JP2020509038A

JP2020509038A - Methods for preparing fungicidal compounds

Info

Publication number: JP2020509038A
Application number: JP2019547390A
Authority: JP
Inventors: ジェラルディンシー．ハリマン，; マシューダブリュー．レイティ，; デモラデイ，シルヴァーナマルセルレイト; ウィリアムエイチ．ミラー，; トニ−ジョーポール，; ハインリヒジェイ．ショスタレス，; ロイドジェイ．シモンズ，; ウルシュラジェイ．スロムチェンスカ，; ダニエルピー．ウォーカー，; ショミールゴーシュ，; ジョンピー．ローソン，
Original assignee: ギリアドアポロ，エルエルシー; モンサントテクノロジーエルエルシー
Priority date: 2017-03-03
Filing date: 2018-03-02
Publication date: 2020-03-26
Also published as: CN110382504A; EA201991880A1; KR20190125359A; AR111224A1; CO2019009579A2; WO2018161008A1; EP3589635A1; CA3054810A1; AU2018227575A1; BR112019017915A2

Abstract

本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載の化合物は、殺虫剤としての活性を示し、例えば、植物における病原菌および病原菌によって生じる病害を防除するための方法において有用である。キラル有機金属触媒の存在下での不斉還元によって、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製することも対象とする。As used herein, Formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-089, I-090, I-095, I-171, I-181, I-184, I-186, I-189, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I-220, I- 229, I-231, I-233, I-234, I-246, I-251, I-258, I-259, I-262, I-263, I-285, I-323 and I-400 Methods are provided for preparing stereoisomerically enriched compounds. The compounds described herein exhibit activity as insecticides and are useful, for example, in methods for controlling pathogens and diseases caused by pathogens in plants. It is also directed to the preparation of stereoisomerically enriched compounds of formula V-1 or V-2-F by asymmetric reduction in the presence of a chiral organometallic catalyst.

Description

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／４６６，９４４号（２０１７年３月３日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。 REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims the benefit of US Provisional Application No. 62 / 466,944, filed March 3, 2017, under 35 USC 119 (e). The entirety of this US provisional application is incorporated herein by reference.

分野
殺真菌剤として有用な、立体異性体的に富化された化合物を調製するための方法が本明細書で提供される。 FIELD Provided herein are methods for preparing stereoisomerically enriched compounds useful as fungicides.

背景
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（「ＡＣＣａｓｅ」）は、真核生物および原核生物の両方における脂肪酸生合成の律速段階のための必須の触媒である。植物病原性真菌は、田畑においてまたは収穫後のいずれかで作物植物に感染し得、世界的に農業従事者および生産者に相当の経済的損失をもたらす。農業への影響に加えて、真菌またはそれらが生成する毒素で汚染された食品および飼料をヒトまたは家畜が摂取した場合、多数の消耗性の病害または死亡が発生し得る。およそ１０，０００種の真菌が、作物を害し、品質および収量に影響を及ぼすことが公知である。病原菌およびそれらが引き起こす病害の蔓延をくい止めるために、作物の輪作、抵抗性品種の育種、農薬の適用およびこれらの戦略の組合せが、一般に用いられる。 Background Acetyl-CoA carboxylase ("ACCase") is an essential catalyst for the rate-limiting step in fatty acid biosynthesis in both eukaryotes and prokaryotes. Phytopathogenic fungi can infect crop plants either in the field or after harvest, causing considerable economic loss to farmers and producers worldwide. In addition to agricultural effects, a number of debilitating diseases or deaths can occur when humans or livestock consume food and feed contaminated with fungi or the toxins they produce. Approximately 10,000 fungi are known to damage crops and affect quality and yield. Crop rotation, breeding of resistant varieties, application of pesticides and combinations of these strategies are commonly used to halt the spread of pathogens and the diseases they cause.

殺真菌活性を示し、組成物の調製に有用であり、病原菌を防除するための方法に従う化合物が、各々２０１６年１１月２２日に出願された米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号、同第２０１７／０１６６５８２号、同第２０１７／０１６６５８３号および同第２０１７／０１６６５８５号に記載されており、これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
殺真菌活性を示すこれらのおよび他の化合物を合成するためのプロセスおよび方法を提供することへのニーズが、当技術分野において存在している。 Compounds that exhibit fungicidal activity, are useful in the preparation of compositions, and are subject to methods for controlling pathogens are disclosed in US Patent Application Publication Nos. 2017/0166584 and 2017, each filed on November 22, 2016. No./0166582, 2017/0166583 and 2017/0166655, which are incorporated herein by reference in their entirety.
There is a need in the art to provide processes and methods for synthesizing these and other compounds that exhibit fungicidal activity.

米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号明細書US Patent Application Publication No. 2017/0166584 米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８２号明細書US Patent Application Publication No. 2017/0166582 米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８３号明細書US Patent Application Publication No. 2017/0166583 米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８５号明細書US Patent Application Publication No. 2017/0166585

要旨
本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物、その塩ならびにその中間体および前駆体を調製するために有用な方法が提供される。 SUMMARY As used herein, formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-089, I-090, I-095, I-171, I-181, I-184. , I-186, I-189, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I-220, I -229, I-231, I-233, I-234, I-246, I-251, I-258, I-259, I-262, I-263, I-285, I-323 and I-400 There are provided methods useful for preparing the stereoisomerically enriched compounds of, their salts, and intermediates and precursors thereof.

例えば、本明細書において、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 For example, as used herein, the formula V-1 or V-2-F:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula IV-1 or IV-2-F:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium, whereby a stereoisomerically enriched compound of formula V-1 or V-2-F, respectively. Providing a compound or salt of the formula: wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , A method is provided wherein R ² is hydrogen or F.

本明細書においてまた、式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、それぞれ式Ｖ−３またはＶ−４−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 Also herein, the formula V-3, V-4-F or V-4-F-1a:

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula IV-3, IV-4-F or IV-4-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium to provide a stereoisomerically enriched compound of formula V-3 or V-4-F, respectively. Wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , wherein R ² is hydrogen Or F. A method is provided.

本明細書においてまた、式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、それぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 Also herein, the formula V-5, V-6-F or V-6-F-1a:

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula IV-5, IV-6-F or IV-6-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium to produce a compound of formula V-5, V-6-F or V-6-F-1a, respectively. Where R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) an OCH _² CH _3, ^R ₂ is hydrogen or F, method is provided.

本明細書においてまた、式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 Also herein, the formula V-7-F or V-7-F-1a:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula IV-7-F or IV-7-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium to produce a stereoisomerically Wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , wherein the compound or salt is provided. Provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 In this specification also, formulas I-020, I-074, I-064, I-014, I-184, I-211, I-212 or I-213:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula V-5-F:

Is contacted with methanesulfonic anhydride in the mesylation zone containing the reaction medium in the presence of a base, whereby the compound of formula VI-5-F:

And providing a compound or salt of formula VI-5-F with isopropanol, methoxyethanol, ethylene glycol, (R) -3-hydroxy-2- Reacting with an alcohol selected from the group consisting of methylpropanenitrile, (S) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile and 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile, thereby obtaining a compound of formula I-020, I- 074, I-064, I-014, I-184, I-211, I-212 or I-213, comprising providing a stereoisomerically enriched compound or salt, wherein R ¹ is, 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl, or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , a method is provided of It is.

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-082 or I-171:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-6-TF:

Is contacted with methanesulfonic anhydride in the presence of a base in a mesylation zone containing the reaction medium, whereby a compound of formula VI-6-TF:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VI-6-TF or a salt thereof with methoxyethanol, thereby providing a stereoisomerically enriched compound of Formula I-082 Providing a compound or salt enriched in, and providing a compound or salt of Formula I-082, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-171. A method is provided, including:

本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−１−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルである、方法が提供される。 In this specification also, the formulas I-020, I-074, I-014, I-211, I-212 or I-213:

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula V-1-F:

Is contacted with methanesulfonic anhydride in the presence of a base in a mesylation zone containing the reaction medium, whereby a compound of formula VI-1-F:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VI-1-F or a salt thereof, wherein isopropanol, methoxyethanol, (S) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile, Reacting with an alcohol selected from the group consisting of (R) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile and 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile, thereby obtaining a compound of formula VII-1-TF-1; VII-1-TF-2, VII-1-PF-1, VII-1-TF-3, VII-1-TF-4 or VII-1-TF-5:

Providing a stereoisomerically enriched compound of the formula: or a salt thereof, of the formula VII-1-TF-1, VII-1-TF-2, VII-1-PF-1; The compound or salt of VII-1-TF-3, VII-1-TF-4 or VII-1-TF-5 is treated with an acid in the deprotection zone, whereby the compound of formula VIII-1 -TF-1, VIII-1-TF-2, VIII-1-PF-1, VIII-1-TF-3, VIII-1-TF-4 or VIII-1 -TF-5:

And forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a corresponding carboxylic acid compound of the formula I-020, I-074, I-014, 1-211, 1-212 Or providing a stereoisomerically enriched compound or salt of I-213, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or 1-pyrazolyl , A method is provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-082 or I-171:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-2-TF:

Is contacted with methanesulfonic anhydride in the mesylation zone containing the reaction medium in the presence of a base, whereby a compound of formula VI-2-TF:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VI-2-TF or a salt thereof with methoxyethanol, thereby providing a compound of Formula VII-2-TF- 2:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-2-TF-2, wherein the compound or salt of Formula VII-2-TF-2 is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of Formula VIII-2 -TF-2:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or salt thereof, forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-082 And separating the compound or salt of Formula I-082, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-171.

本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによってＶＩＩＩ−１−４：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 Also herein, the formulas I-208, I-206, I-193, I-095, I-192, I-191, I-234, I-231, I-233 or I-181:

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula V-1:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula VII-1-4 :

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-1-4 or a salt thereof, treating the compound or salt of Formula VII-1-4 with an acid in a deprotection zone, whereby VIII-1-4:

And forming an amide with an amine selected from the group consisting of ethylamine and isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing the corresponding carboxylic acid compound or salt thereof, Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of -193, I-095, I-192, I-191, I-234, I-231, I-233 or I-181; Wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , and R ² is hydrogen or F. Is done.

本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｆ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ
を含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 In this specification also, the formulas I-211, I-212, I-262, I-263, I-258, I-259 or I-213:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣC (CH ₃ ) CN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby a compound of the formula VII-1-F-5:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-1-F-5, wherein the compound or salt of Formula VII-1-F-5 is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of Formula VIII-1-F -5:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof,
In the amide formation zone, an amide is formed with isopropylamine, thereby forming a compound of the formula 1-211 / 212, 1-262 / 263 or 1-258 / 259:

And separating a compound or salt of Formula 1-211 / 212, 1-262 / 263 or 1-258 / 259, thereby removing a compound of Formula 1-211, 1-212, 1-2 Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of H.262, I-263, I-258 or I-259, or the compound or salt of formula 1-211 / 212 in the methylation zone Reacting with a methyl halide in the presence, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-213, wherein R ¹ is 2H-1,2,3 - triazol-2-yl, 1-pyrazolyl, or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , a method is provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｆ−４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによってＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンおよびＮ−メチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 Also provided herein are Formulas I-205, I-220 or I-229:

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula V-2-F:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula VII-2-F -4:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-2-F-4, wherein the compound or salt of Formula VII-2-F-4 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby VIII-2-F- 4:

Providing a corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof in the amide formation zone to form an amide with an amine selected from the group consisting of isopropylamine and N-methylisopropylamine, thereby forming a compound of the formula I-205-RR / RS, I-220-RR / RS or I-229-RR / RS:

And separating a compound or salt of the formula I-205-RR / RS, I-220-RR / RS or I-229-RR / RS, whereby the compound of the formula I-205, Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of I-220 or I-229, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or -C (O) OCH ₂ CH ₃ is provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein is Formula I-285:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula V-1-EF:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHSO ₂ CH ₃ in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing the reaction medium, whereby the compound of formula VII- 1-EF-6:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-1-EF-6, wherein the compound or salt of Formula VII-1-EF-6 is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of Formula VIII-1 -EF-6:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or salt thereof, and forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-285 A method is provided that includes a step.

本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-208, I-206, I-234 or I-231:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula V-3:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby a compound of formula I-208, I Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of -206, I-234 or I-231, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or -C (O) _OCH ² CH _3, ^R 2 is hydrogen or F, method is provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 In this specification also, formulas I-193, I-095, I-192, I-191, I-233 or I-181:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula V-5:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula I-193, I Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of -095, 1-192, 1-191, 1-233 or 1-181, wherein R ¹ is 2H-1,2 , 3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl, or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , R 2 is hydrogen or F, method is provided.

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 In this specification also, the formulas I-211, I-212, I-262, I-263, I-258, I-259 or I-213:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣC (CH ₃ ) CN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing the reaction medium, whereby a compound of the formula I-211 / 212, I-262 / 263 or I-258 / 259:

本明細書においてまた、式Ｉ−２２０：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−６−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２２０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein is Formula I-220:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-6-EF:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula I-220-RR / RS:

Providing a compound of formula I-220-RR / RS, and providing a stereoisomerically enriched compound or salt of formula I-220 A method is provided, comprising:

本明細書においてまた、式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-205 or I-229:

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-7-F:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula I-205-RR / RS or I-229-RR / RS:

And a compound or salt of the formula I-205-RR / RS or I-229-RR / RS is separated, thereby separating the stereoisomeric compound of the formula I-205 or I-229. Wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , wherein the compound or salt is provided. Provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein is Formula I-285:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-5-EF:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHSO ₂ CH ₃ in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula I- 285. A method is provided that comprises providing a 285 stereoisomerically enriched compound or salt.

本明細書においてまた、式Ｉ−０６４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。 Also described herein is Formula I-064:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-1-TF:

A stereomerically enriched compound or a salt thereof, the step of contacting with a strong deprotonating agent in α- alkylation zone containing the reaction medium, the product, the α- alkylation zone, XCH ₂ C (O) is reacted with a compound of the OR _3, whereby the equation VII-1-T-F- 7:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-1-TF-7, wherein the compound or salt is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of Formula VIII-1 -TF-7:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or salt thereof, wherein an amide is formed with isopropylamine in the amide formation zone, thereby forming a compound of formula IX-1-TF-7:

And providing a compound or salt of formula IX-1-TF-7 with a reducing agent in a reduction zone, thereby providing a compound of formula I- 064, wherein X is Cl or Br, and R ³ is selected from the group consisting of methyl and ethyl. Provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、Ｎ−メチルイソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−Ｉ−０８９／０９０：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８９／０９０の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−０８９またはＩ−０９０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。 In this specification also, formula I-089 or I-090:

Contacting a stereoisomerically enriched compound of formula (I) or a salt thereof with a strong deprotonating agent in an α-alkylation zone containing a reaction medium, wherein XCH ₂ C (O) OR ^{3 with} a compound of formula VII-2-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-2-TF-7, wherein the compound or salt of Formula VII-2-TF-7 is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of Formula VIII-2 -TF-7:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or salt thereof, wherein an amide is formed with N-methylisopropylamine in the amide formation zone, thereby forming a compound of formula IX-2-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula IX-2-TF-7, or a salt thereof, with a reducing agent in a reduction zone, whereby a compound of Formula II -089/090:

Providing a compound of formula I-089 / 090 and separating the compound or salt of formula I-089 / 090, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of formula I-089 or I-090 Wherein X is Cl or Br and R ³ is selected from the group consisting of methyl and ethyl.

本明細書においてまた、式Ｉ−２５１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２ＣＮの化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである、方法が提供される。 Also described herein is Formula I-251:

A stereomerically enriched compound or a salt thereof, the step of contacting with a strong deprotonating agent in α- alkylation zone containing the reaction medium, the product, the α- alkylation zone, XCH ₂ CN With the compound of formula VII-1-EF-8:

Providing a stereoisomerically enriched compound of formula VII-EF-8, wherein the compound or salt of formula VII-EF-8 is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of formula VIII-1 -EF-8:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or salt thereof, and forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-251 A method is provided, wherein X is Cl or Br.

本明細書においてまた、式Ｉ−２４６：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−８−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−２４６の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。 Also described herein is Formula I-246:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-8-TF:

A stereomerically enriched compound or a salt thereof, the step of contacting with a strong deprotonating agent in α- alkylation zone containing the reaction medium, the product, the α- alkylation zone, XCH ₂ C (O) is reacted with a compound of the OR _3, whereby the equation VII-8-T-F- 7:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-8-TF-7, wherein the compound or salt of Formula VII-8-TF-7 is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of Formula VIII-8 -TF-7:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof, wherein an amide is formed with isopropylamine in the amide formation zone, thereby obtaining a compound of formula IX-8-TF-7:

And providing a compound or salt of formula IX-8-TF-7 with a reducing agent in a reduction zone, thereby providing a compound of formula I- Providing a compound or salt of 246, wherein X is Cl or Br, and R ³ is selected from the group consisting of methyl and ethyl. Provided.

本明細書においてまた、式Ｉ−３２３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-323:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-3-TF:

Is contacted with acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a base in an acetylation zone containing the reaction medium, whereby the stereoisomerically enriched compound of formula I-323 is obtained. Providing a compound or salt enriched in

本明細書においてまた、式Ｉ−１８９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ：

の化合物またはその塩を分離し、それによって式Ｉ−１８９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein is Formula I-189:

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula V-7-TF:

Or a salt thereof, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-189.

本明細書においてまた、式Ｉ−４００

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製すための方法であって、式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｉ−４００の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-400

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula IV-6-TF-1a:

Or a salt thereof is contacted with a source of hydrogen in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone comprising a reaction medium, whereby the stereoisomerically enriched compound or salt of formula I-400 is A method is provided that includes the step of providing.

他の目的および特徴は、以降で、一部には明らかとなり、一部には指摘されることになる。 Other objects and features will be in part apparent and in part pointed out hereinafter.

詳細な説明
本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物、ならびにそれらの塩を調製するために有用な方法が提供される。

DETAILED DESCRIPTION As used herein, formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-089, I-090, I-095, I-171, I-181, I-181 -184, I-186, I-189, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I-220 , I-229, I-231, I-233, I-234, I-246, I-251, I-258, I-259, I-262, I-263, I-285, I-323, and I Useful methods are provided for preparing -400 stereoisomerically enriched compounds, as well as salts thereof.

それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、各々２０１６年１１月２２日に出願された米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号、同第２０１７／０１６６５８２号、同第２０１７／０１６６５８３号および同第２０１７／０１６６５８５号に記載されているように、これらの化合物は、殺虫剤活性を示し、特に殺真菌活性を示す。化合物は、例えば、組成物の調製においておよび病原菌の防除のための方法に従って使用することができる。 U.S. Patent Application Publication Nos. 2017/0166584, 2017/0166582, 2017/0166583, and 2017/0166583, each filed on November 22, 2016, each of which is incorporated herein by reference in its entirety. As described in 2017/0166585, these compounds exhibit pesticidal activity, in particular fungicidal activity. The compounds can be used, for example, in the preparation of compositions and according to methods for controlling pathogenic bacteria.

本明細書においてまた、上記の化合物の様々な中間体および前駆体を調製するための方法が記載される。
Ａ．式ＩＶのケトン化合物の不斉還元 Also described herein are methods for preparing various intermediates and precursors of the above compounds.
A. Asymmetric reduction of ketone compounds of formula IV

本明細書において、本明細書に記載の通りの式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦおよびＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。 As used herein, of the formulas V-1, V-2-F, V-3, V-4-F, V-5, V-6-F and V-7-F as described herein. Useful methods are provided for preparing stereoisomerically enriched compounds.

例えば、本明細書において、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：

（式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである）の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法が提供される。 For example, as used herein, the formula V-1 or V-2-F:

Wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ and R ² is hydrogen or F. Methods are provided for preparing isomerically enriched compounds or salts thereof.

一般に、方法は、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む。 Generally, the method comprises reacting a compound of formula IV-1 or IV-2-F:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium, whereby a stereoisomerically enriched compound of formula V-1 or V-2-F, respectively. Providing an oxidized compound or salt.

