様々な心臓測定のグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたＥＰＡの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたω−３ＤＰＡの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたＤＨＡの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたＡＲＡの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたアドレン酸の血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたω−６ ＤＰＡの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたミード酸の血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたカプリン酸の血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたマルガリン酸の血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定された１０−ヘプタデセン酸の血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたオレイン酸／バクセン酸の血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたパルミチン酸メチルの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたオレオイルカルニチンの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたアジポリカルニチンの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたマルガロイルカルニチンの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたデオキシカルニチンの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたアルギニンの血漿中濃度を示すグラフである。 本開示による組成物を給餌したイヌ及び対照を給餌したイヌにおいて測定されたシトルリンの血漿中濃度を示すグラフである。
本発明の第１の態様では、対象における心拡大、心臓弁膜症及び／又は前述のいずれかに関連する状態の予防又は治療に使用するためのＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物が提供される。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、ヒトを指す。
本明細書で使用するとき、用語「心拡大」は、心臓の大きさの異常な（病的な）増加を指す。この異常な拡大は、肥大（心筋厚の増加）及び／又は拡張（心室内腔の大きさの増加）を理由とし得る。心臓肥大症は、心臓に大きな負荷がかかる任意の状態により発生し得る。負荷が大きくなると、心臓の働きが激しくなり、筋肉が厚くなる。心拡張は、心筋が損傷を受ける任意の状態により発生し得る。これは、損傷に対する心臓の応答が、心筋を薄くして引き伸ばすことがあることによる。心筋が厚くなること、又は心筋が薄くなり伸びることにより、心筋は、機能的に効率が低下し得る。心拡張はまた、心室内への血液の逆流により、例えば、心臓弁膜症に起因して発生し得る。時間が経過するにつれて、心筋は、余分な血液を収容するために拡張していく。
本明細書で使用するとき、用語「心臓弁膜症」は、４つの心臓弁（僧帽弁、大動脈弁、三尖弁、又は肺動脈弁）のいずれかにおける任意の異常な機能を指す。異常な機能により、心臓に対する負荷が増加する（心臓の働きが激しくなる）ことがあり、及び／又は血液が十分に供給されないことによる損傷、例えば、梗塞が生じることがある。弁のいずれかにおける異常な機能は、弁狭窄又は弁不全／逆流によって引き起こされ得る。弁狭窄では、弁が異常に狭くなっている。これは、例えば、石灰化沈着物の蓄積、又はリウマチ熱による感染により発生し得る。弁不全／逆流では、弁が適切に閉じないことにより、血液を送り出している心室へ血液が送り戻されることが生じ、例えば、僧帽弁閉鎖不全又は僧帽弁症の場合、血液は、左心房へ送り戻される（別名、僧帽弁逆流）。
本明細書で使用するとき、用語「弁不全」は、任意の弁の機能不良を指し、例えば、弁逆流を指し得る。
本発明の一実施形態では、心臓弁膜症は、弁閉鎖不全／逆流によって引き起こされ、心臓弁膜症は、僧帽弁閉鎖不全／逆流、大動脈弁閉鎖不全／逆流、又は三尖弁閉鎖不全／逆流からなる群から選択される。より具体的な実施形態では、心臓弁膜症は僧帽弁閉鎖不全／逆流である。
様々な健康問題／状態が心拡大及び／又は心臓弁膜症に関連する。これは、心筋の効率が機能的に低いためである。
本発明の一実施形態では、心拡大及び／又は心臓弁膜症に関連する状態は、血栓症、不整脈、狭心症、心臓発作、高血圧又は高血圧症、心停止、及び心不全からなる群から選択される。
心拡大及び／又は心臓弁膜症に関連する状態の予防及び／又は治療は、心筋の効率が機能的に低下することを防ぐ、心拡大及び／又は心臓弁膜症の予防及び／又は治療によるものであってもよい。
本明細書で使用するとき、用語「中鎖脂肪酸」は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を指し、式（Ｉ）の化合物の混合物を含む。
Figure 2020521783
式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１１分枝状又は非分枝状の非環式アルキル基又は非環式アルケニル基であり、例えば、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ１１非分枝状非環式アルキル基である。
本発明の一実施形態では、ＭＣＦＡは、Ｃ６：０（カプロン酸）、Ｃ８：０（カプリル酸）、Ｃ１０：０（カプリン酸）、Ｃ１２：０（ラウリン酸）、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態では、ＭＣＦＡは、Ｃ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、及びＣ１２：０の混合物である。より具体的な実施形態では、ＭＣＦＡは、Ｃ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、及びＣ１２：０の混合物であり、この場合、Ｃ８：０及び／又はＣ１０が主要なＭＣＦＡであり、例えば、ＭＣＦＡの３０％超がＣ８：０又はＣ１０：０であり、例えば３０〜６０％がＣ８：０又はＣ１０：０である。
