JP2020514689A - 膵管腺癌の検出および処置のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月15日に出願された米国仮特許出願第62/435,024号明細書および米国仮特許出願第62/435,020号明細書の利益を主張するものであり、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、National Institutes of Healthにより与えられた助成金番号R03 CA123546の下で政府の支援により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
(a)この対象から得られた血液サンプルを少なくとも3種のバイオマーカー:CA19−9、TIMP1およびLRG1の分析のためのアッセイに適用すること、
(b)この血液サンプル中に存在する少なくとも3種のバイオマーカーの量を定量すること、
(c)存在するバイオマーカーの量に基づく統計的分析を適用して、対応する膵癌に関するバイオマーカースコアを決定し、それにより対象を膵癌に関して陽性または陰性のいずれかに分類すること
を概して含む方法である。
本明細書で使用される場合、用語「膵癌」は、細胞の異常な増殖を特徴とする膵臓の悪性新生物を意味し、この細胞の増殖は、この細胞の周囲の正常な組織の増殖を上回りかつこの正常な細胞の増殖と調和していない。
膵癌を分類するための最も一般的な方法は、膵癌を外科手術により切除し得るかどうか、および膵癌が広がっている場所に基づいて膵癌を下記の4つのカテゴリに分類することである:切除可能、切除可能境界、局所進行性または転移性。切除可能な膵癌を外科手術により切除し得る。この腫瘍は、膵臓のみに存在し得るかまたは膵臓を超えて広がり得るが、この腫瘍は、この領域の重要な動脈または静脈まで増殖していない。この腫瘍が膵臓外の領域に広がっているという証拠はない。今日の医療業界で一般的な標準的方法を使用すると、この病期で診断されるのは、患者のわずか約10%〜15%である。切除可能境界は、最初に診断された場合、外科手術により切除することが困難な場合または不可能な場合であるが、化学療法および/または放射線療法により最初に腫瘍を小さくし得、その後に切除縁陰性で切除し得る腫瘍を説明する。切除縁陰性は、視認できるがん細胞が取り残されていないことを意味する。局所進行性の膵癌は、膵臓周辺の領域にのみ依然として存在するが、近くの動脈もしくは静脈までまたは近くの臓器まで増殖していることから、外科手術により切除され得ない。しかしながら、局所進行性の膵癌が身体の任意の遠い部位まで広がっているという徴候はない。今日の医学業界で一般的な標準的方法を使用すると、この病期で診断されるのは、患者の約35%〜40%である。転移性は、癌が膵臓の領域を超えて他の臓器(例えば、肝臓または腹部の遠い領域)まで広がっていることを意味する。今日の医学業界で一般的な標準的方法を使用すると、この病期で診断されるのは、患者の約45%〜55%である。あるいは、他の癌で一般的に使用されているTNM病気分類システムを使用し得る(しかしながら、膵癌では一般的ではない)。このシステムは、腫瘍サイズ(T)、リンパ節への広がり(N)および転移(M)に基づく。
ヒト血漿サンプルの定量的質量分析(MS)分析を、既に説明されている(Faca et al.,PLoS Med.5(6):e123,2008)ように行った。症状の発症および診断前に血液を採取した膵臓の症例からなる1つのプールを重1,2,3−13C−アクリルアミド同位体で標識し、コントロールプールをこれらのプールの混合前に軽アクリルアミドで標識した。タンパク質を、Workstation Class−VP 7.4(Shimadzu Corporation)により制御される自動化オンライン2D−HPLCシステムで分離した。分離は、陰イオン交換クロマトグラフィーと、それに続く逆相クロマトグラフィーとからなった。各画分を凍結乾燥させ、溶液中で消化し、NanoLC−1D(Eksigent)と共にLTQ−Orbitrap(Thermo)質量分析計を使用するMSにより分析した。
全てのELISA実験に関して、各サンプルを二重にアッセイし、吸光度または化学発光をSpectraMax M5マイクロプレートリーダー(Molecular Devicesで測定した。内部コントロールサンプルを全てのプレートで実行し、プレート間のばらつきを補正するために、サンプルの各値を同一のプレート中の内部コントロールの平均値で除算した。
組換えNPC2(aa 20〜151;配列番号3;UniProtKB:P61916)に対するマウスモノクローナル抗体(#635および#675)を作製し、サンドインチELISAで使用した。
独立した複数の血液サンプルコホートを、PDAC症例(n=187)、良性の膵疾患(n=93)および健康コントロール(n=169)からなるプールから得た。全てのヒト血液サンプルをInstitutional Review Board(University of Michigan Comprehensive Cancer Center,Evanston Hospital,University of Utah,University of Texas MD Anderson Cancer Center and International Agency for Research on Cancer)の承認およびインフォームドコンセント後に得た。
綿密な定量的MSを使用する研究のために、6例の診断前PDAC症例(性別、男性;年齢中央値、66.5歳;範囲、62〜76歳)および6例の対応するコントロール(性別、男性;年齢中央値、67.0歳、範囲:61〜76歳)から血漿プールを構成した。これらのサンプルを、Carotene and Retinol Efficacy Trialの一部としてのサンプル収集から平均9.3ヶ月(範囲、8〜12ヶ月)後に病期IA(N=1)、IB(N=2)およびIIB(N=3)PDACと後に診断した対象から、ならびに年齢、性別および喫煙歴が一致しかつ4年間のフォローアップ期間をかけて癌と診断されていない同一のコホートからの6つのコホートから収集した。
75例のPDAC症例、27例の健康コントロールおよび19例の慢性膵炎症例からなる、Early Detection Research Networkの後援の下でUniversity of Michigan Comprehensive Cancer Centerから得た血漿サンプルを初期検証およびバイオマーカー選択(トリアージセット)に使用した。
73例の早期PDACを有する患者、60例の健康コントロール、60例の慢性膵炎を有する患者および14例の良性の膵嚢胞を有する患者からの血漿サンプルのさらなるセットをバイオマーカーの連続検証およびパネル開発に使用した。全ての慢性膵炎サンプルを、急性の再燃がない状態で診療所での選択的な設定で採取した。
39例の早期PDACおよび82例の健康コントロールからなる、組み合わされたバイオマーカーパネルを試験するためのさらなる独立した血漿サンプルセットをInternational Agency for Research on Cancerから得た。この試験セットの人口統計を表2に表す。
各アッセイに関して最低の検出値を補完した後、生アッセイデータを検出限界未満の値にlog2変換した。片側Wilcoxon順位和検定を使用し、PDAC症例と、健康コントロール、慢性膵炎症例および膵嚢胞症例とを比較してp値を算出した。適用した検定は、対立仮説AUC>0.50に対してAUC=0.50の帰無仮説を検定することを目的とした片側であった。受信者動作特性(ROC)曲線分析を実施して、PDAC症例の健康コントロール、慢性膵炎症例および膵嚢胞症例からの識別でのバイオマーカーの性能を評価した。各セットの小さいサンプルサイズのために、検証セット#1、#2および#3を、健康コントールの場合に平均が0でありかつ標準偏差が1であるようにデータを標準化することによるモデル開発のために組み合わせた。検証セット#3は、健康コントロールを含まなかったことから、良性の膵嚢胞サンプルが慢性膵炎サンプルと同一の平均および標準偏差を有するように結果を標準化した。MATLAB R2014bおよびSASバージョン9.3を使用して統計的分析を実施した。p<0.05を全ての分析において統計的に有意であるとみなした。
上記で説明したNPC2アッセイをこの研究に利用した。少なくとも17種のさらなるバイオマーカーパネル候補を表3に列挙する。
トリアージ