式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、ＩＶ−１およびＩＶ−２−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of Formulas V-1, V-2-F, IV-1, and IV-2-F, R ¹ can be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式Ｖ−１およびＩＶ−１の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In the compounds of formula V-1 and IV-1, ^{R 2} may be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−１の立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−１−Ｔ−Ｈ、Ｖ−１−Ｔ−Ｆ、Ｖ−１−Ｐ−Ｈ、Ｖ−１−Ｐ−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−ＨまたはＶ−１−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−１の化合物は、それぞれ式ＩＶ−１−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−１−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−１−Ｐ−Ｈ、ＩＶ−１−Ｐ−Ｆ、ＩＶ−１−Ｅ−ＨまたはＩＶ−１−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。 For example, in some embodiments, the stereoisomerically enriched compound of formula V-1 has the formula V-1-TH, V-1-TF, V-1-PH , V-1-PF, V-1-EH or V-1-EF:

And the corresponding compound of formula IV-1 has the formula IV-1-TH, IV-1-TF, IV-1-PH, IV-1-PF, IV -1-EH or IV-1-EF:

Is a compound of

別の実施形態では、式Ｖ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−２−Ｔ−ＦまたはＶ−２−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−２−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−２−Ｔ−ＦまたはＩＶ−２−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。 In another embodiment, the stereoisomerically enriched compound of formula V-2-F has the formula V-2-TF or V-2-EF:

Wherein the corresponding compound of formula IV-2-F is of the formula IV-2-TF or IV-2-EF:

Is a compound of

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−４−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 Also herein, the formula V-3, V-4-F or V-4-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium, whereby a compound of formula V-3, V-4-F, V-4-F- Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of 1a, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , wherein R ² is hydrogen or F.

式Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦおよびＩＶ−４−Ｆ−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas V-3, V-4-F, V-4-F-1a, IV-3, IV-4-F and IV-4-F-1a, R ¹ is 2H-1,2,2,3. It can be 3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式Ｖ−３およびＩＶ−３の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In the compounds of formula V-3 and IV-3, ^{R 2} may be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−３またはＶ−４−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−３−Ｔ−Ｈ、Ｖ−３−Ｔ−Ｆ、Ｖ−３−Ｅ−Ｈ、Ｖ−３−Ｅ−Ｆ、Ｖ−４−Ｔ−Ｆ、Ｖ−４−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−４−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−３またはＩＶ−４−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−３−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−３−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−３−Ｅ−Ｈ、ＩＶ−３−Ｅ−Ｆ、ＩＶ−４−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−４−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−４−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。 For example, in some embodiments, the stereoisomerically enriched compound of Formula V-3 or V-4-F has the formula V-3-TH, V-3-TF, V-3-F -3-EH, V-3-EF, V-4-TF, V-4-TF-1a or V-4-EF:

Wherein the corresponding compound of formula IV-3 or IV-4-F is of the formula IV-3-TH, IV-3-TF, IV-3-EH, IV-3, respectively. -EF, IV-4-TF, IV-4-TF-1a or IV-4-EF:

Is a compound of

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 Also herein, the formula V-5, V-6-F or V-6-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium, whereby a compound of formula V-5, V-6-F or V-6-F- Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of 1a, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O A) OCH ₂ CH ₃ , wherein R ² is hydrogen or F.

式Ｖ−５、Ｖ−６−Ｆ、Ｖ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦおよびＩＶ−６−Ｆ−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas V-5, V-6-F, V-6-F-1a, IV-5, IV-6-F and IV-6-F-1a, R ¹ is 2H-1,2,2,3. It can be 3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式Ｖ−５およびＩＶ−５の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In compounds of Formulas V-5 and IV-5, R ² can be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−５またはＶ−６−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−５−Ｔ−Ｈ、Ｖ−５−Ｔ−Ｆ、Ｖ−５−Ｐ−Ｈ、Ｖ−５−Ｐ−Ｆ、Ｖ−５−Ｅ−Ｈ、Ｖ−５−Ｅ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−６−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−５またはＩＶ−６−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−５−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−５−Ｐ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｐ−Ｆ、ＩＶ−５−Ｅ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｅ−Ｆ、ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−６−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。 For example, in some embodiments, the stereoisomerically enriched compound of Formula V-5 or V-6-F has the formula V-5-TH, V-5-TF, V-5 -5-PH, V-5-PF, V-5-EH, V-5-EF, V-6-TF, V-6-TF-1a or V -6-EF:

And the corresponding compounds of formulas IV-5 or IV-6-F are of the formulas IV-5-TH, IV-5-TF, IV-5-PH, IV-5, respectively. -PF, IV-5-EH, IV-5-EF, IV-6-TF, IV-6-TF-1a or IV-6-EF:

Is a compound of

本明細書においてまた、式Ｖ−７−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−Ｆ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｖ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 Also herein, the formula V-7-F:

For preparing a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of formula IV-7-F:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone comprising a reaction medium, whereby the stereoisomerically enriched compound of formula V-7-F or Providing a salt, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式Ｖ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas V-7-F and IV-7-F, R ¹ can be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ、Ｖ−７−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−７−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−７−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−７−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−７−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−７−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。 For example, in some embodiments, the stereoisomerically enriched compound of formula V-7-F is a compound of formula V-7-TF, V-7-TF-1a or V-7 -EF:

Wherein the corresponding compound of formula IV-7-F is of the formula IV-7-TF, IV-7-TF-1a or IV-7-EF:

Is a compound of

上記の方法において、キラル有機金属触媒は、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦおよびＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物の調製を促進するために使用される。キラル有機金属触媒は、キラルルテニウム触媒であり得る。一部の実施形態では、キラルルテニウム触媒は、キラル（Ｓ，Ｓ）−ルテニウム−ジアミン錯体の化合物を含む。非限定例として、キラル（Ｓ，Ｓ）−ルテニウム−ジアミン錯体は、式Ｘ−１（Ｓ，Ｓ）、Ｘ−２（Ｓ，Ｓ）、Ｘ−３（Ｓ，Ｓ）およびＸ−４（Ｓ，Ｓ）からなる群から選択することができる。

In the above method, the chiral organometallic catalyst comprises a stereoisomer of formulas V-1, V-2-F, V-3, V-4-F, V-5, V-6-F and V-7-F. Used to facilitate the preparation of physically enriched compounds. The chiral organometallic catalyst can be a chiral ruthenium catalyst. In some embodiments, the chiral ruthenium catalyst comprises a compound of a chiral (S, S) -ruthenium-diamine complex. As a non-limiting example, the chiral (S, S) -ruthenium-diamine complex has the formula X-1 (S, S), X-2 (S, S), X-3 (S, S) and X-4 ( S, S).

他の実施形態では、キラルルテニウム触媒は、これらに限定されないが、Ｒｕ（ＯＴｆ）［（Ｒ，Ｒ）−ＢｎＳＯ２−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、（Ｓ）−ＲＵＣＹ（商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−キシリル−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ］［１Ｓ，２Ｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌ−ＰＰｈｏｓ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（Ｓ−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］および［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ（登録商標））｝_２（μ−Ｃｌ）_３］から選択することができる。 In other embodiments, the chiral ruthenium catalyst includes, but is not limited to, Ru (OTf) [(R, R) -BnSO2-dpen] (p-cymene), RuCl [(R, R) -Ts-dpen]. (P-cymene), RuCl [(R, R) -Ts-dpen] (p-cymene), (S) -RUCY ™ -XylBINAP], RuCl ₂ [(R) -xylyl-Phanephos] [1S, 2S-DPEN], RuCl ₂ [(S) -xylbinap] [(S, S) -dpen], RuCl ₂ [(S) -dm-segphos] [(S, S) -dpen], RuCl ₂ [(R) -Xylbinap] [(R) -daipen], RuCl ₂ [(S) -xylbinap] [(S) -daipen], RuCl ₂ [(S) -binap] [(S ) -Daipen], RuCl 2 [(S) -xyl-PPhos] [(S) -daipen], [NMe ₂ H ₂ ] [{RuCl (S-TunePhos)} ₂ (μ-Cl) ₃ ], [NMe ₂ H ₂ ] [{RuCl (MeO-BIPHEP)} ₂ (μ-Cl) ₃ ], [NMe ₂ H ₂ ] [{RuCl ((S) -binap)} ₂ (μ-Cl) ₃ ], [NMe ₂ H ₂ ] [{RuCl ((S) -xylbinap)} ₂ (μ-Cl) ₃ ] and [NMe ₂ H ₂ ] [{RuCl ((S) -dm-segphos (registered trademark))} ₂ (μ- Cl) ₃ ].

キラル有機金属触媒がキラルルテニウム触媒である場合、キラルルテニウム触媒は、式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−７−Ｆの化合物に対して０．１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％の量で、不斉還元ゾーンの反応媒体中に存在してもよい。 When the chiral organometallic catalyst is a chiral ruthenium catalyst, the chiral ruthenium catalyst has the formula IV-1, IV-2-F, IV-3, IV-4-F, IV-5, IV-6-F or IV- It may be present in the reaction medium of the asymmetric reduction zone in an amount of 0.1 mol% to 10 mol% based on the compound of 7-F.

他の実施形態では、キラル有機金属触媒は、非ルテニウム含有触媒であり得る。一部の実施形態では、キラル有機金属触媒は、これらに限定されないが、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｐｄ_２（ＣＦ_３ＣＯ_２）_２、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＳｂＦ_６から選択することができる。 In other embodiments, the chiral organometallic catalyst can be a non-ruthenium containing catalyst. In some embodiments, the chiral organometallic catalyst includes, but is not limited to, (S) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine, (S, S) -Me-DuPhos, Pd ₂ (CF ₃ CO ₂ ) ₂ , [Rh (NBD) (TangPhos)] SbF ₆ .

上記の方法において、不斉還元ゾーン中の水素源は、実質的に水素ガスであり得る。あるいは、対称還元ゾーン中の水素源は、水素移動剤であってもよい。水素移動剤の非限定例には、ギ酸、ギ酸塩およびこれらの混合物が含まれる。好適なギ酸塩の非限定例には、アルカリ金属ギ酸塩、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリアルキルアンモニウムが含まれる。例えば、対称還元ゾーン中の水素源は、ギ酸ナトリウムを含んでもよい。 In the above method, the hydrogen source in the asymmetric reduction zone may be substantially hydrogen gas. Alternatively, the source of hydrogen in the symmetric reduction zone may be a hydrogen transfer agent. Non-limiting examples of hydrogen transfer agents include formic acid, formate, and mixtures thereof. Non-limiting examples of suitable formates include alkali metal formates, ammonium formate and trialkylammonium formate. For example, the hydrogen source in the symmetric reduction zone may include sodium formate.

一部の実施形態では、対称還元ゾーン中の水素源は、不斉還元ゾーンの反応媒体中でギ酸およびトリアルキルアミンを混合することによってｉｎｓｉｔｕで形成されたギ酸トリアルキルアンモニウムを含む。例えば、ギ酸トリアルキルアンモニウムは、ギ酸トリエチルアンモニウムであってもよい。 In some embodiments, the hydrogen source in the symmetric reduction zone comprises a trialkylammonium formate formed in situ by mixing formic acid and a trialkylamine in the reaction medium of the asymmetric reduction zone. For example, the trialkyl ammonium formate may be triethyl ammonium formate.

上記の方法において、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物のエナンチオマー過剰率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。例えば、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物のエナンチオマー過剰率は、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％または９０％〜９９％の範囲であり得る。
Ｂ．置換アリールα−ハロケトンから式ＩＶの化合物へのアルキル化 In the above method, a stereoisomerically enriched compound of formula V-1, V-2-F, V-3, V-4-F, V-5, V-6-F or V-7-F. The compound may have an enantiomeric excess of at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80% or at least 90%. For example, of a stereoisomerically enriched compound of formula V-1, V-2-F, V-3, V-4-F, V-5, V-6-F or V-7-F The enantiomeric excess can range from 60% to 70%, 70% to 80%, 80% to 90% or 90% to 99%.
B. Alkylation of substituted aryl α-haloketones to compounds of formula IV

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−３、ＩＶ−５の化合物ならびに式ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−６−ＦおよびＩＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。 Also herein are compounds of formulas IV-1, IV-3, IV-5 and formulas IV-2-F, IV-4-F, IV-6-F and IV- as described herein. Useful methods are provided for preparing stereoisomerically enriched compounds of 7-F.

例えば、本明細書において、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＩ−１またはＩＩ−２：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆの化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。 For example, herein, a compound of formula IV-1 or IV-2-F:

Or a salt thereof, comprising a compound of formula II-1 or II-2:

Or a salt thereof in an alkylation zone containing a reaction medium in the presence of a base,

Or a salt thereof, thereby providing a compound or salt of formula IV-1 or IV-2-F, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazole-2 - yl, 1-pyrazolyl, or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , R 2 is hydrogen or F, X is, Cl, Br or I, a method is provided.

式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＩ−１およびＩＩ−２の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas IV-1, IV-2-F, II-1 and II-2, R ¹ can be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式ＩＶ−１およびＩＩＩの化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In the compounds of formula IV-1 and III, ^{R 2} may be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。 In the compound of formula III, X can be Cl. Alternatively, X may be Br. As a further alternative, X may be I.

本明細書においてまた、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−３、ＩＩ−４またはＩＩ−４−１ａ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。 Also herein, the formulas IV-3, IV-4-F or IV-4-F-1a:

Or a salt thereof, wherein the step is of the formula II-3, II-4 or II-4-1a:

Or a salt thereof, thereby providing a compound or salt of formula IV-3, IV-4-F, IV-4-F-1a, wherein R ¹ is 2H-1 , 2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , wherein R ² is hydrogen or F and X is Cl, Br or I.

式ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＩ−３、ＩＩ−４およびＩＩ−４−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas IV-3, IV-4-F, IV-4-F-1a, II-3, II-4 and II-4-1a, R ¹ is 2H-1,2,3-triazole- It can be 2-yl. Alternatively, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式ＩＶ−３およびＩＩＩの化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In compounds of Formulas IV-3 and III, R ² can be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

本明細書においてまた、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−５、ＩＩ−６またはＩＩ−６−１ａ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。 Also used herein are formulas IV-5, IV-6-F or IV-6-F-1a:

Or a salt thereof, wherein the step comprises reacting a compound of formula II-5, II-6 or II-6-1a:

Or a salt thereof, thereby providing a compound or salt of formula IV-5, IV-6-F or IV-6-F-1a, wherein R ¹ is 2H-1 , 2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl, or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , R 2 is hydrogen or F, X is Cl, Br or I, methods Provided.

式ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−６−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas IV-5, IV-6-F, IV-6-F-1a, II-5, II-6 and II-6-1a, R ¹ is 2H-1,2,3-triazole- It can be 2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式ＩＶ−５およびＩＩＩの化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In compounds of formulas IV-5 and III, R ² can be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

本明細書においてまた、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ−Ｆ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。 Also herein, the formulas IV-7-F or IV-7-F-1a:

Or a salt thereof, wherein the step comprises reacting a compound of formula II-7 or II-7-1a:

Or a salt thereof, in an alkylation zone containing a reaction medium, in the presence of a base, of formula III-F:

Or a salt thereof, thereby providing a compound or salt of formula IV-7-F or IV-7-F-1a, wherein R ¹ is 2H-1,2,3 - triazole-2-yl or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , X is, Cl, Br or I, a method is provided.

式ＩＶ−７−Ｆ、ＩＶ−７−Ｆ−１ａ、ＩＩ−７およびＩＩ−７−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas IV-7-F, IV-7-F-1a, II-7 and II-7-1a, R ¹ can be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

上記の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、ＸはＣｌであり、アルキル化ゾーン中の反応媒体は、アルカリ金属臭化物またはアルカリ金属ヨウ化物を含む。例えば、アルカリ金属臭化物は、臭化ナトリウムまたは臭化カリウムであってもよい。 Formulas IV-1, IV-2-F, IV-3, IV-4-F, IV-4-F-1a, IV-5, IV-6-F, IV-6-F-1a as described above. , IV-7-F and IV-7-F-1a, in some embodiments of the method, X is Cl and the reaction medium in the alkylation zone is an alkali metal bromide or alkali. Contains metal iodide. For example, the alkali metal bromide may be sodium bromide or potassium bromide.

アルカリ金属臭化物は、式ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−４−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−６−１ａ、ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａの化合物に対して約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％の量で、反応媒体中に存在してもよい。 The alkali metal bromide has the formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-4-1a, II-5, II-6, II-6-1a, II-7 or II-7- It may be present in the reaction medium in an amount of about 1 mol% to about 20 mol%, based on the compound of 1a.

上記の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、アルキル化ゾーン中の塩基は、アルカリ金属炭酸塩を含む。例えば、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムであってもよい。 Formulas IV-1, IV-2-F, IV-3, IV-4-F, IV-4-F-1a, IV-5, IV-6-F, IV-6-F-1a as described above. In some embodiments of the method for preparing compounds of IV-7-F and IV-7-F-1a, the base in the alkylation zone comprises an alkali metal carbonate. For example, the alkali metal carbonate may be potassium carbonate.

アルカリ金属炭酸塩は、式ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−４−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−６−１ａ、ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａの化合物に対して約１当量〜約１０当量の量で、反応媒体中に存在してもよい。
Ｃ．メシル化およびエーテル形成 The alkali metal carbonate has the formula II-1, II-2, II-3, II-4, II-4-1a, II-5, II-6, II-6-1a, II-7 or II-7. -1a may be present in the reaction medium in an amount from about 1 equivalent to about 10 equivalents.
C. Mesylation and ether formation

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１およびＩ−１８４の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。 Also herein is the stereoisomeric enrichment of Formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-171 and I-184 as described herein. Methods useful for preparing the compounds provided are provided.

例えば、本明細書において、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。 For example, as used herein, formulas I-020, I-074, I-064, I-014, I-184, I- 211, I-212 or I-213:

And providing a compound or salt of formula VI-5-F with isopropanol, methoxyethanol, ethylene glycol, (S) -3-hydroxy-2- Reacting with an alcohol selected from the group consisting of methylpropanenitrile, (R) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile and 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile, thereby obtaining a compound of formula I-020, I- Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of 074, I-064, I-014, I-184, 1-211, 1-212 or 1-213, wherein R ¹ is, 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl, or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , a method is provided of It is.

式Ｖ−５−ＦおよびＶＩ−５−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。
さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas V-5-F and VI-5-F, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl.
As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、イソプロパノールと反応させることができる。あるいは、式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、メトキシエタノールと反応させてもよい。さらなる代替例として、式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、エチレングリコールと反応させてもよい。さらなる代替例として、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルと反応させてもよい。あるいは、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルと反応させてもよい。なお別の代替例では、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルと反応させてもよい。 A compound or salt of Formula VI-5-F can be reacted with isopropanol. Alternatively, a compound or salt of Formula VI-5-F may be reacted with methoxyethanol. As a further alternative, the compound or salt of Formula VI-5-F may be reacted with ethylene glycol. As a further alternative, the compound or salt of VI-5-F may be reacted with (S) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile. Alternatively, the compound or salt of VI-5-F may be reacted with (R) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile. In yet another alternative, the compound or salt of VI-5-F may be reacted with 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile.

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの化合物またはその塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-082 or I-171:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VI-6-TF or a salt thereof with methoxyethanol, thereby producing a stereoisomer of Formula I-082 Providing a chemically enriched compound or salt, and isolating the compound or salt of Formula I-082, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-171 A method is provided, comprising:

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルである、方法が提供される。 In this specification also, the formulas I-020, I-074, I-014, I-211, I-212 or I-213:

And forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a corresponding carboxylic acid compound of the formula I-020, I-074, I-014, 1-211, 1-212 , I-213 to provide a stereoisomerically enriched compound or salt, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or 1-pyrazolyl , A method is provided.

式Ｖ−１−ＦおよびＶＩ−１−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。 In compounds of formulas V-1-F and VI-1-F, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl.

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、メシル化ゾーン中の塩基は、ピリジン系塩基である。ピリジン系塩基は、置換ピリジンであってもよい。例えば、置換ピリジンは、２，６−ルチジンであってもよい。あるいは、置換ピリジンは、２，４，６−コリジンであってもよい。 To prepare compounds of formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-171, I-184, I-211, I-212 and I-213 as described above. In some embodiments of the above method, the base in the mesylation zone is a pyridine-based base. The pyridine base may be a substituted pyridine. For example, the substituted pyridine may be 2,6-lutidine. Alternatively, the substituted pyridine may be 2,4,6-collidine.

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−Ｆ−１ａ、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物中の断片

の立体化学は、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。 To prepare compounds of formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-171, I-184, I-211, I-212 and I-213 as described above. In some embodiments of the method of Formulas V-1-F, V-2-TF, V-2-TF-1a, V-5-F, V-6-TF, V Fragment in the stereoisomerically enriched compound of -6-TF-1a

Of the formulas I-020, I-074, I-014, I-184, I-082, I-171, I-211, I-212 or I-213. Remains substantially the same as in the compound.

