JP2020193210A - ヒト化ccケモカイン受容体4(ccr4)抗体およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その内容全体が参照により組み入れられる2014年10月6日に出願された米国仮出願第62/060,381号からの優先権および恩典を主張する。
本発明は、概して、IgG4 Fcドメインを有する抗CCR4モノクローナル抗体およびその使用法に関する。
本発明は、National Institutes of Healthから授与されたP50 CA93683の下で政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有している。
2015年10月5日に作成された32キロバイトのサイズの「DFCI-094_001WO_ST25.txt」という名のテキストファイルの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)は、成人において2番目に多い節外性非ホジキンT細胞リンパ腫である。最近のWHO-EORTC統一分類(Willemze R. et al. Blood 2005, 105:3768-3785(非特許文献1))は、臨床的、組織学的に区別される13のタイプのCTCLが存在すること;しかし、CTCLの90%は3つのクラス;菌状息肉腫(MF)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(ALCL)およびセザリー症候群に分類されることを示している。最も多いタイプのCTCLである菌状息肉腫は、最も一般的には表皮に対する親和性または表皮向性を示すCD4+ T細胞を含む紅斑および紅斑様丘疹によって特徴付けられる(Willemze R. et al. Blood 2005, 105:3768-3785(非特許文献1))。病期は、TNM分類に基づき;ステージ1A疾患を有する患者は、普通の平均余命を有するが、ステージ1Bまたはそれ以上の患者は、平均余命が短くなる(Kim, Y.H. et al. Arch Dermatol 2003, 139:857-866(非特許文献2))。ステージII〜IV疾患を有する患者は、余命の中央値が5年未満であり、大細胞形質転換がしばしば悪化を加速させる(Kim, Y.H. et al. Arch Dermatol 2003, 139:857-866(非特許文献2))。セザリー症候群は、単クローン性CD4+ T細胞が血液およびリンパ節ならびに皮膚において蓄積するCTCLの白血病性変種であり;5年生存率は25%未満である。原発性皮膚ALCLは、ずっと小さい侵襲的経過をたどり、5年生存率は95%であるが;同時にリンパ節転移を有する皮膚ALCLはより侵襲的である(Willemze R. et al. Blood 2005, 105:3768-3785(非特許文献1); Kadin ME, Carpenter C. Semin Hematol 2003, 40:244-256(非特許文献3))。
ヒトCCケモカイン受容体4(CCR4)に結合し、IgG4重鎖定常領域を有する、単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[本発明1002]
a. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むか;
b. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むか;
c. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むか;
d. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むか;
e. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含むか;
f. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:44のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含み、かつ
重鎖定常領域がSEQ ID NO:6またはSEQ ID:8を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
約1.5 nM-1またはそれ未満の結合親和性を有する、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
治療剤に連結されている、本発明1001〜1003のいずれかの抗体。
[本発明1005]
治療剤が、毒素、放射性標識、siRNA、低分子またはサイトカインである、本発明1004の抗体。
[本発明1006]
サイトカインがIL-2またはTGF-ベータである、本発明1005の抗体。
[本発明1007]
本発明1001または1002の抗体;および
第2の抗原に免疫特異的に結合する抗体
を含む、二重特異性抗体。
[本発明1008]
第2の抗原が、腫瘍関連抗原またはT細胞機能調節分子である、本発明1007の二重特異性抗体。
[本発明1009]
腫瘍関連抗原が、CA-IX、ErbB2またはHVEMである、本発明1008の二重特異性抗体。