この研究のためのフロー図を図1に示す。簡潔に言うと、18種のバイオマーカー候補のプールをトリアーゼセットに対するスクリーニングによりトリミングした。12種のバイオマーカーのレベルは、健康コントロールと比較して、PDACにおいて統計的に有意な程度まで高く、それぞれ曲線下面積(AUC)>0.60およびp<0.05(Wilcoxon順位和検定)であった(図2A)。これらのバイオマーカーの7種(IGFBP2、LRG1、CA19−9、REG3A、COL18A1、TIMP1およびTNFRSF1A)のレベルも、慢性膵炎症例と比較しPDAC症例で統計的に有意な程度まで高く(p<0.05、Wilcoxon順位和検定)、>0.60のAUCであった(図2B)。これらの7種のバイオマーカー候補を検証セット#1、#2および#3に対するさらなる評価のためにトリアーゼパネルとして選択した。
次いで、トリアージパネル中のこれらの7種のバイオマーカー候補を、上記で説明される3種の検証セットによる分析にかけた。トリアージセットで選択された7種の全てのバイオマーカーのAUC値は、検証セット#1、#2および#3の対応するコントロールと比較して、血漿レベルがPDAC患者で一貫して上昇したことを示す(表4、表5および表6)。検証セット#2におけるPDAC対慢性膵炎症例の比較でのこれらの7種のマーカー(IGFBP2を除く)のAUCは、両方の検証セット#1および#2における健康コントロールおよび慢性膵炎症例からのPDAC症例の識別で>0.60であった。加えて、4種のバイオマーカー(CA19−9、TIMP1、LRG1およびIGFBP2)も、検証セット#3において良性の膵嚢胞症例と比較して、PDAC症例からの血漿サンプル中で<0.60のAUCを生じた(表6)。
早期PDACのためのバイオマーカーパネルを開発するために、検証セット#1、#2および#3の結果を標準化して組み合わせた。組み合わせた検証セットでは、PDAC症例における7種の全てのバイオマーカーのレベルは、健康コントロールおよび良性の膵疾患症例(慢性膵炎症例と良性の膵嚢胞症例との組合せ)の場合と比べて統計的に有意な程度(AUC>0.60;p<0.05、Wilcoxon順位和検定)まで高かった(表7)。次に、ロジスティック回帰モデルに基づく早期PDACのためのバイオマーカーパネルを開発した。
logit(p)=−1.97+1.7005×logTIMP1+0.93856×logLRG1+0.60639×logCA19.9
であり得、ここで、pは、所与のサンプル中に症例が存在する可能性を示す。このモデルは、ロジットリンク関数を使用する正規ロジスティック回帰モデルである。二値疾患状態(binary disease status)は、反応の役割を果たしており、マーカーは、共変量の役割を果たす。そのような回帰モデルをフィットさせるためのアルゴリズムは、標準的なものであり、一般化線形モデルの標準的なテキストで詳細に説明されている反復再加重手順に基づく(McCullogh et al.,Generalized Linear and Mixed Models(2008);Wiley Series in Probability and Statistics,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,New Jersey)。しかしながら、この標準的なアプローチは、モデルフィッティングに適用されるにもかかわらず、基礎となるAUCに推論を提供し得ない。AUCを参照するp値および信頼区間を提供するために、推定される係数の変動性を考慮に入れ得るために各ブートストラップサンプル内で係数の再推定(合計で1000回)が行われるブートストラップスキームを採用した。
logit(p)=−1.2497+0.50306×logTIMP1+0.25355×logLRG1+0.51564×logCA19.9
であり得、ここで、logは、2を底とする対数を指す。これは、ロジットリンク関数を利用し、かつ応答として二値疾患状態および共変量としてマーカーを使用することにより、正規ロジスティック回帰モデルをフィットさせることによって得られた。そのような回帰モデルをフィットさせるためのアルゴリズムは、標準的なものであり、一般化線形モデルの標準的なテキスト(McCullogh et al.,上記を参照されたい)で詳細に説明されている反復再加重手順に基づく。CA19−9単独と3種のマーカーパネルとの間のトレードオフを、グリッド検索によって変動した決定値に基づいて検討して、OR規則をさらに検討した。即ち、CA19−9のみまたは3種の全てのマーカーを通して計画行列が寄与している正規ロジスティック回帰モデルを検討した。この寄与を決定することになる閾値の点の細かいグリッドに基づいて、グリッドの全ての点に関して全てのモデルを繰り返しフィットさせた後に導き出し得る例示的なAUCを抽出した。
試験セットを使用して、3種のバイオマーカーTIMP1、LRG1およびCA19−9のパネルのさらなる盲検検証を実施した。3種の全てのバイオマーカーのレベルは、健康コントロールの場合と比べてPDAC症例において有意に高く、AUC(95%CI)は、CA19−9に関して0.821(0.736〜0.906)であり、TIMP1に関して0.730(0.626〜0.834)であり、LRG1に関して0.832(0.755〜0.909)であった(表10)。これらの3種のマーカーの線形結合により、AUC(95%CI)は0.903(0.838〜0.967)となり、これは、CA19−9単独のAUCと比べて統計的に有意な程度まで大きかった(p=0.001、ブートストラップ;p<0.001、尤度比検定;表11)。さらに、TIMP1、LRG1、CA19−9および共変量(求人センター、性別、年齢、喫煙状況およびアルコール消費で表される)の線形結合により、AUC(95%CI)は、0.929(0.878〜0.980)となり、これは、CA19−9および共変量の組合せのみ(AUC(95%CI)=0.848(0.778〜0.920)を超える統計的に有意な改善を示す(p=0.01、ブートストラップ;p<0.001、尤度比検定;表11)。共変量の包含により、3種のバイオマーカーパネルのみと比較して、性能が統計的に有意に改善された(p=0.03、ブートストラップ;p=0.004、尤度比検定;表11)。
様々な試薬を使用することを含み得る、バイオマーカーの検出、定量および分析の様々な方法またはアッセイは、この回帰モデルの改変を必要とする場合がある様々な結果を生じることを当業者は認識するであろう。具体的には、様々なアッセイは、例えば、様々な単位で表される結果を生じ得る。さらに、同一サンプルの二重アッセイにおける二重反応も異なる生結果を生じ得る。しかしながら、少なくとも3種のバイオマーカーTIMP1、LRG1およびCA19−9の組み合わされた検出、定量および分析は、本明細書で開示された回帰モデルに組み込まれた場合にPDACの決定的な診断をもたらす。
一例では、本明細書で開示された3種のバイオマーカーパネルに基づいてPDACに関してスクリーニングされた患者から血液サンプル(または他の流体生検もしくは組織生検)を採取し、ELISA(または他のアッセイ)で評価して、この患者中でのTIMP1、LRG1およびCA19−9のレベルを定量した。使用される特定のアッセイ(例えば、ELISA;表3)を考慮する少なくともこれらのバイオマーカーの正規化値は、例えば、TIMP1=0.6528ng/mL;LRG1=2.0498ng/mL;およびCA19−9=1.8160U/mLであり得た。次いで、生アッセイデータをlog2変換し、各コホートにおける健康サンプルに関する平均および標準偏差を算出する。次いで、健康サンプルが0の平均および1の標準偏差を有するようにデータを標準化し(Readj−meanhealthy)/(stdhealthy)、ここで、jは、j番目のサンプルである。
logit(p)=−1.97+1.7005×logTIMP1+0.93856×logLRG1+0.60639×logCA19.9
を使用して分析された場合、上記の患者は、2.1653の組み合わされたスコアを有することになる。特異度および感度の両方の考慮のための好ましいカットオフを考慮すると(表12)、そのような組み合わされたスコアを有する患者は、ほぼ確実にPDACを有するはずであり、その結果として、本明細書で論じたおよび当業者に既知の他のモダリティを使用するPDACの追跡試験および処置に向けられる。本明細書で説明される回帰モデルを使用すると、組み合わされたPDAC予測スコアがプラスであるほど、患者は、より確実にPDACを有する。逆に、組み合わされたPDAC予測スコアがマイナスであるほど、患者は、より確実にPDACを有しない。
