JP2020503390A - 治療用タンパク質の標的細胞特異的な産生のため、および標的細胞に関連する疾患、状態、または障害の治療のための、膜融合性脂質ナノ粒子、ならびにその作製および使用のための方法 - Google Patents
治療用タンパク質の標的細胞特異的な産生のため、および標的細胞に関連する疾患、状態、または障害の治療のための、膜融合性脂質ナノ粒子、ならびにその作製および使用のための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
このPCT特許出願は、2018年1月9日に出願され、2017年1月9日に出願された米国仮特許出願第62/444,360号の権益を主張する。米国仮特許出願第62/444,360号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年1月9日に作成され、44,455バイトのサイズを有する「OSIN−01−0202WO01_2018−01−09_SEQLIST_ST25」という表題のテキストファイルとしての電子フォーマットの配列表を含む。テキストファイル「OSIN−01−0202WO01_2018−01−09 SEQLIST ST25」の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
望ましくない表現型を有するがん細胞、老化細胞、および他の細胞は、ヒトの一生の間に蓄積する可能性があり、適切な治療をしなければ、そのような細胞はヒトの罹患率、そして最終的には死亡率に寄与し得、またはそれらを引き起こすことさえ可能である。
老化細胞が蓄積するという問題に対処することを目的とするシステムおよび方法が記載されている。例えば、GriggのPCT特許公開第WO1992/009298号は、カルノシンに類似する化合物によって細胞老化を防止または逆転させるためのシステムを記載し、米国特許公開第2012/0183534号は、放射線、超音波、毒素、抗体、および抗体−毒素コンジュゲートによって老化細胞を殺傷するためのシステムを記載しており、これらのシステムは、治療用分子の標的化に使用するための老化細胞表面タンパク質を含む。
(2)転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸であって、核酸が、標的細胞を含む細胞の増殖および/または生存を減少、防止、および/または排除することができる治療用タンパク質をコードする核酸と、を含む。
Clackson,Proc Natl Acad Sci USA.95:10437−10442(1998)。誘導性カスパーゼ9(iCasp9、Ariad,Erie,PA)は、AP1903の存在下で活性化され得る。米国特許第5,869,337号、およびStraathof,Blood 105:4247−4254(2005)。FKBPドメインをコードする例示的なそのようなヒト遺伝子には、AIP、AIPL1、FKBP1A、FKBP1B、FKBP2、FKBP3、FHBP5、FKBP6、FKBP7、FKBP8、FKBP8、FKBP9L、FKBP10、FKBP11、FKBP 14、FKBP15、FKBP52、およびLOC541473が含まれる。
1.老化、疾患、および/または別の状態に関連する細胞などの標的細胞内での治療用タンパク質の標的化産生のための発現コンストラクトであって、
a.各々が標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、
b.転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸であって、核酸が、標的細胞を含む細胞の増殖および/または生存を減少、防止、および/または排除することができる治療用タンパク質をコードする核酸と、を含む、発現コンストラクト。
2.標的細胞内での治療用タンパク質の標的化産生のためのシステムであって、標的細胞および非標的細胞を含む細胞に核酸を送達するためのベクターを含み、
ベクターが標的細胞(例えば、老化、がん、ならびに/または他の疾患および/もしくは状態と関連する細胞)内で治療用タンパク質を標的化産生するが非標的化細胞内では産生しない発現コンストラクトを含み、
発現コンストラクトが、(i)各々が標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、(ii)転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸とを含み、
核酸が、標的細胞を含む、治療用タンパク質が産生される細胞の増殖および/または生存を減少、防止、および/または排除することができる治療用タンパク質をコードする、システム。3.標的細胞の増殖を減少、防止、および/または排除するための方法であって、方法は、標的細胞と、標的細胞内で治療用タンパク質の標的化産生のためのシステムとを接触させることを含み、
