JP2020519619A - 炎症性腸疾患の治療における使用のためのコビトリモド - Google Patents
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Abstract
Description
潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)(UC)は直腸と結腸の粘膜の慢性的な炎症により特徴付けられる疾患であり、最初の段階で最も内側の内壁を冒す。この疾患は再発性であり、病理学、症状及び治療において異なる、活動性と非活動性の両方の段階を有する。UCの発症の基となる原因は理解されておらず、何が引き金となってその疾患がその非活動型と活動型の間を繰り返すかも判っていない(Irvine, E. J. (2008) Inflamm Bowel Dis 14(4): 554-565)。活動性UCの症状は、出血を伴う進行性の軟便と排便頻度の増加を含む。活動性の粘膜の炎症は内視鏡検査により診断される。
驚くべきことに、今回、UC等の炎症性腸疾患の治療のために、コビトリモドを150mg〜350mg、好ましくは250mgくらいの投与量で、少なくとも2回、好ましくは2回、3週間離れた別々の機会(separate occasion three weeks apart)に投与することが、例えば寛解を誘導するのに最適であることが見出された。250mgにおけるその薬剤の有効性の増加は、ずっと低い用量で実施された過去の臨床試験からの予測を上回る。
本明細書で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。
5’−G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C−3’(配列番号1)で描くことができ、ここでCGジヌクレオチドはメチル化されていない。
5’−G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C−3’(配列番号1)を有し、ここでCGジヌクレオチドはメチル化されていない。よって好ましくは、前記オリゴヌクレオチドはコビトリモド(cobitolimod)である。
(a)本明細書において規定される患者を選択する工程;及び
(b)本明細書において規定されるオリゴヌクレオチド又は本明細書において規定される組成物を、前記患者に投与する工程であって、ここで前記オリゴヌクレオチド又は組成物の個々の投与は少なくとも2回の別々の機会に患者に投与され、ここで前記別々の機会は3週間離れており、ここでオリゴヌクレオチド又は組成物の各々の投与は、本明細書において規定される量のオリゴヌクレオチドを送達する工程
を含む。
無作為化二重盲検プラセボ比較試験(randomized double-blind placebo controlled, trial)は、確立された方法に従って、中等度から重度の活動性潰瘍性腸疾患患者における局所性コビトリモドの有効性と安全性を評価する。
1.18歳以上の男性又は女性
2.診断からの時間が最短で3か月以上の確定したUCの診断
3.6〜12の(内視鏡検査のサブスコアのグレード1の易出血性を除く)改変Mayoスコアにより測定された、中等度から重度の活動性の左側のUC(疾患は肛門縁の上15cm以上に伸展しているが、脾湾曲部を超えていない)であって、スクリーニングビジット1b(7日目〜10日目のスクリーニングビジット)において行われた内視鏡検査のセントラルリーディングにより評価された2以上の内視鏡検査上のサブスコアを有し、1未満の他の個々のサブスコアがない
4.現在の経口5−ASA/SPの使用、又は経口5−ASA/SP使用の薬歴
5.現在のGCSの使用、又はGCS依存性、難治性、若しくは早期の副作用によりGCS治療を行わないことを含む不耐性の病歴(GCS基準の1つのみが満たされるべきである、欧州クローン病・大腸炎会議(ECCO)のガイドラインにおける規定を見よ)
・免疫調節剤、例えばシクロスポリン、メトレキサート、AZA/6−MP、タクロリムス、
○例えば、経口のAZA(1.5mg/kg以上)、又は6−MP(0.75mg/kg以上)、又は不耐性又はチオプリン・メチルトランスフェラーゼ(TPMP)欠損により促されたより低い用量の8週間の投与計画による少なくとも1回の過去の治療にも関わらず、持続的な活動性疾患の兆候又は症状があること、又は
○例えば、少なくとも1つの免疫調節剤に対する過去の不耐性(限定されないが、吐き気/嘔吐、腹部疼痛、膵炎、肝機能試験(LFT)異常、リンパ球減少症、TPMP遺伝子変異、感染症を含む)
・TNF−α阻害剤及び/又は抗インテグリン剤:
○例えば、
・インフリキシマブ5mg/kg(静脈内注射(IV))、又は、
・ゴリムマブ200/100mg(皮下注射(SC))、又は、
・アダリムマブ160/80mg(SC)、又は、
・ベドリズマブ300mg(IV)
の少なくとも2週間離れた2回の投与(又は現在のラベルによる推奨された投与)による、少なくとも1回の誘導投与計画による過去の治療にも関わらず、持続的な活動性疾患の兆候及び症状があること、又は
○不耐性の病歴(があること)(限定されるものではないが、インフュージョン関連反応、脱髄、うっ血性心不全、感染症を含む)
先の臨床利益を受けての上記の薬剤の何れかによる維持的投与の間の症状の再発(2次性不全)[臨床利益が認定されないにも関わらずに中断すること]