非標的メタボロミクスアプローチを使用して、切除可能な膵管腺癌(PDAC)のために血漿由来代謝産物バイオマーカーパネルを開発した。液体クロマトグラフィー/質量分析を使用するマルチアッセイメタボロミクスアプローチを、20例(10例の早期および10例の後期)のPDAC症例ならびに20例の対応するコントロール(10例の健康対象;10例の慢性膵炎を有する対象)から採取した血漿に適用して、PDACのための候補代謝産物マーカーを同定し、候補マーカーを、9例のPDACおよび50例の良性の膵疾患(BPD)を有する対象からなる別の「確認」コホートに基づいて絞り込んだ。39例の切除可能なPDAC症例および82例の対応するコントロールからなる独立したコホートで盲検化検証を実施した。PDACのための候補バイオマーカーマーカーとして、下記を含む5種の代謝産物:アセチルスペルミジン、ジアセチルスペルミン、リゾホスファチジルコリン(18:0)、リゾホスファチジルコリン(20:3)およびインドール誘導体を発見コホートおよび「確認」コホートで同定した。ロジスティック回帰モデルに基づいて代謝産物パネルを開発し、組み合わされた発見コホートおよび「確認」コホートにおいて、この代謝産物パネルの、健康コントロールからPDACを識別する能力に関して評価した。得られたパネルは、0.90(95%C.I.:0.818〜0.989)の曲線下面積(AUC)を生じた。この代謝産物パネルの盲検化検証では、独立した検証コホートにおいて0.89(95%C.I.:0.828〜0.956)のAUCが生じた。この代謝産物マーカーと、本発明者らが既に同定したタンパク質マーカー(CA19−9、TIMP1およびLRG1)との組合せの重要な評価では、検証コホートにおいて0.92のAUCが生じ、これは、このタンパク質パネルのみ(AUC=0.86;p−値:0.024)と比べて統計的に有意に大きく、これは、3種タンパク質マーカーパネルと組み合わせた場合のこの代謝産物パネルの相補的性質を強調する。
全てのヒト血液サンプルをInstitutional Review Boardの承認およびインフォームドコンセント後に得た。初期の代謝産物発見研究のために、20例のPDACを有する患者(10例の早期PDACおよび10例の後期PDACを含む)、10例の健康コントロールならびに10例の慢性膵炎を有する患者からの血漿サンプルをEvanston Hospitalから得た(発見セット)。全ての慢性膵炎サンプルを、急性の再燃がない状態で診療所での選択的な設定で採取した。50例の低形成異常グレードの膵嚢胞を有する患者および9例の浸潤性IPMN(5例の早期腺癌および4例の後期腺癌)を有する患者からなる、Indiana University School of Medicineから得られた血漿サンプルをバイオマーカーの順次選択および初期検証(確認セット)に使用した。全ての患者は、嚢胞性病変の外科的切除を受け、外科手術前に血漿サンプルを採取した。形成異常グレードを外科的切除後に組織病理学的に確認し、WHO基準に従って決定した。39例の早期PDACおよび82例の健康コントロールからなる、組み合わされたバイオマーカーパネルを試験するためのさらなる独立した血漿サンプルをInternational Agency for Research on Cancerから得た(試験セット#1)。102例の低形成異常グレードの膵嚢胞を有する患者、12例の切除可能な浸潤性IPMNを有する患者およびIPMNを有する切除可能な8例のPDAC患者からなる、Indiana University School of Medicineからの別のサンプルセットを試験セット#2として適用した。この検証セットおよび試験セットにおける研究の流れ図および患者の臨床的特徴を図6ならびに表13および表14に表す。
PDAC細胞株(CFPAC、MiaPaCa、SU8686、BxPC3、CAPAN2、PANC03.27およびSW1990)を、10%FBSを含むRPMI−1640中で増殖させた。各細胞株の同一性を、PowerPlex 1.2キット(Promega)を使用して、mRNAおよび全タンパク質の溶解物の調製時に短いタンデム反復によるDNAフィンガープリンティングにより確認した。フィンガープリンティングの結果を、細胞株の一次供給源により維持されている参照フィンガープリントと比較した。細胞を6cmディッシュ(Thermo Scientific)に播種し、この細胞は、最初の播種から24時間後に70%(50〜80%)培養密度に達した。24時間後、細胞溶解物を、予め冷却した0.9%NaClで2回洗浄し、続いて予め冷却した抽出緩衝液(3:1イソプロパノール:超純水)1mLを添加してクエンチし、細胞培地を除去した。次いで、細胞を、抽出溶媒中で25cmセルスクレーパ(Sarstedt)を使用して掻き取り、1.5mLのエッペンドルフチューブに移した。短時間にわたりボルテックスした後、抽出された細胞溶解物を2,000×gで10分にわたり4℃において遠心分離した。その後、抽出された代謝産物を含む上清1mLを1.5mLのエッペンドルフチューブに移し、メタボロミック分析に必要とされるまで−20℃で貯蔵した。
細胞を12ウェルディッシュ(Costar)中においてRPMI 1640+10%FBS 1ml中で増殖させ、この細胞は、最初の播種の24時間後に70%(50〜80%)培養密度に達した。実験当日、この細胞を、5mMグルコースおよび0.5mMグルタミンを含む血清フリーRPMI(Fisher Scientific)500μLで2回洗浄した。次いで、5mMグルコースおよび0.5mMグルタミンを含む血清フリーRPMI(300μL)を各ウェルに添加し、細胞をインキュベートした。所定のインキュベーション期間(1、2、4および6時間)後に馴化培地250μLを回収した。ベースライン(T0)のために、培地を300μL添加した直後に250μL回収した。全ての時点を三重または四重に実施した。培地のみを含むブランクサンプルを含め、T0およびT6で回収した。6時間サンプルを使用して、データ正規化のために細胞数を計数した。全ての培地サンプルを回収した時点で、チューブを10分にわたり2000×gで遠心分離して残留細片を除去し、上清を1.5mLのエッペンドルフチューブに移し、メタボロミクス分析に使用するまで−80℃で貯蔵した。
96ウェルマイクロプレート(Eppendorf)中において、LCMSグレードのメタノール(ThermoFisher)30μLにより、予め分注したEDTA血漿(10μL)から血清代謝産物を抽出した。プレートを加熱密封し、750rpmで5分にわたりボルテックスし、室温で10分にわたり2000×gにおいて遠心分離した。上清(10μL)を96ウェルプレートに慎重に移し、沈殿したタンパク質を残した。この上清を100mMギ酸アンモニウム(pH3)10μLでさらに希釈した。親水性相互作用液体クロマトグラフィー(HILIC)分析のために、このサンプルをLCMSグレードのアセトニトリル(ThermoFisher)60μLで希釈し、C18分析のためのサンプルを水60μL(GenPure超純水システム、ThermoFisher)で希釈した。各サンプル溶液をLCMS分析のために384ウェルマイクロプレート(Eppendorf)に移した。
96ウェルマイクロプレート(Eppendorf)中において、LCMSグレードの2−プロパノール(ThermoFisher)30μLにより、予め分注したEDTA血漿サンプル(10μL)を抽出した。プレートを加熱密封し、750rpmで5分にわたりボルテックスし、室温で10分にわたり2000×gにおいて遠心分離した。上清(10μL)を96ウェルプレートに慎重に移し、沈殿したタンパク質を残した。この上清を1:3:2 100mMギ酸アンモニウム(pH3)(Fischer Scientific):アセトニトリル:2−プロパノール 90μLでさらに希釈し、LCMSを使用する液体分析のために384ウェルマイクロプレート(Eppendorf)に移した。
Xevo G2−XS四重極飛行時間(qTOF)質量分析計に連結された2Dカラム再生構成(IクラスおよびHクラス)を有するWaters Acquity(商標)UPLCシステムで非標的メタボロミクス分析を実行した。45℃でHILIC(Acquity(商標)UPLC BEHアミド、100Å、1.7μm 2.1×100mm、Waters Corporation、Milford,U.S.A)およびC18(Acquity(商標)UPLC HSS T3、100Å、1.8μm、2.1×100mm、Water Corporation,Milford,U.S.A)カラムを使用して、クロマトグラフィー分離を実施した。
