JP2020515514A - 膜開始エストロゲンシグナルのラソフォキシフェンでのモジュレーションおよび腫瘍の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
がん、特にタモキシフェン耐性がんの安全かつ有効な治療の必要性が依然として存在する。
本明細書に記載される方法は、一般的には、疾患の治療のために有用である。本明細書で使用される場合、「治療」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。例えば、がんの治療の場合、有益なまたは所望の臨床結果には以下のいずれか1つまたは複数が含まれるがこれらに限定されない:1つまたは複数の症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の拡大(例えば、転移、例えば肺またはリンパ節への転移)の予防または遅延、疾患の再発の予防または遅延、疾患進行の遅延または緩慢化、病態の改善、および寛解(部分寛解または完全寛解)。また、増殖性疾患の病理学的帰結の低減も「治療」に包含される。本発明の方法は、治療のこれらの態様のいずれか1つまたは複数を企図する。
ラソフォキシフェン、(−)−シス−(5R,6S)−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール、CAS#180916−16−9は以下の化学構造:
理論に縛られることを望まないが、本発明は、部分的に、ラソフォキシフェンおよびラロキシフェンなどの選択的エストロゲン膜開始モジュレーターの独特の特性および作用機序の発見に基づく。スクリーニング後、本発明者らは、驚くべきことに、ラソフォキシフェンが、がん細胞分裂を阻害するER−α36のアンタゴニストであることを発見した。他方、ラソフォキシフェンおよびラロキシフェンは、骨における代謝シグナルをモジュレートするGPER1経路へのアゴニストとして機能することができる。したがって、ラソフォキシフェンの有益な効果は以下を含む:i)ER−α36などの膜結合型エストロゲン受容体アルファ(ER−α)により調節される悪性細胞の増殖の阻害、ii)骨粗鬆症などの閉経後の症状の低減に繋がるGPER1アゴニストとしてのエストロゲン代謝効果のモジュレーション。
併用療法の文脈において、ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および他の剤(例えば、EGFRキナーゼ阻害剤もしくは本明細書に詳述される機能的同等物またはHER2阻害剤もしくは本明細書に詳述される機能的同等物)を含む組成物は、同時に(すなわち、同時投与)および/または逐次的に(すなわち、逐次投与)投与することができる。一部の実施形態では、ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および他の剤(本明細書に記載される特定の剤など)は同時に投与される。本明細書で使用される場合、「同時投与」という用語は、ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩と他の剤とが、約15分以下、例えば、約10、5、または1分以下のいずれかの時間の分離で投与されることを意味する。薬物が同時に投与される場合、ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および他の剤は、同じ組成物(例えば、ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および他の剤の両方を含む組成物、例えば本発明に含まれる医薬組成物)中に含有されてもよいし、別々の組成物中に含有されてもよい(例えば、ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および他の剤は別々の組成物中に含有される)。
本発明はまた、本明細書に記載される方法のために有用な組成物(医薬組成物など)、薬、キット、および単位投与量も提供する。医薬としての使用および/または医薬の製造のための使用の文脈において本明細書に記載される任意の使用も提供される。
ラソフォキシフェンは、PCT/CZ2008/000058、WO2008/145075 A2(参照により本明細書に組み込まれる)に記載される通りに、または以下に詳述するステップを使用して調製することができる。
グリニャール試薬の調製:マグネシウム(5.83g、240mmol)および50mlの乾燥THFを500mLの3口フラスコに加え、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。THF中の4−[2−ピロリジノエトキシ]フェニルブロミド2の一部を滴下添加し、熱により反応を開始させた後、2の残り(62.1g、230mmoL)およびTHF(350mL)を20〜30℃でゆっくりと加えて、灰色溶液としてグリニャール試薬を得た。
CH2Cl2(100ml)中の5(30.6g、72mmol)の溶液にCH2Cl2(186ml)中のm−CPBA(18.6g、108mmol)の溶液を0〜5℃で1時間加え、1.5時間撹拌した。反応物をNa2SO3(5.12g、40.6mmol)の水溶液でクエンチし、2Mの水性NaOH(21mL)でpH10〜11まで塩基性にした。2つの層を分離し、有機層を飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4(12.1g)で乾燥させ、蒸発させて、6−ベンジルオキシ−1−[4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン4(29.0g、90.0%)を得た。