[本発明1010]
T細胞機能調節分子が、PD-L1、GITR、IL21、IL21R、CD160、TIM3、LAG3またはGAL9である、本発明1008の二重特異性抗体。
[本発明1011]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体を産生する、細胞。
[本発明1012]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体を対象に投与することによる、対象において制御性T細胞(Treg)の遊走を阻害する方法。
[本発明1013]
リンパ球を除去しない、本発明1012の方法。
[本発明1014]
エフェクターT細胞を除去しない、本発明1012の方法。
[本発明1015]
Tregを除去しない、本発明1012の方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体を対象に投与する工程を含む、対象において抗原に対する免疫応答を増大させる方法。
[本発明1017]
抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原または腫瘍関連抗原である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
抗体の投与が、抗原特異的なT細胞活性を増加させる、本発明1016の方法。
[本発明1019]
抗体の投与が、T細胞の増殖を増加させる、本発明1016の方法。
[本発明1020]
エフェクターT細胞が増加する、本発明1016の方法。
[本発明1021]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体とT細胞を接触させる工程を含む、エフェクターT細胞の増殖の制御性T細胞を通じた抑制を打ち消す方法。
[本発明1022]
本発明1001〜1010のいずれかの抗体を含む組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の症状を処置または軽減する方法。
[本発明1023]
癌が、固形癌または血液癌である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
血液癌が、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、菌状息肉腫(MF)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(皮膚ALCL)、セザリー症候群または成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
癌が、固形癌またはCA IX、PD-L1もしくはHVEMを過剰発現する癌である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
固形癌が、腎細胞癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膵癌、腎癌または胃癌である、本発明1023の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであり、かつ以下の詳細な説明および特許請求の範囲に包含される。
ケモカインは、主として白血球の活性化および走化性におけるそれらの役割に関して公知となっている分泌タンパク質のファミリーである。標的細胞上のケモカイン受容体に対するそれらの特異的相互作用は、炎症メディエーターの放出、細胞形状の変化および細胞の遊走をもたらすシグナル伝達カスケードを誘起する。CCケモカイン受容体4(CCR4)は、CCケモカインCCL17およびCCL22の同族受容体であり、Tヘルパー2型細胞(Th2)および大部分の制御性T細胞(Treg)を含むT細胞の機能的に異なるサブセットにおいて発現される(Iellem et al., 2001;およびImai et al., 1999)。多くの証拠が、悪性種、例えば結腸直腸、卵巣、ホジキンリンパ腫および膠芽細胞腫によるCCL17/22の分泌が腫瘍に浸潤するTregの数の増加を促進することを示している(Curiel et al., 2004; Wagsater et al., 2008; Niens et al., 2008; Jacobs et al., 2010; Hiraoka et al., 2006)。腫瘍におけるTregレベルの増加は、効果的な抗腫瘍免疫応答を妨害し(Wood et al., 2003;およびLevings et al., 2001)、しばしば乏しい臨床結果および腫瘍の進行と関連する(Hiraoka et al., 2006;およびWoo et al., 2001)。したがって、癌治療の成功の1つの大きな障害は、腫瘍へのTregの遊走およびそれらの腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の抑制に起因し得る(Zou et al, 2006;およびYu et al, 2005)。Tregの抑制機能を打ち消し結果として抗腫瘍免疫を促進する取り組みの中で、近年、Tregに対する免疫療法剤としてのモノクローナル抗体(mAb)が前臨床および臨床研究において評価されている(Mahnke et al., 2007; Roncarolo et al., 2007)。