リピドミック(lipidomic)アッセイのために、Xevo G2−XS四重極飛行時間(qTOF)質量分析計に連結された2Dカラム再生構成(IクラスおよびHクラス)を有するWaters Acquity(商標)UPLCシステムで非標的メタボロミクス分析を実行した。55℃でC18(Acquity(商標)UPLC HSS T3、100Å、1.8μm、2.1×100mm、Water Corporation,Milford,U.S.A)カラムを使用して、クロマトグラフィー分離を実施した。移動相は、(A)水、(B)アセトニトリル、(C)2−プロパノールおよび(D)500mMギ酸アンモニウム(pH3)であった。20%A、30%B、49%Cおよび1%Dの出発溶出勾配を5.5分にわたり10%B、89%Cおよび1%Dへ直線的に増加させ、その後、1.5分にわたり10%B、89%Cおよび1%Dでの定組成溶出ならびに1分にわたる最初の条件によるカラム平衡化が続いた。
質量分析データを、一次代謝産物の場合には50〜1200Da範囲内での、および複雑な脂質の場合には100〜2000Da内での感度、正および負のエレクエトロスプレーイオン化モードで取得した。エレクエトロスプレー取得のために、キャピラリー電圧を1.5kV(正)、3.0kV(負)に設定し、30Vのサンプルコーン電圧、120℃の供給源温度、50L/時のコーンガス流、および連続モードでの0.5秒のスキャン時間を有する800L/時の脱溶媒和ガス流速に設定した。ロックスプレー補正およびスキャンのためのロイシンエンケファリン;556.2771Da(正)および554.2615Da(負)を0.5分で実施した。別途指定しない限り、各サンプルの注入量は、3μLであった。サンプル取得期間にわたり装置感度を最適化するために装置の自動利得制御により取得を実行した。
LC−MSおよびMSeのデータのピークピッキングおよび保持時間アラインメントを、Progenesis QI(Nonlinear,Waters)を使用して実施した。データ処理およびピークアノテーションを、インハウスの自動パイプラインを使用して実施した。信頼のおける標準から作成したカスタマイズライブラリを使用して正確な質量および保持時間を一致させることにより、かつ/またはNIST MSMS、LipidBlastもしくはHMDB v3理論的断片化に対する実験に基づくタンデム質量分析データを一致させることにより、アノテーションを決定した。注入順序のドリフトを補正するために、実行シーケンスを通じて10回の注入毎に収集した品質コントロールサンプルの反復注入からのデータを使用して各特徴を正規化した。既に説明されている(1)Locally Weighted Scatterplot Smoothing (LOESS)シグナル補正(QC−RLSC)により、測定データを平滑化した。品質コントロールサンプルにおいて30未満の相対標準偏差(RSD)を示す検出された特徴のみをさらなる統計分析のために考慮した。データマトリックスの複雑さを低減するために、複数の付加物または取得モードの反復を有する注釈付きの機能を1つの代表的な固有の機能に折りたたんだ。特徴を複製精度(RSD<30)、強度、および理論的同位体分布に一致する最良の同位体類似性に基づいて選択した。所与の分析物に関する分析バッチ毎に実行された過去の品質コントロール参照サンプルの中央値に対する比として値を報告する。
CA19−9、LRG1およびTIMP1の血漿タンパク質濃度を、既に説明されているように決定した(Capello et al.,2017)。全てのELISA実験に関して、各サンプルを二重にアッセイし、吸光度または化学発光をSpectraMax M5マイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)で測定した。内部コントロールサンプルを全てのプレートで流し、サンプルの各値を同一プレート中の内部コントールの平均値で除算して、内挿変動性を補正した。
Badeaデータセットに関する遺伝子発現をoncomineデータベースからダウンロードした。サイトスコープを使用してネットワークを可視化した。
受信者動作特性(ROC)曲線分析を実施して、健康コントロールおよび良性の膵疾患(慢性膵炎または膵嚢胞)と診断された対象からのPDAC症例の識別でのバイオマーカーの性能を評価した。
膵癌代謝産物バイオマーカーの同定
非標的メタボロミクス分析を、20例のPDAC症例(10例の早期および10例の後期)ならびに20例の対応するコントロール(10例の健康対象および10例の慢性膵炎(CP)を有する対象)からなる発見コホート(セット#1)で実行した(図6)。有意なROC AUC(両側Wilcoxon順位和検定<0.05)に基づいて候補バイオマーカーを最初に選択し、91種の代謝産物が得られた(表15)。候補リストをさらに絞り込むために、メタボロミック分析を、9例のPDAC(5例の早期および4例の後期)ならびに50例の良性の膵疾患(BPD)(良性の膵嚢胞)を有する対象からなる独立した「確認」コホート(セット#2)で実行した。91種の元々の特徴のうち、16種は、有意なAUCを保持し、セット1で観察されたのと同一の相対的な変化の方向(増加/減少)を維持した(表16)。候補代謝産物をさらに洗練させて、(1)早期PDACとCPを有する対象との間で類似のレベルを示した代謝産物(片側Mann−Whitney U検定p<0.1)、および(2)CPと健康コントロールとの間で異なる代謝産物(片側Mann−Whitney U検定p<0.1)を除外した(表16)。個々の脂質種の場合、食事パターン等の外的要因に起因する非特異性を軽減するために、脂質クラス全体の中で性能特性の均一性を示す脂質を強調した(即ち、所与の脂質クラスにおいて検出された個々の脂質の>80%は、コントロールを比較して症例の一致した増加/減少を示した)(図7)。上述の基準を満たす合計5例の代謝産物を選択した。これらの5種の代謝産物は、(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、LPC(20:3)およびインドール誘導体であった(図8および表17)。
5種の代謝産物の盲検検証を個々におよびパネルとして39例の切除可能なPDAC症例および82例の対応する健康コントロールからなる血漿サンプルの独立したセットで実施した(試験セット#1)。5種の全てのバイオマーカーは、0.73〜0.84の範囲の個々のAUCを有する健康コントロールと比較して、PDAC症例において有意に異なっていた(片側p<0.001)(表19)。5種の全ての代謝産物は、初期コホートで観察されたものと同一の変化の方法(増加/減少)を示した。5−代謝産物パネルに関するロジスティック回帰モデルは、0.89(95%C.I.=0.828〜0.956)のAUCを生じ、95%の特異度で6%の感度を示す(図10および表19)。
既に早期PDACのためのタンパク質由来バイオマーカーパネルを開発し、このパネルを、本明細書で説明される同一の独立コホート(試験セット#1)で検証した。従って、代謝産物パネルおよびタンパク質パネルからなるハイパーパネルは、タンパク質パネルのみと比較して分類性能を改善するかどうかを調べた。訓練セット(29例のPDAC対10例の健康コントロール)におけるハイパーパネルのAUCは、95%CIで0.97のAUC(0.9278〜1.000)を生じた。1%のFPR値に対する代謝産物パネルのみの感度は、0.6897であると推定される。訓練セットにおけるハイパーパネルを考慮する場合、この推定値は、0.8621まで統計的に有意に改善される(対応する片側p値=0.0390)。訓練セットにおける、AUCに関するタンパク質パネル(AUC=0.95)およびハイパーパネル(AUC=0.97)の比較により、0.1074のp値が得られる(図11A)。タンパク質パネルに関する盲検検証(試験セット#1)中の対応する推定値は、0.86のAUCを生じたが、ハイパーパネルは、0.0236に等しい比較のための対応する片側p値と共に0.92のAUCを生じた(図11B)。これは、タンパク質パネルと比較してハイパーパネルの性能の全体としての統計的に有意な改善を実証し、これは、代謝産物パネルおよびタンパク質パネルが相補的であることを示す。
血漿AcSpermおよびDASの上昇が病状と関連しているかどうかを決定するために、5種のPDAC細胞株(CFPAC−1、MiaPaCa、SU8686、PANC03−27およびSW1990)由来の細胞溶解物および血清フリー馴化培地を分析した。細胞溶解物のメタボロミック分析により、5種の全ての細胞株におけるAcSpermおよびDASの検出可能なレベルを明らかにした。馴化培地の分析は、5種の全ての細胞株における陽性率のAcSperm蓄積を示し、5種の細胞株の3種で陽性率のDAS蓄積を観察した(図12A)。Badeaデータセットにおけるポリアミン関連酵素のmRNAの発現の調査は、隣接コントロール組織と比較してスペルミンシンターゼ(SMS)およびスペルミジン/スペルミンアセチルトランスフェラーゼ(SAT1)の有意な(対応のあるT検定)PDAC関連上昇を示したが、スペルミジンシンターゼ(SRM)、ポリアミンオキシダーゼ(PAOX)およびスペルミンオキシダーゼ(SMOX)は、有意に減少し(図11B))、これは、これらの酸化よりもむしろポリアミンのアセチル化の増加およびその後の分泌をまとめて示唆する。