THF(80mL)中の塩化セリウム(12.3g、33.0mmol)の懸濁物にTHF(45mL)中の化合物4(12.8g、30.1mmol)の溶液を窒素雰囲気下0℃で加えた。結果として得られた混合物をその温度で1.5時間撹拌し、−10〜−5℃にさらに冷却した。乾燥THF中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液を加えた。[グリニャール試薬をTHF(40mL)中のブロモベンゼン(5.21g、33.2mmol)および削り屑状マグネシウム(magnesium turnings)(0.820g、33.7mmol)から新たに調製した]。混合物をさらに2時間撹拌し、水性NH4Cl(80mL)でクエンチした。塩化セリウムを濾過により分離し、濾液をCH2Cl2(120mL×2)で抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄した。抽出物を蒸発させて、黄ばんだ油状物を残し、それをMeOH中のD−酒石酸で処理して6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1−{4−[2−(ピロリン−1−イル)エトキシ)]フェニル}−3,4−ジヒドロナフタレン酒石酸塩6を固体として得た。
オートクレーブにEtOHとMeOHとの混合物中の6(1.5g)、5%のPd/C(0.32g)を入れた。容器を密閉した後、混合物を水素雰囲気(10atmの圧力)下50℃で10時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、メタノール(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物1−{2−[4−(6−ベンジルオキシ−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−フェノキシ]エチル}ピロリジンを得た。収率:0.736g(85%)。粗生成物をエタノール中で再結晶化して所望の生成物(ラソフォキシフェン)を得た。
ステップdからの精製したラソフォキシフェン(2g)を20mLの95%エタノールに溶解し、7.8mLの95%エタノール中に溶解した0.78gのD−酒石酸と一緒に混合した。混合溶液をわずかに環流するまで慎重に5分加熱した後、室温に冷却した。ラソフォキシフェンD−酒石酸塩の約1.4gの沈殿を得た(収率50%)。
混合物が透明になるまで5mLの95%水性エタノール中の20mgのラソフォキシフェンD−酒石酸塩の懸濁物を1口フラスコ中で60℃に加熱した。溶液を60℃で慎重に濾過した。濾液を2日暗所に置いた。形成された微細な結晶をX線解析のために収集した。
ER−α66、ER−βおよびGPER1抗体はcell signal transduction(CST)およびsanta cluzから購入した。ウシ胎仔血清(FBS)、培地およびL−グルタミン、抗真菌および抗生物質はlife scienceから購入した。タモキシフェン(MPG USP GRADE)はOkahata(Shanghai)Trading Co.,Ltd.より供与された。全ての化合物はSigmaまたはAladdinから購入した。マウスの食餌は、Trophic Animal Feed High−tech Co., Ltd、Nantong、Chinaにより作られた。ヌードマウスはBK animal Inc.から購入した。
GL Biochem Inc.(China)によりER−α36の最後の27アミノ酸を合成し、BSAで架橋した。抗ウサギ血清はAbgent(China)により調製された。pEGFP−GPER1プラスミドの構築は以前に記載された。
HEK−293、MCF−7、MDA−MB−231、HBE、H1299およびH460細胞をATCCプロトコールにしたがって生育させた。ウエスタンブロッティングを使用してエストロゲン結合受容体の発現レベルを測定した。簡潔に述べれば、80〜90%コンフルエンスの細胞を回収し、RIPA緩衝液または1%のtriton−x−100およびプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する1×PBS中に溶解させた。Bio−radのタンパク質染色色素を使用して総タンパク質濃度を測定した。ニトロセルロース膜(Millipore)およびBio−radのセミドライトランスファーシステムを使用して標準的なプロトコールにしたがってウエスタンブロッティングを行った。細胞溶解物からの等量の総タンパク質をウエスタンブロッティングのためにSDS−PAGEにロードした。抗体を使用してER−α36および66、ER−βおよびGPER1の発現レベルを測定した。
以下の通りにアッセイを行った。簡潔に述べれば、倒立共焦点顕微鏡(Andor)のステージにマウントしたガラス底の灌流チャンバー上で細胞を生育した後、通常の培養培地中37℃で60分2μMのFura−red AM(Molecular Probes、Eugene、OR、USA)とインキュベートした。次に、1.8mMのCaCl2および0.8mMのMgCl2を含有するpH7.4のハンクス平衡塩溶液(Sigma)で細胞を連続的に灌流させた。Ca2+濃度が変化したことがデータから明らかになった時に蛍光密度を記録した。フェノールレッドを含まない完全培養培地で細胞を灌流させ、Fura−redを572nmで励起させた。次に、657nmで放出された蛍光を収集し、CCDベースのイメージングシステムランニングソフトウェア(Andor)を使用して記録した。
培養培地を含む24ウェルプレートに細胞を接種し、指定した濃度の薬物を使用して処理した。細胞計数器(Count Star)を使用して細胞数を計数した。総細胞数および移動を含む細胞の生物挙動をリアルタイム細胞モニタリングシステムを使用して測定した。簡潔に述べれば、画像を5分間隔で66時間捕捉した。各個々の細胞の細胞形態学的パラメーターおよび移動を製造者の指示にしたがって算出した。