しかし、mAb免疫療法による全身的なTreg除去に対する警告は、大いに予想される自己免疫との関連性である(Sakaguchi et al., 2008;およびKohm et al., 2006)。Tregにより誘導される癌の免疫逃避を回避する別の戦略は、腫瘍組織におけるTregの誘引および蓄積を直接妨げる腫瘍関連Treg標的化療法を確立することである。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン(Ig)分子の免疫学的に活性な一部分、すなわち、抗原に特異的に結合する(抗原と免疫反応する)抗原結合部位を含む分子を表す。「〜に特異的に結合する」または「〜と免疫反応する」は、その抗体が所望の抗原の1つまたは複数の抗原性決定基と反応し他のポリペプチドと反応しないことを意味する。抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、dAb(ドメイン抗体)、単鎖、Fab、Fab'およびF(ab')2フラグメント、scFvおよびFab発現ライブラリを含むがこれらに限定されない。
所望の特異性を有する抗体のスクリーニングのための方法には、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)および当技術分野で公知の他の免疫学的媒介技術が含まれるが、これに限定されない。
本発明の抗体または剤(本明細書で「活性化合物」とも称される)およびそれらの誘導体、フラグメント、アナログおよびホモログは、投与に適した薬学的組成物に組み込まれ得る。そのような組成物は、典型的に、該抗体または剤および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤等を含むことが意図されている。適当な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、この分野の標準的参考文献であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液および5%ヒト血清アルブミンを含むがこれらに限定されない。リポソームおよび非水性ビヒクル、例えば固定油も使用され得る。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来的な媒体または剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、該組成物におけるその使用が想定されている。補助的な活性化合物も組成物に組み込まれ得る。
本発明は、CCR4活性を調節するまたはそれ以外の方法でこれと干渉するモジュレーター、すなわち、候補または試験化合物または作用物質(例えば、ペプチド、ペプチド模倣体、低分子または他の薬物)を同定する方法(本明細書で「スクリーニングアッセイ」とも称される)を提供する。癌の処置に有用な化合物を同定する方法も提供される。本発明はまた、本明細書に記載されるスクリーニングアッセイを用いて同定される化合物を包含する。
本発明の抗体は、適当なアッセイ、例えば、従来型の免疫アッセイによって検出され得る。例えば、CCR4タンパク質またはそのフラグメント(例えばCAドメイン)を固相に固定するサンドイッチアッセイが行われ得る。インキュベートは、サンプル中の抗体が固相上に固定化されたポリペプチドに結合できる十分な期間続けられる。この第1のインキュベートの後、固相はサンプルから分離される。固相は、未結合物質および干渉物質、例えば同時にサンプル中に存在し得る非特異的タンパク質を除去するために洗浄される。固定化されたポリペプチドに結合した関心対象の抗体を含む固相は、その後、第2の、標識された抗体またはカップリング剤、例えばビオチンまたはアビジンに結合された抗体と共にインキュベートされる。この第2の抗体は、別の抗CCR4抗体または別の抗体であり得る。抗体の標識は当技術分野で周知であり、放射性核種、酵素(マレイン酸デヒドロゲナーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、カタラーゼ)、蛍光(フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコシアニン、フルオレスカミン(fluorescarmine))、ビオチン等を含む。標識抗体は固相と共にインキュベートされ、そして固相に結合した標識が測定される。当業者はこれらおよび他の免疫アッセイを容易に実施することができる。
二重特異性抗体(bsAb)は、得られる抗体が2つの異なる抗原を認識するよう2つの可変ドメインまたはscFvユニットを含む抗体である。本発明は、CCR4および第2の抗原を認識する二重特異性抗体を提供する。例示的な第2の抗原は、腫瘍関連抗原、サイトカインおよび細胞表面受容体を含む。いくつかの態様において、第2の抗原は、CAIX(炭酸脱水酵素IX、またはG250、PD-L1、IL21、IL21R、HVEM、CD160、TIM3、またはGAL9であり得る。
