JP2020191860A - Il−37バリアント - Google Patents
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Classifications
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
本出願は、オーストラリア仮出願第2015902262号及び同第2016900703号に基づく優先権を主張し、参照により両出願の内容全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、インターロイキン-37(IL-37)のバリアントを含むポリペプチド、並びにそれに関連する治療法及び組成物に関する。本発明はまた、炎症性疾患又は状態の治療方法におけるポリペプチド及び組成物の使用に関する。
炎症は、宿主防御及び免疫介在性疾患の進行において基本的な役割を果たす。炎症反応は、組織障害(例えば、外傷、虚血、及び異質粒子など)並びにケミカルメディエーター(例えば、サイトカイン及びプロスタグランジンなど)及び炎症細胞(例えば、白血球など)を含む、事象の複雑なカスケードによる感染、に応答して惹起される。炎症反応は、血流の増加、毛細血管透過性の増大、及び食細胞の流入によって特徴づけられる。これらの事象は、膨張、発赤、温感(ヒートパターンの変化)、及び外傷の部位における化膿をもたらす。
容体リガンド、によって媒介される炎症を特異的に減少させ、感染又は他の非感染性の攻撃によって起こされる炎症において広範な防御的役割を有する。IL-37は、細胞膜(IL-18受容体α及びIL-1R8(Sigirr)との相互作用を通して)並びに細胞内(Smad3との相互作
用を通して)の両方において、シグナル伝達を惹起する。しかしながら、構造、機能とIL-37活性の制御との関係に対する理解は、現在不足している。
本発明は、IL-37単量体のアミノ酸配列を含む単量体抗炎症性ポリペプチドを提供し、
該アミノ酸配列は、抗炎症性ペプチドがホモ二量体を形成することを防止する突然変異又は改変を有する。
該アミノ酸配列は、抗炎症性ポリペプチドが二量体を形成する能力を低下させる突然変異又は改変を有する。
面をポリペプチドが形成することを、減少させる又は防止する。典型的には、突然変異又は改変は、IL-37単量体の二量体形成面を形成するアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を
有するペプチドの領域中に位置する。突然変異又は改変は、IL-37単量体の二量体形成面
を形成するβ3ループ又はβ4ループ中に位置し得る。
トを提供し、ここでポリペプチドは、配列番号1の配列を有するポリペプチドと比較して
、二量体を形成する能力が低下している。
、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供し、ここでポリペプチドは、配列番号1の配列を有するポリペプチドと比較して、二量体を形成
する能力が低下している。
が低下しているIL-37ポリペプチドを提供する。
トを提供し、ここでポリペプチドは、配列番号1の配列を有するポリペプチドと比較して
、二量体を形成する能力が低下しており、ここでポリペプチドは、配列番号1のβ3-β4ループ領域と同等の位置に配置された少なくとも1つの残基の突然変異又は改変を有する。
好ましくは、β3-β4ループ領域は、配列番号1の残基83〜91からなるか、又はそれらと同等である。好ましくは、突然変異又は改変は、位置K83、N84、Y85、I86、R87及び/もし
くはP88における残基、又はそれらと同等の位置における残基について生じる。好ましく
は、突然変異は、非保存的残基との置換であり、より好ましくは、突然変異は、アラニン又は反対電荷を持つアミノ酸との置換である。
トを提供し、ここでポリペプチドは、配列番号1の配列を有するポリペプチドと比較して
、二量体を形成する能力が低下しており、ここで、ポリペプチドは、D73、K83及びY85に
おける残基、又はそれらと同等の位置における残基の突然変異又は改変を有する。好ましくは、突然変異は、非保存的アミノ酸残基との置換であり、より好ましくは、突然変異は、アラニン又は反対電荷を持つアミノ酸との置換である。より好ましくは、突然変異は、D73A、D73K、K83E、K83A及びY85Aの任意の1つ以上である。
トを提供し、ここでポリペプチドは、配列番号1の配列を有するポリペプチドと比較して
、二量体を形成する能力が低下しており、ここでポリペプチドは、V71、V80及びI78の、
又はそれらと同等の位置における突然変異又は改変を有する。好ましくは、突然変異は、非保存的残基との置換であり、より好ましくは、突然変異は、アラニン又は反対電荷を持つアミノ酸との置換である。
が低下しているIL-37ポリペプチドを提供し、ここで、ポリペプチドは、配列番号1のβ3-β4ループ領域と同等の領域の改変を有する。改変としては、ループを欠失させること、
ループを短縮すること、ループを延長させること、ループの残基を変異させること及び/又はループの残基を化学的に修飾することが挙げられる。
、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単量体ポリペプチドを提供する。
。
ペプチドを提供し、ここで、ポリペプチドは、単量体として存在するか又は配列番号1の