10%のFBS、抗生物質および0.1μMのタモキシフェンを含有するEMEM培地中でMCF−7細胞を3ヶ月生育した。次に、タモキシフェン濃度をさらに3ヶ月にわたって0.5μMに増加させ、最終的に、10%のFBS、抗生物質および1μMのタモキシフェンを含有するEMEM培地中でMCF−7細胞を4ヶ月生育した。細胞を高濃度タモキシフェン中で生育させた時の細胞の増殖速度を計数することにより、タモキシフェン耐性MCF−7細胞を試験した。
10%のFBSを含有するRPMI−1640培地中でH460細胞を生育させた。細胞が70〜80%コンフルエントとなり、実験の準備ができた時に、培地を新鮮な培地と3時間交換する。培地を除去し、FBSを含まない培地で細胞を3回洗浄する。次に、細胞をトリプシン処理し、培地中に懸濁し、等しい体積の細胞およびサポートゲルを各注射のために最大200μlまで混合した。4〜6週齢のヌードマウスの皮下(s.c.)に細胞を注射した。1.0〜2.0×106個のH460細胞を各ヌードマウスに投与した。腫瘍が約50〜60mm3の平均体積に達した時に、薬物を胃内に毎日投与した。式:体積=(幅)2×長さ/2により腫瘍サイズを算出した。
ヌードマウスはShanghai BK Animal Model Inc. Ltd.、Chinaから購入した。動物実験プロトコールは、2011年に中国政府より発行された動物実験の第588規制にしたがって、Shanghai Institute of Planned Parenthood Researchの動物倫理委員会により承認された(SIPPR規制#2015−13)。全ての動物実験はSIPPR動物倫理委員会の監査の下で行われた。
表および図面において、結果を平均±SDとして表した。アスタリスクは、少なくとも3回の繰返しまたはN≧6からの両側のスチューデントt検定を使用して算出された統計的有意差を指し示す。
エストロゲンおよびER複合体は染色体中のエストロゲン応答エレメント(ERE)に結合してRNA転写を調節する。Bcl−2は、抗アポトーシスファミリータンパク質の鍵となるメンバーである。その過剰発現は、人間における多くの種類のがんに関連付けられている。Bcl−2プロモーターはERE配列を含有し、MCF−7細胞におけるBcl−2 mRNAの発現は、E2により正に調節され、タモキシフェンにより阻害されることが発見されている(Gennari L. Drug Today(Barc)、2006年6月;42巻(6号):355〜67頁)。ラソフォキシフェンは、ラロキシフェンおよびタモキシフェンについて報告されたものより少なくとも10倍高い親和性で両方のエストロゲン受容体サブタイプ(ER−αまたはER−β)に選択的に結合する(Gennari L. Drug Today(Barc)、2006年6月;42巻(6号):355〜67頁)。本発明者らは最初に、ラソフォキシフェンがタモキシフェンと比較してより高い効率でBcl−2発現を阻害するかどうかを評価した。インスリンおよび10%のFBSまたは5%のチャコール処理済みFBSを含有するDMEM培地中で72時間MCF−7細胞を生育させた。次に、細胞をラソフォキシフェンおよびタモキシフェンにより48時間処理した。Bcl−2タンパク質の発現は、チャコール処理済み(CS)FBSを含有するものと比較してエストロゲンを含有する培養培地により増進されるという先行する研究を本発明者らは確認した(図2AおよびB、ブランク)。驚くべきことに、ラソフォキシフェンは、タモキシフェンと比較してBcl−2発現を阻害するより弱い活性を示した(図2C、2.5μMのTAM:2.5μMのLAS)。重要なことに、タモキシフェンおよびラソフォキシフェンのいずれも、エストロゲンを含まない培地中で培養された細胞中で小胞(ブランク)と比較してBcl−2発現に影響しなかった(フェノールレッド(PR)を含まないEMEM培地中のチャコール処理済み(CS)FBS;図2B、CS FBSのパネル)。これらの結果は、ラソフォキシフェンはタモキシフェンと比較して弱くエストロゲン古典的核内経路をブロックすること、および、ラソフォキシフェンは、エストロゲンによりモジュレートされる異なる経路を介してMCF−7細胞の増殖を阻害し得ることを指し示した。
ER−α36の転写バリアントはAF−1およびAF2ドメインを欠く。それは、部分的なリガンド結合ドメインおよびパルミトイル化モチーフ(445〜453)を含有し、全長ER−αの典型的な140アミノ酸(456〜595)の代わりに独特のC末端27アミノ酸配列を持つ。それは形質膜およびサイトゾルに位置して発見された(Boonyaratanakornkit, V.、Steroids、2011年8月;76巻(9号):877〜84頁)。ER−α36はMIESをモジュレートするように拘束されており、MDA−MB−231などのタモキシフェン耐性がん細胞において特有に発現されることが発見されたので、ER−α36はタモキシフェン耐性に関与すると考えられる(Kang Lら、Mol Endocrinol.、2010年4月;24巻(4号):709〜21頁;Rao Jら、J Steroid Biochem Mol Biol.、2011年11月;127巻(3−5号):231〜7頁)。さらに、インスリン(IL)はインスリン受容体(IR)に結合し、インスリン受容体基質(IRS)のリン酸化を刺激する。リン酸化されたIRSは二量体エストロゲン−ER複合体と相互作用し、次にそれは核内にトランスロケーションしてERE配列と結合することにより、エストロゲン古典的核内経路を通じてRNA転写を調節することができる。MCF−7細胞の増殖はILによりモジュレートされ、タモキシフェンに対するこれらの細胞の感受性は、培養培地からのILの一時的な除去後に(Butler WBら、Cancer Res. 1981年1月;41巻(1号):82〜8頁)、またはIRS特異的siRNAを使用してIRS発現を一過的にノックダウンした時に(Cesarone Gら、J Cell Biochem. 