ＭＣＦＡは、対象による摂取に好適な任意の形態で使用されてもよい。一実施形態では、ＭＣＦＡは、モノアシルグリセリド（以下、「ＭＡＧ」）、ジアシルグリセリド（以下「ＤＡＧ」）、トリアシルグリセリド（以下「ＴＡＧ」）、又はこれらの任意の組み合わせの形態で使用される。
本明細書で使用するとき、用語「ＭＡＧ」は、式（ＩＩ）（グリセロール分子）の化合物であって、ＯＨ基のうちの１つが、ＭＣＦＡとエステル結合を形成するように修飾された、化合物を指す。
Figure 2020521783
本明細書で使用するとき、用語「ＤＡＧ」は、式（ＩＩ）（グリセロール分子）の化合物であって、ＯＨ基のうちの２つが脂肪酸とエステル結合を形成するように修飾され、ＯＨ基のうちの１つとエステル結合を形成した脂肪酸のうちの少なくとも１つがＭＣＦＡである、化合物を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ＴＡＧ」は、式（ＩＩ）（グリセロール分子）の化合物であって、ＯＨ基のうちの３つが脂肪酸とエステル結合を形成するように修飾され、ＯＨ基のうちの１つとエステル結合を形成した脂肪酸のうちの少なくとも１つがＭＣＦＡである、化合物を指す。
ＭＣＦＡが、ＯＨ基とエステル結合を形成した脂肪酸のうちの２つ又は３つがＭＣＦＡであるＴＡＧの形態で、又は主にＴＡＧの形態で使用される場合、特に有益であり得る。このような化合物は、中鎖トリグリセリド（以下、「ＭＣＴ」）と呼ばれる。
一実施形態では、ＭＣＦＡは、ＭＣＴである、又は主にＭＣＴ（例えば、少なくとも５０％、少なくとも９０％、少なくとも９８％）である、ＴＡＧの形態、又は主にＴＡＧの形態（例えば、少なくとも５０％、少なくとも９０％、少なくとも９８％）で本発明の組成物に使用又は含まれる。
ＭＣＴは、直接エステル化、転位、分留、及び／又はエステル交換などの任意の既知のプロセスによって調製され得る。ＭＣＴの混合物（異なるＭＣＦＡを含むＭＣＴ）は、例えば、ココナッツ油などの植物油源から、再構成プロセスを通して調製され得る。ＭＣＴ混合物に含まれるＭＣＦＡの鎖長及び分布は、油の供給源に応じて変化し得る。例えば、１〜１０％のＣ６、３０〜６０％のＣ８、３０〜６０％のＣ１０、及び１〜１０％のＣ１２を含有するＭＣＴの混合物は、パーム油及び／又はココナッツ油に由来し得る。
本発明の一実施形態では、本発明の組成物に使用又は含まれるＭＣＦＡは、少なくとも部分的にココナッツ油に由来する、例えば、５０％超、６０％超、又は９０％超がココナッツ油に由来するＭＣＴである又は主にＭＣＴである、ＴＡＧである。
約５０％の総Ｃ８：０及び／又は約５０％の総Ｃ１０：０を有するＭＣＴを含むＭＣＴ混合物は、本発明での使用に特に有益であり得る。
一実施形態では、ＭＣＦＡ又は組成物に含まれるＭＣＦＡは、ＭＣＴの形態であり、当該ＭＣＴは、少なくとも約９５％のＣ８：０を含有するＭＣＴの混合物である。脂肪酸の残部は、Ｃ６：０及びＣ１０：０であってよい。
少なくとも約９５％のＣ８：０を含有するＭＣＴは、グリセリンに対するオクタン酸の半合成エステル化によって製造することができる。
本発明によるＭＣＦＡを含む組成物は、ＭＣＴから本質的になる脂質を含んでもよい。
「ＭＣＴから本質的になる脂質」を含む組成物は、組成物中の全脂質の少なくとも２０％、いくつかの実施形態では組成物中の全脂質の少なくとも３０％、他の実施形態では組成物中の全脂質の少なくとも４０％、いくつかの実施形態では組成物中の全脂質の少なくとも５０％、ＭＣＴを含む。
本明細書で使用するとき、用語「予防」は、対象における状態の発生の防止、又は発生のリスクの低減を指す。予防は、患者又は医師に関係するものであり得る。
本明細書で使用するとき、用語「治療する」は、状態の改善及び／又は緩和を指す。改善及び／又は緩和は、状態の１つ以上の症状に関するものであり得る。用語「治療する」は、例えば、対象における状態の重症度の低減、及び／又は対象における状態の１つ以上の症状の低減を指し得る。用語「治療する」はまた、状態の進展又は進行を遅延させることも指し得る。この用語は、完治するまで対象が治療されることを必ずしも意味するものではない。治療は、患者又は医師に関係するものであり得る。
心拡大及び／又は心臓弁膜症の症状は、息切れ、咳、心雑音、胸部の不快感又は疼痛、動悸、足、足首又は脚における体液の鬱滞、めまい又は軽い頭痛、疲労、身体能力の低下、及び意識消失である。これらの症状は、心拡大及び／又は心臓弁膜症が軽度である場合、労作時にのみ生じる場合がある。ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、これらの症状のうちの１つ以上を改善又は緩和し得る。
相対的な用語「改善された」、「増加した」、「増強された」などは、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態に対する、本明細書に開示されるＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物で治療されていない対象と比較した、当該ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物の効果を指す。当該改善は、心拡大及び／又は心臓弁膜症の症状のうちの１つの症状に関するものであり得る。改善、増加、又は増強を評価することは、十分に当業者の技術の範囲内である。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、任意の治療的に有効な量で投与することができる。
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を予防及び／又は治療する「活性物質」（ここでは、ＭＣＦＡ、又はＭＣＦＡを含む組成物）の量を指す。
典型的には、有効量は、種類、年齢、体格、及び状態の重症度、対象の生活習慣、並びにその遺伝的遺産に依存する。有効量はまた、例えば、採用される形態、例えば、ＭＣＦＡがＭＣＴの形態で使用されるのか、又はＭＣＴとして組成物に含まれるのかによっても異なり得る。
