JP2020513036A5

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Publication number: JP2020513036A5
Application number: JP2020504094A
Authority: JP
Filing date: 2018-04-04
Publication date: 2021-05-13

Claims

１４〜４０個の環原子を含む大環状化合物であって、
（ａ）哺乳類標的タンパク質相互作用部分、及び
（ｂ）プレゼンタータンパク質結合部分を含み、
前記化合物及びプレゼンタータンパク質が、標的タンパク質に特異的に結合する複合体を形成し、前記化合物及び前記プレゼンタータンパク質のそれぞれが、前記複合体の形成の不在下では、前記標的タンパク質に実質的に結合しない、もしくは
前記化合物及びプレゼンタータンパク質が、前記複合体の形成の不在下での前記標的タンパク質に対する前記化合物及び前記プレゼンタータンパク質のそれぞれの親和性よりも少なくとも５倍大きい親和性で標的タンパク質に結合する複合体を形成する、前記化合物、
またはその薬学的に許容され得る塩。
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式Ｉ：

の構造を含み、
式中、ｎが、０または１であり、
Ｘ^１及びＸ^３が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^３Ｒ^４、またはＮＲ^５であり、
Ｘ^２が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、もしくはＲ^４のうちのいずれか２つが、それらが結合する１個もしくは複数の原子と一緒になって、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、もしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ^５が、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^５及びＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、もしくはＲ^４のうちの１つが、それらが結合する１個もしくは複数の原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式ＩＩ〜ＩＶ：

のいずれか１つの構造を含み、
式中、ｏ、及びｐが、独立して、０、１、または２であり、
ｑが、０〜７の間の整数であり、
ｒが、０〜４の間の整数であり、
Ｘ^４及びＸ^５がそれぞれ、独立して、存在しない、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^１１であり、
各Ｒ^６及びＲ^７が、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^６及びＲ^７が、それらが結合する炭素原子と組み合わさって、Ｃ＝Ｏを形成し、
各Ｒ^８が、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、または２つのＲ^８が組み合わさって、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールを形成し、
Ｒ^９及びＲ^１１が、独立して、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０が、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１２及びＲ^１３がそれぞれ、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、Ｃ_３−Ｃ_７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、及び任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式Ｖ：

の構造を含み、
式中、Ｒ^１４が、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式ＶＩまたはＶＩＩ：

の構造を含み、
式中、ｓ及びｔがそれぞれ、独立して、０〜７の整数であり、
Ｘ^６及びＸ^７がそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５及びＲ^１７がそれぞれ、独立して、水素ヒドロキシル、または任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１８がそれぞれ、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１９が、水素、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、及び任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ａｒが、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールまたは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記標的相互作用部分が、式ＩＸ：

の構造を含み、
式中、ｕが、１〜２０の整数であり、
各Ｙが、独立して、任意のアミノ酸、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ＳＯ_２であるか、または式Ｘ〜ＸＩＩＩ：

のいずれか１つの構造を有し、
式中、各Ｒ^２０が、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたアリール、Ｃ_３−Ｃ_７カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、及び任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_７カルボシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^１９が、任意のＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、もしくはＲ^３０と組み合わさって、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ^２１及びＲ^２２が、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲ^２０及びＲ^２１が組み合わさって、＝Ｏ、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルを形成するか、またはＲ^２１もしくはＲ^２２が、任意のＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、もしくはＲ^３０と組み合わさって、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、及びＲ^２６が、独立して、水素、ヒドロキシルであるか、またはＲ^２２及びＲ^２３が組み合わさって、＝Ｏを形成するか、またはＲ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、もしくはＲ^２６が、任意のＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、もしくはＲ^３０と組み合わさって、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、及びＲ^３０が、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、もしくはＲ^３０が、任意のＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、もしくはＲ^３０と組み合わさって、任意選択で置換されたＣ_３−Ｃ_１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロシクリル、もしくは任意選択で置換されたＣ_２−Ｃ_９ヘテロアリールを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が、式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩ：