配列を有するポリペプチドと比較して、二量体を形成する能力が低下している。好ましくは、配列番号1に示される配列とパラロガス又はオルソロガスな配列を含むポリペプチド
は、配列番号1について本明細書中に記載される二量体形成面と同等の二量体形成面中に
配置される残基(例えば、表1中の残基)における突然変異又は改変を有する。
チド、あるいはそのフラグメントを提供し、ここでアミノ酸配列は、配列番号1の二量体
界面における残基、又は配列番号1の二量体界面と同等の位置における残基の少なくとも1つの突然変異又は改変を含む。配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドに関して
、二量体界面は、表1中の残基を含む。典型的には、ポリペプチドは、配列番号1の位置73、83及び85における、又はそれらと同等の位置における残基の突然変異又は改変を含む
アミノ酸配列を含む。より好ましくは、突然変異は、D73A、D73K、K83E、K83A及びY85Aの任意の1つ以上である。
発明のこの局面又は任意の他の局面において、ポリペプチドの二量体を形成する能力は、サイズ排除クロマトグラフィー及び多角度光散乱、非変性条件下での分析用ゲル電気泳動、分析用遠心、質量分析又は逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)を含む、本明
細書中に記載される任意の方法によって決定されてもよい。
は、参照ポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を有する。あるいは、本発明のポリ
ペプチドが、配列番号1とパラロガス又はオルソロガスなアミノ酸配列を有する場合には
、参照ペプチドは、天然の、野生型の、非改変又は未変異のパラロガス又はオルソロガスなアミノ酸配列である。
、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供し、ここで:
配列番号1中の位置71における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がValで
はなく;
配列番号1中の位置72における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がLeuで
はなく;
配列番号1中の位置73における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がAspで
はなく;
配列番号1中の位置74における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がSerで
はなく;
配列番号1中の位置78における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がIleで
はなく;
配列番号1中の位置80における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がValで
はなく;
配列番号1中の位置83における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がLysで
はなく;
配列番号1中の位置84における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がAsnで
はなく;
配列番号1中の位置85における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がTyrで
はなく;
配列番号1中の位置86における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がIleで
はなく;
配列番号1中の位置87における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がArgで
はなく;
配列番号1中の位置88における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がProで
はなく;かつ/又は
配列番号1中の位置184における、又はそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がAsnではない。好ましくは、アミノ酸残基は、配列番号1中のその位置に存在するアミノ酸に関
して、非保存的置換である。1つの実施態様において、位置85におけるアミノ酸はアラニ
ンであり、位置83におけるアミノ酸はグルタミン酸であり、位置73におけるアミノ酸はアラニンであり、かつ/又は位置73におけるアミノ酸はリジンである。1つの実施態様にお
いて、配列番号1中の位置71、72、73、74、78、80、83、84、85、86、87、88及び/又は184におけるアミノ酸残基、又はそれらと同等の位置におけるアミノ酸残基は欠失している。
トランケーションを有し得る。
列を有するポリペプチド、非改変もしくは未変異のIL-37アミノ酸配列、又は二量体を形
成する能力の低下を示さないIL-37ポリペプチドと比較して、より大きな抗炎症特性を示
し得る。抗炎症特性は、本明細書中、特に実施例1、3及び4を含む実施例中、に記載され
るアッセイによって決定されてもよい。1つの実施態様において、本発明のポリペプチド