システムが細胞に核酸を送達するためのベクターを含み、ベクターが標的細胞(例えば、老化、疾患、または他の状態と関連する細胞)内で治療用タンパク質を標的化産生するが非標的化細胞内では産生しない発現コンストラクトを含み、
発現コンストラクトが、(i)各々の因子が標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、(ii)転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸とを含み、
核酸が、核酸の発現の際に産生される治療用タンパク質をコードし、
標的細胞(すなわち、老化、疾患、または他の状態と関連する細胞)内での治療用タンパク質の産生が、標的細胞の増殖および/または生存を減少、防止、および/または排除する、方法。
4.ヒトにおける老化、疾患、または他の状態の治療のための方法であって、老化、疾患、または他の状態が、標的細胞と関連し、方法が、標的細胞内での治療用タンパク質の標的化産生のためのシステムをヒトに投与することを含み、
システムが、核酸を細胞に送達することができるベクターを含み、
ベクターが標的細胞(例えば、老化、疾患、または他の状態と関連する細胞)内で治療用タンパク質を標的化産生するが非標的化細胞内では産生しない発現コンストラクトを含み、
発現コンストラクトが、(i)各々の因子が標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、(ii)転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸とを含み、
核酸が、核酸の発現の際に産生される治療用タンパク質をコードし、
標的細胞(すなわち、老化、疾患、または他の状態と関連する細胞)内での治療用タンパク質の産生が、標的細胞の増殖および/または生存を減少、防止、および/または排除し、それによって、ヒトの老化を緩徐化し、ヒトの疾患または状態を緩徐化、回復、および/または排除する、方法。
本開示のこれらおよび他の態様は、以下の非限定的な定義を参照することによってよりよく理解することができる。
特定の実施形態において、本開示は、標的細胞の増殖および/または生存の標的細胞特異的な減少、予防、および/または排除を達成するための、発現コンストラクトならびに送達ベクターおよび発現コンストラクトを含むシステムを提供する。
本開示のシステムは、(1)その細胞が標的細胞であるか非標的細胞であるかにかかわらず細胞への核酸の非特異的送達が可能であるベクターと、(b)標的細胞特異的転写プロモーターおよび治療用タンパク質をコードする核酸を含む発現コンストラクトであって、治療用タンパク質の標的細胞特異的産生を達成する発現コンストラクトと、を含む。本明細書に開示されるシステムは、老化、疾患、または別の状態に関連する細胞などの標的細胞の増殖または生存特性に影響を及ぼすが、同時に、老化、疾患、または別の状態に関連していない正常な非標的細胞の増殖または生存の特性に影響を及ぼさないことが望ましい広範囲の治療用途において有用性を見出すであろう。
本開示のシステムは、標的細胞に固有の転写機構を利用することによって標的細胞特異性を達成する。したがって、本明細書に記載のシステムは、標的細胞を含むがこれに限定されない細胞への発現コンストラクトの非特異的送達に容易に適合させることができる核酸送達ベクターを使用する。
発現カセットは、脂質膜、脂質二重層、ならびに/または、例えばリポソーム、小胞、ミセルおよび/もしくはミクロスフェアなどの脂質複合体の中に組み込ませることもでき、かつ/またはそれらと結合させることもできる。本開示の発現コンストラクトと共に用いられ得る脂質ベースの送達システムを調製するための適切な方法論は、Metselaar et al,Mini Rev.Med.Chem.2(4):319−29(2002)、O’Hagen et al,Expert Rev.Vaccines 2(2):269−83(2003)、O’Hagan,Curr.Durg Targets Infect.Disord.1(3):273−86(2001)、Zho et al,Biosci Rep.22(2):355−69(2002)、Chikh et al,Biosci Rep.22(2):339−53(2002)、Bungener et al,Biosci.Rep.22(2):323−38(2002)、Park,Biosci Rep.22(2):267−81(2002)、Ulrich,Biosci.Rep.22(2):129−50、Lofthouse,Adv.DrugDeliv.Rev.54(6):863−70(2002)、Zhou et al.,J.Immunother.25(4):289−303(2002)、Singh et al,Pharm Res.19(6):715−28(2002)、Wong et al.,Curr.Med.Chem.8(9):1123−36(2001)、およびZhou et al.,Immunomethods 4(3):229−35(1994)に記載されている。Midoux et al,BritishJ.Pharmacol 157:166−178(2009)は、ポリマー、ペプチドおよび脂質を含む核酸の送達のための化学的ベクターを記載している。Sioud and Sorensen,Biochem Biophys Res Commun 312(4):1220−5(2003)は、核酸の送達のためにカチオン性リポソームを記載している。