本発明は、第2のタンパク質に機能的に連結された本明細書に開示されるCCR4-IgG4抗体またはその機能的フラグメントを含む融合タンパク質を提供する。第2のタンパク質は、例えば、サイトカインまたは成長因子であり得る。特に好ましい態様において、サイトカインはIL-2またはTGF-ベータである。いくつかの他の態様において、第2のタンパク質は、治療剤、例えば毒素、または検出可能部分、例えば検出用蛍光タンパク質、であり得る。いくつかの態様において、本発明のCCR4-IgG4抗体は、2つ以上の追加のタンパク質またはペプチド、例えば2、3、4、5、6、7、8、9または10個の追加のタンパク質またはペプチド配列に機能的に連結され得る。
本発明は、癌またはその他の細胞増殖関連疾患もしくは障害のおそれがある(それらにかかりやすい)対象の予防的および治療的の両方の処置方法を提供する。そのような疾患または障害は、例えば、異常なCCR4発現に関連する疾患または障害を含むがこれらに限定されない。例えば、該方法は、血液癌、例えば皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、菌状息肉腫(MF)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(皮膚ALCL)、セザリー症候群または成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)の症状を処置、予防または軽減するために使用される。あるいは、該方法は、固形腫瘍、例えば腎細胞癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膵癌または胃癌の症状を処置、予防または軽減するために使用される。他の態様において、本発明の抗体、例えば本発明の二重特異性抗体は、CAIX、PD-L1、HVEMを過剰発現する腫瘍により特徴づけられる癌の処置のために使用され得る。例えば、CAIXおよびCCR4を認識する二重特異性抗体は、CAIXを過剰発現する腫瘍を有する癌の処置のために使用され得る。例えば、PD-L1およびCCR4を認識する二重特異性抗体は、PD-L1を過剰発現する腫瘍を有する癌の処置のために使用され得る。例えば、HVEMおよびCCR4を認識する二重特異性抗体は、HVEMを過剰発現する腫瘍を有する癌の処置のために使用され得る。
本発明は、CCR4タンパク質の同一のエピトープあるいはCCR4タンパク質の2つの異なるエピトープに結合する2つの抗体を投与することによる患者における癌の処置を提供する。また、癌は、CCR4に結合する第1の抗体およびCCR4以外のタンパク質に結合する第2の抗体を投与することによって処置される。
抗体およびフローサイトメトリー分析
IgGおよびscFv-Fcs形式のmAb2-3およびKM2760は、単鎖可変領域(scFv)をヒトIgG1 Fc領域とインフレームになるようにpcDNA3.1-Hingeベクターにクローニングすることによって、ならびに重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)をTCAE5.3ベクターにクローニングすることによって構築した。IgG4のクローニングにおいて、免疫グロブリン重鎖定常ガンマ4のcDNA配列はGenBank:BC111019.1由来であり、これをTCAE5.3内のIgG1 Fc領域を置き換えてmAb2-3 IgG4を構築するために使用した。同様に、安定化形態のIgG4(追加データを参照のこと)も構築した(新参照文献を参照のこと)。抗体は293Tまたは293F細胞において生産し、プロテインAセファロース(Amersham)親和性クロマトグラフィーによって精製した。
Treg細胞を、37℃で3時間、mAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4を含むまたは含まないトランスウェル遊走ウェル(5μM孔;Corning)に入れ、遊走した細胞を、IGROV-1、OVCAR-5またはOVCAR-8細胞のいずれか由来の馴化培地を含む下部チャンバーから収集した。遊走細胞の比率は、遊走通過したTregの数を投入細胞の数で割り算することによって計算した。ヒトCD4+ T細胞を、CD4+ T細胞単離キット(Miltenyi Biotech)によって単離し、これを、37℃で3時間、mAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4を用いたトランスウェル遊走アッセイに供し、そしてIGROV-1、OVCAR-5またはOVCAR-8細胞のいずれか由来の馴化培地に反応して遊走した細胞(CD4+CD25high)を上記のようにして計数した。遊走細胞の比率は、遊走通過したCD4+CD25high細胞の数を、匹敵するCD4+およびCD25+レベルを有する投入細胞の数で割り算することによって計算した。