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含んでもよい。 To prepare compounds of formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-171, I-184, I-211, I-212 and I-213 as described above. In some embodiments of the above method, the acid in the deprotection zone is selected from the group consisting of hydrochloride, formic acid, trifluoroacetic acid, and sulfuric acid. For example, the acid in the deprotection zone may include formic acid or sulfuric acid.

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。 To prepare compounds of formulas I-014, I-020, I-064, I-074, I-082, I-171, I-184, I-211, I-212 and I-213 as described above. In some embodiments of the method, the amide is formed in the reaction medium in the presence of the amide coupling reagent. As a non-limiting example, the amide coupling reagent may be (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 3- (diethoxyphosphoryloxy) -1,2,3-benzotriazine- 4 (3H) -one (DEPBT), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3 -Triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate (HATU), 3- [bis (dimethylamino) methyliumyl] -3H-benzotriazole-1-oxidehexafluorophosphate (HBTU), 3-hydroxytria Zoro [4,5-b] pyridi (HOAt), (7-azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) and propylphosphonic anhydride (T3P). For example, the amide coupling reagent may be HATU or T3P.

あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１またはＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。酸ハロゲン化物のアミドへの変換は、当技術分野で周知である（R. C. Larock、Comprehensive Organic Tranformations: A Guide to Functional Group Preparations、VCH、New York、１９８９年、９７９頁を参照されたい）。
Ｄ．Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応およびエーテル形成 Alternatively, the amide is a stereoisomer of formula VIII-1-TF-1, VIII-1-TF-2, VIII-1-PF-1 or VIII-2-TF-2. Can be formed by converting the enriched compound to the corresponding acid chloride and reacting the acid chloride compound with isopropylamine. The conversion of acid halides to amides is well known in the art (see RC Larock, Comprehensive Organic Tranformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH, New York, 1989, p. 979).
D. Michael addition reaction and ether formation

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。 Also herein are formulas I-095, I-181, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211 as described herein. , I-212, I-213, I-220, I-229, I-231, I-233, I-234, I-258, I-259, I-262, I-263 and I-285 Useful methods are provided for preparing isomerically enriched compounds.

例えば、本明細書において、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−４：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 For example, as used herein, formulas I-208, I-206, I-193, I-095, I-192, I-191, I-234, I-231, I-233 or I-181:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-1-4, or a salt thereof, treating the compound or salt of Formula VII-1-4 with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of Formula VIII-1-4:

式Ｖ−１、ＶＩＩ−１−４およびＶＩＩ−１−４の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas V-1, VII-1-4 and VII-1-4, R ¹ can be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式Ｖ−１、ＶＩＩ−１−４およびＶＩＩ−１−４の化合物において、Ｒ^２は水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In the compounds of formula V-1, VII-1-4 and VII-1-4, ^{R 2} can be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

式Ｖ−１−Ｆ、ＶＩＩ−１−Ｆ−５およびＶＩＩＩ−１−Ｆ−５の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas V-1-F, VII-1-F-5 and VIII-1-F-5, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：

Providing a stereoisomerically enriched compound of formula VII-2-F-4, wherein the compound or salt of formula VII-2-F-4 is treated with an acid in a deprotection zone, thereby obtaining a compound of formula VIII-2-F -4:

式Ｖ−２−Ｆ、ＶＩＩ−２−Ｆ−４およびＶＩＩＩ−２−Ｆ−４の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In compounds of formulas V-2-F, VII-2-F-4 and VIII-2-F-4, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

式Ｖ−３の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In the compound of formula V-3, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式Ｖ−３の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In the compound of formula V-3, R ² may be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。 In this specification also, formulas I-193, I-095, I-192, I-191, I-233 or I-181:

Stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing the reaction medium _is contacted with an alkenyl compound in CH 2 = CHCN, thereby formula I-193, I- 095, I-192, I-191, I-233 or I-181, wherein R ¹ is 2H-1,2,2, 3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl, or _{_{-C (O) OCH 2 CH 3}} , R 2 is hydrogen or F, method is provided.

式Ｖ−５の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In the compound of formula V-5, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

式Ｖ−５の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。 In the compound of formula V-5, R ² may be hydrogen. Alternatively, R ² can be F.

式Ｖ−５−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In the compound of formula V-5-F, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be 1-pyrazolyl. As a further alternative, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

本明細書においてまた、式Ｉ−２２０：

本明細書においてまた、式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：

式Ｖ−７−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。 In the compound of formula V-7-F, R ¹ may be 2H-1,2,3-triazol-2-yl. Alternatively, R ¹ may be —C (O) OCH ₂ CH ₃ .

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーン中の塩基は、アルカリ金属水酸化物または４級アンモニウム水酸化物である。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群から選択される。例えば、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムであってもよい。 Formulas I-095, I-181, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I as described above. -220, I-229, I-231, I-233, I-234, I-258, I-259, I-262, I-263, and some of the methods for preparing compounds of I-285. In embodiments, the base in the Michael addition reaction zone is an alkali metal hydroxide or a quaternary ammonium hydroxide. In some embodiments, the alkali metal hydroxide is selected from the group consisting of potassium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide. For example, the alkali metal hydroxide may be potassium hydroxide.

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、塩基は、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの化合物に対して、１．０モル当量以下の量で、反応媒体中に存在する。例えば、塩基は、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの化合物に対して、約０．０５モル当量〜約０．９モル当量、約０．１モル当量〜約０．５モル当量または約０．１モル当量〜約０．３モル当量の量で、反応媒体中に存在してもよい。 Formulas I-095, I-181, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I as described above. -220, I-229, I-231, I-233, I-234, I-258, I-259, I-262, I-263, and some of the methods for preparing compounds of I-285. In embodiments, the base is of the formula V-1, V-1-F, V-2-F, V-1-EF, V-3, V-5, V-5-F, V-6. It is present in the reaction medium in an amount up to 1.0 molar equivalent, based on the compound of EF, V-7-F or V-5-EF. For example, the base can be of the formula V-1, V-1-F, V-2-F, V-1-EF, V-3, V-5, V-5-F, V-6-E- F, V-7-F or V-5-EF compound, from about 0.05 molar equivalent to about 0.9 molar equivalent, from about 0.1 molar equivalent to about 0.5 molar equivalent or about 0.1 molar equivalents to about 0.3 molar equivalents may be present in the reaction medium.

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの立体異性体的に富化された化合物中の断片

の立体化学は、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−１８１、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２０５、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９またはＩ−２８５の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。上記のように、Ｒ^２は、水素またはＦであり得る。 Formulas I-095, I-181, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I as described above. -220, I-229, I-231, I-233, I-234, I-258, I-259, I-262, I-263, and some of the methods for preparing compounds of I-285. In embodiments, the formulas V-1, V-1-F, V-2-F, V-1-EF, V-3, V-5, V-5-F, V-6-EF , V-7-F or V-5-EF fragment in a stereoisomerically enriched compound

Has the formula I-208, I-206, I-193, I-095, I-192, I-191, I-234, I-231, I-233, I-181, I- 211, A stereoisomerically enriched compound of I-212, I-213, I-262, I-263, I-258, I-259, I-205, I-220, I-229 or I-285 Remains substantially the same as inside. As noted above, R ² can be hydrogen or F.

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含む。 Formulas I-095, I-181, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I as described above. -220, I-229, I-231, I-233, I-234, I-258, I-259, I-262, I-263, and some of the methods for preparing compounds of I-285. In embodiments, the acid in the deprotection zone is selected from the group consisting of hydrochloride, formic acid, trifluoroacetic acid and sulfuric acid. For example, in some embodiments, the acid in the deprotection zone comprises formic acid or sulfuric acid.

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。 Formulas I-095, I-181, I-191, I-192, I-193, I-205, I-206, I-208, I-211, I-212, I-213, I as described above. -220, I-229, I-231, I-233, I-234, I-258, I-259, I-262, I-263, and some of the methods for preparing compounds of I-285. In embodiments, the amide is formed in the reaction medium in the presence of the amide coupling reagent. As a non-limiting example, the amide coupling reagent may be (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 3- (diethoxyphosphoryloxy) -1,2,3-benzotriazine- 4 (3H) -one (DEPBT), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3 -Triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate (HATU), 3- [bis (dimethylamino) methyliumyl] -3H-benzotriazole-1-oxidehexafluorophosphate (HBTU), 3-hydroxytria Zoro [4,5-b] pyridi (HOAt), (7-azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) and propylphosphonic anhydride (T3P). For example, the amide coupling reagent may be HATU or T3P.

あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−４、ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５、ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。
Ｅ．α−ブロモエステルアルキル化およびエーテル形成 Alternatively, the amide can be a stereoisomerically enriched compound of formula VIII-1-4, VIII-1-F-5, VIII-2-F-4 or VIII-1-EF-6, It can be formed by converting to the corresponding acid chloride and reacting the acid chloride compound with isopropylamine.
E. FIG. α-Bromoester alkylation and ether formation

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−２４６およびＩ−２５１の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。 Also herein, to prepare stereoisomerically enriched compounds of formulas I-064, I-089, I-090, I-246 and I-251 as described herein Useful methods are provided.

例えば、本明細書において、式Ｉ−０６４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。 For example, as used herein, Formula I-064:

Contacting a stereoisomerically enriched compound of formula (I) or a salt thereof with a strong deprotonating agent in an α-alkylation zone containing a reaction medium, wherein XCH ₂ C (O) OR _{3 with} a compound of formula VII-1-TF-7:

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。 In the compound of formula XCH ₂ C (O) OR ³ , X may be Cl. Alternatively, X may be Br.

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ^３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ^３は、エチルであってもよい。 In the formula _{^{XCH 2 C (O) OR 3}} , VII-1-T-F-7, the compound of VIII-1-T-F- 7 and IX-1-T-F- 7, R 3 is methyl obtain. Alternatively, R ³ may be ethyl.

本明細書においてまた、式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ^３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ^３は、エチルであってもよい。 In the formula _{^{XCH 2 C (O) OR 3}} , VII-2-T-F-7, the compound of VIII-2-T-F- 7 and IX-2-T-F- 7, R 3 is methyl obtain. Alternatively, R ³ may be ethyl.

本明細書においてまた、式Ｉ−２５１：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである方法が提供される。 Also described herein is Formula I-251:

式ＸＣＨ_２ＣＮの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。 In the compound of formula XCH ₂ CN, X can be Cl. Alternatively, X may be Br.

本明細書においてまた、式Ｉ−２４６：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、脱保護ゾーンにおいて式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VII-8-TF-7 in the deprotection zone with an acid, thereby providing a compound of Formula VIII-8 -TF-7:

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ^３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ^３は、エチルであってもよい。 In the formula _{^{XCH 2 C (O) OR 3}} , VII-8-T-F-7, the compound of VIII-8-T-F- 7 and IX-8-T-F- 7, R 3 is methyl obtain. Alternatively, R ³ may be ethyl.

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、強脱プロトン化剤は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物を含む。一部の実施形態では、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。例えば、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムであってもよい。 In some embodiments of the method for preparing compounds of Formulas I-064, I-089, I-090, and I-251 as described above, the strong deprotonating agent is an alkali metal hydride or an alkaline earth. Includes metal hydrides. In some embodiments, the alkali metal hydride is sodium hydride or potassium hydride. For example, the alkali metal hydride may be sodium hydride.

あるいは、強脱プロトン化剤は、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドを含み得る。例えば、強脱プロトン化剤は、カリウムｔ−ブトキシドを含んでもよい。 Alternatively, the strong deprotonating agent may include sodium t-butoxide or potassium t-butoxide. For example, the strong deprotonating agent may include potassium t-butoxide.

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１（式ＸＣＨ_２ＣＮの化合物中、Ｘは、Ｃｌである）の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、α−アルキル化ゾーン中の反応媒体は、アルカリ金属臭化物またはアルカリ金属ヨウ化物をさらに含む。一部の実施形態では、アルカリ金属臭化物は、臭化ナトリウムまたは臭化カリウムを含む。 (In the compound of formula _XCH 2 CN, X is Cl) Formula I-064, I-089, I-090 and I-251 as described above some embodiments of the methods for preparing compounds of In the reaction medium in the α-alkylation zone further comprises an alkali metal bromide or an alkali metal iodide. In some embodiments, the alkali metal bromide comprises sodium or potassium bromide.

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−ＦまたはＶ−１−Ｅ−Ｆの立体異性体的に富化された化合物中の断片

の立体化学は、式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０またはＩ−２５１の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。 In some embodiments of the method for preparing compounds of Formulas I-064, I-089, I-090, and I-251 as described above, Formulas V-1-TF, V-2-T In a stereoisomerically enriched compound of -F or V-1-EF

Remains substantially the same as in the stereoisomerically enriched compounds of Formulas I-064, I-089, I-090 or I-251.

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含んでもよい。 In some embodiments of the method for preparing compounds of Formulas I-064, I-089, I-090, and I-251 as described above, the acid in the deprotection zone comprises hydrochloride, formic acid, It is selected from the group consisting of fluoroacetic acid and sulfuric acid. For example, the acid in the deprotection zone may include formic acid or sulfuric acid.

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。 In some embodiments of the method for preparing compounds of Formulas I-064, I-089, I-090, and I-251 as described above, the amide is present in the reaction medium in the presence of the amide coupling reagent. Is formed. As a non-limiting example, the amide coupling reagent may be (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 3- (diethoxyphosphoryloxy) -1,2,3-benzotriazine- 4 (3H) -one (DEPBT), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3 -Triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate (HATU), 3- [bis (dimethylamino) methyliumyl] -3H-benzotriazole-1-oxidehexafluorophosphate (HBTU), 3-hydroxytria Zoro [4,5-b] pyridi (HOAt), (7-azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) and propylphosphonic anhydride (T3P). For example, the amide coupling reagent may be HATU or T3P.

あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７またはＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。 Alternatively, the amide may correspond to a stereoisomerically enriched compound of formula VIII-1-TF-7, VIII-2-TF-7 or VIII-1-EF-8. It can be formed by converting to an acid chloride and reacting the acid chloride compound with isopropylamine.

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、還元ゾーン中の還元剤は、水素化物還元剤を含む。一部の実施形態では、水素化物還元剤は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、トリエチル水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ_４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）および水素化ホウ素カルシウム（Ｃａ（ＢＨ_４）_２）からなる群から選択される。例えば、水素化物還元剤は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）を含んでもよい。
Ｆ．式Ｉ−３２３の化合物を調製するためのアセチル化 In some embodiments of the method for preparing compounds of Formulas I-064, I-089, I-090, and I-251 as described above, the reducing agent in the reduction zone comprises a hydride reducing agent. . In some embodiments, a hydride reducing agent, lithium borohydride (LiBH _4), lithium triethylborohydride _{_{_{(LiBH (C 2 H 5)}}} 3), potassium borohydride _(KBH 4), borohydride sodium (NaBH _4), is selected from the group consisting of sodium cyanoborohydride (NaBH ₃ CN) and calcium borohydride _{_{(Ca (BH 4) 2)}} . For example, a hydride reducing agent may include lithium borohydride (LiBH _4).
F. Acetylation for Preparing Compounds of Formula I-323

本明細書においてまた、式Ｉ−３２３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。 Also described herein are Formulas I-323:

Is contacted with acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a base in an acetylation zone containing the reaction medium, whereby the stereoisomerically enriched compound of formula I-323 is obtained. A method is provided that includes providing an enriched compound or salt.

一部の実施形態では、アセチル化反応は、無水酢酸により実施される。 In some embodiments, the acetylation reaction is performed with acetic anhydride.

一部の実施形態では、アセチル化ゾーン中の塩基は、置換３級アミンである。例えば、置換３級アミンは、ジイソプロピルエチルアミンを含んでもよい。あるいは、アセチル化ゾーン中の塩基は、ピリジン系塩基であってもよい。例えば、一部の実施形態では、ピリジン系塩基は、ピリジン、２，６−ルチジンおよび２，４，６−コリジンからなる群から選択される。
Ｇ．式Ｉ−１８９の化合物を調製するための分離 In some embodiments, the base in the acetylation zone is a substituted tertiary amine. For example, the substituted tertiary amine may include diisopropylethylamine. Alternatively, the base in the acetylation zone may be a pyridine base. For example, in some embodiments, the pyridine base is selected from the group consisting of pyridine, 2,6-lutidine, and 2,4,6-collidine.
G. FIG. Separation to prepare compounds of Formula I-189

本明細書においてまた、式Ｉ−１８９：

本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲から逸脱することなく、変更および修正が可能であることが明らかであろう。 Having described the invention in detail, it will be apparent that changes and modifications are possible without departing from the scope of the invention defined in the appended claims.

以下の非限定実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。 The following non-limiting examples are provided to further illustrate the invention.

（実施例１）
化合物Ｉ−０７４の合成についての記述 (Example 1)
Description of the Synthesis of Compound I-074

２−メトキシエチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物Ｉ−０７４）を、一般に、以下のスキーム１に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲによってモニタリングした。
スキーム１：化合物Ｉ−０７４の調製のための合成スキーム

2-methoxyethyl 2- {1-[(2R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1, 2,3-Triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoate (compound I-074) is generally prepared by Was synthesized according to Scheme 1. The reaction was monitored by analytical HPLC or 400 MHz ¹ H NMR in CDCl ₃ .
Scheme 1: Synthetic scheme for the preparation of compound I-074

ＨＰＬＣを、ＡＧＩＬＥＮＴ１１００ＨＰＬＣで、ＡＧＩＬＥＮＴＸＤＢ−Ｃ１８５０×４．６ｍｍ／１．８ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：６分、９５％Ａ〜９０％Ｂ、次いで、１分間保持、２１０および２５４ｎｍでの検出により行った。 HPLC was performed on an AGILENT 1100 HPLC using an AGILENT XDB-C18 50 × 4.6 mm / 1.8 micron column, 1.5 mL / min, solvent A: water (0.1% TFA), solvent B: acetonitrile (0.07 % TFA), gradient: 6 min, 95% A-90% B, then hold for 1 min, detection at 210 and 254 nm.

キラルＨＰＬＣ条件：Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−０１、ヘキサン中５〜７５％エタノール、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラムヒーター、５μＬ注入、２２０ｎｍでの検出。 Chiral HPLC conditions: R, R-Whelk-01, 5-75% ethanol in hexane, 30 min, 1.0 mL / min, 30 ° C. column heater, 5 μL injection, detection at 220 nm.

反応を、以下の条件下で質量分析によりモニタリングした。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ＋／−極性、１２０〜７５０ａｍｕ、ＡＧＩＬＥＮＴＸＤＢ−Ｃ１８５０×４．６ｍｍ／１．８ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ギ酸）、勾配：５分、５〜９５％Ｂ、次いで３０秒間保持、６０℃カラムヒーター。ループ注入：ＦＩＡ＋／−極性、１２０〜７５０ａｍｕ、ＭｅＯＨ／水（１：１）、０．３ｍＬ／分、１．５分実行。 The reaction was monitored by mass spectrometry under the following conditions. LCMS: ESI +/- polarity, 120-750 amu, AGILENT XDB-C18 50 x 4.6 mm / 1.8 micron column, 1.5 mL / min, solvent A: water (0.1% formic acid), solvent B: acetonitrile ( 0.07% formic acid), gradient: 5 minutes, 5-95% B, then hold for 30 seconds, 60 ° C column heater. Loop injection: FIA +/- polarity, 120-750 amu, MeOH / water (1: 1), 0.3 mL / min, run for 1.5 min.