例えば、単純ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルスベクターを含む、多種多様なウイルスベクターは、当業者に周知であり、容易に利用可能であり、ウイルスベクターは、核酸、特に治療用タンパク質の標的細胞特異的発現のための発現カセットを含む核酸の送達のための本明細書に開示されるシステムにおける使用に適合させることができる。
ポリプレックスは、ポリマーとDNAとの複合体である。ポリプレックスは、カチオン性ポリマーからなり、それらの製造はイオン性相互作用による自己集合に基づいている。ポリプレックスとリポソームとリポプレックスとの作用方法の間の1つの重要な相違は、ポリプレックスがそれらの核酸積み荷を標的細胞の細胞質に直接放出することができないことである。結果として、不活性化アデノウイルスなどのエンドソーム溶解剤との共トランスフェクションは、粒子の取り込み中に作られるエンドサイトーシス小胞からの逃避を容易にすることを必要とし、エンドリソソーム経路からのDNA逃避を可能にするメカニズム(すなわち、プロトンスポンジ効果)をより理解することは、ポリマー骨格へのプロトン化可能残基の組み込みなどの新しいポリマー合成戦略を誘発し、ポリカチオンベースのシステムに関する研究を復活させた。例えば、Parhamifar et al.,Methods e−pub(2014)、Rychgak and Kilbanov,Adv Drug Deliv Rev e−pub(2014)、Jafari et al,CurrMed Chem 19(2):197−208(2012)を参照されたい。
デンドリマーは、球形を有する高度に分岐した高分子である。デンドリマー粒子の表面は、例えば、核酸の送達に使用され得る、正の表面電荷(カチオン性デンドリマー)などで官能化されていてもよい。デンドリマー−核酸複合体は、エンドサイトーシスを介して細胞内に取り込まれる。デンドリマーは、強固な共有結合構築ならびに分子構造およびサイズに対する徹底的な制御を提供する。デンドリマーはDendritic Nanotechnologies Inc.(Priostar、Mt Pleasant,MI)から市販されており、同社は動力学的に駆動される化学を使用してデンドリマーを製造し、それは核酸の送達に適合でき、低毒性で高効率で細胞をトランスフェクトできる。
本開示の発現コンストラクトは、標的細胞内で産生される1つの因子または複数の因子に応答性である転写プロモーターであって、因子の1つ以上が、非標的細胞内で産生されないか、実質的に低下したレベルで産生されるか、非活性であるか、および/または実質的に低下した活性を示す、転写プロモーターと、(b)転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸であって、核酸が標的細胞を含む、それが産生される細胞の増殖および/または生存を、減少、防止、および/または排除することができるタンパク質をコードする、核酸と、を含む。
本開示は、核酸を細胞に送達するためのベクターを含むシステムを提供し、核酸は、標的細胞において抑制解除または活性化されるが非標的細胞である正常細胞では発現抑制または不活性化されるプロモーターの転写制御下にある。
一実施形態では、自殺遺伝子は、老化細胞では転写的に活性であるが、非老化細胞では活性ではない、p16Ink4aなどのp16プロモーターの制御下に置くことができる。
治療用タンパク質をコードする核酸は、老化細胞およびがん性細胞、または前がん性細胞においてしばしば転写活性であるp21/CDKN1A転写プロモーターの制御下に置くことができる。p53/TP53は、p21の調節、したがって損傷を受けた場合の細胞の増殖停止において中心的な役割を果たす。p21タンパク質は、細胞周期を駆動してそれらのキナーゼ活性を阻害するサイクリン−CDK複合体に直接結合し、それにより細胞周期停止を引き起こして修復を起こさせる。p21はまた、分化に関連した増殖停止および細胞老化に関連したより永久的な増殖停止を媒介する。p21遺伝子は、p53タンパク質の直接結合を媒介するいくつかのp53応答エレメントを含み、その結果、p21タンパク質をコードする遺伝子の転写活性化がもたらされる。細胞老化におけるp53遺伝子調節の役割は、Kelley et al.,Cancer Research 70(9):3566−75.(2010)に記載されている。