a)経口GCS療法(1日当たり20mg以下のプレドニゾン又は同等量)、但しその用量はビジット(visit)1a(14日目)の前に2週間安定していることを条件とする
b)ビジット(visit)1aの少なくとも8週間前に開始された、経口MMXブデソニド療法(1日当たり9mg)
c)経口5−ASA/SP化合物、但しその用量はビジット(visit)1aの前の2週間安定しており、ビジット(visit)1aの少なくとも8週間前に開始されたことを条件とする
d)AZA/6−MP、但しその用量がビジット(visit)1bの前の8週間安定しており、ビジット(visit)1aの少なくとも3か月前に開始されていることを条件とする
1.例えば、クローン腸炎、虚血性大腸炎、放射線大腸炎、中間型大腸炎(intermediate colitis)、感染性大腸炎、憩室性疾患(diverticular disease)、関連大腸炎、顕微鏡的大腸炎、重度の偽ポリポーシス(massive pseudopolyposis)、又は通過不能な狭窄(non-passable stenosis)等の異なる診断の疑い
2.急性劇症UC及び/又は全身毒性の兆候
3.直腸に限定されたUC(伸展が肛門縁の上15cm未満の疾患)
4.以下を除く悪性腫瘍の病歴
・治療済みの(治癒した)基底細胞又は扁平上皮内がん
・治療済みの(治癒した)子宮頸部上皮内腫瘍、又はスクリーニングビジット1aの前の過去5年以内に再発の証拠がない子宮頸部の上皮内がん
5.治験責任医師の意見において、プロトコール及びプロトコールの手順を患者が守る可能性に影響を及ぼすかもしれない、又は試験結果を混乱させる若しくは患者の安全性を損なうであろう、任意の臨床上顕著な疾患の病歴又は存在
6.登録時における、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、TNF−α阻害剤、抗インテグリン剤又は類似の免疫抑制剤と免疫調節剤による同時治療。そのような薬剤による如何なる先行治療も、ビジット(visit)1aの少なくとも8週間前に中断されているか、又は測定不可能な血清濃度レベルを有していなければならない
7.直腸にGCS、5−ASA/SP又はタクロリムスを用いることによる、ビジット(visit)1bの前の2週間以内の治療
8.ビジット(visit)1aの前の2週間以内の、抗生物質又は非ステロイド抗炎症剤(NSAID)による長期治療(抗生物質の1回の短期の治療計画と時々のNSAIDの使用は許される)
9.重篤な活動性の感染症
10.クロストリジウム・ディフィシル便アッセイ陽性を含む胃腸感染症
11.非経口栄養又は輸血を現在受けていること
12.スクリーニング期間に授乳中であるか又は血清妊娠試験が陽性である女性
13.研究の期間に亘って信頼できる避妊方法(信頼できる方法は、バリア保護、ホルモン避妊、子宮内避妊器具、又は禁欲である)を使用していない妊娠可能な女性
14.試験治療を有する他の臨床試験への同時参加、又は5半減期以内であり且つ登録前の実験産物の最後の治療の後少なくとも30日以内の過去の試験治療の使用
15.過去におけるコビトリモドとの接触
・4週又は6週における、臨床上の寛解、症状の寛解、内視鏡上の寛解、又は(完全な)組織学上の寛解の誘導を有する患者の割合
・4週又は6週における、直腸出血がない患者の割合
・4週又は6週における、正常な又は促進された排便頻度を有する患者の割合
・6週及び10週における、持続的な症状の寛解の誘導を有する患者の割合
・6週における、臨床応答中の患者の割合
・6週における、組織学的な応答を有する患者の割合
・便意の切迫性のスコアが低減している患者の割合
・0週と比較しての、1、2、3及び6週における便中カルプロテクチン(faecal calprotectin)の平均変化
・6週から10週における、寛解中の患者におけるステロイド投与量の平均変化
・0週と比較しての6週における、炎症性腸疾患問診票(IBDQ)サブドメインの各々における平均変化
・6週における、内視鏡上及び組織学上の寛解を有する患者の割合
無作為化二重盲検プラセボ比較試験において、中等度から重度の活動性炎症性大腸炎を有する131人の患者を無作為化し、ベースラインと4週目の下部消化管(GI)内視鏡検査の間に、2回の単一用量のコビトリモド/カッパプロクト(Kappaproct)(30mg)又はプラセボの局所投与を受けるようにした。
材料及び方法
マウス:Balb/cマウスを、チャールスリバーラボラトリ−、リサーチモデル・アンド・サービス(ズルツフェルト、ドイツ)から得た。8週齢のメスのBalb/cマウスを実験のために使用し、動物福祉法(Animal Welfare Act)に従い、個々に換気されたケージの中で飼育した。水と餌は自由に摂取させた。
図7は実験コースに亘っての、様々な治療群におけるマウスの体重変化を示す。DSS処置を開始した4日後に、全てのDSS処置群は同様に体重が減少し始めた。4日目におけるコビトリモドの直腸適用は、プラセボ処置マウスと比較して、84μgのコビトリモド(*P=0.0472)と1000μgのコビトリモド(*P=0.0122)で処置されたマウスにおいて、6日目に有意に少ない体重の低減をもたらした。7日目に、1000μgのコビトリモド(*P=0.0012)で処置されたマウス群は、84μgのコビトリモド(*P=0.0122)で処置されたマウスと比較して、体重減少はより有意に低減し、その後両群における体重減少は10日目(実験の終了)まで、プラセボ処置群のそれよりも有意に少なくあり続けた。40μgのコビトリモドで処置されたマウス群もまた、7日目から僅かな体重減少の低減を示したが、この低減は有意ではなかった。1560μgのコビトリモドで処置された群のマウスは、プラセボで処置されたマウスと比較して体重減少の増加を示した。10日目の実験終了時に、プラセボ処置群と類似した体重減少を示した1560μgのコビトリモドで処置された群は別として、全てのコビトリモド処置群は、プラセボ処置群と比較して体重減少の低減を示した。完全に無処理(DDSなし、コビトリモド/プラセボなし)のマウスの体重は、実験の間ずっと変化がなかった(図7)。