（実施例１．２）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１．２）の調製 (Example 1.2)
Preparation of 2-chloro-1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethanone (Compound 1.2)

化合物１．２を、以下のスキームに従って調製した。
スキーム１Ａ２：化合物１．２の調製のための合成スキーム

Compound 1.2 was prepared according to the following scheme.
Scheme 1A2: Synthetic scheme for the preparation of compound 1.2

１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（化合物１．１、３８ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）（ＨＰＬＣ保持時間＝３．５３５）を、メタンスルホン酸無水物（４８．６ｇ、２７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびクロロ酢酸（３２．０ｇ、３３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を含む５００ｍＬの４つ口フラスコに添加した。混合物を、窒素下で油浴に入れ、機械的に撹拌し、内部温度をモニタリングしながら、８０℃（浴温）に加熱した。最高内部温度は、７５℃であった。１．５時間後、ＨＰＬＣ分析により、ケトン化合物１．２へのわずかな変換が示された。さらに１時間後、ＨＰＬＣにより、出発材料と生成物との間の吸光係数の差を調節したところ、所望の生成物（保持時間＝３．６５０分）への３６％の変換が示された。水（４９ｍＬ）を、添加漏斗により混合物に滴下添加した（油浴を下げて外し、内部温度を９５℃未満に維持）。混合物を、１５分間撹拌し、その間に、内部温度は７３℃に降下した。ｎ−プロパノール（１００ｍＬ）を混合物に添加し、温度を８０℃に上昇させた。反応を冷却する間、追加のｎ−プロパノールを添加して、均質溶液（２０ｍＬ）を維持した。反応物に５０℃で種結晶を入れ、ゆっくりと撹拌し続けながら、一晩かけて室温にさらに冷却した。約４０℃で結晶化が開始した。反応物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、さらに１時間撹拌し、次いで、固体を吸引ろ過によって単離した。固体を、冷却したｎ−プロパノール中３０％水（３×５０ｍＬ、完全に脱液（deliquored））および水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体（約２６ｇ、湿）を窒素プレス（nitrogen press）（１５ｓｃｆｈ）に置いて乾燥した。３時間後、固体を秤量し（２２．２ｇ）、２時間、プレスに戻した。質量の変化は観察されなかった。化合物１．２（２２．２ｇ、３９％）を、白色の結晶性固体として単離した。アニソールに対する収率３３％。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.59 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). 1-Fluoro-4-methoxybenzene (Compound 1.1, 38 mL, 330 mmol, 1.2 eq) (HPLC retention time = 3.535) was added to methanesulfonic anhydride (48.6 g, 279 mmol, 1 eq) and chloroacetic acid. (32.0 g, 339 mmol, 1.2 eq) was added to a 500 mL four-necked flask containing the mixture. The mixture was placed in an oil bath under nitrogen, heated to 80 ° C. (bath temperature) with mechanical stirring and monitoring the internal temperature. The maximum internal temperature was 75 ° C. After 1.5 hours, HPLC analysis indicated slight conversion to ketone compound 1.2. After an additional hour, HPLC adjusted the difference in extinction coefficient between the starting material and the product, indicating a 36% conversion to the desired product (retention time = 3.650 minutes). Water (49 mL) was added dropwise to the mixture via an addition funnel (oil bath lowered and internal temperature kept below 95 ° C). The mixture was stirred for 15 minutes, during which time the internal temperature dropped to 73 ° C. n-Propanol (100 mL) was added to the mixture and the temperature was raised to 80C. While cooling the reaction, additional n-propanol was added to maintain a homogeneous solution (20 mL). The reaction was seeded at 50 ° C. and further cooled to room temperature overnight with continued slow stirring. At about 40 ° C. crystallization started. The reaction was cooled to 0 ° C. using an ice bath and stirred for an additional hour, then the solid was isolated by suction filtration. The solid was washed with cooled 30% water in n-propanol (3 × 50 mL, completely deliquored) and water (3 × 50 mL). The solid (about 26 g, wet) was placed on a nitrogen press (15 scfh) and dried. After 3 hours, the solid was weighed (22.2 g) and returned to the press for 2 hours. No change in mass was observed. Compound 1.2 (22.2 g, 39%) was isolated as a white crystalline solid. 33% yield based on anisole. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.59 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.78 (s , 2H), 3.95 (s, 3H).

（実施例１．３）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（化合物２．２）の調製 (Example 1.3)
N-isopropyl-2-methyl-2- [5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d Preparation of [pyrimidin-3 (2H) -yl] propanamide (Compound 2.2)

２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、酸２．１（１５．４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を順に投入した。ＤＩＥＡ（２０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびイソプロピルアミン（９．８０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、滴下により順次添加し、得られた混合物を周囲条件下で撹拌した。ＨＰＬＣによって、酸２．１の完全消費が観察されたら、反応を１ＭＨＣｌ水溶液でクエンチし、１ＭＨＣｌ水溶液および酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を熱アセトンから再結晶して、アミド２．２を褐色の固体として得た（２収集物、１３．７ｇ、７９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 11.96 (s, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.75-3.90 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.61 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H). In a 250 mL round bottom flask, at room temperature, acid 2.1 (15.4 g, 45.9 mmol, 1 eq), HATU (19.2 g, 50.5 mmol, 1.1 eq) and 2-MeTHF (50 mL, 500 mmol). It was put in order. DIEA (20.0 mL, 115 mmol, 2.5 eq) and isopropylamine (9.80 mL, 115 mmol, 2.5 eq) were added dropwise in succession and the resulting mixture was stirred under ambient conditions. When complete consumption of the acid 2.1 was observed by HPLC, the reaction was quenched with 1M aqueous HCl and transferred to a separatory funnel containing 1M aqueous HCl and ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was recrystallized from hot acetone to give amide 2.2 as a brown solid (2 crops, 13.7 g, 79%). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δppm 11.96 (s, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.75-3.90 (m, 1 H ), 2.47 (s, 3 H), 1.61 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).

（実施例１．４）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（化合物３．１）の調製 (Example 1.4)
N-isopropyl-2-methyl-2- [5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d Preparation of [pyrimidin-3 (2H) -yl] propanamide (Compound 3.1)

２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、アミド２．２（２．７６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ケトン１．２（１．７８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、臭化ナトリウム（３７．７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル（２４．０ｍＬ、８．７ｖｏｌ）を順に投入した。反応混合物を５０℃に加熱し、得られた溶液を周囲雰囲気下で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、反応は、ＨＰＬＣ分析によって決定して、完全な変換には達しなかった。追加の炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を継続した。ＨＰＬＣによって判断して反応混合物の含有するアミド２．２が５％未満になったら、水を添加することによって反応をクエンチし、撹拌溶液から生成物が沈殿した。不均質溶液を１時間激しく撹拌し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗製物質をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、活性炭素（約２５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を周囲条件下で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルで溶出してＭＡＧＮＥＳＯＬでろ過した。ろ液を濃縮し、粗製物質を熱ヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、ケトン３．１を明褐色の固体として得た（２収集物、２．６ｇ、６６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13-8.17 (m, 2 H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 7.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.76-3.87 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H) In a 250 mL round bottom flask, at room temperature, amide 2.2 (2.76 g, 7.33 mmol, 1.0 eq), ketone 1.2 (1.78 g, 8.80 mmol, 1.2 eq), potassium carbonate (2 .53 g, 18.3 mmol, 2.5 eq), sodium bromide (37.7 mg, 0.366 mmol, 5 mol%) and acetonitrile (24.0 mL, 8.7 vol) were sequentially charged. The reaction mixture was heated to 50 ° C. and the resulting solution was stirred overnight under ambient atmosphere. After stirring overnight, the reaction did not reach complete conversion as determined by HPLC analysis. Additional potassium carbonate (1.01 g, 7.33 mmol) was added and the reaction continued. When the reaction mixture contained less than 5% of amide 2.2 as judged by HPLC, the reaction was quenched by adding water and the product precipitated from the stirred solution. The heterogeneous solution was stirred vigorously for 1 hour, the precipitate was filtered, washed with water and dried to give the crude product as a brown solid. The crude material was dissolved in THF (3 mL) and activated carbon (about 25 mg) was added. The resulting mixture was stirred overnight at ambient conditions. The mixture was filtered through MAGNESOL, eluting with ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the crude material was crystallized from hot hexane / ethyl acetate to give ketone 3.1 as a light brown solid (2 crops, 2.6 g, 66%). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.13-8.17 (m, 2 H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 7.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.76-3.87 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)

（実施例１．５）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（2-{1-[(2R)-2-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-methyl-2,4-dioxo-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-1,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl}-N-sopropyl-2-methylpropanamide）（化合物４．１）の調製 (Example 1.5)
2- {1-[(2R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3- Triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropyl-2-methylpropanamide (2- {1-[(2R) -2 -(5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [ Preparation of 2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-sopropyl-2-methylpropanamide (Compound 4.1)

５００ｍＬの丸底フラスコに、周囲条件下で、ケトン３．１（１７．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（１９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、ギ酸ナトリウム（１０．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、水（１５ｍＬ、０．９ｖｏｌ）およびイソプロパノール（１５ｍＬ、０．９ｖｏｌ）を順に投入した。反応混合物を７５℃に加熱し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。約３時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析によりケトン３．１の完全消費が示された。フラスコを室温に冷却し、２Ｌの丸底フラスコに移し、水（約９０ｖｏｌ）で希釈し、一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収集して、粗生成物を得た。得られた沈殿物をＭＰＬＣ（ＳｉｌｉｃａＧｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、１２０ｇＨＰＳｉｌｉｃａ）、ジクロロメタン中５〜４０％酢酸エチル、８５ｍｌ／分、１２．５カラム体積）によって精製して、アルコール４．１を白色の泡状物（１３．５ｇ、７６％、９２％ｅｅ）として得た。さらなる精製は、物質を熱ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから結晶化することによって行うことができる。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 8.16 (s, 2 H), 7.20-7.31 (m, 2 H), 7.05 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.29-5.36 (m, 1 H), 3.94-4.06 (m, 1 H), 3.79-3.92 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H). In a 500 mL round bottom flask, under ambient conditions, ketone 3.1 (17.1 g, 31.5 mmol, 1 eq), RuCl [(S, S) -Tsdpen] (mesitylene) (196 mg, 0.32 mmol, 1 mol% ), Sodium formate (10.7 g, 158 mmol, 5.0 eq), water (15 mL, 0.9 vol) and isopropanol (15 mL, 0.9 vol) were sequentially charged. The reaction mixture was heated to 75 ° C. and the progress of the reaction was monitored by HPLC. After stirring for about 3 hours, HPLC analysis indicated complete consumption of ketone 3.1. The flask was cooled to room temperature, transferred to a 2 L round bottom flask, diluted with water (about 90 vol) and stirred overnight. The precipitated solid was filtered, washed with water, dried and collected to give a crude product. The resulting precipitate was purified by MPLC (Silica Gold (Isco, 120 g HP Silica), 5-40% ethyl acetate in dichloromethane, 85 ml / min, 12.5 column volumes) to give alcohol 4.1 as a white foam. (13.5 g, 76%, 92% ee). Further purification can be performed by crystallizing the material from hot tert-butyl methyl ether and hexane. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.16 (s, 2 H), 7.20-7.31 (m, 2 H), 7.05 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.29-5.36 (m, 1 H), 3.94-4.06 (m, 1 H), 3.79-3.92 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H) ).

（実施例１．６）
２−メトキシエチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物Ｉ−０７４）の調製 (Example 1.6)
2-methoxyethyl 2- {1-[(2R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1, Preparation of 2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoate (Compound I-074)

アルコール４．１をコハク色のボトルに入れ、６０℃に設定した真空オーブン中で一晩乾燥した。真空オーブンから容器を取り出し、室温に冷却し、その後、後続の反応に使用した。後の実験により、反応を成功させるために、厳しい乾燥は必須ではないことが確認された。これらの実施例で使用したロットは、典型的には、ＫＦ分析によって決定して、０．５％またはそれよりも少ない水を含有した。 Alcohol 4.1 was placed in an amber bottle and dried overnight in a vacuum oven set at 60 ° C. The container was removed from the vacuum oven and cooled to room temperature before being used for subsequent reactions. Later experiments confirmed that severe drying was not essential for a successful reaction. Lots used in these examples typically contained 0.5% or less water as determined by KF analysis.

２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、周囲条件下で、アルコール４．１（２１８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１，２−ジメトキシエタン（６５０μＬ、３．０ｖｏｌ）を投入した。反応の過程の間の任意の時点で反応温度を上昇させると、立体化学完全性のより大きな損失につながることに留意すべきである。一方、反応温度を５℃に低下させると、立体化学浸食のわずかな改善（キラル完全性の約１０％ｅｅへの損失）につながり、反応温度を−４０℃に低下させると観察可能な反応がなくなった。 A 20 mL scintillation vial was charged under ambient conditions with alcohol 4.1 (218 mg, 0.400 mmol, 1 eq) and 1,2-dimethoxyethane (650 μL, 3.0 vol). It should be noted that increasing the reaction temperature at any point during the course of the reaction leads to greater loss of stereochemical integrity. On the other hand, lowering the reaction temperature to 5 ° C. leads to a slight improvement in stereochemical erosion (loss of chiral integrity to about 10% ee) and lowering the reaction temperature to −40 ° C. results in an observable reaction. lost.

２，６−ルチジン（１３９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびメタンスルホン酸無水物（１１５ｍｇ、６６０μｍｏｌ、１．６５ｅｑ）を、各々１回の投入物として、周囲条件下で順次添加し、反応物を、テフロン（登録商標）で裏打ちしたセプタムを取り付けたネジ蓋で密封した。得られた反応混合物を２時間エージングし（この活性化期間について、少なくとも１時間が、完全な変換のために必要である）、その時点で、２−メトキシエタノール（９５０μＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を一度に添加し、得られた溶液を周囲条件下で撹拌した。２４時間後、ＨＰＬＣおよびＭＳによって決定して、反応は、出発材料の完全消費に達した。得られた反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、１４ｖｏｌ）でクエンチし、水（約１０ｍＬ、６０ｖｏｌ）でさらに希釈すると、溶液から生成物が沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、化合物Ｉ−０７４を白色の固体（２２３ｍｇ、９１％、７９％ｅｅ）として得た。ＲＰ−ＭＰＬＣ；Ｃ１８_ａｑＧｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、５０ｇＨＰＣ１８）、０．１％ＴＦＡを含有する水中５０〜１００％ＭｅＣＮ、４０ｍｌ／分、１２．５カラム体積によってさらなる精製を実施することができる。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (s, 2 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.06-7.14 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.79-3.90 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.44-3.53 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 2 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 5.8 Hz, 3 H). 2,6-Lutidine (139 [mu] L, 1.20 mmol, 3.0 eq) and methanesulfonic anhydride (115 mg, 660 [mu] mol, 1.65 eq) were sequentially added under ambient conditions as a single charge, and the reaction was continued. The item was sealed with a screw cap fitted with a septum lined with Teflon. The resulting reaction mixture was aged for 2 hours (for this activation period, at least 1 hour is required for complete conversion), at which point 2-methoxyethanol (950 μL, 12.0 mmol, 30 eq) Was added in one portion and the resulting solution was stirred under ambient conditions. After 24 hours, the reaction reached complete consumption of starting material as determined by HPLC and MS. The resulting reaction mixture was quenched with 1 M aqueous HCl (3 mL, 14 vol) and further diluted with water (about 10 mL, 60 vol), causing the product to precipitate from solution. The solid was filtered, washed with water, and dried to give compound I-074 as a white solid (223 mg, 91%, 79% ee). Further purification can be performed by RP-MPLC; C18 _aq Gold (Isco, 50 g HP C18), 50-100% MeCN in water containing 0.1% TFA, 40 ml / min, 12.5 column volume. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.16 (s, 2 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.06-7.14 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.1 Hz, 2 H) , 3.79-3.90 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.44-3.53 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 2 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 5.8 Hz, 3 H).

（実施例１Ｂ）
化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製 (Example 1B)
Preparation of Compound V-6-TF-1a (I-400)

Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ）を、一般に、スキーム１Ａに従って合成した。
スキーム１Ｂ：化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製

R) -2- (1-((R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2 , 3-Triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -N-isopropylpropanamide (Compound V-6-TF-1a) , Generally synthesized according to Scheme 1A.
Scheme 1B: Preparation of compound V-6-TF-1a (I-400)

（実施例１Ｂ．１）
ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａの調製 (Example 1B.1)
Preparation of IV-6-TF-1a

アセトニトリル（２３０ｍＬ、４４００ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（２３．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（１９ｇ、７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を含む２ドラムバイアルに添加した。混合物を、５０℃で一晩、磁気棒を用いて撹拌した。１２時間後、ＨＰＬＣにより所望の生成物［Ｒ＝４．０６７で式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ］への１００％の変換が示された。混合物を水（約６００ｍＬ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌し、形成された固体をろ過によって単離した。固体を吸引および高真空により乾燥して、（２Ｒ）−２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（２８．７ｇ、収率＝８５．６％）を得た。生成物を、オフホワイト色の固体として単離した。ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。 Acetonitrile (230 mL, 4400 mmol) was treated with (2R) -N-isopropyl-2- [5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4. -Dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl] propanamide (23.0 g, 63.5 mmol), 2-bromo-1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethanone (19 g, 76 mmol) and potassium carbonate (26 g, 190 mmol). The mixture was stirred with a magnetic bar at 50 ° C. overnight. After 12 hours, HPLC showed 100% conversion to the desired product [Formula IV-6-TF-1a at R = 4.067]. The mixture was diluted with water (about 600 mL). The mixture was stirred for 30 minutes and the solid formed was isolated by filtration. The solid is dried by suction and high vacuum to give (2R) -2- {1- [2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6. -(2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropylpropanamide (28.7 g, yield % = 85.6%). The product was isolated as an off-white solid. The NMR spectrum was consistent with the desired structure.

（実施例１Ｂ．２）
Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製 (Example 1B.2)
Preparation of V-6-TF-1a (I-400)

ＴＨＦ（０．７６ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。触媒ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（２．３５ｍｇ、０．００３７８ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に添加し、続いて、ギ酸（０．２８５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、周囲温度で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。１２時間後、出発材料の完全消費が観察された。水を添加すると、溶液から生成物が沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収集して、粗生成物を得た。得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムおよびＤＡＲＣＯで処理し、マグネゾールを通してろ過し、酢酸エチルで溶出し、続いてＤＣＭで洗浄した。溶媒の蒸発後、所望の生成物である（２Ｒ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド、Ｉ−４００を、白色の固体（０．１０ｇ、収率＝５１％）として得た。キラルＨＰＬＣによって決定して、キラル純度は、９８．３〜９９．３％ｅｅであった。ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。 (2R) -2- {1- [2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H) in THF (0.76 ml). -1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropylpropanamide (0.20 g, 0.38 mmol) To a stirred solution of at ambient temperature was added triethylamine (1.05 mL, 7.57 mmol). The catalyst RuCl [(S, S) -Tsdpen] (mesitylene) (2.35 mg, 0.00378 mmol) was added to the stirred solution, followed by dropwise addition of formic acid (0.285 mL, 7.57 mmol). The reaction was stirred at ambient temperature and the progress of the reaction was monitored by HPLC. After 12 hours, complete consumption of the starting material was observed. Upon addition of water, the product precipitated out of solution. The solid was filtered, washed with water, dried and collected to give a crude product. The resulting precipitate was dissolved in ethyl acetate, treated with sodium sulfate and DARCO, filtered through magnesol, eluted with ethyl acetate, followed by washing with DCM. After evaporation of the solvent, the desired product, (2R) -2- {1-[(2R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5-methyl-2, 4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropylpropanamide; I-400 was obtained as a white solid (0.10 g, yield = 51%). The chiral purity was 98.3-99.3% ee as determined by chiral HPLC. The NMR spectrum was consistent with the desired structure.

（実施例２）
化合物Ｉ−０９５の合成についての記載 (Example 2)
Description of Synthesis of Compound I-095

２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ））−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−０９５）を、一般に、以下のスキーム３に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲによってモニタリングした。
スキーム３：化合物Ｉ−０９５の調製のための合成スキーム

2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy))-2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H- 1,2,3-Triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropyl-2-methylpropanamide (Compound I-095) Was generally synthesized according to Scheme 3 below. The reaction was monitored by analytical HPLC or 400 MHz ¹ H NMR in CDCl ₃ .
Scheme 3: Synthetic scheme for the preparation of compound I-095

（実施例２．２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物２４）の調製 (Example 2.2)
tert-butyl 2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- ( Preparation of 2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoate (Compound 24)

４３％水酸化カリウム水溶液（２１μＬ、２３μｍｏｌ、２６ｍｏｌ％）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物２３、５０ｍｇ、８９μｍｏｌ）（ＨＰＬＣ保持時間＝４．８７０分）および２−プロペンニトリル（６００μＬ、９．１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の０℃撹拌溶液に添加した。混合物を、１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、少量の出発アルコール２３の残留（３％）と共にエーテル２４（保持時間＝４．９７８分）への９７％の変換が示された。混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより同様の変換が示されたため、反応を０℃で、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。形成された固体をろ過によって単離し、周囲条件下で一晩乾燥して、化合物２４（５０ｍｇ、９１％）を黄褐色の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９５％が示された。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.38 (s, 9 H). A 43% aqueous potassium hydroxide solution (21 μL, 23 μmol, 26 mol%) was added to tert-butyl 2- {1-[(2R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-acetate] in acetonitrile (5 mL). Hydroxyethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidine-3 (2H) -Ill} -2-methylpropanoate (Compound 23, 50 mg, 89 μmol) (HPLC retention time = 4.870 minutes) and 2-propenenitrile (600 μL, 9.13 mmol, 5 eq) were added to a stirring solution at 0 ° C. . The mixture was stirred for 1.5 hours. HPLC showed 97% conversion to ether 24 (retention time = 4.978 min) with a small amount of starting alcohol 23 remaining (3%). The mixture was stirred at 0 ° C. for another hour. The reaction was quenched at 0 ° C. with water (10 mL) as HPLC showed a similar conversion. The mixture was stirred for 30 minutes. The solid formed was isolated by filtration and dried under ambient conditions overnight to give compound 24 (50 mg, 91%) as a tan solid. HPLC showed 95% purity. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.16 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.08 (m , 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.63 (s, 3H) , 1.38 (s, 9 H).