本開示の発現コンストラクト、システム、および方法において適切に使用され得る核酸は、標的細胞を含む、それが産生される細胞の増殖および/または生存を低減させ、防止し、かつ/または排除することができるタンパク質をコードする。したがって、本開示の発現コンストラクトおよびシステムの標的細胞特異性は、治療用タンパク質をコードする核酸の、標的細胞内ではあるが非標的細胞内ではない発現によって達成される。
本開示は、ベクターと発現カセットを含むシステムを提供し、発現カセットが、標的細胞において発現する1つ以上の転写因子に応答性である転写プロモーターと、治療用タンパク質をコードする核酸とを含む。システムは、それ自体で、またはそれらが本明細書に記載の疾患または状態を治療または改善するための用量で適切な担体または賦形剤と混合される医薬組成物中でヒト患者に投与することができる。これらのシステムの混合物もまた、単純な混合物としてまたは医薬組成物として患者に投与することができる。
本開示は、老化、がん、感染症、細菌感染、および/または他の疾患もしくは状態に関連する細胞の増殖および/または生存を減少、阻害、および/または防止する方法を提供し、方法は、標的細胞または標的細胞を含む細胞群を、本明細書に記載のシステムと接触させることを含み、システムは、ベクターと発現コンストラクトとを含み、発現コンストラクトは、転写プロモーターと核酸とを含む。
この実施例は、爬虫類レオウイルスからのp14 FAST融合を利用するFusogenix(商標)(Innovascreen,Halifax,Nova Scotia,Canada)脂質ナノ粒子が、プラスミドDNAコンストラクトを標的腫瘍に送達するのに有効であることを実証する。
この実施例は、爬虫類レオウイルスからのp14 FAST融合を利用するFusogenix(商標)(Innovascreen,Halifax,Nova Scotia,Canada)脂質ナノ粒子が、インビボでSprague−Dawleyラットに投与されたときに試験された主要な哺乳動物の臓器系のいずれにおいても有害な副作用を示さず、標的腫瘍にプラスミドDNAコンストラクトを送達するのに有効であることを実証する。
本実施例は、老化のためのマウスモデル系における例示的なp16標的化コンストラクトのインビボ投与後の、p16陽性老化細胞量における標的細胞特異的抑制を実証する。
この実施例は、ヒト前立腺腫瘍を移植したNSGマウス(すなわち、PC−3異種移植)における、p53発現前立腺がん細胞の標的細胞特異的な抑制を実証する。
二量体化の化学誘導剤(CID)を含むかまたは含まないp53−iCasp9 LNPの反復処置による転移性腫瘍増殖の抑制は、NOD−SCIDマウスモデル系において実証された。
B16マウス黒色腫細胞を移植した同系C57B6マウスを、マウスp53プロモーターの制御下でiCasp9およびマウスCD40Lをコードするコンストラクトを含むLNPで、続いてAP20187二量体化剤で処置した。
この実施例は、肺転移マウスモデル系に移植されたマウスp53+B16F10黒色腫標的細胞の、インビボp53+標的細胞抑制を実証する。
Claims (46)
- 標的細胞内での治療用タンパク質の標的化産生のための発現コンストラクトであって、
a.各々が標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、
b.前記転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸であって、前記核酸が、前記標的細胞を含む細胞の増殖および/または生存を減少、防止、および/または排除することができる治療用タンパク質をコードする、核酸と、を含む、発現コンストラクト。 - 前記転写プロモーターが、前記標的細胞内で活性化されるが、前記疾患と関連していない正常哺乳動物細胞内で活性化されない、請求項1に記載の発現コンストラクト。
- 前記因子の少なくとも1つが、前記疾患と関連していない前記正常哺乳動物細胞内で産生されない、請求項2に記載の発現コンストラクト。
- 前記正常哺乳動物細胞が、正常ヒト細胞である、請求項3に記載の発現コンストラクト。
- 前記正常ヒト細胞が、正常骨格筋芽細胞、正常脂肪細胞、眼の正常細胞、正常脳細胞、正常肝細胞、正常結腸細胞、正常肺細胞、正常膵臓細胞、および/または正常心臓細胞からなる群から選択され、前記正常細胞が、疾患、状態、または老化に関連していない、請求項4に記載の発現コンストラクト。
- 前記標的細胞が、哺乳動物細胞および細菌細胞からなる群から選択される、請求項1に記載の発現コンストラクト。
- 前記標的細胞が哺乳動物細胞である、請求項6に記載の発現コンストラクト。
- 前記哺乳動物標的細胞が、老化細胞、がん細胞、および感染症因子に感染している細胞からなる群から選択されるヒト細胞である、請求項7に記載の発現コンストラクト。
- 前記ヒト標的細胞が老化細胞である、請求項8に記載の発現コンストラクト。
- 前記転写プロモーターが、p16INK4a/CDKN2A転写プロモーターおよびp21/CDKN1A転写プロモーターからなる群から選択される、請求項9に記載の発現コンストラクト。