のいずれか１つの構造を有する、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記標的タンパク質への結合に関与する各環原子を含む分子の部位が、構造：

を有さない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が、構造：

を含まない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記複合体が、前記標的タンパク質に、前記複合体がｍＴＯＲ及び／またはカルシニューリンのそれぞれに結合するよりも、少なくとも５倍大きい親和性で結合する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記複合体が、前記標的タンパク質に、前記化合物が前記プレゼンタータンパク質との複合体において結合していないときの前記標的に対する前記化合物の親和性よりも、少なくとも５倍大きい親和性で結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記複合体が、前記標的タンパク質に、前記プレゼンタータンパク質が前記化合物との複合体において結合していないときの前記標的に対する前記プレゼンタータンパク質の親和性よりも、少なくとも５倍大きい親和性で結合する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記複合体が、前記標的タンパク質及び前記標的タンパク質に特異的に結合するリガンド間の天然に生じる相互作用を阻害する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記プレゼンタータンパク質が、プロリルイソメラーゼである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記プレゼンタータンパク質が、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、またはＰＩＮ１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記哺乳類標的タンパク質が、ＧＴＰアーゼ、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質、グアニンヌクレオチド交換因子、熱ショックタンパク質、イオンチャネル、コイルドコイルタンパク質、キナーゼ、ホスファターゼ、ユビキチンリガーゼ、転写因子、クロマチン修飾因子／再構成因子、または古典的なタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン及びモチーフを伴うタンパク質である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩及びプレゼンタータンパク質を含むプレゼンタータンパク質／化合物複合体。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
標的タンパク質を調節する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、請求項１７に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体、または請求項１８に記載の組成物であって、前記方法が、前記標的タンパク質を、調節量の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩、前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体、または前記組成物と接触させることを含む、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プレゼンタータンパク質／化合物複合体、または組成物。
標的タンパク質を調節する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１８に記載の組成物であって、前記方法が、請求項１７に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体を細胞内で、前記細胞を有効量の前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩または前記組成物と接触させることにより、形成することを含む、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、または組成物。
標的タンパク質を調節する方法に使用するための、請求項１７に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体であって、前記方法が、前記標的タンパク質を、前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体と接触させることを含む、プレゼンタータンパク質／化合物複合体。
プロリルイソメラーゼ活性を阻害する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１８に記載の組成物であって、前記方法が、前記プロリルイソメラーゼを発現する細胞を、前記化合物または前記組成物と、前記化合物及び前記プロリルイソメラーゼ間の複合体の形成を可能とする条件下で、接触させることを含み、それによりプロリルイソメラーゼ活性を阻害する、化合物またはその薬学的に許容され得る塩または組成物。
請求項１７に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体を細胞内で形成する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、または請求項１８に記載の組成物であって、前記方法が、前記プレゼンタータンパク質を発現する細胞を、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩または前記組成物と、前記化合物及び前記プレゼンタータンパク質間の複合体の形成を可能とする条件下で、接触させることを含む、化合物またはその薬学的に許容され得る塩または組成物。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を生成するように改変されているＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌株を培養すること、及び前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を発酵ブロスから単離することを含む、方法。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の細菌株を、前記株が前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を生成する条件下で培養すること、及び前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩を発酵ブロスから単離することを含む、方法。
（ｉ）哺乳類標的タンパク質及び（ｉｉ）プレゼンタータンパク質／化合物複合体を含み、前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体が、プレゼンタータンパク質及び請求項１〜１６のいずれか一項に記載の大環状化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、三分子複合体。
１４〜４０個の環原子、哺乳類標的タンパク質相互作用部分、及びプレゼンタータンパク質結合部分からなる大環状化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む化合物集合体であって、前記大環状化合物が、プレゼンタータンパク質と一緒になって、標的タンパク質に特異的に結合する複合体を形成し、前記大環状化合物及び前記プレゼンタータンパク質が、前記複合体の形成の不在下では、前記標的タンパク質に実質的に結合しない、化合物集合体。