（実施例２．３）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物２５）の調製 (Example 2.3)
2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1 Preparation of (2,3-Triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoic acid (Compound 25)

ギ酸（３．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、５ｖｏｌ）を、化合物２４（０．５８０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ、５ｖｏｌ）の混合物を含む２ドラムバイアルに添加した。混合物を、８０℃の加熱ブロック中で一晩撹拌した。１８時間後、ＨＰＬＣにより９６％の変換が示された。さらに６時間後、変換は９９％に達した。混合物を元の体積の半分に濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌した。形成された明黄褐色の固体をろ過によって単離し、水で洗浄して、化合物２５（４６５ｍｇ、８８％）を黄褐色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 12.38 (br. s., 1H), 8.17 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 1.64 (d, J = 3.8 Hz, 6 H). Formic acid (3.0 mL, 80 mmol, 5 vol) was added to a two-drum vial containing a mixture of compound 24 (0.580 g, 0.947 mmol) and ethanol (3.0 mL, 51 mmol, 5 vol). The mixture was stirred in a heating block at 80 ° C. overnight. After 18 hours, HPLC showed 96% conversion. After a further 6 hours, the conversion has reached 99%. The mixture was concentrated to half its original volume, diluted with water (5 mL) and stirred overnight. The light tan solid formed was isolated by filtration and washed with water to give compound 25 (465 mg, 88%) as a tan solid. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.38 (br.s., 1H), 8.17 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (br.s., 3H), 1.64 (d, J = 3.8 Hz, 6 H).

（実施例２．４）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物１−０９５）の調製 (Example 2.4)
2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl)]-5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H- 1,2,3-Triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropyl-2-methylpropanamide (Compound 1-095) Preparation of

化合物２４（２５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣ保持時間＝３．９１３分）およびＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、続いて塩化メチレン（０．７６ｍＬ）および２−プロパンアミン（１１６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１ドラムバイアルに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。アミンを添加すると、反応物は、非常に暗い色に変わった。１８時間後、ＨＰＬＣにより約９５％の変換が示された。混合物を、４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより完全変換が示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水、１ＮＨＣｌ水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。混合物を、ジクロロメタンと共に珪藻土上に載せ、吸引により乾燥した。物質を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８_ａｑＧｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、５０ｇＨＰＣ１８）、０．１％ＴＦＡを含有する水中３５〜１００％ＭｅＣＮ、４０ｍｌ／分、１３カラム体積）によって精製した。生成物を含有する最も純粋な画分を合わせ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。純粋な生成物を少量のメタノールに溶解し、濃縮して、残留溶媒を除去した。物質を、一晩高真空下に置いた。化合物Ｉ−０９５（１６０ｍｇ、５９％）を、白色の非晶質固体として単離した。ＨＰＬＣにより非常に高い純度が得られ、キラルＨＰＬＣにより、Ｒ鏡像異性体について９８．６％ｅｅが示された。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 8.15 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.63 (d, J = 8.9 Hz, 6 H), 1.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Compound 24 (252 mg, 0.45 mmol) (HPLC retention time = 3.913 min) and HATU (207 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq), followed by methylene chloride (0.76 mL) and 2-propanamine (116 μL, 1.35 mmol, 3 eq) was added to one drum vial. The mixture was stirred overnight at room temperature. Upon addition of the amine, the reaction turned very dark. After 18 hours, HPLC showed about 95% conversion. The mixture was stirred for 4 hours. HPLC showed complete conversion. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and washed with water, 1N aqueous HCl, water, saturated sodium bicarbonate, and brine (10 mL each). The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The mixture was placed on kieselguhr with dichloromethane and dried by suction. The material was purified by reverse phase MPLC (C18 _aq Gold (Isco, 50 g HP C18), 35-100% MeCN in water containing 0.1% TFA, 40 ml / min, 13 column volumes). The purest fractions containing the product were combined and extracted with ethyl acetate (2 × 25 mL). The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate and brine (20 mL each). The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The pure product was dissolved in a small amount of methanol and concentrated to remove residual solvent. The material was placed under high vacuum overnight. Compound I-095 (160 mg, 59%) was isolated as a white amorphous solid. Very high purity was obtained by HPLC and chiral HPLC showed 98.6% ee for the R enantiomer. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.15 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.15 ( t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.63 (d, J = 8.9 Hz, 6 H), 1.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H).

（実施例３）
化合物Ｉ−１８１の合成についての記載 (Example 3)
Description of Synthesis of Compound I-181

エチル１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物Ｉ−１８１）を、一般に、以下のスキーム４に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲによってモニタリングした。 Ethyl 1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -3- [2- (isopropylamino) -1,1-dimethyl-2- Oxoethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate (compound I-181) is generally prepared according to Scheme 4 below. Was synthesized according to the following procedure. The reaction was monitored by analytical HPLC or 400 MHz ¹ H NMR in CDCl ₃ .

分析用ＨＰＬＣ条件は、ＡＧＩＬＥＮＴ１１００ＨＰＬＣ、ＡＧＩＬＥＮＴＺＯＲＢＡＸＸＤＢＣ１８５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロンカラムを使用した。溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：５分、９５％Ａ〜９０％Ｂ、１分間保持、次いで９５％Ａに再循環、２１４および２５４ｎｍでのＵＶ検出。報告された面積パーセントは、２１４ｎｍで決定した。 As analytical HPLC conditions, AGILENT 1100 HPLC, AGILENT ZORBAX XDB C18 50 × 4.6 mm, 1.8-micron column were used. Solvent A: water (0.1% TFA), solvent B: acetonitrile (0.07% TFA), gradient: 5 minutes, 95% A to 90% B, hold for 1 minute, then recycle to 95% A, 214 And UV detection at 254 nm. The reported area percent was determined at 214 nm.

キラル決定を、２〜１２％ＩＰＡ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＩＡ−３カラムで、中間体に対して実施した。 Chiral determinations were performed on the CHIRALCEL IA-3 column on the intermediate under conditions of 2-12% IPA / hexane, 30 min, 1.0 mL / min, 30 ° C. column temperature, detection at 220 nm.

キラル決定を、５〜７５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１カラムで、最終生成物Ｉ−１８１に対して実施した。
スキーム４：化合物Ｉ−１８１の調製のための合成スキーム

The chiral determination was performed on a (R, R) -Whelk-01 column using the final product I under the conditions of 5-75% EtOH / hexane, 30 min, 1.0 mL / min, 30 ° C. column temperature, detection at 220 nm. -181.
Scheme 4: Synthetic scheme for preparation of compound I-181

（実施例３．２）
ジエチル５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（化合物３）の調製 (Example 3.2)
Preparation of diethyl 5-{[(2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) carbamoyl] amino} -3-methylthiophene-2,4-dicarboxylate (Compound 3)

乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中ジエチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（化合物２、９．００ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の不均質な撹拌混合物を、窒素下、ＣＤＩ（７．０９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２４．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃に加熱した。得られた均質な混合物を５０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、アシルイミダゾール中間体への完全変換が示された。ＨＰＬＣを、モルホリンでクエンチした混合物のアリコートで実施した。２−メチルアラニンｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（８．５６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加すると、わずかに不均質な混合物が形成された。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。撹拌を室温で一晩継続した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過し、水（６×３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で週末にかけて乾燥して、化合物３（１５．５５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９９％を超える純度が示された（保持時間５．４４分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 12H). A heterogeneous stirred mixture of diethyl 5-amino-3-methylthiophene-2,4-dicarboxylate (Compound 2, 9.00 g, 35.0 mmol) in dry acetonitrile (45 mL) was treated under nitrogen with CDI (7. 09 g, 43.7 mmol) followed by triethylamine (24.4 mL, 175 mmol). The mixture was heated to 50C. The resulting homogeneous mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours, at which time HPLC indicated complete conversion to the acylimidazole intermediate. HPLC was performed on aliquots of the mixture quenched with morpholine. Addition of 2-methylalanine tert-butyl hydrochloride (8.56 g, 43.7 mmol) formed a slightly heterogeneous mixture. The mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. Stirring was continued at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (100 mL) and the resulting solid was filtered, washed with water (6 × 30 mL), dried in a vacuum oven at 40 ° C. over the weekend, and compound 3 (15.55 g, 100%) Was obtained as a white solid. HPLC showed> 99% purity (retention time 5.44 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H ), 2.66 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 12H).

（実施例３．３）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物４）の調製 (Example 3.3)
Ethyl 3- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -5-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] -pyrimidine Preparation of -6-carboxylate (compound 4)

乾燥アセトニトリル（１２０ｍＬ）中、化合物３（１２．００ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）の不均質な撹拌混合物を、窒素下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）で処理した。ほぼ均質な黄褐色の混合物を室温で撹拌した。数分で、混合物は濁った。１２分間の反応時間後、ＨＰＬＣは、８０％の化合物４および化合物４のエチルエステル加水分解から生じた酸副生成物約８％と共に、約２％の残留する化合物３を示した。２０分間反応させた後、反応を、０．０５Ｍクエン酸水溶液（約５５０ｍＬ、約２７ｍｍｏｌ）で素早くクエンチした。この添加の間に混合物は透明になり、生成物が沈殿して濃厚なスラリーが得られた。混合物を８〜１０分間撹拌し、固体をろ過し、水（５×１２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で週末にかけて乾燥して、化合物４（８．７５ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９４．１％の純度が示された（保持時間４．７５分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.38 (s, 1H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). A heterogeneous stirred mixture of compound 3 (12.00 g, 27.12 mmol) in dry acetonitrile (120 mL) was treated with potassium tert-butoxide (6.08 g, 54.2 mmol) under nitrogen. The nearly homogeneous tan mixture was stirred at room temperature. In a few minutes, the mixture became cloudy. After a reaction time of 12 minutes, HPLC showed about 2% residual compound 3 with 80% of compound 4 and about 8% of the acid by-product from the ethyl ester hydrolysis of compound 4. After reacting for 20 minutes, the reaction was quickly quenched with 0.05M aqueous citric acid (about 550 mL, about 27 mmol). During this addition, the mixture became clear and the product precipitated, resulting in a thick slurry. The mixture was stirred for 8-10 minutes, the solid was filtered, washed with water (5 × 120 mL) and dried in a vacuum oven at 45 ° C. over the weekend to give compound 4 (8.75 g, 77%) as a white solid As obtained. HPLC showed 94.1% purity (4.75 min retention time). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.38 (s, 1H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.36 (s , 9H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

（実施例３．４）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物５）の調製 (Example 3.4)
Ethyl 3- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -1- [2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -5-methyl-2,4- Preparation of dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate (compound 5)

乾燥アセトニトリル（３６ｍＬ）中、化合物４（２．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の濃厚な撹拌スラリーを、窒素下、６０℃に加温しながら、２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１、１．２３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で順次処理した。加熱の間、反応を撹拌し続ける必要があった。得られた不均質な薄黄色の混合物を、６０℃で一晩撹拌し、ＨＰＬＣによって化合物４の消費をモニタリングした。２４時間の時点で、混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＋２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）で超音波により磨砕し、ろ過した。固体をＥｔＯＨ（４×３ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で週末にかけて乾燥して、化合物５（２．５１ｇ、８８％）を微黄色の固体として得た。ＨＰＬＣにより９８．５％の純度が示された（保持時間５．８７分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9,0, 3.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). A thick stirred slurry of compound 4 (2.00 g, 5.04 mmol) in dry acetonitrile (36 mL) was heated to 60 ° C. under nitrogen while heating to 2-chloro-1- (5-fluoro-2-methoxy). Phenyl) ethanone (Compound 1, 1.23 g, 6.05 mmol), NaBr (52 mg, 0.50 mmol) and K ₂ CO ₃ (1.74 g, 12.6 mmol) were sequentially treated. During the heating, the reaction needed to be kept stirring. The resulting heterogeneous pale yellow mixture was stirred at 60 ° C. overnight and the consumption of compound 4 was monitored by HPLC. At 24 hours, the mixture was cooled to room temperature, diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (50 mL + 25 mL). The combined organic phases washed with water (25mL) and brine (15 mL), dried over MgSO _4, concentrated, and dried under vacuum to give the crude product. The crude product was then triturated ultrasonically with EtOH (12 mL) and filtered. The solid was washed with EtOH (4 × 3 mL) and dried in a vacuum oven at 40 ° C. over the weekend to give compound 5 (2.51 g, 88%) as a pale yellow solid. HPLC indicated 98.5% purity (retention time 5.87 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9,0, 3.9 Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.26 ( t, J = 7.2 Hz, 3H).

（実施例３．５）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物６）の調製 (Example 3.5)
Ethyl 3- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -1-[(2R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5-methyl Preparation of -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate (compound 6)

イソプロピルアルコール／水（１：１、２２ｍＬ）中、化合物５（５．４０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の濃厚な撹拌スラリーを、窒素下、５０℃に加温し、ギ酸ナトリウム（３．２６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（６０．０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７５℃に加熱し、その時点で、大部分の固体が溶解していた。混合物を２時間激しく撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、反応の完了が示された。混合物を室温に冷却し、水（約１５０ｍＬ）に少しずつ添加し、１５分間撹拌した。得られた固体（いくらかの粘稠な物質も形成された）を、ろ過によって単離し、約５％アセトニトリル／水（２×５０ｍＬ）ですすぎ、洗浄した。ろ過が鈍り、大量の粘稠な残留物が沈降した。粘稠な残留物のために、水による後処理を行い、次いで、ＭＡＧＮＥＳＯＬのパッドを通してフラッシュする必要があり得る。固体を真空オーブン中４０℃で一晩乾燥して、化合物６（５．２４ｇ、９７％）を明褐色の泡状物として得た。この固体の一部（２．４１ｇ）を最小量のジクロロメタンに溶解し、溶離液としてジクロロメタン（約７５ｍＬ）を使用してＭＡＧＮＥＳＯＬ（７．５ｇ）のパッドを通してフラッシュした。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的回収の生成物をベージュ色の泡状物として得た（暗色の不純物は除去した）。ＨＰＬＣにより、９８．９％の純度が示された（保持時間５．５９分）。キラルＨＰＬＣ、９６．３％ｅｅ。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.24 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H). A thick, stirred slurry of compound 5 (5.40 g, 9.60 mmol) in isopropyl alcohol / water (1: 1, 22 mL) was warmed to 50 ° C. under nitrogen, and sodium formate (3.26 g, 48.50 g) was added. 0 mmol) and RuCl [(S, S) -Tsdpen] (mesitylene) (60.0 mg, 0.0964 mmol). The resulting mixture was heated to 75 ° C., at which point most of the solid had dissolved. The mixture was stirred vigorously for 2 hours, at which time HPLC indicated the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature, added portionwise to water (about 150 mL) and stirred for 15 minutes. The resulting solid (which also formed some viscous material) was isolated by filtration, rinsed with about 5% acetonitrile / water (2 × 50 mL) and washed. Filtration slowed down and a large amount of viscous residue settled out. For a viscous residue, it may be necessary to perform a post-treatment with water and then flush through a pad of MAGNESOL. The solid was dried in a vacuum oven at 40 ° C. overnight to give compound 6 (5.24 g, 97%) as a light brown foam. A portion of this solid (2.41 g) was dissolved in a minimum amount of dichloromethane and flushed through a pad of MAGNESOL (7.5 g) using dichloromethane (about 75 mL) as eluent. The filtrate was concentrated and dried under high vacuum to give the product of quantitative recovery as a beige foam (dark impurities removed). HPLC showed 98.9% purity (5.59 min retention time). Chiral HPLC, 96.3% ee. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.24 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H).

（実施例３．６）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物７）の調製 (Example 3.6)
Ethyl 3- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxy-phenyl) Preparation of ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate (compound 7)

アセトニトリル（２８ｍＬ）中、化合物６（２．７７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下、０〜５℃に冷却し、アクリロニトリル（１．６１ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）、続いて４０％ＫＯＨ水溶液（１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、０〜５℃で撹拌し、ＨＰＬＣによって化合物６の消費をモニタリングした。３時間の時点で、混合物を水（８０ｍＬ）で滴下希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物［ＨＰＬＣ純度９３．８％の明褐色の泡状物３．０１ｇ、収率９３％］を、生成物の同様のバッチと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、８６％（合わせた平均収率）の化合物７を白色の泡状物として得た。キラル系列において磨砕または結晶化する最初の試みが失敗したため、このステップでシリカゲルクロマトグラフィーを使用して純度を高めた。ＨＰＬＣにより、９６．４％の純度が示された（保持時間５．６７分）。キラルＨＰＬＣ、９６．８％ｅｅ。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.20 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). A stirred mixture of compound 6 (2.77 g, 4.90 mmol) in acetonitrile (28 mL) was cooled to 0-5 ° C. under nitrogen and acrylonitrile (1.61 mL, 24.5 mmol) followed by a 40% aqueous KOH solution (150 μL, 1.5 mmol). The resulting mixture was stirred at 0-5 <0> C and the consumption of compound 6 was monitored by HPLC. At 3 hours, the mixture was diluted with water (80 mL) and extracted with EtOAc (80 mL). The organic phase was washed with water (50 mL) and brine (25 mL), dried over MgSO _4, concentrated, and dried under vacuum. The crude product [3.01 g light brown foam with 93.8% HPLC purity, 93% yield] was combined with a similar batch of product and chromatographed on silica gel (40 g cartridge, 10-30% EtOAc / Purification by hexane eluent) provided 86% (average combined yield) of compound 7 as a white foam. In this step, silica gel chromatography was used to increase purity because the first attempt to grind or crystallize in the chiral series failed. HPLC indicated a purity of 96.4% (retention time 5.67 minutes). Chiral HPLC, 96.8% ee. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.20 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 ( m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

（実施例３．７）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−６−（エトキシカルボニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物８）の調製 (Example 3.7)
2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -6- (ethoxycarbonyl) -5-methyl-2,4-dioxo Preparation of -2,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoic acid (Compound 8)

化合物８を、ギ酸（実施例３．７ａ）または硫酸（実施例３．７ｂ）のいずれかを使用する方法により、以下に記載の通りに調製した。 Compound 8 was prepared as described below by a method using either formic acid (Example 3.7a) or sulfuric acid (Example 3.7b).

（実施例３．７ａ）
ギ酸を使用した化合物８の調製 (Example 3.7a)
Preparation of compound 8 using formic acid

ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中、化合物７（４．８７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下、ギ酸（２４ｍＬ）で処理し、混合物を穏やかに加熱還流（７８〜８０℃）し、ＨＰＬＣによって化合物７の消費をモニタリングした。４８時間の時点で、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌して生成物を沈殿させた。得られた固体をろ過によって単離し、水（３×１５ｍＬ）ですすぎ、水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、化合物８（３．３３ｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９８．１％の純度が示された（保持時間４．４９分）。ろ液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥して、追加の粗生成物（ＨＰＬＣ純度７７％）を得た。これらの固体を、イソプロピルアルコール（９．５ｍＬ、１０Ｖ）中で１時間スラリー化し、ろ過し、イソプロピルアルコール（４×１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、追加の化合物８（６５５ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ、純度９３．２％（保持時間４．４８分）。 A stirred mixture of compound 7 (4.87 g, 7.88 mmol) in EtOH (24 mL) was treated with formic acid (24 mL) under nitrogen, the mixture was gently heated to reflux (78-80 ° C.), and the compound was purified by HPLC. 7 consumption was monitored. At 48 hours, the mixture was cooled to room temperature and stirred overnight to precipitate the product. The resulting solid was isolated by filtration, rinsed with water (3 × 15 mL), washed with water (4 × 20 mL), dried in a vacuum oven at 45 ° C. overnight to afford compound 8 (3.33 g, 75% ) Was obtained as a white solid. HPLC indicated 98.1% purity (retention time 4.49 minutes). The filtrate was extracted with EtOAc (50 mL), and the organic phase was washed with water (25 mL) and brine (20 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated, dried under vacuum to give additional crude product (HPLC (77% purity). These solids were slurried in isopropyl alcohol (9.5 mL, 10 V) for 1 hour, filtered, washed with isopropyl alcohol (4 × 1 mL), dried in a vacuum oven at 45 ° C. overnight to give additional compound 8 (655 mg, 14%) was obtained as a white solid. HPLC, purity 93.2% (retention time 4.48 minutes).