- 前記転写プロモーターが、SP1、ETS1、ETS2、およびp53/TP53からなる群から選択される因子に応答性である、請求項9に記載の発現コンストラクト。
- 前記核酸が、CASP3、CASP8、CASP9、BAX、DFF40、HSV−TK、およびシトシンデアミナーゼからなる群から選択される治療用タンパク質をコードする、請求項9に記載の発現コンストラクト。
- 前記治療用タンパク質が、前記標的細胞において細胞死を誘導する、請求項9に記載の発現コンストラクト。
- 前記誘導された細胞死が、アポトーシス、ネクローシス/ネクロトーシス、オートファジー性細胞死、小胞体ストレス関連細胞傷害性、分裂期細胞死、パラトーシス、ピロトーシス、ピロネクローシス、およびエントーシフスからなる群から選択される細胞プロセスを介して起こる、請求項13に記載の発現コンストラクト。
- 前記ヒト哺乳動物標的細胞ががん細胞である、請求項8に記載の発現コンストラクト。
- 前記がん細胞が、脳腫瘍細胞、前立腺がん細胞、肺がん細胞、結腸直腸がん細胞、乳がん細胞、肝臓がん細胞、血液がん細胞、および骨がん細胞からなる群から選択される、請求項13に記載の発現コンストラクト。
- 前記転写プロモーターが、p21cip1/waf1プロモーター、p27kip1プロモーター、p57kip2プロモーター、TdTプロモーター、Rag−1プロモーター、B29プロモーター、Blkプロモーター、CD19プロモーター、BLNKプロモーター、およびλ5プロモーターからなる群から選択される、請求項13に記載の発現コンストラクト。
- 前記転写プロモーターが、EBF3、O/E−1、Pax−5、E2A、p53、VP16、MLL、HSF1、NF−IL6、NFAT1、AP−1、AP−2、HOX、E2F3、および/またはNF−κΒ転写因子からなる群から選択される因子に応答性である、請求項13に記載の発現コンストラクト。
- 前記核酸が、CASP3、CASP8、CASP9、BAX、DFF40、HSV−TK、およびシトシンデアミナーゼからなる群から選択される治療用タンパク質をコードする、請求項13に記載の発現コンストラクト。
- 前記標的細胞が、感染症因子に感染しているヒト細胞、または細菌細胞である、請求項8に記載の発現コンストラクト。
- 前記感染性因子が、ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、肝炎ウイルス、レトロウイルスウイルス、インフルエンザウイルス、およびライノウイルスからなる群から選択されるウイルスである、請求項20に記載の発現コンストラクト。
- 前記核酸が、CASP3、CASP8、CASP9、BAX、DFF40、HSV−TK、およびシトシンデアミナーゼからなる群から選択される治療用タンパク質をコードする、請求項20に記載の発現コンストラクト。
- 標的細胞内での治療用タンパク質の標的化産生のためのシステムであって、
a.細胞に核酸を送達することができるベクターであって、前記ベクターが発現コンストラクトを含む、ベクターと、
b.標的細胞内での治療用タンパク質の前記標的化産生のための発現コンストラクトであって、前記発現コンストラクトが、
i.各々が前記標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、
ii.前記転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸であって、前記核酸が、前記標的細胞を含む細胞の増殖および/または生存を減少、防止、および/または排除することができる治療用タンパク質をコードする核酸と、を含む、発現コンストラクトと、を含む、システム。 - 前記ベクターが、リポソーム、ウイルスベクター、ナノ粒子、ポリプレックス、およびデンドリマーからなる群より選択される、請求項23に記載のシステム。
- 前記ベクターがリポソームであり、前記リポソームが膜融合性ペプチドを含む、請求項23に記載のシステム。
- 前記ベクターがウイルスベクターであり、前記ウイルスベクターが、単純ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルスベクターからなる群から選択されるものを含む、請求項23に記載のシステム。
- 前記ベクターがナノ粒子であり、前記ナノ粒子が、金ナノ粒子、シリカナノ粒子、酸化鉄ナノ粒子、チタンナノ粒子、ヒドロゲルナノ粒子、およびリン酸カルシウムナノ粒子を含むものからなる群から選択される、請求項23に記載のシステム。
- 前記転写プロモーターが、前記標的細胞内で活性化されるが、前記疾患と関連していない正常哺乳動物細胞内で活性化されない、請求項23に記載のシステム。
- 前記因子の少なくとも1つが、前記疾患と関連していない前記正常哺乳動物細胞内で産生されない、請求項23に記載のシステム。
- 前記哺乳動物標的細胞が、老化細胞、がん細胞、および感染症因子に感染している細胞からなる群から選択されるヒト細胞である、請求項23に記載のシステム。
- 前記ヒト標的細胞が老化細胞である、請求項30に記載のシステム。