有効量を決定することは、十分に当業者の技術の範囲内である。有効量は、例えば、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態に対する、ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物の投与の効果を評価することによって、決定することができる。このような効果は、例えば、心エコー検査を使用して決定することができる。
ＭＣＴの有効量は、１日当たり１ｇ〜４０ｇ、例えば、１日当たり１ｇ〜３５ｇ、５ｇ〜３０ｇ、１０ｇ〜２０ｇであり得る。
有効量は、一度に全量を投与できる、又は１日を通して複数回に分けることもできる。投与は、任意の既知の方法であってよく、例えば、経腸、例えば、経口であってよい。
ＭＣＦＡ、又はＭＣＦＡを含む組成物は、１ヶ月を超える期間にわたって投与される場合、特に有効であり得る。
本発明の一実施形態では、ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、３ヶ月超又は６ヶ月超にわたって投与される。
３ヶ月より長い期間の非限定的な例としては、２、３、４、５及び６ヶ月が挙げられる。
６ヶ月より長い期間の非限定的な例としては、７、８、９、１０、１１及び１２ヶ月が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、対象は、心拡大及び／又は心臓弁膜症のリスクがあるヒトである。心臓の負荷が増加し、心臓の働きが激しくなるあらゆる状態が、心拡大及び／又は心臓弁膜症のリスクを高める可能性がある。
より具体的な実施形態では、心拡大及び／又は心臓弁膜症のリスクがある対象は、高血圧若しくは高血圧症、肥大型心筋症、心筋の炎症、心筋炎、甲状腺疾患、若しくは心臓弁の疾患を有し、かつ／又は心臓発作若しくは心筋梗塞を有していた可能性がある。
本発明の組成物は、任意のヒト、すなわち、乳児、小児、又は成人に使用することができる。しかしながら、心拡大及び弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態は、成人においてより一般的である。心拡大及び／又は心臓弁膜症のリスクを高める状態も同様である。したがって、組成物は、この群に特に適用可能であり得る。したがって、本発明の一実施形態では、対象はヒト成人である。
本明細書で使用するとき、成人という用語は、１６歳を超えたヒト、より具体的には１８歳を超えたヒトを指す。
上記に加えて、心拡大及び弁膜症又はそれに関連する状態は、加齢に関係している場合もある。ヒトは年齢を重ねるにつれて、心臓及び血管に変化が生じる。これらの変化は、心拡大及び／又は弁膜症をもたらすことがある。本発明の別の実施形態では、対象はヒト成人であり、心拡大及び／若しくは弁膜症並びに／又はそれに関連する状態は、年齢に関係する。
ヒト成人は、高齢のヒトであってもよく、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳であってもよい。
本発明の一実施形態では、ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、心拡大及び／若しくはそれに関連する状態、並びに／又は心拡大及び／若しくは心臓弁膜症のリスクを増加させる状態を治療及び／又は予防することが意図された薬剤に対して、同時投与、連続投与又は個別投与される。
より具体的な実施形態では、当該薬剤は、抗生物質、抗血栓剤、抗凝固剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、ジゴキシン、抗不整脈薬、及び前述の任意の組み合わせからなる群から選択される。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物を、心拡大及び／若しくはそれに関連する状態、並びに／又は心拡大及び／若しくは心臓弁膜症のリスクを増加させる状態を治療及び／又は予防することが意図された薬剤と組み合わせて使用することにより、当該薬剤の投与量を減少させることができる。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物はまた、左心室補助装置、ペースメーカー、及び／又は植え込み型心臓除細動器と組み合わせて使用されてもよい。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、ナトリウム制限と組み合わせて使用されてもよい。制限は、軽度、中等度、又は高度であってよい。
ヒトにおいて、軽度制限は、１日当たり約３０００〜４０００ｍｇのナトリウムの制限であり得る。この種の制限は、多くの場合、「塩無添加」ダイエット又は「ＮＡＳ」ダイエットと呼ばれる。中等度制限は、１日当たり約２０００ｍｇのナトリウムであり得、高度制限は、１日当たり約５００ｍｇのナトリウムであり得る。
ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物が、ナトリウム制限食と組み合わせて使用される場合、心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を予防及び／又は治療することに関して、改善された効果を有し得る。
一実施形態では、ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、ナトリウム制限と組み合わせて使用される。
本発明の一実施形態では、ＭＣＦＡを含む組成物は、以下の成分：ω−３脂肪酸、ビタミンＥ、マグネシウム、カルニチン、タウリン、リジン、及び／又は硫黄含有アミノ酸のうちの１つ以上を含む。ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物はまた、これらの成分のうちの１つ以上に対して、連続投与、同時投与又は個別投与され得る。
ＭＣＦＡを含む組成物が、これらの追加成分のうちの１つ以上を更に含む場合、又はＭＣＦＡ若しくはＭＣＦＡを含む組成物が、これらの成分のうちの１つ以上に対して、連続投与、同時投与又は個別投与される場合、当該ＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物は、心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を予防及び／又は治療することに関して、改善された効果を有し得る。
好適なω−３脂肪酸の非限定例としては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、αリノレン酸（ＡＬＡ）、及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明の一実施形態では、ω−３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