（実施例３．７ｂ）
硫酸を使用した化合物８の調製 (Example 3.7b)
Preparation of compound 8 using sulfuric acid

小バイアルにおいて、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中、化合物７（１９９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９Ｍ硫酸（１ｍＬ）を滴下して処理した。得られた濃厚な白色のスラリーを室温で撹拌し、化合物７の消費をモニタリングした。追加のイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（２〜３滴）を添加してスラリーを薄め、反応の完了を後押しした。４４時間の時点で、反応混合物を水（８ｍＬ）に滴下添加し、追加の水（４ｍＬ）ですすぎ、スラリーを数分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、水（４×３ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、化合物８（１６５ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９７．３％の純度が示された（保持時間４．４７分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.39 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). In a small vial, a stirred mixture of compound 7 (199 mg, 0.322 mmol) in isopropyl alcohol (1 mL) was treated dropwise with 9 M sulfuric acid (1 mL). The resulting thick white slurry was stirred at room temperature and the consumption of compound 7 was monitored. Dilute the slurry by adding additional isopropyl alcohol (0.5 mL) and concentrated _H 2 _SO 4 _(2~3 drops), it boosted the completion of the reaction. At 44 hours, the reaction mixture was added dropwise to water (8 mL), rinsed with additional water (4 mL) and the slurry was stirred for several minutes. The solid was isolated by filtration, washed with water (4 × 3 mL) and dried in a vacuum oven at 45 ° C. overnight to give compound 8 (165 mg, 91%) as a white solid. HPLC indicated a purity of 97.3% (retention time 4.47 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.39 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 ( m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

（実施例３．８）
エチル１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｉ−１８１）の調製 (Example 3.8)
Ethyl 1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -3- [2- (isopropylamino) -1,1-dimethyl-2- Preparation of oxoethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate (I-181)

化合物Ｉ−１８１を、酸塩化物（実施例３．８ａ）およびプロピルホスホン酸無水物（実施例３．８ｂ）を使用する方法により調製した。 Compound I-181 was prepared by a method using an acid chloride (Example 3.8a) and propylphosphonic anhydride (Example 3.8b).

（実施例３．８ａ）
酸塩化物を使用した化合物Ｉ−１８１の調製 (Example 3.8a)
Preparation of compound I-181 using acid chloride

火炎乾燥させたフラスコに、化合物８（２２５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（２．２ｍＬ）を窒素下で投入し、白色の撹拌スラリーを、塩化オキサリル（３５．６μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）で滴下により、続いて触媒ＤＭＦ（６．２μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。ガスが発生し、混合物はまず薄まり、次いで、白色の沈殿物が形成され始めた。得られたスラリーを室温で２時間激しく撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ（アリコートをＭｅＯＨ中にクエンチすると、メチルエステルが形成された）により、５％未満の残留化合物８が示された。混合物を、溶媒ライン下のシリンジを介してイソプロピルアミン（１７１μＬ、２．００ｍｍｏｌ）で素早く処理して、均質な混合物を得た。フラスコを密封し、ＨＰＬＣは１５分でほぼ反応の完了を示したが、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、３５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、生成物画分をプールし、濃縮し、ＭｅＯＨを数回除去し、化合物Ｉ−１８１（２２６ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９９．７％の純度が示された（保持時間４．７６分）。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ。 Compound 8 (225 mg, 0.401 mmol) and dry dichloromethane (2.2 mL) were charged to the flame dried flask under nitrogen, and the white stirred slurry was added dropwise with oxalyl chloride (35.6 μL, 0.421 mmol). Followed by treatment with the catalyst DMF (6.2 μL, 0.080 mmol). Gas evolved and the mixture first dilutes and then a white precipitate began to form. The resulting slurry was stirred vigorously at room temperature for 2 hours, at which point HPLC (quenching an aliquot in MeOH to form the methyl ester) showed less than 5% of residual compound 8. The mixture was quickly treated with isopropylamine (171 μL, 2.00 mmol) via syringe under the solvent line to give a homogeneous mixture. The flask was sealed and HPLC indicated almost complete reaction in 15 minutes, but the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with dichloromethane (20 mL), washed with water (2 × 15 mL) and brine (10 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated and dried under vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography (40 g cartridge, 35-55% EtOAc / hexane eluent), product fractions were pooled, concentrated, MeOH was removed several times and compound 1-181 (226 mg, 94%) as a white solid. HPLC indicated a purity of 99.7% (retention time 4.76 minutes). Chiral HPLC,> 99% ee.

（実施例３．８ｂ）
プロピルホスホン酸無水物を使用した化合物Ｉ−１８１の調製 (Example 3.8b)
Preparation of compound I-181 using propylphosphonic anhydride

乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、化合物８（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーを、窒素下、トリエチルアミン（７４．４μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。混合物が透明になったら、イソプロピルアミン（７５．８μＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、１５９μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）を滴下添加し（わずかに発熱が生じた）、得られた混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣにより、１５分で約８８％の変換が示されたが、一晩での変化はほとんどなかった。１８時間の時点で、追加のイソプロピルアミン（１５μＬ、１ｅｑ）およびプロピルホスホン酸無水物（５３μＬ、０．５ｅｑ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。ラジアルクロマトグラフィー（２０００ミクロンシリカゲルローター、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、化合物Ｉ−１８１（１０８ｍｇ、１００％）を白色のフィルム状物として得た。ＨＰＬＣにより、９９．７％の純度が示された（保持時間４．７５分）。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 6.2 Hz, 6H). A stirred slurry of compound 8 (100 mg, 0.178 mmol) in dry dichloromethane (1.0 mL) was treated dropwise with triethylamine (74.4 μL, 0.534 mmol) under nitrogen. When the mixture became clear, isopropylamine (75.8 μL, 0.890 mmol) and propylphosphonic anhydride (50% in EtOAc, 159 μL, 0.267 mmol) were added dropwise (slightly exothermic) and The resulting mixture was stirred at room temperature. HPLC showed about 88% conversion at 15 minutes with little change overnight. At 18 hours, additional isopropylamine (15 μL, 1 eq) and propylphosphonic anhydride (53 μL, 0.5 eq) are added, the mixture is stirred for 1.5 hours, diluted with dichloromethane (15 mL), (2 × 10 mL) and brine (5 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated and dried under vacuum. Purification by radial chromatography (2000 micron silica gel rotor, 60% EtOAc / hexane eluent) provided compound 1-181 (108 mg, 100%) as a white film. HPLC indicated 99.7% purity (4.75 min retention time). Chiral HPLC,> 99% ee. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.46 ( m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 6.2 Hz, 6H).

（実施例３．９）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）の２ステップ調製 (Example 3.9)
Two-step preparation of 2-chloro-1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethanone (Compound 1)

スキーム４の化合物１を、一般に、以下のスキーム５に従う２ステップ手順で調製した。
スキーム５：スキーム４の化合物１の調製のための合成スキーム

Compound 1 of Scheme 4 was generally prepared in a two-step procedure according to Scheme 5 below.
Scheme 5: Synthetic scheme for the preparation of compound 1 of Scheme 4

ステップ１．温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１２５ｍＬの３つ口ジャケット付き反応フラスコに、塩化アルミニウム（１２．７ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を投入した。この混合物を１〜２℃に冷却し、４−フルオロアニソール（化合物９、８．９８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために３０分間かけてゆっくり添加した。混合物を１〜２℃に再冷却した後、ニート塩化アセチル（７．８９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら３０分間かけて滴下添加した。次いで、反応を、１〜２℃で１８時間撹拌した。 Step 1. Aluminum chloride (12.7 g, 95.1 mmol) and dichloromethane (50 mL) were charged to a 125 mL three-neck jacketed reaction flask equipped with a temperature probe and a nitrogen balloon. The mixture was cooled to 1-2 <0> C and 4-fluoroanisole (compound 9, 8.98 mL, 79.3 mmol) was added slowly over 30 minutes to keep the temperature below 5 <0> C. After re-cooling the mixture to 1-2 C, neat acetyl chloride (7.89 mL, 111 mmol) was added dropwise over 30 minutes while maintaining the temperature below 5C. The reaction was then stirred at 1-2 C for 18 hours.

温度プローブおよび機械式撹拌器を取り付けた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２０．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を投入し、続いて、氷浴中で冷却しながら酢酸（２８．７ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。均質なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、カニューレを介してこの酢酸ナトリウムの冷（０〜５℃）溶液に、８℃未満の温度を維持する速度でゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。この溶液を、添加漏斗に移し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、１ＮＮａＯＨ（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１１．９ｇ（８９％収率、９６面積％）の化合物１０が油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.97, 3.16 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ_９Ｈ_９ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。 A 1 L three-necked round bottom flask equipped with a temperature probe and a mechanical stirrer was charged with sodium hydroxide (20.2 g, 504 mmol) and water (200 mL), followed by acetic acid while cooling in an ice bath. (28.7 mL, 504 mmol) was added slowly. The homogeneous Friedel-Crafts mixture was diluted with dichloromethane (25 mL) and slowly added dropwise via cannula to this cold (0-5 ° C) solution of sodium acetate at a rate that maintained the temperature below 8 ° C. After the addition was completed, dichloromethane (100 mL) was added and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 60 minutes. The solution was transferred to an addition funnel, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 × 100 mL). The organics were combined, washed with 1N NaOH (3 × 75 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. This gave 11.9 g (89% yield, 96 area%) of compound 10 as an oil. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J = 9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.97, 3.16 Hz, 1 H); HPLC retention time: 3.39 min; MS (ESI +) for C ₉ H ₉ FO ₂ m / z: 169.1 (M + H) ) ⁺ .

ステップ２．均圧添加漏斗、温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、スキーム５の化合物１０（１１．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１１ｍＬ）およびジクロロメタン（３６ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中塩化スルフリル（８．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を１５℃未満に維持する速度で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を１時間かけて室温に加温した。この混合物を０〜５℃に冷却し、水（１２ｍＬ）およびエタノール（４７．６ｍＬ）の溶液を２０分間かけて滴下添加した。この物質を５００ｍＬフラスコに移し、ジクロロメタンが除去されるまで真空中で濃縮して、白色沈殿物を含有するスラリーを得た。この固体を収集し、７５％エタノール／水（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。物質を窒素プレス上で乾燥して、１１．６ｇ（８０％収率、９８面積％）の化合物１を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=8.84, 3.28 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．７３分。Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Step 2. A 100 mL three-necked round bottom flask equipped with a pressure equalizing addition funnel, a temperature probe and a nitrogen balloon was charged with compound 10 of Scheme 5 (11.9 g, 70.8 mmol), methanol (11 mL) and dichloromethane (36 mL). . The solution was cooled to about 5 ° C. in an ice bath and a solution of sulfuryl chloride (8.0 mL, 99 mmol) in dichloromethane (14 mL) was added dropwise at a rate to maintain the reaction temperature below 15 ° C. After the addition was complete, the ice bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature over 1 hour. The mixture was cooled to 0-5 <0> C and a solution of water (12 mL) and ethanol (47.6 mL) was added dropwise over 20 minutes. This material was transferred to a 500 mL flask and concentrated in vacuo until the dichloromethane was removed to give a slurry containing a white precipitate. This solid was collected and washed with 75% ethanol / water (2 × 20 mL) and water (2 × 20 mL). The material was dried on a nitrogen press to give 11.6 g (80% yield, 98 area%) of compound 1 as a white solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.98 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.17-7.32 (m, 1 H) 7.62 (dd, J = 8.84, 3.28 Hz, 1 H); HPLC retention time: 3.73 minutes. C ₉ H ₈ ClFO ₂ of MS (ESI +) m / z : 203.0 (M + H) +.

（実施例３．１０）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）の３ステップ調製 (Example 3.10)
3-Step Preparation of 2-Chloro-1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethanone (Compound 1)

スキーム４の化合物１を、一般に、以下のスキーム６に従う３ステップ手順で調製した。
スキーム６：スキーム４の化合物１の調製のための合成スキーム

Compound 1 of Scheme 4 was generally prepared in a three step procedure according to Scheme 6 below.
Scheme 6: Synthetic scheme for the preparation of compound 1 of Scheme 4

ステップ１．温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１２５ｍＬの３つ口ジャケット付き反応フラスコに、塩化アルミニウム（１２．７ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を投入した。この混合物を１〜２℃に冷却し、４−フルオロアニソール（化合物９、８．９８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくり添加して温度を５℃未満に維持した。混合物を１〜２℃に再冷却した後、ニート塩化アセチル（７．８９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために３０分間かけて滴下添加した。次いで、反応物を、１〜２℃で１８時間撹拌した。 Step 1. Aluminum chloride (12.7 g, 95.1 mmol) and dichloromethane (50 mL) were charged to a 125 mL three-neck jacketed reaction flask equipped with a temperature probe and a nitrogen balloon. The mixture was cooled to 1-2 ° C. and 4-fluoroanisole (compound 9, 8.98 mL, 79.3 mmol) was added slowly over 30 minutes to maintain the temperature below 5 ° C. After re-cooling the mixture to 1-2 ° C, neat acetyl chloride (7.89 mL, 111 mmol) was added dropwise over 30 minutes to keep the temperature below 5 ° C. The reaction was then stirred at 1-2 C for 18 hours.

温度プローブおよび機械式撹拌器を取り付けた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２０．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を投入し、続いて、氷浴中で冷却しながら酢酸（２８．７ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。均質なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、カニューレを介してこの酢酸ナトリウムの冷（０〜５℃）溶液に、８℃未満の温度を維持する速度でゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。この溶液を、添加漏斗に移し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１３．０ｇ（９７％収率、９８面積％）の１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１０）および１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（化合物１１）の４．１：１混合物が油状物として得られた。 A 1 L three-necked round bottom flask equipped with a temperature probe and a mechanical stirrer was charged with sodium hydroxide (20.2 g, 504 mmol) and water (200 mL), followed by acetic acid while cooling in an ice bath. (28.7 mL, 504 mmol) was added slowly. The homogeneous Friedel-Crafts mixture was diluted with dichloromethane (25 mL) and slowly added dropwise via cannula to this cold (0-5 ° C) solution of sodium acetate at a rate that maintained the temperature below 8 ° C. After the addition was completed, dichloromethane (100 mL) was added and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 60 minutes. The solution was transferred to an addition funnel, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 × 100 mL). The organics were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Thus, 13.0 g (97% yield, 98 area%) of 1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethanone (compound 10) and 1- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) ethanone (compound A 4.1: 1 mixture of 11) was obtained as an oil.

化合物１０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.97, 3.16 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ_９Ｈ_９ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Compound 10: ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J = 9.09 , 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.97, 3.16 Hz, 1 H); HPLC retention time: 3.39 min; MS (ESI +) for C ₉ H ₉ FO ₂ m / z: 169. 1 (M + H) ⁺ .

化合物１１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 6.98 (dd, J=9.09, 4.55 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.84, 3.03 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３７分；Ｃ_８Ｈ_７ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Compound 11: ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 6.98 (dd, J = 9.09, 4.55 Hz, 1 H) 7.17-7.30 (m, 1 H) 7.42 (dd, J = 8.84, 3.03 Hz, 1 H ) 12.00 (s, 1 H); HPLC retention time: 3.37 _min; C ₈ H 7 FO ₂ of MS (ESI +) m / z : 153.0 (M + H) +.

ステップ２．化合物１０（１０．４ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）および化合物１１（２．５４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の４．１：１混合物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間還流し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンとブライン（各５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１３．０ｇ（９８％収率、９７面積％）の化合物１０が黄色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.97, 3.16 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ_９Ｈ_９ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Step 2. A 4.1: 1 mixture of compound 10 (10.4 g, 61.8 mmol) and compound 11 (2.54 g, 16.5 mmol) was dissolved in acetone (50 mL) and potassium carbonate (2.50 g, 18.1 mmol) And dimethyl sulfate (0.25 mL, 2.6 mmol) were added. The reaction was refluxed for 18 hours, cooled to room temperature, and water (20 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and partitioned between dichloromethane and brine (50 mL each). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3x50mL). The organics were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. This resulted in 13.0 g (98% yield, 97 area%) of compound 10 as a yellow oil. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J = 9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.97, 3.16 Hz, 1 H); HPLC retention time: 3.39 min; MS (ESI +) for C ₉ H ₉ FO ₂ m / z: 169.1 (M + H) ) ⁺ .

ステップ３．均圧添加漏斗、温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物１０（１３．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴中で５℃に冷却し、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中塩化スルフリル（８．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を１０℃未満に維持する速度で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を１時間かけて室温に加温した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、水（１３ｍＬ）およびエタノール（５２．０ｍＬ）の混合物を２０分間かけて滴下添加した。この物質を５００ｍＬフラスコに移し、ジクロロメタンが除去されるまで真空中で濃縮して、白色の沈殿物を含有するスラリーを得た。この固体を収集し、７５％エタノール／水（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。物質を窒素プレス上で乾燥して、１４．０ｇ（８９％収率、９９面積％）の化合物１を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=8.84, 3.28 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．７３分。Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Step 3. Compound 10 (13.0 g, 77.3 mmol), methanol (12 mL) and dichloromethane (40 mL) were charged into a 100 mL three-necked round bottom flask equipped with a pressure equalizing addition funnel, a temperature probe and a nitrogen balloon. The solution was cooled to 5 ° C. in an ice bath, and a solution of sulfuryl chloride (8.8 mL, 110 mmol) in dichloromethane (16 mL) was added dropwise at a rate to keep the reaction temperature below 10 ° C. After the addition was complete, the ice bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature over 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0-5 <0> C and a mixture of water (13 mL) and ethanol (52.0 mL) was added dropwise over 20 minutes. This material was transferred to a 500 mL flask and concentrated in vacuo until the dichloromethane was removed to give a slurry containing a white precipitate. This solid was collected and washed with 75% ethanol / water (2 × 20 mL) and water (2 × 20 mL). The material was dried on a nitrogen press to give 14.0 g (89% yield, 99 area%) of compound 1 as a white solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.98 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.17-7.32 (m, 1 H) 7.62 (dd, J = 8.84, 3.28 Hz, 1 H); HPLC retention time: 3.73 minutes. C ₉ H ₈ ClFO ₂ of MS (ESI +) m / z : 203.0 (M + H) +.

（実施例４）
化合物Ｉ−１９１の合成についての記載 (Example 4)
Description of Synthesis of Compound I-191

２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９１）を、一般に、以下のスキーム７に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲによってモニタリングした。 2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (1H-pyrazole -1-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropyl-2-methylpropanamide (Compound I-191), generally according to the following scheme No. 7 was synthesized. The reaction was monitored by analytical HPLC or 400 MHz ¹ H NMR in CDCl ₃ .

分析用ＨＰＬＣ条件は、ＡＧＩＬＥＮＴ１１００ＨＰＬＣ、ＡＧＩＬＥＮＴＺＯＲＢＡＸＸＤＢＣ１８５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロンカラムを使用した。溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：５分、１００％Ａ〜１００％Ｂ、１分間保持、次いで再循環、２１０および２５４ｎｍでのＵＶ検出。報告された面積パーセントは、２１０ｎｍで決定した。 As analytical HPLC conditions, AGILENT 1100 HPLC, AGILENT ZORBAX XDB C18 50 × 4.6 mm, 1.8-micron column were used. Solvent A: water (0.1% TFA), solvent B: acetonitrile (0.07% TFA), gradient: 5 minutes, 100% A to 100% B, hold for 1 minute, then recycle, at 210 and 254 nm UV detection. The reported area percent was determined at 210 nm.

キラル決定を、５〜７５％ＩＰＡ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＩＡ−３カラムで、中間体に対して実施した。Ｒ／Ｓ比は、９７：３であった。 Chiral determinations were performed on the CHIRALCEL IA-3 column on the intermediate under conditions of 5-75% IPA / hexane, 30 min, 1.0 mL / min, 30 ° C. column temperature, detection at 220 nm. The R / S ratio was 97: 3.