- 前記転写プロモーターが、p16INK4a/CDKN2A転写プロモーターおよびp21/CDKN1A転写プロモーターからなる群から選択される、請求項30に記載のシステム。
- 前記転写プロモーターが、SP1、ETS1、ETS2、およびp53/TP53からなる群から選択される因子に応答性である、請求項32に記載のシステム。
- 前記核酸が、CASP3、CASP8、CASP9、BAX、DFF40、HSV−TK、およびシトシンデアミナーゼからなる群から選択される治療用タンパク質をコードする、請求項30に記載のシステム。
- 前記治療用タンパク質が、前記標的細胞において細胞死を誘導する、請求項34に記載のシステム。
- 前記誘導された細胞死が、アポトーシス、ネクローシス/ネクロトーシス、オートファジー性細胞死、小胞体ストレス関連細胞傷害性、分裂期細胞死、パラトーシス、ピロトーシス、ピロネクローシス、およびエントーシフスからなる群から選択される細胞プロセスを介して起こる、請求項35に記載のシステム。
- 前記ヒト哺乳動物標的細胞ががん細胞である、請求項30に記載のシステム。
- 前記がん細胞が、脳腫瘍細胞、前立腺がん細胞、肺がん細胞、結腸直腸がん細胞、乳がん細胞、肝臓がん細胞、血液がん細胞、および骨がん細胞からなる群から選択される、請求項37に記載のシステム。
- 前記転写プロモーターが、p21cip1/waf1プロモーター、p27kip1プロモーター、p57kip2プロモーター、TdTプロモーター、Rag−1プロモーター、B29プロモーター、Blkプロモーター、CD19プロモーター、BLNKプロモーター、およびλ5プロモーターからなる群から選択される、請求項37に記載のシステム。
- 前記転写プロモーターが、EBF3、O/E−1、Pax−5、E2A、p53、VP16、MLL、HSF1、NF−IL6、NFAT1、AP−1、AP−2、HOX、E2F3、および/または、NF−κΒからなる群から選択される因子に応答性である、請求項37に記載のシステム。
- 前記核酸が、CASP3、CASP8、CASP9、BAX、DFF40、HSV−TK、およびシトシンデアミナーゼからなる群から選択される治療用タンパク質をコードする、請求項37に記載のシステム。
- 前記標的細胞が、感染症因子に感染しているヒト細胞である、請求項30に記載のシステム。
- 前記感染性因子が、ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、肝炎ウイルス、レトロウイルスウイルス、インフルエンザウイルス、およびライノウイルスからなる群から選択されるウイルスである、請求項42に記載のシステム。
- 前記核酸が、CASP3、CASP8、CASP9、BAX、DFF40、HSV−TK、およびシトシンデアミナーゼからなる群から選択される治療用タンパク質をコードする、請求項42に記載のシステム。
- 標的細胞の増殖を減少、防止、および/または排除するための方法であって、前記方法が、標的細胞を、前記標的細胞内での治療用タンパク質の標的化産生のためのシステムと接触させることを含み、前記システムが、
a.細胞に核酸を送達することができるベクターであって、前記ベクターが発現コンストラクトを含む、ベクターと、
b.標的細胞内での治療用タンパク質の前記標的化産生のための発現コンストラクトであって、前記発現コンストラクトが、(i)各々が前記標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、(ii)前記転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸であって、前記核酸が治療用タンパク質をコードする核酸と、を含む発現コンストラクトと、を含み、
前記標的細胞内での前記治療用タンパク質の産生が、前記標的細胞の増殖、および/または生存を、減少、防止、および/または排除する、方法。 - 標的細胞を有する患者における疾患または状態の治療のための方法であって、前記方法が、標的細胞内での治療用タンパク質の標的化産生のためのシステムを前記患者に投与することを含み、前記システムが、
a.細胞に核酸を送達することができるベクターであって、前記ベクターが発現コンストラクトを含む、ベクターと、
b. 標的細胞内での治療用タンパク質の前記標的化産生のための発現コンストラクトであって、前記発現コンストラクトが、(i)各々が前記標的細胞内で産生される1つ以上の因子に応答して活性化される転写プロモーターと、(ii)前記転写プロモーターに作動可能に連結され、その調節制御下にある核酸であって、前記核酸が治療用タンパク質をコードする核酸と、を含む、発現コンストラクトと、を含み、前記標的細胞内での前記治療用タンパク質の産生が、前記標的細胞の増殖、および/または生存を、減少、防止、および/または排除し、それによって前記患者の疾患または状態を緩徐化、回復、および/または排除する、方法。
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