ω−３脂肪酸は、魚油の形態で投与されてもよい。
一実施形態では、ω−３脂肪酸は、魚油の形態で投与される。魚油は、例えば、最大４０ｇ、例えば、最大３０ｇ、最大２０ｇ、最大１０ｇ、最大５ｇ、最大１ｇ、最大５００ｍｇ、例えば、５００ｍｇ〜４０ｇ、５００ｍｇ〜２０ｇ、１ｇ〜３０ｇ、５ｇ〜２０ｇの魚油の１日摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
一実施形態では、ω−３脂肪酸は、ＤＨＡ及びＥＰＡである。ＥＰＡは、例えば、最大３ｇ、例えば、最大２ｇ、最大１ｇ、最大５００ｍｇ、最大２５０ｍｇ、最大２００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ〜２ｇ、２００ｍｇ〜１ｇ、２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、１ｇ〜３ｇの１日摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。ＤＨＡは、例えば、最大３ｇ、例えば、最大２ｇ、最大１ｇ、最大５００ｍｇ、最大２５０ｍｇ、最大２００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ〜２ｇ、２００ｍｇ〜１ｇ、２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、１ｇ〜３ｇの１日摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
一実施形態では、メチオニン及び／又はシステインは、最大１６ｇ、例えば、最大１０ｇ、最大５ｇ、最大１０ｇ、最大５ｇ、最大２ｇ、最大１ｇ、最大５００ｍｇ、例えば、５００ｍｇ〜１０ｇ、５００ｍｇ〜５ｇ、１ｇ〜１０ｇ、１ｇ〜２ｇ、５００ｍｇ〜２ｇの１日合計総摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
一実施形態では、リジンは、最大２０ｇ、例えば、最大１０ｇ、最大５ｇ、最大１０ｇ、最大５ｇ、最大２ｇ、最大１ｍｇ、最大５００ｍｇ、例えば、５００ｍｇ〜１０ｇ、５００ｍｇ〜５ｇ、１ｇ〜１０ｇ、５００ｍｇ〜２ｇの１日総摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
一実施形態では、タウリンは、最大２ｇ、例えば、最大１ｇ、最大５００ｍｇ、最大１００ｍｇ、最大５０ｍｇ、最大２０ｍｇ、例えば、２０ｍｇ〜２ｇ、５０ｍｇ〜１ｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２０ｍｇ〜１００ｍｇの１日総摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
一実施形態では、ビタミンＥは、最大６００ＩＵ、例えば、最大５００ＩＵ、最大４００ＩＵ、最大３００ＩＵ、最大２００ＩＵ、最大１００ＩＵ、最大５０ＩＵ、最大２０ＩＵ、例えば、２０ＩＵ〜５００ＩＵ、５０ＩＵ〜４００ＩＵ、１００ＩＵ〜３００ＩＵの１日総用量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
一実施形態では、マグネシウムは、最大２ｇ、例えば、最大１ｇ、最大５００ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大２００ｍｇ、最大１００ｍｇ、最大５０ｍｇ、例えば、５０ｍｇ〜２ｇ、５０ｍｇ〜１ｇ、５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３５０ｍｇの１日総摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
一実施形態において、カルニチンは、最大５ｇ、例えば、最大４ｇ、最大２．５ｇ、最大１ｇ、最大５００ｍｇ、最大１００ｍｇ、最大５０ｍｇ、例えば、５０ｍｇ〜４ｇ、５０ｍｇ〜２．５ｇ、１００ｍｇ〜１ｇ、５００ｍｇ〜４ｇの１日総摂取量に等しい量で、投与され得る、又は組成物に添加され得る。
当業者には明らかであるように、組成物に含まれる成分、例えば、ＤＨＡ、ＥＰＡ、マグネシウム、カルニチン、タウリン、リジン、メチオニン及び／又はシステインの量は、組成物がどのくらいの頻度で消費されるか（例えば、１日１回、１日２回、１日４回）に依存し得る。
ω−３脂肪酸は、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約１．０重量％、又は少なくとも約２．０重量％の濃度で組成物中に存在し得る。一実施形態では、ω−３脂肪酸は、組成物の約０．２重量％〜約３重量％の範囲であり得る。
マグネシウムは、少なくとも約０．１重量％、例えば、少なくとも約０．１５重量％の濃度で組成物中に存在し得る。
リジンは、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約２．５重量％の濃度で組成物中に存在し得る。
ビタミンＥは、少なくとも約１ＩＵ／ｇの濃度で組成物中に存在し得る。
例えば、少なくとも約２ＩＵ／ｇである。
メチオニン及び／又はシステインは、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも２．５重量％の合計濃度で組成物中に存在し得る。
タウリンは、少なくとも約０．２重量％、例えば、少なくとも０．４重量％の合計濃度で組成物中に存在し得る。
好適な硫黄含有アミノ酸の非限定例としては、メチオニン、システイン、ホモシステイン、タウリン、及びこれらの混合物が挙げられる。
ＭＣＦＡを含む組成物はまた、ヒトが摂取するための組成物中に従来含まれる任意の従来の成分、例えば、食品添加物、例えば、１つ以上のタンパク質、炭水化物、脂肪、酸味料、増粘剤、ｐＨ調整用緩衝剤又は薬剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、風味剤、ミネラル、浸透剤、医薬として許容される担体、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、テクスチャ付与剤及び／又はビタミン、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、膜形成剤、封入剤／材料、壁／シェル材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動剤、味覚マスキング剤、増量剤、ジェリー化剤及びゲル形成剤、医薬添加剤及び補助剤、賦形剤及び希釈剤、例えば、限定するものではないが、水、任意の起源のゼラチン、植物性ガム、リグニンスルホネート、タルク、糖、デンプン、アラビアガム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などを含んでもよい。各成分は、任意の好適な量で添加することができる。