ADCCアッセイは、LDH放出アッセイ法を用いて行った。簡潔に説明すると、SCID/Beigeマウス好中球、ヒトPBMCまたは精製されたヒトNK細胞および好中球をエフェクター細胞として使用し、Mac-1、Cf2Th-CCR4またはCf2Th細胞を標的細胞として使用した。標的細胞は、1x104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートにプレーティングし、次いで抗体を適当な濃度で添加した。1時間のインキュベートの後、適当なE/T比を達成するよう新たにエフェクター細胞を添加した。37℃でのインキュベート(PBMCについては4時間、NK細胞については16時間および好中球については6時間)の後、各ウェルの上清を、300xgで5分間の遠心分離によって回収した。その上清を、非放射性細胞傷害アッセイキット(Promega, WI)を用いて測定した。プレートの490nmの吸光度を、ELISAリーダーを用いて決定した。51Cr放出アッセイにおいては、1x106個のMac-1細胞を、100μCi(3.7MBq)のNa51Cr(Amersham International)を用いて、37℃で1時間標識し、十分に洗浄し、そしてこれを標的として使用した。51Cr標識標的細胞(ウェルあたり5000個)を96ウェルプレートに播種した。実験は、12.5:1、25:1および50:1の様々なPBMC(エフェクター)対Mac-1(標的)比で、3つ組で行い、37℃で4時間インキュベートし、次いで上清への51Crの放出を決定した。細胞傷害性は、次式によって計算した:
細胞傷害性(%)=100x(E-SE-ST)/(M-ST)
式中、Eはエフェクター細胞および抗体と共にインキュベートされた標的細胞からのLDHの放出の実験値であり、SEは、エフェクター細胞からのLDHの自然放出であり、STは標的細胞からのLDHの自然放出であり、Mは10% triton-Xと共にインキュベートされた標的細胞からのLDHの最大放出である。
CD4+CD25highおよびCD4+CD25- T細胞を、抗CD4および抗CD25抗体(Biolegend)を用いてFACSCanto IIフローサイトメーターにより選別した。CD4+CD25- Teff(2500細胞)を、CD4+CD25high Treg(2500または1250細胞)と共にまたはそれを加えずに、結合させた抗CD3(0.05μg/ml)または可溶性の抗CD28(1μg/ml)抗体(Biolegend, CA)でコーティングされた丸底96ウェルプレート中で培養した。この共培養されたウェルに、25,000個の照射された(300rad)CD3除去PBMCをc1567IgGと共にまたはそれなしで添加した。T細胞の増殖は、シンチレーションカウンターを用いて、第5日の3H-チミジンの取り込みによって測定した。すべての分析物におけるTreg共培養下でのTeffの増殖率を、Teff単独培養下でのTeffの増殖に対して正規化し;Teff単独培養下の増殖を、この正規化において100%とみなした。活性化のために、プレートを、37℃で2時間、抗CD3でコーティングし、そしてPBSで2回洗浄した。
ヒト癌異種移植片を、SCID/Beigeマウス(Charles River)において樹立した。細胞を6週齢マウスの背外側側面に皮下注射した。注射24時間後、マウスを無作為に異なる処置グループに割り振り、そしてi.p.注射により3 mg/kgのmAb2-3 IgG1もしくはmAb2-3 IgG4およびマウスIgG4(週に2回を3週間)または5 mg/kgの対照-scFv-Fc、c1567-scFv-Fc、h1567-scFv-Fcおよび等量の生理食塩水(週に2回を4週間)で処置した。マウスの体重および腫瘍のサイズを、週に2回、電子カリパスまたはXenogen画像を用いて測定およびモニターした。腫瘍体積を、「長さ x(幅)2 x 0.52」の式を用いて計算した。動物の管理は、Animal Care and Use Committee of Dana-Farbar Cancer Instituteのガイドラインにしたがい行った。
データは、両側、対応のないスチューデントt検定を用いて分析した。我々は、すべての分析において、0.05を下回るP値を有意とみなした。すべての値が平均±標準偏差(S.D)として表されている。
ADCCは、製造元(Promega, Madison, WI)により指定されたCytoTox96非放射性細胞傷害性アッセイ手順にしたがい、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出アッセイ法を用いて行った。SCID-BEIGEマウスから精製されたマウス好中球またはPBMC由来の精製ヒトNK細胞をエフェクター細胞として使用し、CCR4+ Mac 1腫瘍細胞を標的細胞として使用した。簡潔に説明すると、精製されたSCID-BEIGEマウス好中球またはNK細胞を、h1567または11Aミニボディの存在下、ウェルあたり1 x 104細胞の密度で、丸底96ウェルプレートにプレーティングした。1時間のインキュベート後、新しく調製されたエフェクター細胞を、80:1(マウス好中球)または2:1(ヒトNK細胞)の、エフェクター - 標的細胞比(E:T)で添加した。37℃で2時間のインキュベート後、各ウェルの上清を、300xgで5分間の遠心分離によって回収した。上清中のLDH活性を、490nmの波長の吸光度を測定することによって決定した。細胞傷害性(%)は、次式にしたがい計算した:
細胞傷害性(%) = 100 x (E-SE-ST)/(M-ST)
式中、Eはエフェクター・標的共培養物によるLDH放出であり、SEはエフェクター細胞からのLDHの自然放出であり、STは標的細胞からのLDHの自然放出であり、そしてMは可溶化溶液(10% Triton-X)と共にインキュベートされた標的細胞からのLDHの最大放出である。すべての測定を3つ組で行った。