PDAC細胞が細胞外脂質を異化する/除去するかどうかを決定するために、PANC1細胞およびSu8686細胞に由来の血清含有培地の脂質組成を馴化から24、48および72時間後に調べた。この分析は、LPC(18:0)およびLPC(20:3)(図12A)を含むいくつかのリゾリン脂質(図13)の時間依存的な減少を示した。同時に、LPCの分解生成物であるグリセロホスホコリンは、馴化培地中で時間依存的増加を示し(図12B)、これは、細胞外LPCの活発な異化をまとめて示唆する。リン脂質およびリゾリン脂質の異化に関与する酵素のmRNA発現の評価(図12C)は、Badeaデータセットにおける隣接コントロール組織と比べて、可溶性ホスホリパーゼA2−X(PLA2G10)、オートタキシン(ENPP2)およびリゾホスホリパーゼLYPLA1の有意な(両側Mann−Whitney U検定)PDAC関連の上昇を示した(図12D)。
本研究の主な目的は、切除可能なPDACに関する血漿代謝産物由来バイオマーカーパネルを同定して検証することであった。非標的メタボロミクスアプローチを使用して、検証コホート(試験セット#1)において0.89のAUCを生じる健康個体から切除可能なPDAC症例を識別し得る5−マーカー代謝産物バイオマーカーパネルを同定して検証した。代謝産物および既に同定したタンパク質パネルからなるハイパーパネルは、タンパク質パネルのみと比較して分類性能を有意に改善する(AUC:0.92対0.86;p:0.024;試験セット#1)ことが同様に実証され、これは、この代謝産物パネルの相補的性質を強調する。
上記の詳細な説明は、本開示の実施において当業者を補助するために提供される。しかしながら、本明細書で説明されかつ特許請求された開示は、本明細書で開示された具体的な実施形態により範囲が限定されるべきではなく、なぜなら、この実施形態は、本開示のいくつかの態様の例示として意図されているからである。あらゆる均等な実施形態が本開示の範囲内であることが意図されている。実際には、本開示の様々な改変形態は、本明細書で示されかつ説明されたものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない上述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような改変形態も添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
Claims (81)
- 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプル中のCA19−9抗原のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のTIMP1抗原のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のLRG1抗原のレベルを測定すること
を含み、
CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原の量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記サンプルを、CA19−9抗原に結合する第1のレポーター分子と接触させること、
前記サンプルを、TIMP1抗原に結合する第2のレポーター分子と接触させること、
前記サンプルを、LRG1抗原に結合する第3のレポーター分子と接触させること
を含み、
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子および前記第3のレポーター分子の量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原に結合するための手段を有する表面を提供すること、
前記生体サンプルと共に前記表面をインキュベートすること、
前記表面を、CA19−9抗原に結合する第1のレポーター分子と接触させること、
前記表面を、TIMP1抗原に結合する第2のレポーター分子と接触させること、
前記表面を、LRG1抗原に結合する第3のレポーター分子と接触させること、
前記表面と会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること、
前記表面と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること、
前記表面と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること
を含み、
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子および前記第3のレポーター分子の前記量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または疾患に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
CA19−9抗原に結合するための手段を有する第1の表面を提供すること、
TIMP1抗原に結合するための手段を有する第2の表面を提供すること、
LRG1抗原に結合するための手段を有する第3の表面を提供すること、
前記生体サンプルと共に前記第1の表面をインキュベートすること、
前記生体サンプルと共に前記第2の表面をインキュベートすること、
前記生体サンプルと共に前記第3の表面をインキュベートすること、
前記第1の表面を、CA19−9抗原に結合する第1のレポーター分子と接触させること、
前記第2の表面を、TIMP1抗原に結合する第2のレポーター分子と接触させること、
前記第3の表面を、LRG1抗原に結合する第3のレポーター分子と接触させること、
前記第1の表面と会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること、
前記第2の表面と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること、
前記第3の表面と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること
を含み、
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子および前記第3のレポーター分子の前記量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または疾患に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原に結合するための手段を有する表面を提供すること、
前記生体サンプルと共に前記表面をインキュベートすること、
前記表面を、CA19−9抗原に結合する第1のリレー分子と接触させること、
前記表面を、TIMP1抗原に結合する第2のリレー分子と接触させること、
前記表面を、LRG1抗原に結合する第3のリレー分子と接触させること、
前記表面を、前記第1のリレー分子に結合する第1のレポーター分子と接触させること、
前記表面を、前記第2のリレー分子に結合する第2のレポーター分子と接触させること、
前記表面を、前記第3のリレー分子に結合する第3のレポーター分子と接触させること、
前記第1のリレー分子およびCA19−9抗原と会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること、
前記第2のリレー分子およびTIMP1抗原と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること、
前記第3のリレー分子およびLRG1抗原と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること
を含み、
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子および前記第3のレポーター分子の前記量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
CA19−9抗原に結合するための手段を有する第1の表面を提供すること、
TIMP1抗原に結合するための手段を有する第2の表面を提供すること、
LRG1抗原に結合するための手段を有する第3の表面を提供すること、
前記生体サンプルと共に前記第1の表面をインキュベートすること、
前記生体サンプルと共に前記第2の表面をインキュベートすること、
前記生体サンプルと共に前記第3の表面をインキュベートすること、