組成物は、ヒトが摂取するのに好適な任意の種類の組成物であってもよい。本発明の一実施形態では、ＭＣＦＡを含む組成物は、飲料、薬剤、食品製品、医療用食品、経口栄養補助食品、栄養組成物、又は食品製品への栄養補助食品からなる群から選択される。
医療用食品は、疾患又は医学的状態の食事管理のために、特別に配合され、それを目的とする（例えば、望ましくない医学的状態の予防又は治療）。医療用食品製品は、臨床栄養を提供し、例えば、医学的状態を有する患者又はその他の固有の栄養必要量を有するヒトの固有の栄養必要量を満足し得る。医療用食品製品は、完全な食事、食事の一部、食品添加物、又は溶解用粉末の形態をとることができる。
食品製品、医療用食品、又は栄養組成物は、例えば、健康飲料など、市販飲料など、任意選択的に、ジュース、ミルクセーキ、ヨーグルトドリンク、スムージー又は大豆ベース飲料等のソフトドリンクなど、バーなど、といった任意の経口栄養形態であることができ、又は任意の種類の食品製品、例えば、焼成製品、シリアルバー、乳製品バー、スナック食品製品、スープ、朝食用シリアル、ミューズリー、キャンディ、タブレット（ｔａｂｓ）、クッキー、ビスケット、クラッカー（ライスクラッカー等）、及び乳製品に分散されてもよい。
栄養補助食品は、例えば、タブレット、カプセル、トローチ、又は液体の形態、例えば、ＭＣＴ油であってもよい。栄養補助食品は、摂取可能なキャリア又は支持体として消費者に許容可能な製品に加えることができる。このようなキャリア又は支持体の非限定的な例は、医薬品、食品組成物である。食品組成物の非限定例は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、発酵シリアルベースの製品、乳ベースの粉末、ヒトの乳、早産児用調製粉乳、乳児用調製粉乳、経口補給剤、及び経管栄養である。
本発明の別の態様では、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態の治療及び／又は予防に使用するための組成物の製造に使用するためのＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物が提供される。
本発明の別の態様では、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を治療及び／又は予防する方法であって、当該対象にＭＣＦＡ又はＭＣＦＡを含む組成物を投与することを含み、任意選択で、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を患っている又は患うリスクのある対象を特定する工程を含み得る方法が提供される。
本発明の別の態様では、ＭＣＴと、ω３脂肪酸、リジン、メチオニン、システイン、硫酸マグネシウム、ビタミンＥ、タウリンのうちの１つ以上と、を含む組成物が提供される。
一実施形態では、ω３脂肪酸は、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡである。
一実施形態では、ＭＣＴは、４０％を超える総Ｃ８及び５０％を超える総Ｃ１０を含むＭＣＴを含有する。
一実施形態では、ＭＣＴ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、リジン、メチオニン、システイン、硫酸マグネシウム、ビタミンＥ、タウリンを含む組成物が提供され、ＭＣＴは、４０％を超える総Ｃ８及び５０％を超える総Ｃ１０を含むＭＣＴを含有する。
一実施形態では、組成物は、少なくとも５重量％のＭＣＴ、少なくとも０．３重量％のＤＨＡ、少なくとも０．４％のＥＰＡ、少なくとも２重量％のリジン、少なくとも２重量％のメチオニンとシステインとの組み合わせ、少なくとも０．１５重量％のマグネシウム、少なくとも０．９ＩＵ／ｇのビタミンＥ、及び少なくとも０．２％のタウリンを含み、ＭＣＴは、４０％を超える総Ｃ８及び５０％を超える総Ｃ１０を含むＭＣＴを含有する。
組成物は、ヒトが摂取するのに好適である。一実施形態では、組成物はペットフードでなくてもよい。
本明細書に開示される本発明の全ての特徴は、自由に組み合わせることができ、請求項に定義される本発明の範囲から逸脱することなく変形及び修正を行うことができることを理解されたい。周知の均等物が特定の特徴について存在する場合、このような均等物は、本明細書で具体的に言及されているのと同様に組み込まれる。更に、本明細書において記載される、本発明の現在の好ましい実施形態への様々な変更及び修正が、当業者には明らかであることは理解されたい。かかる変更及び修正は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。したがって、かかる変更及び修正は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「１つの成分／ある成分（ａｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」又は「その成分（ｔｈｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」についての言及は、２つ以上の成分を包含する。「Ｘ及び／又はＹ」の文脈にて使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」又は「Ｙ」、又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。本明細書で使用する場合、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」は、特に、後に用語の掲載が続く場合は、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであると判断すべきではない。