キラル決定を、５〜７５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１カラムで、最終生成物Ｉ−１９１に対して実施した。Ｒ／Ｓ比は、９７．５：２．５であった。
スキーム７：化合物Ｉ−１９１の調製のための合成スキーム

The chiral determination was performed on a (R, R) -Whelk-01 column using the final product I under the conditions of 5-75% EtOH / hexane, 30 min, 1.0 mL / min, 30 ° C. column temperature, detection at 220 nm. -191. The R / S ratio was 97.5: 2.5.
Scheme 7: Synthetic scheme for preparation of compound I-191

（実施例４．２）
２−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（化合物１３）の調製 (Example 4.2)
2-{[(2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) carbamoyl] amino} -4-methyl-5- (1H-pyrazol-1-yl) thiophen-3-carboxylate (Compound 13 Preparation of

乾燥アセトニトリル（５．０ｍＬ）中、エチル２−アミノ−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（化合物１２、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の十分撹拌されたスラリーに、窒素下、シリンジを介してトリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、５０℃で３時間加熱した。次いで、固体２−メチルアラニンｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．９７３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌し続け、続いて室温に冷却し、７２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌すると、沈殿物が形成された。固体をろ過によって収集し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、１．５９ｇ（９２％収率、９６面積％）の化合物１３がオフホワイト色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.59 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 6.42 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=2.27, 0.51 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：４．６８分；Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。 In dry acetonitrile (5.0 mL), ethyl 2-amino-4-methyl-5- (1H-pyrazol-1-yl) thiophen-3-carboxylate (Compound 12, 1.0 g, 4.0 mmol) and CDI ( To a well stirred slurry of 0.806 g (4.97 mmol) was added triethylamine (2.77 mL, 19.9 mmol) via syringe under nitrogen. The reaction was then heated at 50 C for 3 hours. Then solid 2-methylalanine tert-butyl hydrochloride (0.973 g, 4.97 mmol) was added and stirring was continued at 50 ° C. for 1 hour, followed by cooling to room temperature and stirring for 72 hours. The reaction was diluted with water (5 mL) and stirred for 2 hours, whereupon a precipitate formed. The solid was collected by filtration, washed with water (3 × 5 mL) and dried under vacuum. This resulted in 1.59 g (92% yield, 96 area%) of compound 13 as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.41 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.59 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 4.37 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 6.42 (t, J = 2.15 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J = 2.27, 0.51 Hz, 1 H) 7.71 (dd , J = 2.02, 0.51 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H); HPLC retention time: 4.68 minutes; MS (ESI ⁺ ) of C ₂₀ H ₂₈ N ₄ O ₅ S m / z: 437.1. (M + H) ⁺ .

（実施例４．３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパノエート（化合物１４）の調製 (Example 4.3)
tert-butyl 2-methyl-2- [5-methyl-2,4-dioxo-6- (1H-pyrazol-1-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidine-3 (2H) Preparation of -yl] propanoate (Compound 14)

乾燥１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）中、化合物１３（２．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の十分撹拌されたスラリーに、窒素下室温で、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を短時間超音波処理して濃厚なスラリーを得、８０℃で３０分間加熱した。完全変換が観察された。反応を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）中、酢酸（１．４３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を室温で１時間撹拌すると、経時的に沈殿物が形成された。次いで、混合物を真空下で濃縮して、およそ半分の体積にし、沈殿物を収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、一晩風乾して、１．１７ｇ（６５％収率、９９面積％）の化合物１４を黄褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 6.48 (dd, J=2.40, 1.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H) 9.77 (brs, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．９８分。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。 To a well stirred slurry of compound 13 (2.00 g, 4.58 mmol) in dry 1,4-dioxane (60.0 mL) at room temperature under nitrogen was added solid potassium tert-butoxide (2.57 g, 22.9 mmol). ) Was added. The mixture was sonicated briefly to obtain a thick slurry and heated at 80 ° C. for 30 minutes. Complete conversion was observed. The reaction was cooled to room temperature and diluted with acetic acid (1.43 mL, 25.2 mmol) in water (60 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and a precipitate formed over time. The mixture was then concentrated under vacuum to approximately half volume, the precipitate was collected, washed with water (3 × 10 mL), air dried overnight, and 1.17 g (65% yield, 99 area). %) Of compound 14 was obtained as a tan solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 6.48 (dd, J = 2.40, 1.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd , J = 2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 2.02, 0.51 Hz, 1 H) 9.77 (brs, 1 H); HPLC retention time: 3.98 minutes. MS (ESI ⁺ ) for C ₁₈ H ₂₂ N ₄ O ₄ S m / z: 391.2 (M + H) ⁺ .

（実施例４．４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１５）の調製 (Example 4.4)
tert-butyl 2- {1- [2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (1H-pyrazol-1-yl) -1 Preparation of 2,4-Dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoate (Compound 15)

乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中、２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）（３．６１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、化合物１４（５．８１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（３０６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素下５０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。沈殿した生成物をろ過によって単離し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、７．６３ｇ（９２％収率、９９面積％）の化合物１５が白色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.46 (s, 3 H) 4.01 (s, 3H) 5.25 (s, 2 H) 6.46 (dd, J=2.53, 2.02 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=9.22, 3.92 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.84, 3.28 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：５．１２分。Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。 2-chloro-1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethanone (compound 1) (3.61 g, 17.8 mmol), compound 14 (5.81 g, 14.9 mmol) in dry acetonitrile (60 mL), A slurry of K ₂ CO ₃ (5.13 g, 37.1 mmol) and NaBr (306 mg, 2.97 mmol) was stirred at 50 ° C. under nitrogen. After 18 hours, the mixture was cooled to room temperature, diluted with water (60 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated product was isolated by filtration, washed with water (3 × 30 mL) and dried under vacuum. This resulted in 7.63 g (92% yield, 99 area%) of compound 15 as a white solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.46 (s, 3 H) 4.01 (s, 3H) 5.25 (s, 2 H) 6.46 (dd, J = 2.53, 2.02 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J = 9.22, 3.92 Hz, 1 H) 7.25-7.34 (m, 1 H) 7.64 (dd, J = 8.84, 3.28 Hz, 1 H) 7.67 (dd , J = 2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.68-7.71 (m, 1 H); HPLC retention time: 5.12 minutes. _{_{_{_{C 27 H 29 FN 4 O 6}}}} S of ^{MS (ESI +) m / z} : 557.1 (M + H) +.

（実施例４．５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１６）の調製 (Example 4.5)
tert-butyl 2- {1-[(2R) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (1H-pyrazole-1 -Yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoate (Compound 16)

化合物１５（７．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４．２９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）および水（２８ｍＬ）の十分撹拌された混合物に、窒素下、イソプロピルアルコール（２８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を７５℃で６０分間加熱した。還元が完了し、混合物を、水（２００ｍＬ）を含むフラスコに添加し、室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、７．０１ｇ（９９％収率、９９面積％）の化合物１６をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 3.74 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 - 4.17 (m, 1 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 5.2 - 5.4 (m.,1 H) 6.50 (dd, J=2.40, 1.89 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.97, 4.17 Hz, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 1H) 7.22 - 7.32 (m, 1H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：４．８４分。キラルＨＰＬＣ：９４％ｅｅ；Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Compound 15 (7.00 g, 12.6 mmol), RuCl [(S, S) -Tsdpen] (mesitylene) (79 mg, 0.13 mmol), sodium formate (4.29 g, 63.1 mmol) and water (28 mL) To the well stirred mixture was added isopropyl alcohol (28 mL, 360 mmol) under nitrogen. The reaction was then heated at 75 ° C. for 60 minutes. Upon completion of the reduction, the mixture was added to a flask containing water (200 mL) and stirred at room temperature overnight. The precipitate formed was filtered, washed with water (3 × 30 mL) and air dried to give 7.01 g (99% yield, 99 area%) of compound 16 as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.49 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 3.74 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) ) 4.01-4.17 (m, 1 H) 4.19-4.31 (m, 1 H) 5.2-5.4 (m., 1 H) 6.50 (dd, J = 2.40, 1.89 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J = 8.97 , 4.17 Hz, 1H) 6.92-7.04 (m, 1H) 7.22-7.32 (m, 1H) 7.64-7.72 (m, 1H) 7.72-7.79 (m, 1H); HPLC retention time: 4.84 minutes . Chiral HPLC: 94% ee; MS (ESI ⁺ ) for C ₂₇ H ₃₁ FN ₄ O ₆ S m / z: 559.2 (M + H) ⁺ .

（実施例４．６）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１７）の調製 (Example 4.6)
tert-butyl 2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- ( Preparation of 1H-pyrazol-1-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoate (Compound 17)

乾燥アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中、化合物１６（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２．５０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）の十分撹拌された混合物に、０℃で、４０％ＫＯＨ水溶液（１．２０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０〜５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に加温し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２３０〜４００メッシュ、１００ｇ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）にかけて、１．０４ｇ（９６％収率、９９面積％）の化合物１７を白色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.58 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.55 (dt, J=9.47, 6.38 Hz, 1 H) 3.68 (dt, J=9.47, 6.51 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.01 - 4.13 (m, 2H) 5.26 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=2.40, 1.89 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.97, 4.17 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=8.91, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.72, 3.16 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：５．００分。Ｃ_３０Ｈ_３４ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：６１２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。 To a well stirred mixture of compound 16 (1.0 g, 1.8 mmol) and acrylonitrile (2.50 mL, 38.0 mmol) in dry acetonitrile (10.0 mL) at 0 ° C. was added a 40% aqueous KOH solution (1. 20 mL, 12.0 mmol) was added. The mixture was stirred at 0-5 <0> C for 18 hours. The mixture was warmed to room temperature and water (10 mL) was added. The mixture was partitioned between dichloromethane (50 mL) and brine (20 mL), the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 20 mL). The organics were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (Silicycle, 230-400 mesh, 100 g, elution with 20-50% ethyl acetate / hexane) to give 1.04 g (96% yield, 99 area%) of compound 17 as a white foam. Obtained as a product. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.58 (t, J = 6.69 Hz, 2 H) 3.55 (dt, J = 9.47, 6.38 Hz, 1 H) 3.68 (dt, J = 9.47, 6.51 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.01-4.13 (m, 2H) 5.26 (m, 1 H) 6.49 (dd, J = 2.40, 1.89 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J = 8.97, 4.17 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J = 8.91, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J = 8.72, 3.16 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J = 2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 2.02, 0.51 Hz, 1 H); HPLC retention time: 5.00 minutes. _{_{_{_{C 30 H 34 FN 4 O 6}}}} S of ^{MS (ESI +) m / z} : 612.3 (M + H) +.

（実施例４．７）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物１８）の調製 (Example 4.7)
2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (1H-pyrazole Preparation of -1-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -2-methylpropanoic acid (compound 18)

イソプロピルアルコール（１．４ｍＬ）中、化合物１７（２７５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の十分撹拌された溶液に、室温で、９．０Ｍ硫酸（１．４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水（２．８ｍＬ）を添加した。混合物を、ブラインとジクロロメタン（各２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をヘプタンでスラリー化し、真空中で濃縮して残留溶媒を除去し、２４５ｍｇ（９８％収率、９４面積％）の化合物１８を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 1.88 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.59 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.53 (dt, J=9.60, 6.44 Hz, 1 H) 3.70 (dt, J=9.66, 6.28 Hz, 1H) 3.82 (s, 3 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 5.28 (dd, J=8.21, 4.67 Hz, 1 H) 6.46 - 6.51 (m, 1 H) 6.82 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=8.97, 7.83, 3.16 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.72, 3.16 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H)（カルボン酸のプロトンは^１ＨＮＭＲにおいて観察されなかった）；ＨＰＬＣ保持時間：３．９１分。Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。 To a well stirred solution of compound 17 (275.0 mg, 0.45 mmol) in isopropyl alcohol (1.4 mL) at room temperature was added 9.0 M sulfuric acid (1.4 mL). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and water (2.8 mL) was added. The mixture was partitioned between brine and dichloromethane (20 mL each), the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 20 mL). The organics were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting solid was slurried with heptane and concentrated in vacuo to remove residual solvent, yielding 245 mg (98% yield, 94 area%) of compound 18 as a white solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 1.88 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.59 (t, J = 6.32 Hz, 2 H) 3.53 (dt, J = 9.60, 6.44 Hz, 1 H) 3.70 (dt, J = 9.66, 6.28 Hz, 1H) 3.82 (s, 3 H) 4.01-4.09 (m, 1 H) 4.15-4.24 (m, 1 H) 5.28 (dd , J = 8.21, 4.67 Hz, 1 H) 6.46-6.51 (m, 1 H) 6.82 (dd, J = 9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J = 8.97, 7.83, 3.16 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J = 8.72, 3.16 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 2.27 Hz, 1H) 7.73-7.78 (m, 1 H) (proton of carboxylic acid was not observed in ¹ H NMR); HPLC retention time: 3.91 minutes. MS (ESI ⁺ ) for C ₂₆ H ₂₆ FN ₄ O ₆ S m / z: 556.3 (M + H) ⁺ .

（実施例４．８）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９１）の調製 (Example 4.8)
2- {1-[(2R) -2- (2-cyanoethoxy) -2- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-2,4-dioxo-6- (1H-pyrazole Preparation of -1-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl} -N-isopropyl-2-methylpropanamide (Compound I-191)

ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中、化合物１８（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８０．６ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１１０．４ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の十分撹拌された溶液に、窒素下室温で、酢酸エチル中、１．５７Ｍプロピルホスホン酸無水物（０．５５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下添加した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸（５．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、３０分間撹拌し続けた。混合物をジクロロメタンとブライン（各３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２３０〜４００メッシュ、４０ｇ、２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）にかけて、２０３ｍｇ（７８％収率、９９面積％）の化合物Ｉ−１９１を白色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.14 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.02 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 5.34 (dd, J=9.60, 3.54 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=2.53, 2.02 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.97, 4.17 Hz, 1 H) 7.03 (ddd, J=8.91, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.84, 3.03 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.76 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H);キラルＨＰＬＣ：９５％ｅｅ；ＨＰＬＣ保持時間：４．１８分；Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_６Ｏ_５ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。 To a well stirred solution of compound 18 (240 mg, 0.43 mmol), TEA (180.6 uL, 1.29 mmol) and isopropylamine (110.4 uL, 1.29 mmol) in dichloromethane (5.0 mL) under nitrogen At room temperature, 1.57 M propylphosphonic anhydride in ethyl acetate (0.55 mL, 0.86 mmol) was added dropwise over several minutes. The reaction was then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of 10% citric acid (5.0 mL) and kept stirring for 30 minutes. The mixture was partitioned between dichloromethane and brine (30 mL each). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 10 mL). The organics were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (Silicycle, 230-400 mesh, 40 g, elution with 20-70% ethyl acetate / hexane) to give 203 mg (78% yield, 99 area%) of compound I-191 as a white foam. Obtained as a product. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.14 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.53-2.70 (m , 2 H) 3.39-3.48 (m, 1 H) 3.76-3.85 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.02 (d, J = 10.11 Hz, 1 H) 4.07-4.19 (m, 2 H) 5.34 (dd, J = 9.60, 3.54 Hz, 1 H) 6.04 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J = 2.53, 2.02 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J = 8.97, 4.17 Hz , 1 H) 7.03 (ddd, J = 8.91, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J = 8.84, 3.03 Hz, 1 H) 7.68-7.72 (m, 1 H) 7.76 (dd, J = 2.02 , 0.51 Hz, 1 H); chiral HPLC: 95% ee; HPLC retention time: 4.18 minutes; MS (ESI ⁺ ) of C ₂₉ H ₃₃ FN ₆ O ₅ S m / z: 597.3 (M + H) ^+. .

（実施例５）
化合物Ｉ−１９３の合成についての記載 (Example 5)
Description of Synthesis of Compound I-193

１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパノエートで開始し、（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９３）の合成を以下に図示する通りに実施した。
スキーム８：化合物Ｉ−１９３の調製のための合成スキーム

1- (2-methoxyphenyl) ethan-1-one and tert-butyl 2-methyl-2- (5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) ) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) propanoate, starting with (R) -2- (1- (2- (2-cyanoethoxy) -2- ( 2-methoxyphenyl) ethyl) -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidine- The synthesis of 3 (2H) -yl) -N-isopropyl-2-methylpropanamide (Compound I-193) was performed as shown below.
Scheme 8: Synthetic scheme for the preparation of compound I-193

合成を２回完了して、合計で２０３ｇの生成物である式Ｉ−１９３を得た。合成スキームの各ステップを、以下の実施例５．１〜５．６においてさらに詳細に記載する。 The synthesis was completed twice to give a total of 203 g of product, Formula I-193. Each step of the synthesis scheme is described in further detail in Examples 5.1-5.6 below.

（実施例５．１）
２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（化合物１．２）の調製

(Example 5.1)
Preparation of 2-bromo-1- (2-methoxyphenyl) ethan-1-one (Compound 1.2)

１−（２−メトキシフェニル）エタノン、１．１（３００ｇ、１．０ｅｑ）を、アセトニトリル（１．２Ｌ、４．０Ｖ）を含む反応器に添加した。Ｂｒ_２（３１９．６２ｇ、１．０ｅｑ）を、反応を２５℃未満に冷却することによって添加した。反応混合物を、２０〜２５℃で４時間撹拌し、１−（２−メトキシフェニル）エタノンの含有率が６．５％になるまでＩＰＣのためにサンプリングした。ＮａＨＳＯ_３（６００ｍｌ、２Ｖ）を添加して反応をクエンチし、次いで、２０〜２５℃でさらに０．５時間撹拌した。生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍｌ、２Ｖ）で３回抽出して、黒色の油状物（４１８ｇ、粗製）を得、これを、カラムを使用して精製して、３３０ｇの２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン、１．２をオフホワイト色の固体（純度９８％）として得た。 1- (2-Methoxyphenyl) ethanone, 1.1 (300 g, 1.0 eq) was added to a reactor containing acetonitrile (1.2 L, 4.0 V). Br ₂ (319.62 g, 1.0 eq) was added by cooling the reaction below 25 ° C. The reaction mixture was stirred at 20-25 ° C. for 4 hours and sampled for IPC until the content of 1- (2-methoxyphenyl) ethanone was 6.5%. The reaction was quenched by the addition of NaHSO ₃ (600 ml, 2V) and then stirred at 20-25 ° C. for another 0.5 h. The product was extracted three times with methyl tert-butyl ether (600 ml, 2V) to give a black oil (418 g, crude), which was purified using a column to give 330 g of 2-bromo-1. -(2-Methoxyphenyl) ethan-1-one, 1.2 was obtained as an off-white solid (98% purity).

（実施例５．２）
２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２．２）の調製。

(Example 5.2)
2-methyl-2- (5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidine-3 Preparation of (2H) -yl) propanoic acid (Compound 2.2).

化合物２．１（５８０．０ｇ、１．０ｅｑ）を、ジクロロメタン（５．８Ｌ、１０Ｖ）を含む反応器に添加した。トリフルオロ酢酸（１．２Ｌ、２Ｖ）を滴下添加し、反応物を２０±５℃で１８時間撹拌した。化合物２．１の含有率が１．０％以下になるまで、ＨＰＬＣのために試料を取った。反応を１０℃未満に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２３．２Ｌ、４０Ｖ）を滴下添加した。反応を５〜１０℃で２時間撹拌し、次いで、ろ過した。得られた固体を水（５８０ｍｌ、１Ｖ）で洗浄した後、真空下３５±５℃で乾燥して４４８ｇの化合物２．２（純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。 Compound 2.1 (580.0 g, 1.0 eq) was added to a reactor containing dichloromethane (5.8 L, 10 V). Trifluoroacetic acid (1.2 L, 2V) was added dropwise and the reaction was stirred at 20 ± 5 ° C. for 18 hours. Samples were taken for HPLC until the content of compound 2.1 was less than 1.0%. The reaction was cooled below 10 ° C. and H ₂ O (23.2 L, 40 V) was added dropwise. The reaction was stirred at 5-10 ° C for 2 hours, then filtered. The resulting solid was washed with water (580 ml, 1V) and then dried under vacuum at 35 ± 5 ° C. to give 448 g of compound 2.2 (98% pure) as an off-white solid.