まとめるとこれらの結果は、コビトリモド処置マウスの体重減少、疾患活動性指数、及び内視鏡上の大腸炎の等級を有意に低減することにより、コビトリモド処置はDSS誘導大腸炎を改善することを示している。4日目と8日目に1000μgのコビトリモドが投与されたマウスでは、体重減少、DAI、及び内視鏡上の大腸炎の等級付けの有意な改善が達成された。特にDAIと内視鏡上の大腸炎の等級付けにおける改善は、1000μgの用量については、他のコビトリモドの用量についてよりも早い時点で観察された。
材料及び方法
マウス:Balb/cマウスを、チャールスリバーラボラトリ−、リサーチモデル・アンド・サービス(ズルツフェルト、ドイツ)から得た。8週齢のメスのBalb/cマウスを実験のために使用し、動物福祉法(Animal Welfare Act)に従い、個々に換気されたケージの中で飼育した。水と飼料は自由に摂取させた。
図10は、10日目のマウスから採取した結腸試料内のLPMCの細胞内染色の結果を示す。古典的にはIBDは、CD内のTh1細胞又はUC内のTh2細胞により主として仲介されると思われていたが、今はTh17細胞及びそれらに関連したサイトカインが、両方の状態における重要なメディエーターであることが知られている。Th17細胞はIBD患者の炎症を起こした腸に大量に浸潤し、そこでそれらはIL17Aと他のサイトカインを生成し、炎症の過程を引き起こし且つ増幅させる(Galvez J., Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Human IBD. ISRN Inflamm. 2014 Mar 25;2014:928461)。IL17/Th17のレベルは、健康なコントロール被験者と比較して、UC患者の血清/結腸においては有意に高かったことが示されている(Gong, Y.ら, The Th17/Treg immune balance in ulcerative colitis patients with two different chinese syndromes: dampness-heat in large intestine and spleen and kidney yang deficiency syndrome. Evid Based Complement Alternat Med. 2015: p. 264317)。よってTh17とIL17の減少は、IBD患者において臨床エンドポイントを改善する重要な過程である。
これらの結果は、コビトリモド処置は、DSS誘導大腸炎モデルのマウスの結腸における炎症誘導性IL17+粘膜T細胞とGr1+CD11b+MDSCの集団を有意に減少させることを示している。500μgのコビトリモドを投与されたマウスは、結腸から採取された試料において最も有望な結果を示した(IL17+CD4+細胞とGr1+CD11b+MDSCの集団の減少)。驚くべきことに、500μgの用量におけるIL17+CD4+細胞の減少は、84μgと1560μgの用量における減少よりも大きく、これらの値の間の投与量は、IBDで免疫応答を調節するのに最も有効であることを示唆している。この知見は、ヒトにおいて、150mgから350mgのコビトリモドを、3週間離した少なくとも2回の別々の機会に投与する計画は、他のより高い及びより低い用量よりも、免疫応答をより良く調節することができ、よってIBDの治療により効果的であろうこともまた示唆している。
Claims (25)
- ヒト被験者における炎症性腸疾患の治療において使用するための、5’-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3’(配列番号2)の配列を含むオリゴヌクレオチドであって、ここで前記オリゴヌクレオチドの150mg〜350mgの個々の用量が少なくとも2回の別々の機会に該被験者に投与され、ここで前記別々の機会は3週間離れている、オリゴヌクレオチド。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項1に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記潰瘍性大腸炎が活動性潰瘍性大腸炎である、請求項2に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記潰瘍性大腸炎が慢性の活動性潰瘍性大腸炎である、請求項2又は3に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記被験者が抗炎症療法に対して、難治性であるか、又は十分に応答しないか、又は不耐性である、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記被験者が大腸切除術について選択できる、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのCGジヌクレオチドがメチル化されていない、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチド中の少なくとも1つのヌクレオチドが骨格修飾を有する、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記骨格修飾が、ホスホロチオエート又はホスホロジチオエート修飾により表されるリン酸骨格の修飾である、請求項8に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記骨格修飾が、前記オリゴヌクレオチドの5’及び/又は3’端に位置する、請求項8と9の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、5’-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3’(配列番号2)の配列を有し、ここでCGジヌクレオチドがメチル化されていない、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが5’-G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C-3’(配列番号1)の配列を有し、ここでCGジヌクレオチドがメチル化されていない、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドがコビトリモドである、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの240mg〜260mgの個々の用量が投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの約250mgの個々の用量が投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの個々の用量が、3週間離れている2回の別々の機会にのみ被験者に投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの個々の用量が、該被験者が寛解するまで、3週間離れている2回以上の別々の機会に被験者に投与される、請求項1〜15の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記被験者が、炎症性腸疾患、典型的には潰瘍性大腸炎の治療のための1つ以上の追加の治療剤の投与を受ける、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが粘膜に局所的に投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが直腸に投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 該オリゴヌクレオチドがコビトリモドであり、コビトリモドの約250mgの個々の用量は、3週間離れている2回の別々の機会にのみ該被験者に投与される、先行する請求項の何れかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
- 請求項1及び7〜13の何れかにおいて規定されたオリゴヌクレオチドを、1つ以上の医薬的に許容可能な担体と共に含む、請求項1、5及び6の何れかにおいて規定されたヒト被験者において、請求項1〜4の何れかにおいて規定された炎症性腸疾患の治療において使用するための医薬組成物であって、ここで前記組成物の個々の投与は、少なくとも2回の別々の機会に該被験者に投与され、ここで前記の別々の機会は3週間離れており、及びここで該組成物の各々の投与は、請求項1、14及び15の何れかにおいて規定された量のオリゴヌクレオチドを送達する、医薬組成物。
- 医薬的に許容可能な担体が水である、請求項22に記載の使用のための組成物。
- 該医薬組成物は実質的に前記オリゴヌクレオチドと水からなる、請求項22と23の何れかに記載の使用のための組成物。
- 請求項1及び7〜13の何れかにおいて規定されたオリゴヌクレオチド又は請求項21〜23の何れかにおいて規定された組成物を前記被験者に投与することを含む、請求項1、5及び6の何れかにおいて規定されたヒト被験者において、請求項1〜4の何れかにおいて規定された炎症性腸疾患を治療する方法であって、ここで前記オリゴヌクレオチド又は組成物の個々の投与は少なくとも2回の別々の機会に患者に投与され、ここで前記の別々の機会は3週間離れており、ここで該オリゴヌクレオチド又は該組成物の各々の投与は請求項1、14及び15の何れかにおいて規定された量のオリゴヌクレオチドを送達する、方法。
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ATREYA, R., ET AL.: "Clinical disease activity influences the therapeutic efficacy of the toll like receptor-9 agonist co", UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY JOURNAL, vol. vol.4, no.5S, JPN6022003020, 2016, pages 46 - 107, ISSN: 0004840100 * |
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