本明細書で使用するとき、「約」は、ある数値範囲の数字、例えば、参照する数字の−１０％〜＋１０％、好ましくは参照する数字の−５％〜＋５％以内、より好ましくは参照する数字の−１％〜＋１％以内、最も好ましくは参照する数字の−０．１％〜＋０．１％以内の範囲の数字を指すものと理解される。２つの値の「間」の範囲は、その２つの値を含む。更に、本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数（ｉｎｔｅｇｅｒｓ， ｗｈｏｌｅ）又は分数を含むものと理解されるべきである。更に、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項を支持するために与えられていると解釈すべきである。例えば、１〜１０という開示は、１〜８、３〜７、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持するものと解釈すべきである。
本明細書に記載する全てのパーセンテージは、別途記載のない限り、組成物の総重量によるものである。ｐＨについての参照がなされるとき、値は標準的な装置により２５℃にて測定されるｐＨに相当する。
本明細書に開示される組成物には、本明細書にて具体的に開示されない任意の要素が存在しない場合がある。したがって、「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」実施形態の開示を含む。同様にして、本明細書で開示される方法には、本明細書において具体的に開示されない任意のステップが存在しない場合がある。したがって、「を含む」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されているステップ「から本質的になる」及び「からなる」実施形態の開示を含む。また、「任意選択的な」ステップとしてのいくつかのステップの記載は、任意選択的なことが明示的に記載されていない他のステップが必須のものとして必要とされることを意味するものではない。
ここで、本発明を例示するのに役立つ一連の非限定的な実施例を続ける。
実施例１
限定ではなく例示として、以下の非限定的研究は、イヌにおける心臓保護及び変性性僧帽弁疾患（ＤＭＶＤ）を治療するためにＭＣＴを用いる、本開示により提供される１つ以上の実施形態の組成物及び方法の例示である。
実施例１−ＤＭＶＤのイヌ科動物に関する心臓健康ブレンド（心臓保護ブレンド（ＣＰＢ））研究
１９匹の健康なイヌ及び２１匹の心雑音があるイヌを選び、６ケ月にわたって試験した。認定心臓専門獣医が心エコー検査を用いて全てのイヌを診断し、健康であるか、又は早期段階のＤＭＶＤであるかのいずれかとして確認した。各群内のイヌを、年齢、性別、品種、体重、及び心雑音の悪性度によって、２つの食餌治療群に無作為に割り付けた。対照食は、Ｎｅｓｔｌｅ Ｐｕｒｉｎａ ＰｅｔＣａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｙ製であり、完全でバランスのとれた栄養を提供し、米国飼料検査官協会（ＡＡＦＣＯ）により規定された要件に合致するか、又はそれをしのぐものである。実験食は、対照食における全ての成分を、以下の追加成分と共に含有するものとした。追加成分は、５．０００重量％の量の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、０．７４８９重量％の量のω−３脂肪酸、２．３０００重量％の量のリジン、２．１０００重量％の量のメチオニン及びシステイン、０．１５００重量％の量の硫酸マグネシウム、０．９２０６ＩＵ／ｇの量のビタミンＥ、並びに０．２１６２重量％の量のタウリンとした。ＤＭＶＤ群においては、イヌを、対照食群では１０匹、及び実験食群では１１匹とした一方、健康な群においては、対照食群では９匹、及び実験食群では１０匹とした。
イヌに個々に給餌し、その体重を維持した。維持のためのエネルギー摂取（ＭＥＲ）を、方程式：ＭＥＲ＝１３９＊ＢＷ０．６７（キロカロリー）（式中、ＢＷは、イヌの体重（キログラム単位）である。）を用いて見積もった。イヌの体重を毎週測定し、初めのＢＷから５％を超えてＢＷが減少又は増加した場合、それぞれ、与える食品の量を５％増加又は減少させた。心エコー検査のパラメータを、ベースライン、治療３ケ月後、及び治療６ケ月後で、心臓専門医が測定した。イヌには、担当獣医による日常的健康管理を施した。対照食群の１匹のＤＭＶＤのイヌを、健康上の問題点により３ケ月後に対象外とした。
図１に示すように、心エコー検査を、ベースライン、治療３ケ月後、及び治療６ケ月後に実施した。３ケ月後とベースラインとの間で、４種の心臓の測定値、すなわち、左心房の大動脈基部に対する比（ＬＡ／Ａｏ）、左心房径（ＬＡ）及び左心室径（ＬＶ）、並びに僧帽弁逆流速度（ＭＶＲ）の変化を計算した。マン−ホイットニーのＵ検定を実施し、対照食を給餌したイヌとＭＣＴ食を給餌したイヌとの差異について比較し、Ｐ値を得た。対照食を給餌したイヌは、４種の測定の全てにおいて悪化を示したが、実験食を給餌したイヌでは改善が観察された。統計的な有意性（Ｐ＜０．０５）を、「＊」印を用いて表した。
図２に示すように、心エコー検査を、ベースライン、治療３ケ月後、及び治療６ケ月後に実施した。６ケ月後とベースラインとの間で、４種の心臓の測定値、すなわち、僧帽弁逆流の悪性度（ＭＲ）、左心房の大動脈基部に対する比（ＬＡ／Ａｏ）、左心房径（ＬＡ）、及び左心室径（ＬＶ）の変化を計算した。マン−ホイットニーのＵ検定を実施し、対照食を給餌したイヌとＭＣＴ食を給餌したイヌとの差異について比較し、Ｐ値を得た。対照食を給餌したイヌは、４種の測定の全てにおいて悪化を示したが、実験食を給餌したイヌでは改善が観察された。統計的な有意性（Ｐ＜０．０５）を、「＊」印を用いて表した。
図１〜２のデータは、対照食を給餌したＤＭＶＤのイヌでは、研究の過程にわたって、主要な心エコー検査のパラメータの悪化が示されたが、実験食を給餌したＤＭＶＤのイヌでは改善が示されたことを実証している。健康なイヌにおいては、給餌食群間で有意な差異は観察されなかった。
上記に加えて、ベースライン及び６ヶ月での血清サンプルを各イヌから採取し、代謝アッセイのために、Ｍｅｔａｂｏｌｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）に送付した（１、２）。
以下の血清濃度を測定し、対照食（ＤＭＶＤ−ＣＯＮ）を給餌したＤＭＶＤのイヌと、以下の心臓保護ブレンドを含有する食餌（ＤＭＶＤ−ＣＰＢ）を給餌したＤＭＶＤのイヌとを比較した。
・エイコサペンタエン酸
・ドコサヘキサエン酸
・ドコサペンタエン酸
・アラキドン酸
・アドレン酸
・ドコサペンタエン酸
・ミード酸
・カプリン酸
・マルガリン酸
・ヘプタデセン酸
・オレイン酸／バクセン酸
・パルミチン酸メチル
・オレオイルカルニチン
・アジポリカルニチン
・マガロイルカルニチン