（実施例５．３）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（化合物３．１）の調製

(Example 5.3)
N-isopropyl-2-methyl-2- (5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d Preparation of Pyrimidin-3 (2H) -yl) propanamide (Compound 3.1)

反応器に、アセトニトリル（４．５Ｌ、１０Ｖ）を窒素雰囲気下で投入した後、化合物２．２（１５．０ｇ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３３．３ｇ、２．０ｅｑ）を５〜１０℃で添加した。反応物を２５±℃に加熱し、新しい温度で１時間撹拌した。ＮＤＩ−０１２０８０−２の含有率が０になるまで、ＩＰＣのための試料を取った。反応物を、０〜１０℃に冷却した後、イソプロピルアミン（３１５．９ｇ、４ｅｑ）を添加した。反応を再度２５±５℃に加温し、新しい温度で１時間撹拌しながら、化合物２．２の含有率が０になるまでＩＰＣのために試料を取った。Ｈ_２Ｏ（９．０Ｌ、２０Ｖ）、続いて濃ＨＣｌ（１１１．３ｍｌ、４．０ｅｑ）を滴下により、０〜２５℃で添加した。反応物を０〜２５℃で２時間撹拌し、ろ過し、得られたろ過ケーキを水（８９６ｍｌ、２Ｖ）、次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（８９６ｍｌ、２Ｖ）で洗浄した。４４２ｇの化合物３．１（純度：９８．８％、収率：８７．９％）がオフホワイト色の固体として得られた。 After charging acetonitrile (4.5 L, 10 V) to the reactor under a nitrogen atmosphere, compound 2.2 (15.0 g, 1.0 eq) was added. The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C. and 1,1′-carbonyldiimidazole (433.3 g, 2.0 eq) was added at 5-10 ° C. The reaction was heated to 25 ± ° C. and stirred at the new temperature for 1 hour. Samples for IPC were taken until the content of NDI-012080-2 was zero. After cooling the reaction to 0-10 ° C., isopropylamine (315.9 g, 4 eq) was added. The reaction was warmed again to 25 ± 5 ° C. and a sample was taken for IPC until the content of compound 2.2 was zero, stirring for 1 hour at the new temperature. H ₂ O (9.0 L, 20 V) was added dropwise at 0-25 ° C., followed by concentrated HCl (111.3 ml, 4.0 eq). The reaction was stirred at 0-25 <0> C for 2 hours, filtered and the resulting filter cake was washed with water (896 ml, 2V) and then with ceric ammonium diammonium (IV) (896 ml, 2V). 442 g of compound 3.1 (purity: 98.8%, yield: 87.9%) were obtained as an off-white solid.

（実施例５．４）
Ｎ−イソプロピル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド（化合物４．１）の調製

(Example 5.4)
N-isopropyl-2- (1- (2- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazol-2-yl ) Preparation of -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -2-methylpropanamide (Compound 4.1)

化合物３．１（４３０ｇ、１．０ｅｑ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２．２Ｌ、５Ｖ）をこの順に反応器に添加し、固体が溶解するまで２０±５℃で撹拌した。化合物１．１（２８２．６ｇ、１．０８ｅｑ）および次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（５．５１Ｇ、３ｅｑ）を添加した後、２５±５℃でさらに２時間撹拌した。化合物３．１の含有率が３．１％になるまで、ＩＰＣのための試料を取った。Ｈ_２Ｏ（４．３Ｌ、１０Ｖ）を添加し、反応混合物をろ過した。ろ過ケーキを水（４．３Ｌ、１０Ｖ）で２回、石油エーテル（４．３Ｌ、１０Ｖ）で１回、スラリー化した後、真空下４０±５℃で乾燥して、６４２．８ｇの化合物４．１（純度：９７．２％、ＱＮＭＲ：７９．２％、収率：８５％）を得た。 Compound 3.1 (430 g, 1.0 eq) and N-methyl-2-pyrrolidone (2.2 L, 5 V) were added in this order to the reactor and stirred at 20 ± 5 ° C. until the solids dissolved. After addition of compound 1.1 (282.6 g, 1.08 eq) and then K ₂ CO ₃ (5.51 G, 3 eq), the mixture was stirred at 25 ± 5 ° C. for another 2 hours. Samples for IPC were taken until the content of compound 3.1 was 3.1%. H ₂ O (4.3 L, 10 V) was added and the reaction mixture was filtered. The filter cake was slurried twice with water (4.3 L, 10 V) and once with petroleum ether (4.3 L, 10 V) and then dried under vacuum at 40 ± 5 ° C. to give 642.8 g of compound 4 .1 (purity: 97.2%, QNMR: 79.2%, yield: 85%).

（実施例５．５）
（Ｒ）−２−（１−（２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物５．１）の調製

(Example 5.5)
(R) -2- (1- (2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl) -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3-triazole-2- Preparation of yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -N-isopropyl-2-methylpropanamide (Compound 5.1)

化合物４．１（６４５．０ｇ、１．０ｅｑ）を、２０〜２５℃で、テトラヒドロフラン（１．９Ｌ、３．０ｖ）を含む反応器に添加した。トリエチルアミン（２０．０ｅｑ）を、２０〜２５℃で添加した。ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（１０％ｗ／ｗ）を同じ温度で、続いてギ酸（２０．０ｅｑ）を滴下により２０〜２５℃で、添加した。反応物を、２０〜３０℃で４日間撹拌し、化合物４．１の含有率が３．０％以下になるまでＨＰＬＣのためにサンプリングした。反応生成物を真空下３５±５℃で、４〜５ｖに濃縮し、次いで、水（１２．０Ｌ、約２０．０Ｖ）に滴下添加した。反応物をろ過し、水（２．５Ｌ、４．０Ｖ）で洗浄し、次いで、ＭＴＢＥ／ヘプタン（１：１、４０Ｌ）でスラリー化した。スラリーをろ過し、ヘプタン（２．５Ｌ、４．０Ｖ）で洗浄して、４３０．０ｇの化合物５．１をオフホワイト色の固体（純度：９６．３％）として得た。 Compound 4.1 (645.0 g, 1.0 eq) was added at 20-25 ° C. to a reactor containing tetrahydrofuran (1.9 L, 3.0 v). Triethylamine (20.0 eq) was added at 20-25 ° C. RuCl [(S, S) -Ts-dpen] (p-cymene) (10% w / w) was added at the same temperature, followed by dropwise addition of formic acid (20.0 eq) at 20-25 ° C. The reaction was stirred at 20-30 <0> C for 4 days and sampled for HPLC until the content of compound 4.1 was <3.0%. The reaction product was concentrated under vacuum at 35 ± 5 ° C. to 4-5 v and then added dropwise to water (12.0 L, ca. 20.0 V). The reaction was filtered, washed with water (2.5 L, 4.0 V) and then slurried with MTBE / heptane (1: 1, 40 L). The slurry was filtered and washed with heptane (2.5 L, 4.0 V) to give 430.0 g of compound 5.1 as an off-white solid (purity: 96.3%).

（実施例５．６）
（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９３）の調製

(Example 5.6)
(R) -2- (1- (2- (2-cyanoethoxy) -2- (2-methoxyphenyl) ethyl) -5-methyl-2,4-dioxo-6- (2H-1,2,3 Preparation of -Triazol-2-yl) -1,4-dihydrothieno [2,3-d] pyrimidin-3 (2H) -yl) -N-isopropyl-2-methylpropanamide (Compound I-193)

化合物５．１（１３０．０ｇ、１．０ｅｑ）を、テトロヒドロフラン（１．３Ｌ、１０．０Ｖ）を含む反応器に添加し、次いで、−５〜０℃に冷却した。水中５０％ＫＯＨ溶液（１３０．０ｍｌ、１．０ｖ）、続いてアクリロニトリル（２６０．０ｍｌ、２．０ｖ）を添加し、反応混合物を−５〜０℃で２０時間撹拌した。ＮＤＩ−０１２０８０−５の含有率が５．０％以下になるまで、ＨＰＬＣのために試料を取った。次いで、酢酸エチル（１．３Ｌ、１０．０Ｖ）を添加した。有機相を分離し、収集し、２０％ＮａＣｌ（６５０．０ｍｌ、５．０Ｖ）で２回洗浄した後、それを真空下３５±５℃で濃縮した。濃縮物をイソプロピルアルコール（６５０．０ｍｌ、５．０Ｖ）でスラリー化し、次いで、イソプロピルアルコールで再結晶して、６１．０ｇの最終生成物（化合物Ｉ−１９３）をオフホワイト色の固体（純度９８．７％）として得た。 Compound 5.1 (130.0 g, 1.0 eq) was added to a reactor containing tetrohydrofuran (1.3 L, 10.0 V), then cooled to -5 to 0 <0> C. A 50% KOH solution in water (130.0 ml, 1.0 v) was added, followed by acrylonitrile (260.0 ml, 2.0 v) and the reaction mixture was stirred at -5 to 0 C for 20 hours. Samples were taken for HPLC until the content of NDI-012080-5 was less than or equal to 5.0%. Then, ethyl acetate (1.3 L, 10.0 V) was added. The organic phase was separated, collected and washed twice with 20% NaCl (650.0 ml, 5.0 V) before it was concentrated under vacuum at 35 ± 5 ° C. The concentrate was slurried with isopropyl alcohol (650.0 ml, 5.0 V) and then recrystallized from isopropyl alcohol to give 61.0 g of the final product (Compound I-193) as an off-white solid (purity 98). 0.7%).

本発明の要素またはその好ましい実施形態（単数または複数）を記述する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、これらの要素のうちの１つまたは複数が存在することを意味することが意図される。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味することが意図される。 When describing elements of the invention or their preferred embodiment (s), the articles "one (a)", "one (an)", "the (the)" and "the (said)" , One or more of these elements are intended to be present. The terms "comprising," "including," and "having" are intended to be inclusive and mean that there may be additional elements other than the listed elements. Is done.

上記を考慮すると、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることが分かるであろう。 In view of the above, it will be seen that some objects of the invention have been achieved and other advantageous results have been obtained.

様々な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法において為され得るが、上記に含まれるすべての事柄は例示として解釈されるべきであり、限定的な意味では解釈されないことが意図される。 While various changes may be made in the above manner without departing from the scope of the invention, all that is included above is to be construed as illustrative and not in a limiting sense. Is done.

Claims

Formula V-1 or V-2-F:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium, whereby said stereoisomerically of formula V-1 or V-2-F, respectively. Providing an enriched compound or salt, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
Method.

Formula V-3, V-4-F or V-4-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone comprising a reaction medium, whereby a compound of formula V-3, V-4-F or V-4-F- Providing 1a of said stereoisomerically enriched compound or salt, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
Method.

Formula V-5, V-6-F or V-6-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone containing a reaction medium, whereby a compound of formula V-5, V-6-F or V-6-F- Providing 1a of said stereoisomerically enriched compound or salt, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
Method.

Formula V-7-F or V-7-F-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone comprising a reaction medium, whereby said stereoisomer of formula V-7-F or V-7-F-1a Providing a physically enriched compound or salt, wherein R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ , Method.

Formula IV-1 or IV-2-F:

Or preparing a compound thereof or a salt thereof, wherein the compound of formula II-1 or II-2:

Contacting with a compound of formula IV-1 or IV-2-F, thereby providing said compound or salt of formula IV-1 or IV-2-F, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
X is Cl, Br or I;
The method of claim 1.

Formula IV-3, IV-4-F or IV-4-F-1a:

Preparing a compound of the formula II-3, II-4 or II-4-1a:

Or a salt thereof, thereby providing the compound of Formula IV-3, IV-4-F or IV-4-F-1a or a salt thereof, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
X is Cl, Br or I;
The method according to claim 2.

Formula IV-5, IV-6-F or IV-6-F-1a:

Preparing a compound of the formula II-5, II-6 or II-6-1a:

Or a salt thereof, thereby providing said compound or salt of Formula IV-5, IV-6-F or IV-6-F-1a, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
X is Cl, Br or I;
The method of claim 3.

Formula IV-7-F or IV-1-F-1a:

Preparing a compound of the formula II-7 or II-7-1a:

Contacting with a compound of formula IV-7-F or IV-1-F-1a, thereby providing said compound or salt of formula IV-7-F or IV-1-F-1a, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
X is Cl, Br or I;
The method according to claim 4.

Formulas I-020, I-074, I-064, I-014, I-184, I-211, I-212 or I-213:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-5-F:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula VI-5-F or a salt thereof, wherein said compound or salt of Formula VI-5-F is prepared by isopropanol, methoxyethanol, ethylene glycol, (S) -3-hydroxy-2 -Methylpropanenitrile, (R) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile and 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile with an alcohol selected from the group of the formulas I-020, I -074, I-064, I-014, 1-184, 1-211, 1-212 or 1-213 providing a stereoisomerically enriched compound or salt of
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
Method.

Formula I-082 or I-171:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Reacting said compound or salt of formula VI-6-TF with methoxyethanol, thereby providing said stereoisomerically enriched compound or salt of formula I-082; Separating the compound or salt of 082, thereby providing the stereoisomerically enriched compound or salt of Formula 1-171.

Formulas I-020, I-074, I-014, I-211, I-212 or I-213:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-1-F:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VI-1-F may be prepared by isopropanol, methoxyethanol, (S) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile, (R) -3-hydroxy-2-methylpropanenitrile and 3-hydroxy- Reacting with an alcohol selected from the group consisting of 2,2-dimethylpropanenitrile, whereby the compounds of the formulas VII-1-TF-1, VII-1-TF-2, VII-1-PF- 1, VII-1-TF-3, VII-1-TF-4 or VII-1-TF-5:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Formulas VII-1-TF-1, VII-1-TF-2, VII-1-PF-1, VII-1-TF-3, VII-1-TF-4 Or treating the compound or salt of VII-1-TF-5 with an acid in the deprotection zone, whereby the compound of formula VIII-1-TF-1, VIII-1-TF-2, VIII -1-PF-1, VIII-1-TF-3, VIII-1-TF-4 or VIII-1-TF-5:

And forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a corresponding carboxylic acid compound of the formula I-020, I-074, I-014, 1-211, 1-212 Or providing the stereoisomerically enriched compound or salt of I-213, wherein
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
Method.

Formula I-082 or I-171:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-2-TF:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Reacting said compound or salt of formula VI-2-TF with methoxyethanol, whereby formula VII-2-TF-2:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-2-TF-2 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-2-TF-2:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof,
Forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a stereoisomerically enriched compound or salt of formula I-082; and separating said compound or salt of formula I-082 Providing thereby the stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-171.

Formula I-208, I-206, I-193, I-095, I-192, I-191, I-234, I-231, I-233 or I-181:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-1:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-1-4 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-1-4:

And forming an amide with an amine selected from the group consisting of ethylamine and isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof of formula I-208, I-206, I -193, I-095, I-192, I-191, I-234, I-231, I-233 or I-181. , Where
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
Method.

Formulas I-211, I-212, I-262, I-263, I-258, I-259 or I-213:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-1-F-5 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-1-F-5:

Or a salt thereof, and isolating the compound or salt of Formula 1-211 / 212, 1-262 / 263 or 1-258 / 259, whereby the compound of Formulas 1-211, 1-212, Providing said stereoisomerically enriched compound or salt of -262, I-263, I-258 or I-259, or converting the compound or salt of formula 1-211 / 212 to a methylation zone Reacting with a methyl halide in the presence of a base at step to provide the stereoisomerically enriched compound or salt of formula I-213, wherein
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
Method.

Formula I-205, I-220 or I-229:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-2-F:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-2-F-4 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-2-F-4:

And forming an amide with an amine selected from the group consisting of isopropylamine and N-methylisopropylamine in the amide formation zone, thereby providing a compound of formula I-205-RR / RS, I-220-RR / RS or I-229-RR / RS:

Or a salt thereof, and separating said compound or salt of the formula I-205-RR / RS, I-220-RR / RS or I-229-RR / RS, whereby the compound of the formula I-205 Providing said stereoisomerically enriched compound or salt of I-220 or I-229, wherein
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
Method.

Formula I-285:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-1-EF:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-1-EF-6 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-1-EF-6 is obtained:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or salt thereof, and forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing said stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-285 A method comprising the steps of:

Formula I-208, I-206, I-234 or I-231:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-3:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula I-208, I Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of -206, I-234 or I-231, wherein
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
Method.

Formula I-193, I-095, I-192, I-191, I-233 or I-181:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-5:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHCN in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing a reaction medium, whereby the compound of formula I-193, I Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of -095, 1-192, 1-191, 1-233 or 1-181, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1-pyrazolyl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
R ² is hydrogen or F;
Method.

Formulas I-211, I-212, I-262, I-263, I-258, I-259 or I-213:

Formula I-220:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-6-EF:

Providing the compound of Formula I-220-RR / RS, and providing the compound or salt thereof, thereby providing the stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-220. A method comprising the steps of:

Formula I-205 or I-229:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-7-F:

And separating said compound or salt of formula I-205-RR / RS or I-229-RR / RS, whereby said stereoisomer of formula I-205 or I-229 Providing a physically enriched compound or salt, wherein:
R ¹ is 2H-1,2,3-triazol-2-yl or —C (O) OCH ₂ CH ₃ ,
Method.

Formula I-285:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-5-EF:

Is contacted with an alkenyl compound of CH ₂ ＣＨCHSO ₂ CH ₃ in the presence of a base in a Michael addition reaction zone containing the reaction medium, whereby the compound of formula I- 285. A method comprising providing 285 said stereoisomerically enriched compound or salt.

Formula I-064:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-1-TF:

Contacting a stereoisomerically enriched compound of formula (I) or a salt thereof with a strongly deprotonating agent in an α-alkylation zone comprising a reaction medium;
The product is reacted in the α-alkylation zone with a compound of XCH ₂ C (O) OR ₃ , whereby the compound of formula VII-1-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-1-TF-7 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-1-TF-7:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof,
In the amide formation zone, an amide is formed with isopropylamine, whereby the compound of formula IX-1-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula IX-1-TF-7, or a salt thereof, with a reducing agent in a reduction zone, thereby providing a compound of Formula I Providing a stereoisomerically enriched compound or salt of -064, wherein
X is Cl or Br, and R ³ is selected from the group consisting of methyl and ethyl;
Method.

Formula I-089 or I-090:

Contacting a stereoisomerically enriched compound of formula (I) or a salt thereof with a strongly deprotonating agent in an α-alkylation zone comprising a reaction medium;
The product is reacted with a compound of XCH ₂ C (O) OR ³ in said α-alkylation zone, whereby the compound of formula VII-2-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-2-TF-7 is treated with an acid in the deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-2-TF-7:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof,
In the amide formation zone, an amide is formed with N-methylisopropylamine, thereby forming a compound of formula IX-2-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
The compound or salt of Formula IX-2-TF-7 is contacted with a reducing agent in a reduction zone, whereby Formula II-089 / 090:

Providing a compound of the formula or a salt thereof, and separating said compound or salt of the formula I-089 / 090, whereby said stereoisomerically enriched compound or salt of the formula I-089 or I-090 Including the step of providing
Wherein X is Cl or Br, and R ³ is selected from the group consisting of methyl and ethyl.
Method.

Formula I-251:

Contacting a stereoisomerically enriched compound of formula (I) or a salt thereof with a strongly deprotonating agent in an α-alkylation zone comprising a reaction medium;
The product is reacted with a compound of XCH ₂ CN in the α-alkylation zone, thereby obtaining a compound of formula VII-1-EF-8:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-1-EF-8 is treated with an acid in a deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-1-EF-8:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof,
Forming an amide with isopropylamine in the amide formation zone, thereby providing said stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-251,
Wherein X is Cl or Br;
Method.

Formula I-246:

Contacting a stereoisomerically enriched compound of formula (I) or a salt thereof with a strongly deprotonating agent in an α-alkylation zone comprising a reaction medium;
The product is reacted in the α-alkylation zone with a compound of XCH ₂ C (O) OR ₃ , whereby a compound of formula VII-8-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof,
Said compound or salt of formula VII-8-TF-7 is treated with an acid in the deprotection zone, whereby a compound of formula VIII-8-TF-7:

Providing the corresponding carboxylic acid compound or a salt thereof,
In the amide formation zone, an amide is formed with isopropylamine, thereby forming a compound of formula IX-8-TF-7:

Providing a stereoisomerically enriched compound of Formula IX-8-TF-7, wherein said compound or salt of Formula IX-8-TF-7 is contacted with a reducing agent in a reduction zone, whereby a compound of Formula I Providing -246 the stereoisomerically enriched compound or salt;
Wherein X is Cl or Br, and R ³ is selected from the group consisting of methyl and ethyl.
Method.

Formula I-323:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-3-TF:

Is contacted with acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a base in an acetylation zone containing the reaction medium, whereby the stereoisomerically enriched compound of formula I-323 is obtained. Providing a compound or salt enriched in.

Formula I-189:

A method for preparing a stereoisomerically enriched compound or a salt thereof, comprising:
Formula V-7-TF:

Or a salt thereof, thereby providing the stereoisomerically enriched compound or salt of Formula I-189.

Formula V-6-TF-1a (I-400):

For the preparation of a stereoisomerically enriched compound of the formula or a salt thereof, comprising a compound of the formula IV-6-TF-1a:

Or a salt thereof is contacted with a hydrogen source in the presence of a chiral organometallic catalyst in an asymmetric reduction zone comprising a reaction medium, whereby the said compound of formula V-6-TF-1a (I-400) Providing a compound or salt that is isomerically enriched.