前記第1の表面を、CA19−9抗原に結合する第1のリレー分子と接触させること、
前記第2の表面を、TIMP1抗原に結合する第2のリレー分子と接触させること、
前記第3の表面を、LRG1抗原に結合する第3のリレー分子と接触させること、
前記第1の表面を、前記第1のリレー分子に結合する第1のレポーター分子と接触させること、
前記第2の表面を、前記第2のリレー分子に結合する第2のレポーター分子と接触させること、
前記第3の表面を、前記第3のリレー分子に結合する第3のレポーター分子と接触させること、
前記第1のリレー分子およびCA19−9抗原と会合している前記第1のレポーター分子の量を測定すること、
前記第2のリレー分子およびTIMP1抗原と会合している前記第2のレポーター分子の量を測定すること、
前記第3のリレー分子およびLRG1抗原と会合している前記第3のレポーター分子の量を測定すること
を含み、
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子および前記第3のレポーター分子の前記量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 前記表面の少なくとも1つは、CA19−9、TIMP1およびLRG1からなる群から選択される抗原に選択的に結合する少なくとも1つのレセプター分子を含む、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表面の少なくとも1つは、固体粒子の表面である、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体粒子は、ビーズである、請求項8に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、酵素に連結されている、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のレポーター分子の少なくとも1つは、検出可能なシグナルを生成する、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 検出可能なシグナルは、分光測定法によって検出可能である、請求項11に記載の方法。
- 前記分光測定法は、質量分析法である、請求項12に記載の方法。
- 前記第1のレポーター分子は、CA19−9抗原に選択的に結合する、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のレポーター分子は、TIMP1抗原に選択的に結合する、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のレポーター分子は、LRG1抗原に選択的に結合する、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプルをCA19−9抗体と接触させ、かつ前記抗原と前記抗体との間の結合を観察することにより、前記生体サンプル中のCA19−9抗原のレベルを測定すること、
前記生体サンプルをTIMP1抗体と接触させ、かつ前記抗原と前記抗体との間の結合を観察することにより、前記生体サンプル中のTIMP1抗原のレベルを測定すること、
前記生体サンプルをLRG1抗体と接触させ、かつ前記抗原と前記抗体との間の結合を観察することにより、前記生体サンプル中のLRG1抗原のレベルを測定すること、
CA19−9、TIMP1およびLRG1レベルの測定値によって決定されるように、前記患者の状態を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないかのいずれかに割り当てること
を含む方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプル中のCA19−9抗原のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のTIMP1抗原のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のLRG1抗原のレベルを測定すること、
第1の標準値と比較してCA19−9抗原のレベルを決定することであって、比は、膵管腺癌を予測する、決定すること、
第2の標準値と比較してTIMP1抗原のレベルを決定することであって、比は、膵管腺癌を予測する、決定すること、
第3の標準値と比較してLRG1抗原のレベルを決定することであって、比は、膵管腺癌を予測する、決定すること、および
CA19−9、TIMP1およびLRG1レベルの前記比の統計分析によって決定されるように、前記患者の状態を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないかのいずれかに割り当てること
を含む方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を予測する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプル中のCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルを測定すること、および
前記CA19−9、TIMP1およびLRG1レベルの統計分析によって決定されるように、予測因子を算出すること
を含む方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプル中のCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルを測定すること、および
前記生体サンプル中の前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルの統計分析によって決定されるように、前記患者の状態を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないかのいずれかに割り当てること
を含む方法。 - 患者から得られた生体サンプルを使用して、膵管腺癌に対する感受性を検出する方法であって、
前記生体サンプル中に存在するCA19−9抗原のレベルに関して、前記CA19−9抗原に特異的な少なくとも1つの抗体または抗体画分を使用してアッセイすること、および
前記生体サンプル中に存在するTIMP1抗原のレベルに関して、前記TIMP1抗原に特異的な少なくとも1つの抗体または抗体画分を使用してアッセイすること、および
前記生体サンプル中に存在するLRG1抗原のレベルに関して、前記LRG1抗原に特異的な少なくとも1つの抗体または抗体画分を使用してアッセイすること、および
前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原の前記レベルが、膵管腺癌を有する前記患者の指標であるかどうかを決定すること
を含む方法。 - 膵管腺癌に対する感受性を検出する方法であって、
対象から生体サンプルを得ること、
抗CA19−9抗体またはその抗原結合断片による前記サンプルへのイムノアッセイを実施すること、
抗LRG1抗体またはその抗原結合断片による前記サンプルへのイムノアッセイを実施すること、
抗TIMP1抗体またはその抗原結合断片による前記サンプルへのイムノアッセイを実施すること
を含み、
前記抗体の結合は、前記対象中での膵管腺癌の指標であり、かつ前記イムノアッセイは、早期膵管腺癌を検出し得る、方法。 - 膵管腺癌に対する感受性を検出する方法であって、
個体から生体サンプルを得ること、
抗CA19−9抗体またはその抗原結合断片によるイムノアッセイを実施すること、
抗LRG1抗体またはその抗原結合断片によるイムノアッセイを実施すること、
抗TIMP1抗体またはその抗原結合断片によるイムノアッセイを実施すること、
CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルが、膵管腺癌を有する患者の指標であるかどうかを決定すること
を含む方法。 - CA19−9、LRG1およびTIMP1レベルの決定は、実質的に同時に行われる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- CA19−9、LRG1およびTIMP1レベルの決定は、段階的に行われる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 膵管腺癌を有するか、または膵管腺癌を有しないという割り当てへの患者の病歴情報の包含を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 膵管腺癌を有すると割り当てられた患者に少なくとも1つの代替診断試験を施すことを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代替診断試験は、少なくとも1つのctDNAのアッセイまたは配列決定を含む、請求項27に記載の方法。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法のためのキットであって、