2006年5月15日;98巻(2号):440〜50頁)増加する。以上を合わせると、インスリンはMCF−7細胞においてタモキシフェン感受性を調節し得ることが指し示される。本発明者らはMCF−7細胞をインスリン非含有培地中で3ヶ月生育させ、ER−α36の転写バリアントがインスリン非含有培地中で上方調節されることを発見した。対照的に、他のエストロゲン受容体の発現レベルは影響されなかった(図3A)。ILを含むまたは含まない培地中で生育させたMCF−7細胞は、MCF−7細胞のIC50(μM)により示されるラソフォキシフェンまたはタモキシフェンの処理に応答する別個のパターンを示した。(図3B〜D)ラソフォキシフェンは、ER−α36の発現が陽性であるMCF−7細胞の分裂をより有効に阻害した(図3B、右)。他方、タモキシフェンは反対の効果を及ぼした(図3B、左)。MCF−7細胞によるER−α36の発現が陽性である場合(MCF−7)、ラソフォキシフェンはタモキシフェンと比較してER−α36+のMCF−7細胞分裂をより有効に阻害した。(図3C)他方、MCF−7細胞がER−α36を発現しない場合(MCF−7/IL)、ラソフォキシフェンは、タモキシフェンと比較してMCF−7細胞分裂を阻害するより低い活性を呈し、過剰発現されたER−α36バリアントは獲得されたまたはde novoのタモキシフェン耐性を結果としてもたらし得ることを指し示した。
過剰発現されたER−α36バリアントは獲得されたde novoのタモキシフェン耐性を結果としてもたらし得るという本発明者らの仮説を検証するために、タモキシフェンを使用してMCF−7細胞を10ヶ月誘導した。ER−α66の発現が減少したことを本発明者らは発見した(図3A、上パネル)。対照的に、ER−α36の発現レベルは増進された(図4A、中パネル)。GPER1の発現レベルは影響されなかった(図4A、下パネル)。2μMのタモキシフェンは10ヶ月にわたってタモキシフェンにより誘導されたMCF−7細胞の増殖を阻害しなかった。対照的に、2μMのラソフォキシフェンは、同じ試験条件下で50%を上回る阻害活性を示した(図4B)。ラソフォキシフェンがER−α36アンタゴニストであり、タモキシフェン耐性およびER−α36+乳がんの増殖を阻害することが指し示された。
(実施例6)
ラソフォキシフェンは(de novoのまたは獲得された)ER−α36を発現する腫瘍細胞の増殖を阻害した
in vitroの結果を検証するために、本発明者らはヌードマウスにおいて異種移植H460腫瘍を構築した。腫瘍サイズはデジタルノギスを使用して測定した。腫瘍が60〜70mm3まで増大した時に、ゲフィチニブ、もしくはラソフォキシフェン、またはゲフィチニブとラソフォキシフェンとの組み合わせを2〜3週にわたって毎日マウスに投与した。ラソフォキシフェンは異種移植H460腫瘍の増殖を阻害したことを本発明者らは発見した(図7)。加えて、E2およびEGFRの両方は、ERK/MAPKおよびAKT/PI3Kシグナル伝達経路を活性化する。マウスにラソフォキシフェンとゲフィチニブとの組み合わせを投与した時に、阻害効果はラソフォキシフェンまたはゲフィチニブ単独による投与よりも一層顕著であった(図7−A、B)。したがって、ラソフォキシフェンはER−α36+がんの増殖を阻害する。ラソフォキシフェンおよびゲフィチニブの併用投与は、ER−α36+がんの増殖に対する阻害効果を増進させた。
ラソフォキシフェンおよびラロキシフェンの両方は、閉経後の女性において骨粗鬆症を予防するエストロゲン剤として市販された。ラソフォキシフェンはER−α36および古典的エストロゲン核内経路の阻害剤であること、およびE2はGPER1に結合し、Gαsシグナルを調節してInsP3Rを通じてサイトゾル[Ca2+]の上昇の増進を結果としてもたらすことを本発明者らは既に実証したので、ラソフォキシフェンはGPER1アゴニストであるという仮説を立てる。GPER1−EGFPは、GPER1−EGFPプラスミドを一過的にトランスフェクトしたHEK293細胞において過剰発現された(図11A)。本発明者らの結果は、GPER1アンタゴニストであるG15は、EGFPベクターをトランスフェクトした細胞と比較してGPER1−EGFPを過剰発現するHEK293細胞においてサイトゾル[Ca2+]iを有意に変化させなかったことを示した(図7B)。ラソフォキシフェンおよびラロキシフェンは、GPER1−EGFPを過剰発現するHEK293細胞においてサイトゾル[Ca2+]iを有意に増進させた(図11B)。サイトゾル[Ca2+]iシグナルはMIESのアゴニストと考えられ、またラソフォキシフェンおよびラロキシフェンはサイトゾル−Ca2+シグナルを上昇させたので、ラソフォキシフェンおよびラロキシフェンはGPER1のアゴニストと考えられた。したがって、ラソフォキシフェンおよびラロキシフェンは、骨においてGPER1シグナル伝達経路の活性化を介して骨粗鬆症を予防した。
ラソフォキシフェンは、骨粗鬆症を予防する選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして開発および市販された。それはまた、乳がんを予防することが報告された。しかしながら、機序はいまだに報告されていない。ラソフォキシフェンは、タモキシフェンと比較して、エストロゲン古典的核内経路を介してBcl−2発現をブロックするより弱い阻害剤であることを本研究は指し示した。興味深いことに、ラソフォキシフェンはER−αLBDに1.5nMの結合親和性を有することが報告されており、ラソフォキシフェンはタモキシフェンと比較してより高い効率で膜結合ERの生物学的機能を阻害し得ることを示唆する。ラソフォキシフェンはER−α36陽性がん細胞の増殖をブロックするER−α36アンタゴニストであることを本研究は指し示した。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