卵巣癌細胞株IGROV-1、OVCAR-5およびOVCAR-8を、FACSにより、CCR4リガンドであるCCL22の発現についてアッセイした。OVCAR-8を除くすべての卵巣癌細胞株が、認知可能なレベルのCCL22発現を有していた。3つの癌細胞株の各々由来の細胞培養上清を、化学誘引アッセイに使用した。詳細には、トランスウェルアッセイを行い、3つの卵巣癌細胞株の1つ由来の上清を含むトランスウェルの下部チャンバーへのCD4+/CD25+ Treg細胞の遊走を評価した。卵巣癌細胞の馴化培地を含むトランスウェル中でインキュベートされたTregは、下部チャンバーへの細胞の100%遊走を示した。対照的に、下部チャンバーが新鮮な培養培地を含むトランスウェルアッセイは、下部チャンバーへのTregの40%未満の遊走を示した。mAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4のいずれかの添加は、下部チャンバーがIGROV-1細胞またはOVCAR-5細胞由来の上清を含む場合に、下部チャンバーへのTregの遊走を統計的に有意に減少させた(図1A〜Bを参照のこと)。
IGROV-1細胞を、免疫不全マウスの背外側側面に皮下注射し、その後に一定期間増殖させた。マウスに、ルシフェラーゼで標識したTreg細胞(CD4+/CD25+/CD127dim/-)の尾静脈注射を皮下的に行った。次いで、腫瘍部位への標識Tregの遊走を評価するため、これらのマウスを、3mg/kgのmAb2-3 IgG1、3mg/kgのmAb2-3 IgG4または対照としての等量のPBSのいずれかで処置した。インビボ生物発光アッセイは、腫瘍領域へのTregの遊走が、mAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4のいずれかの投与後に減少することを実証した(図2を参照のこと)。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、尾静脈を通じて免疫不全マウスに注射し、循環に取り込んだ。マウスにmAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4のいずれかを皮下投与し、その後にPBMCの分析前に24時間の休息期間を与えた。血液を採取し、ヒト由来Tregの量をFACS分析によって評価した。データは、mAb2-3 IgG1の投与後に、PBS対照の投与後に見出されたものとの比較でTregの量が有意に減少したことを実証した。これに対して、mAb2-3 IgG4抗体の投与後には、PBSまたは対照IgGの投与後に見出された量との比較でTregの量に統計的に有意な差が見られなかった。これらのデータは、mAb2-3 IgG4が循環内の総Treg量を除去せず、対してmAb2-3 IgG1はTregの除去をもたらすことを実証している。
腫瘍によりプライムされたT細胞によるIFN-γ分泌のダイナミクスを評価するため、INGROV-1腫瘍によりプライムされたT細胞を、腫瘍によりパルスされた樹状細胞(DC)または非パルスDCのいずれかと共にインキュベートし、その後に培地中のIFN-γレベルの測定を行った。IGROV-1腫瘍プライムT細胞は、腫瘍パルス樹状細胞(DC)とのインキュベートまたはCD3/CD28ビーズとの共インキュベート後に高レベルのIFN-γ分泌を維持していた。これに対して、腫瘍プライムT細胞と共インキュベートされた非パルスDCは、腫瘍プライムT細胞によるIFN-γ分泌を減少させた。さらなる実験は、腫瘍プライムT細胞によるIFN-γの分泌に対するTreg細胞の影響を評価することを目的とするものであった。これらのデータは、自家または同種Treg細胞とのインキュベート後のIFN-γレベルの減少を明らかにしている(図4B〜Cを参照のこと)。
免疫不全マウスに5X106個のIGROV-1腫瘍細胞を投与し、平均50mm3に達するまで腫瘍を増殖させた。その後、1X107個のIGROV-1プライムT細胞、1X106個のTreg細胞および1mg/kgのmAb2-3 IgG1、1mg/kgのmAb2-3 IgG4、対照IgG4またはPBSのいずれかを、尾静脈を通じて注射した。抗体は、合計35日間、週に2回投与した。これらの実験からのデータは、mAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4のいずれかの添加が、対照IgG4およびPBSとの比較で腫瘍のサイズを有意に減少させたことを示している(図5A〜Bを参照のこと)。
ヒトPBMCまたはCD4+ T細胞を、20μg/mlの対照IgG1、mAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4に対して10:1の比のTregと共にインキュベートした。ヒトPBMCの増殖およびCD4+ T細胞から伝達されたシグナルを、フローサイトメトリー、ウェスタンブロットおよび染色によってさらに分析した。これらのデータは、mAb2-3 IgG1またはmAb2-3 IgG4のいずれかの添加がヒトPBMCの抑制に対するTreg活性を阻害し、SA-β-galおよびp-P38の発現を減少させ、そして共刺激シグナルを提供しリンパ球の活性化に必要とされるCD27およびCD28の発現を回復させることを示した。