CA19−9抗原の検出のための第1の溶質、
LRG1抗原の検出のための第2の溶質、および
TIMP1抗原の検出のための第3の溶質
を含む試薬溶液を含むキット。 - 請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法のためのキットであって、
CA19−9抗原の検出のための第1の溶質を含む第1の試薬溶液、
LRG1抗原の検出のための第2の溶質を含む第2の試薬溶液、および
TIMP1抗原の検出のための第3の溶質を含む第3の試薬溶液
を含むキット。 - 前記試薬溶液を生体サンプルと接触させるためのデバイスを含む、請求項29または30に記載のキット。
- 少なくとも1つの抗原に結合するための手段を有する少なくとも1つの表面を含む、請求項29または30に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの抗原は、CA19−9、LRG1およびTIMP1からなる群から選択される、請求項32に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの表面は、ctDNAに結合するための手段を含む、請求項33に記載のキット。
- 前記生体サンプル中の(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のリゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のリゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)のレベルを測定すること、および
前記生体サンプル中のインドール誘導体のレベルを測定すること
をさらに含み、
(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)および前記インドール誘導体の量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプル中の(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のジアセチルスペルミン(DAS)のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のリゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)のレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のリゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)のレベルを測定すること、および
前記生体サンプル中のインドール誘導体のレベルを測定すること
を含み、
(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)および前記インドール誘導体の量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 血漿由来バイオマーカーパネルおよびタンパク質マーカーパネルを含む、膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記血漿由来バイオマーカーパネルは、(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)およびインドール誘導体を含み、
前記タンパク質バイオマーカーパネルは、CA19−9、LRG1およびTIMP1を含み、
前記方法は、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプル中の前記血漿由来バイオマーカーおよび前記タンパク質バイオマーカーのレベルを測定すること
を含み、
前記血漿由来バイオマーカーおよび前記タンパク質バイオマーカーの量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 1つまたは複数のタンパク質バイオマーカーおよび1つまたは複数の代謝産物マーカーのレベルを決定することを含む、膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記サンプルを、CA19−9抗原に結合する第1のレポーター分子と接触させること、
前記サンプルを、TIMP1抗原に結合する第2のレポーター分子と接触させること、
前記サンプルを、LRG1抗原に結合する第3のレポーター分子と接触させること、および
前記1つまたは複数のバイオマーカーの前記レベルを決定することであって、前記1つまたは複数のバイオマーカーは、(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)およびインドール誘導体からなる群から選択される、決定すること
を含み、
前記第1のレポーター分子、前記第2のレポーター分子、前記第3のレポーター分子および前記1つまたは複数のバイオマーカーの量は、前記患者を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないと分類する、方法。 - 膵管腺癌に対する患者の感受性を決定する方法であって、
前記患者から生体サンプルを得ること、
前記生体サンプル中のCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルを測定すること、および
前記生体サンプル中の、(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)およびインドール誘導体からなる群から選択される1つまたは複数の代謝産物マーカーのレベルを測定すること、
前記生体サンプル中のCA19−9抗原、TIMP1抗原、LRG1抗原、(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)および前記インドール誘導体の前記レベルの統計的分析によって決定されるように、前記患者の状態を膵管腺癌に対して感受性であるか、または膵管腺癌に対して感受性ではないかのいずれかに割り当てること
を含む方法。 - 膵管腺癌に対して感受性の疑いがある患者を処置する方法であって、
前記患者を、請求項36〜39のいずれか一項に記載の方法により、膵管腺癌に対する感受性に関して分析すること、
前記腺癌に対して治療上有効な量の処置を施すこと
を含む方法。 - 前記処置は、外科手術、化学療法、放射線療法、標的療法またはこれらの組合せである、請求項40に記載の処置する方法。
- CA19−9、TIMP1およびLRG1からなる群から選択される抗原に選択的に結合する少なくとも1つのセレプター分子を含む、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- CA19−9、TIMP1、LRG、(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)または前記インドール誘導体の前記量の検出は、固体粒子の使用を含む、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体粒子は、ビーズである、請求項43に記載の方法。
- 前記レポーター分子の少なくとも1つは、酵素に連結されている、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質マーカーまたは代謝産物マーカーの少なくとも1つは、検出可能なシグナルを生成する、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 検出可能なシグナルは、分光測定法によって検出可能である、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分光測定法は、質量分析法である、請求項47に記載の方法。
- 膵管腺癌を有するか、または膵管腺癌を有しないという割り当てへの患者の病歴情報の包含を含む、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 膵管腺癌を有すると割り当てられた患者に少なくとも1つの代替診断試験を施すことを含む、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの代替診断試験は、少なくとも1つのctDNAのアッセイまたは配列決定を含む、請求項50に記載の方法。