個体においてがんを治療する方法であって、前記個体に有効量のラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記がんがER−α36陽性がんである、方法。
(項目2)
前記がんが、乳がん、子宮内膜がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵臓がん、甲状腺がんおよび肝臓がんからなる群より選択される固形腫瘍である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記がんが乳がんである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記がんがタモキシフェン耐性乳がんである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記がんがトリプルネガティブ乳がんである、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記がんがEGFR陽性がんである、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記がんがEGFR陽性肺がんである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記個体にEGFRキナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記EGFRキナーゼ阻害剤が同時に投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記EGFRキナーゼ阻害剤が逐次的に投与される、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記EGFRキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブもしくはオルムチニブ、またはこれらの薬学的に許容される塩である、項目8〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記がんがHER2陽性がんである、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記がんがHER2陽性乳がんまたはHER2陽性胃がんである、項目16に記載の方法。
(項目14)
前記個体にHER2阻害剤を投与することをさらに含む、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記HER2阻害剤が同時に投与される、項目14に記載の方法。
(項目16)
ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記HER2阻害剤が逐次的に投与される、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブまたはアドトラスツズマブエムタンシン(T−DM1)である、項目14〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記がんにおけるER−α36の発現が、ER−α36ペプチドの存在により決定される、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記ER−α36ペプチドが、免疫ハイブリダイゼーション法[例えば、ウエスタンブロッティング、免疫組織学的染色または免疫蛍光染色]により測定される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記がんにおけるER−α36の発現が、ER−α36 mRNAの存在により決定される、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記ER−α36 mRNAが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(q−PCR)により測定される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記個体に有効量のラソフォキシフェンを投与することを含む、項目1〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記個体がヒトである、項目1〜22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
(i)ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物、および(ii)ER−α36ペプチドまたはER−α36 mRNAの存在を決定するための剤を含む、キット。
(項目25)
ER−α36ペプチドの存在を決定するための前記剤が、前記ER−α36ペプチドを認識する抗体である、項目24に記載のキット。
(項目26)
ER−α36 mRNAの存在を決定するための前記剤が、ER−α36 mRNAの定量的測定のためのオリゴヌクレオチドである、項目24に記載のキット。
(項目27)
有効量のラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩、ならびにEGFRキナーゼ阻害剤またはその機能的同等物およびHER2阻害剤またはその機能的同等物からなる群より選択される少なくとも1つの追加の剤を含む、医薬組成物。
(項目28)
前記EGFRキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブもしくはオルムチニブ、またはこれらの薬学的に許容される塩である、項目27に記載の医薬組成物。
(項目29)