・デオキシカルニチン
・アルギニン
・シトルリン
結果を図３Ａ〜３Ｇ、図４Ａ〜４Ｉ、図５Ａ〜５Ｂに示す。
３つのω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；２０：５ｎ３）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ；２２：５ｎ３）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；２２：６ｎ３）は、ベースラインと比較した場合、ＤＭＶＤ−ＣＰＢのイヌで上方調節されたが、ＤＭＶＤ−ＣＯＮのイヌでは下方調節された（図３Ａ〜Ｃ）。対照的に、３ω−６ＰＵＦＡである、アラキドン酸（２０：４ｎ６）、アドレン酸（２２：４ｎ６）、ドコサペンタエン酸（ｎ６ ＤＰＡ；２２：５ｎ６）、及び１つのω−９ミード酸（２０：３ｎ９）は、ＤＭＶＤ−ＣＰＢのイヌで減少したが、ＤＭＶＤ−ＣＯＮのイヌでは増加した（図３Ｄ〜Ｇ）。
３つの長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）、マルガリン酸（１７：０）、１０−ヘプタデセン酸（１７：１ｎ７）、及びオレイン酸／バクセン酸（１８：１）、並びに分枝状脂肪酸（ＢＣＦＡ）のパルミチン酸メチル（１５又は２）は、ベースラインと比較した場合、ＤＭＶＤ−ＣＰＢのイヌでは減少が観察されたが、ＤＭＶＤ−ＣＯＮのイヌではわずかな増加がみられた（図４Ｂ〜Ｅ）。加えて、カルニチン生合成の直前の前駆体であるデオキシカルニチンの濃度は、ベースラインと比較した場合、ＤＭＶＤ−ＣＰＢのイヌにおいて有意に上昇した（図４Ｉ）。
アルギニン及びシトルリンの濃度は、ベースラインと比較して、ＤＭＶＤ−ＣＰＢのイヌでは６ヶ月で有意に増加した一方、ＤＭＶＤ−ＣＯＮのイヌでは減少（アルギニン）又は変化なし（シトルリン）であった（図５Ａ〜Ｂ）。
反復測定ＡＮＯＶＡ解析を実施して、時間相互作用項による食餌の有意性を調べた。相互作用項の調整済みｐ値が０．０５未満である場合、代謝産物を有意とみなした。ｐ値は、偽発見率を使用して多重比較のために調整した。メタボロミクスデータの処理及び統計解析は、メタボロミクスデータ解析用の包括的ツールスイートであるＭｅｔａｂｏＡｎａｌｙｓｔ ３．０（３〜５）及び統計計算ソフトウェアＲ（バージョン３．３．２）を使用して実施した。
１．Ｅｖａｎｓ ＡＭ，ＤｅＨａｖｅｎ ＣＤ，Ｂａｒｒｅｔｔ Ｔ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｍ，Ｍｉｌｇｒａｍ Ｅ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ，ｎｏｎｔａｒｇｅｔｅｄ ｕｌｔｒａｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２００９；８１（１６）：６６５６−６７．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃ９０１５３６ｈ。
２．Ｏｈｔａ Ｔ，Ｍａｓｕｔｏｍｉ Ｎ，Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｎ，Ｓａｋａｉｒｉ Ｔ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｍ，Ｍｉｌｂｕｒｎ ＭＶ，Ｒｙａｌｓ ＪＡ，Ｂｅｅｂｅ ＫＤ，Ｇｕｏ Ｌ．Ｕｎｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ａｓ ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｖｅ ｔｏｏｌ ｏｆ ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ ｍａｌｅ ｒａｔｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ２００９；３７（４）：５２１−３５．ｄｏｉ：１０．１１７７／０１９２６２３３０９３３６１５２。
３．Ｘｉａ Ｊ，Ｍａｎｄａｌ Ｒ，Ｓｉｎｅｌｎｉｋｏｖ ＩＶ，Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ Ｄ，Ｗｉｓｈａｒｔ ＤＳ．ＭｅｔａｂｏＡｎａｌｙｓｔ ２．０−−ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｓｅｒｖｅｒ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ ｄａｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２０１２；４０（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）：Ｗ１２７−３３．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｓ３７４。
４．Ｘｉａ Ｊ，Ｐｓｙｃｈｏｇｉｏｓ Ｎ，Ｙｏｕｎｇ Ｎ，Ｗｉｓｈａｒｔ ＤＳ．ＭｅｔａｂｏＡｎａｌｙｓｔ：ａ ｗｅｂ ｓｅｒｖｅｒ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ ｄａｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００９；３７（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）：Ｗ６５２−６０．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｐ３５６。
５．Ｘｉａ Ｊ，Ｓｉｎｅｌｎｉｋｏｖ ＩＶ，Ｈａｎ Ｂ，Ｗｉｓｈａｒｔ ＤＳ．ＭｅｔａｂｏＡｎａｌｙｓｔ ３．０−−ｍａｋｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｍｏｒｅ ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２０１５；４３（Ｗ１）：Ｗ２５１−７．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｖ３８０。
実施例２
栄養補助食品には、以下の成分が含まれる。
Figure 2020521783
混合物をブルーベリーマフィンミックスに添加し、２００℃で１５分間焼いた。マフィンは、ＭＣＴを含む別の製品と組み合わせて投与するためのものであってもよい。