- 請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法のためのキットであって、
CA19−9抗原の検出のための第1の溶質、
LRG1抗原の検出のための第2の溶質、
TIMP1抗原の検出のための第3の溶質、
(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)の検出のための第4の溶質、
ジアセチルスペルミン(DAS)の検出のための第5の溶質、
リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)の検出のための第6の溶質、
リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)の検出のための第7の溶質、および
前記インドール誘導体の検出のための第8の溶質
を含む試薬溶液を含むキット。 - 請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法のためのキットであって、
CA19−9抗原の検出のための第1の溶質を含む第1の試薬溶液、
LRG1抗原の検出のための第2の溶質を含む第2の試薬溶液、
TIMP1抗原の検出のための第3の溶質を含む第3の試薬溶液、
(N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)の検出のための第4の溶質を含む第4の試薬溶液、
ジアセチルスペルミン(DAS)の検出のための第5の溶質を含む第5の試薬溶液、
リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)の検出のための第6の溶質を含む第6の試薬溶液、
リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)の検出のための第7の溶質を含む第7の試薬溶液、および
前記インドール誘導体の検出のための第8の溶質を含む第8の試薬溶液
を含むキット。 - 前記試薬溶液を生体サンプルと接触させるためのデバイスを含む、請求項52または53に記載のキット。
- 少なくとも1つの抗原に結合するための手段を有する少なくとも1つの表面を含む、請求項52または53に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの抗原は、CA19−9、LRG1およびTIMP1からなる群から選択される、請求項55に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの表面は、ctDNAに結合するための手段を含む、請求項55に記載のキット。
- 患者の膵管腺癌(PDAC)の処置またはその悪化の予防の方法であって、前記患者におけるCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、前記患者を、PDACを有するか、またはPDACに対して感受性であると分類し、前記方法は、
i.PDACを有する前記患者に化学療法剤を投与すること、
ii.PDACを有する前記患者に治療放射線を投与すること、および
iii.PDACを有する前記患者の癌性組織の部分的または完全な外科的切除のための外科手術
の1つまたは複数を含む、方法。 - 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、上昇している、請求項58に記載の方法。
- 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、PDACを有しない参照患者または参照群でのCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルと比較して上昇している、請求項58に記載の方法。
- 前記参照患者または参照群は、健康である、請求項60に記載の方法。
- AUC(95%CI)は、少なくとも0.850である、請求項58に記載の方法。
- AUC(95%CI)は、少なくとも0.900である、請求項58に記載の方法。
- 前記患者のPDACを有するとの分類は、それぞれ95%および99%の特異度で0.849および0.658の感度を有する、請求項58に記載の方法。
- 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、慢性膵炎を有する参照患者または参照群でのCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルと比較して上昇している、請求項58に記載の方法。
- 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、良性の膵疾患を有する参照患者または参照群でのCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルと比較して上昇している、請求項58に記載の方法。
- AUC(95%CI)は、少なくとも0.850である、請求項66に記載の方法。
- AUC(95%CI)は、少なくとも0.900である、請求項66に記載の方法。
- 前記患者のPDACを有するとの分類は、それぞれ95%および99%の特異度で0.849および0.658の感度を有する、請求項58に記載の方法。
- 前記PDACは、切除可能境界病期においてまたはその前に診断されている、請求項58に記載の方法。
- 前記PDACは、切除可能病期で診断されている、請求項58に記載の方法。
- 患者の膵管腺癌(PDAC)の処置またはその悪化の予防の方法であって、前記患者におけるCA19−9抗原、TIMP1抗原、LRG1、N1/N8)−アセチルスペルミジン(AcSperm)、ジアセチルスペルミン(DAS)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(18:0)、リゾホスファチジルコリン(LPC)(20:3)およびインドール誘導体のレベルは、前記患者を、PDACを有するか、またはPDACに対して感受性であると分類し、前記方法は、
i)PDACを有する前記患者に化学療法剤を投与すること、
ii)PDACを有する前記患者に治療放射線を投与すること、および
iii)PDACを有する前記患者の癌性組織の部分的または完全な外科的切除のための外科手術
の1つまたは複数を含む、方法。 - 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、上昇している、請求項72に記載の方法。
- 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、PDACを有しない参照患者または参照群でのCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルと比較して上昇している、請求項72に記載の方法。
- 前記参照患者または参照群は、健康である、請求項72に記載の方法。
- 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、慢性膵炎を有する参照患者または参照群でのCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルと比較して上昇している、請求項72に記載の方法。
- 前記CA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルは、良性の膵疾患を有する参照患者または参照群でのCA19−9抗原、TIMP1抗原およびLRG1抗原のレベルと比較して上昇している、請求項72に記載の方法。
- 前記患者は、PDACのリスクが高い、請求項72に記載の方法。
- 前記患者は、真性糖尿病が新たに発症した50歳超であるか、慢性膵炎を有するか、膵臓のムチン分泌嚢胞と偶然に診断されているか、または前記高リスク群の1つの無症候性家系である、請求項58〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 膵管腺癌に対する感受性の疑いがある患者を処置する方法であって、
前記患者を、請求項1〜79のいずれか一項に記載の方法により、膵管腺癌に対する感受性に関して分析すること、
前記腺癌に対して治療上有効な量の処置を施すこと
を含む方法。 - 前記処置は、外科手術、化学療法、放射線療法、標的療法またはこれらの組合せである、請求項80に記載の処置する方法。
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