本発明はその詳細な説明に関連して説明されてきたが、上記の説明は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点および改変も、添付の特許請求の範囲に包含される。
Claims (26)
- ヒトCCケモカイン受容体4(CCR4)に結合し、IgG4重鎖定常領域を有する、単離されたヒト化モノクローナル抗体。
- a. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むか;
b. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むか;
c. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むか;
d. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むか;
e. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含むか;
f. 可変重鎖領域(VH)がSEQ ID NO:44のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖領域(VL)がSEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含み、かつ
重鎖定常領域がSEQ ID NO:6またはSEQ ID:8を含む、請求項1記載の抗体。 - 約1.5 nM-1またはそれ未満の結合親和性を有する、請求項2記載の抗体。
- 治療剤に連結されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
- 治療剤が、毒素、放射性標識、siRNA、低分子またはサイトカインである、請求項4記載の抗体。
- サイトカインがIL-2またはTGF-ベータである、請求項5記載の抗体。
- 請求項1または2記載の抗体;および
第2の抗原に免疫特異的に結合する抗体
を含む、二重特異性抗体。 - 第2の抗原が、腫瘍関連抗原またはT細胞機能調節分子である、請求項7記載の二重特異性抗体。
- 腫瘍関連抗原が、CA-IX、ErbB2またはHVEMである、請求項8記載の二重特異性抗体。
- T細胞機能調節分子が、PD-L1、GITR、IL21、IL21R、CD160、TIM3、LAG3またはGAL9である、請求項8記載の二重特異性抗体。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体を産生する、細胞。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体を対象に投与することによる、対象において制御性T細胞(Treg)の遊走を阻害する方法。
- リンパ球を除去しない、請求項12記載の方法。
- エフェクターT細胞を除去しない、請求項12記載の方法。
- Tregを除去しない、請求項12記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体を対象に投与する工程を含む、対象において抗原に対する免疫応答を増大させる方法。
- 抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原または腫瘍関連抗原である、請求項16記載の方法。
- 抗体の投与が、抗原特異的なT細胞活性を増加させる、請求項16記載の方法。
- 抗体の投与が、T細胞の増殖を増加させる、請求項16記載の方法。
- エフェクターT細胞が増加する、請求項16記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体とT細胞を接触させる工程を含む、エフェクターT細胞の増殖の制御性T細胞を通じた抑制を打ち消す方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体を含む組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の症状を処置または軽減する方法。
- 癌が、固形癌または血液癌である、請求項22記載の方法。
- 血液癌が、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、菌状息肉腫(MF)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(皮膚ALCL)、セザリー症候群または成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)である、請求項23記載の方法。
- 癌が、固形癌またはCA IX、PD-L1もしくはHVEMを過剰発現する癌である、請求項23記載の方法。
- 固形癌が、腎細胞癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膵癌、腎癌または胃癌である、請求項23記載の方法。
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