前記HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、もしくはアドトラスツズマブエムタンシン(T−DM1)、またはこれらの薬学的に許容される塩である、項目27に記載の医薬組成物。
Claims (29)
- 個体においてがんを治療する方法であって、前記個体に有効量のラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記がんがER−α36陽性がんである、方法。
- 前記がんが、乳がん、子宮内膜がん、肺がん、胃がん、結腸がん、膵臓がん、甲状腺がんおよび肝臓がんからなる群より選択される固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが乳がんである、請求項2に記載の方法。
- 前記がんがタモキシフェン耐性乳がんである、請求項3に記載の方法。
- 前記がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項3に記載の方法。
- 前記がんがEGFR陽性がんである、請求項1に記載の方法。
- 前記がんがEGFR陽性肺がんである、請求項6に記載の方法。
- 前記個体にEGFRキナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項6または7に記載の方法。
- ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記EGFRキナーゼ阻害剤が同時に投与される、請求項8に記載の方法。
- ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記EGFRキナーゼ阻害剤が逐次的に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記EGFRキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブもしくはオルムチニブ、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんがHER2陽性がんである、請求項1に記載の方法。
- 前記がんがHER2陽性乳がんまたはHER2陽性胃がんである、請求項16に記載の方法。
- 前記個体にHER2阻害剤を投与することをさらに含む、請求項12または13に記載の方法。
- ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記HER2阻害剤が同時に投与される、請求項14に記載の方法。
- ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩および前記HER2阻害剤が逐次的に投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブまたはアドトラスツズマブエムタンシン(T−DM1)である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんにおけるER−α36の発現が、ER−α36ペプチドの存在により決定される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ER−α36ペプチドが、免疫ハイブリダイゼーション法[例えば、ウエスタンブロッティング、免疫組織学的染色または免疫蛍光染色]により測定される、請求項18に記載の方法。
- 前記がんにおけるER−α36の発現が、ER−α36 mRNAの存在により決定される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ER−α36 mRNAが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(q−PCR)により測定される、請求項20に記載の方法。
- 前記個体に有効量のラソフォキシフェンを投与することを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体がヒトである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (i)ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物、および(ii)ER−α36ペプチドまたはER−α36 mRNAの存在を決定するための剤を含む、キット。
- ER−α36ペプチドの存在を決定するための前記剤が、前記ER−α36ペプチドを認識する抗体である、請求項24に記載のキット。
- ER−α36 mRNAの存在を決定するための前記剤が、ER−α36 mRNAの定量的測定のためのオリゴヌクレオチドである、請求項24に記載のキット。
- 有効量のラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩、ならびにEGFRキナーゼ阻害剤またはその機能的同等物およびHER2阻害剤またはその機能的同等物からなる群より選択される少なくとも1つの追加の剤を含む、医薬組成物。
- 前記EGFRキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブもしくはオルムチニブ、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記HER2阻害剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、もしくはアドトラスツズマブエムタンシン(T−DM1)、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
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