Claims (17)

  1. 対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態の予防又は治療に使用するための中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物であって、前記対象がヒトである、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  2. 前記心臓弁膜症が、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁閉鎖不全、又は三尖弁閉鎖不全からなる群から選択され、好ましくは、僧帽弁閉鎖不全である、請求項１に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  3. 前記心拡大及び／又は心臓弁膜症に関連する状態が、血栓症、不整脈、狭心症、心臓発作、高血圧又は高血圧症、心停止、及び心不全からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  4. 前記中鎖脂肪酸が、Ｃ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、Ｃ１２：０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  5. 前記中鎖脂肪酸が、モノアシルグリセリド、ジアシルグリセリド、トリアシルグリセリド、又はこれらの任意の組み合わせの形態で使用され、前記ＭＣＦＡは、好ましくは、中鎖トリグリセリドである又は主に中鎖トリグリセリドである、トリアシルグリセリドの形態又は主にその形態で使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  6. 前記中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物が、３ヶ月を超える期間又は６ヶ月を超える期間にわたって投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  7. 前記対象が、心拡大及び／又は心臓弁膜症のリスクがあるヒトである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  8. 前記心拡大及び／又は心臓弁膜症のリスクがあるヒトが、高血圧若しくは高血圧症、肥大型心筋症、心筋の炎症、心筋炎、甲状腺疾患、若しくは心臓弁の疾患を有し、かつ／又は心臓発作若しくは心筋梗塞を有していた可能性がある、請求項７に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  9. 前記対象がヒト成人である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  10. 前記心拡大及び／又は心臓弁膜症が、加齢に関係するものである、請求項９に記載の中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  11. 前記中鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む組成物が、対象における心拡大及び／若しくはそれに関連する状態、並びに／又は心拡大及び／若しくは心臓弁膜症のリスクを増加させる状態を治療及び／又は予防することが意図された薬剤と、同時に、連続して又は個別に投与され、前記薬剤は、好ましくは、抗血栓剤、抗凝固剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、ジゴキシン、抗不整脈薬、及び前述の任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための中鎖脂肪酸及び／又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  12. ω−３脂肪酸、ビタミンＥ、マグネシウム、タウリン、リジン、硫黄含有アミノ酸、カルニチン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択される化合物を更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の中鎖脂肪酸を含む組成物。
  13. 前記ω−３脂肪酸が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びこれらの混合物からなる群から選択され、かつ／又は前記硫黄含有アミノ酸が、メチオニン、システイン、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の中鎖脂肪酸を含む組成物。
  14. 前記組成物が、薬剤、食品製品、医療用食品、経口栄養補助食品、栄養組成物、又は食品製品への栄養補助食品からなる群から選択される製品である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の中鎖脂肪酸を含む組成物。
  15. 対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態の治療及び／又は予防に使用するための組成物の製造に使用するための中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物。
  16. 対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を治療及び／又は予防する方法であって、前記対象に中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸を含む組成物を投与する工程を含み、任意選択で、対象における心拡大及び／若しくは心臓弁膜症並びに／又は前述のいずれかに関連する状態を罹患している又は罹患するリスクのある対象を特定する工程を含む、方法。
  17. 少なくとも５重量％のＭＣＴ、少なくとも０．３重量％のＤＨＡ、少なくとも０．４％のＥＰＡ、少なくとも２重量％のリジン、少なくとも２重量％のメチオニンとシステインとの組み合わせ、少なくとも０．１５重量％のマグネシウム、少なくとも０．９ＩＵ／ｇのビタミンＥ、及び少なくとも０．２％のタウリンを含み、前記ＭＣＴが、４０％を超える総Ｃ８及び５０％を超える総Ｃ１０を含むＭＣＴを含有する、組成物。
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