は、実施例1及び3中に記載されるLPS刺激IL-1βアッセイを含む本明細書中に記載される
アッセイにおいて試験した場合に、約1μg/ml、100ng/ml、10ng/ml、100pg/ml、10pg/ml
又は1pg/ml又はそれ未満の濃度で抗炎症特性を示す。炎症性の刺激には、HKLM、イミキモド、CpG-A又はssRNA40などの、Toll様受容体(TLR)2、4、7、8及び/又は9のリガンドが
含まれてもよい。本発明のポリペプチドは、実施例1及び3中に記載されるLPS刺激IL-1β
アッセイにおいて試験した場合に、IL-1βを、10pg/mlにおいて少なくとも30%、10ng/mlにおいて少なくとも40%、あるいは1pg/ml、10pg/ml、100pg/ml、10ng/ml又は100ng/mlの任意の1つ以上において少なくとも約50%減少させ得る。IL-6などの他の炎症促進性サイ
トカインにおける減少もまた観察され得る。本発明のポリペプチドは、実施例1及び3中に記載されるLPS刺激IL-1βアッセイを含む本明細書中に記載されるアッセイにおいて、10ng/ml及び100ng/mlで試験した場合に、抗炎症特性における統計学的に有意な差を示さなくてもよい。本発明のポリペプチドは、実施例中に記載される変異IL-37と同一又は同様の
抗炎症特性を示してもよい。
である。
発明のポリペプチドである。
明のポリペプチドである。
投与を、それを必要とする対象にし、それによって対象において炎症性疾患又は状態の症状を緩和又は改善することを含む。
炎症性疾患又は状態を有する対象を同定する工程;及び
治療有効量の本発明のポリペプチド又は医薬組成物の投与を、それを必要とする対象にし、
それによって対象における炎症性疾患又は状態を治療する工程。
炎症性疾患又は状態を有する対象を同定する工程;及び
治療有効量の本発明のポリペプチド又は医薬組成物の投与を、それを必要とする対象にし、
それによって対象における炎症性疾患又は状態を治療する工程。
的に使用され、やはりさらなる付加要素、構成要素、整数又は工程を排除することを意図しない。
本明細書中に開示され、記載された発明は、本文もしくは図面に記述されるか又は本文もしくは図面から明らかである2つ以上の個々の特徴の全ての代替の組み合わせにまで及
ぶことが理解されるだろう。全てのこれらの異なる組み合わせは、本発明の種々の代替の局面を構成する。
々の特徴の全ての代替の組み合わせにまで及ぶことが理解されるだろう。全てのこれらの異なる組み合わせは、本発明の種々の代替の局面を構成する。
る特徴的なIL-1サイトカインβトレフォイルフォールドを明らかにした2.3Åの分解能のIL-37の結晶構造を含む。予想外に、IL-37は、IL-1スーパーファミリー内で独特であるヘ
ッドトゥヘッドのホモ二量体の配置を形成する。IL-37は溶液中では二量体であり、二量
体界面内の構造情報に基づく点変異は、IL-37を単量体へと変換する。単量体IL-37は、ヒト血液細胞を含む様々な細胞型において、炎症促進性サイトカインの放出を抑制することにおいて有意により効果的である。まとめると、これらのデータは、IL-37ホモ二量体形
成は、その抗炎症性シグナル伝達を密に制御する新規の自己制御機構を構成することを示す。意義深いことに、単量体IL-37は、様々な炎症性疾患の治療において治療上の利点を
持つ可能性のある分子となる。
れる効力の減少が、起こらないことである。言い換えれば、本発明のポリペプチドは、高濃度において、少なくとも4 logの濃度範囲にわたって、抗炎症効果を示し続ける。これ
は、野生型組換えIL-37と比較して、本発明のポリペプチドの治療域が相当に広くなり、
特に有利となる。
する分子であり、例えば、それはインターロイキン18受容体(IL-18R1/IL-1Rrp)と結合
し得、そのリガンドであり得る。それはまた、インターロイキン18(IL-18)の結合抑制
性タンパク質であるインターロイキン18結合タンパク質(IL-18BP)に結合し得、その後
、IL-18受容体β鎖と複合体を形成し、それを通してIL-18の活性を阻害し得る。他のIL-37の生化学的又は生物物理学的活性としては、IL-1R8(Sigirr)への結合、ヒト又はマウ
ス免疫細胞におけるTLRリガンド、IFNγ、TNF及びIL-1βを含む広範囲の炎症性攻撃によ
って起こる炎症促進性サイトカイン生成の遮断(抗炎症性サイトカイン生成は遮断しない)、樹状細胞の活性化の阻害(CD86及びMHC IIの表面発現の減少)、mTOR、MAPK及びNF-
κB経路の遮断を含む細胞内キナーゼ制御の特異的なパターンの始動、並びにMer及びPTENなどの抗炎症性キナーゼの誘導((5)中に記載のとおり)が挙げられる。
ソフォームa、b、c、d及びeを有し、そのすべてが、他に明確に述べられていない限り、
本明細書中でIL-37に言及される場合に含まれる。表1中の二量体界面残基と等しい少なくとも1つの残基を含むヒトIL-37ポリペプチドの任意のアイソフォーム又はオルソログもまた、本発明内であることが意図される。例えば、本発明は、ヒトIL-37アイソフォームa、b、c、d又はeの任意のものと同一性を持つポリペプチドを含む。
あって、1つの分子の他方への結合に関与する界面をいう。典型的には、界面は、2つの分子が相互作用している場合には、溶媒が到達することはできない。界面は、決定的な相互作用を作り出す残基及び/又は界面の表面積の埋没に寄与する残基を含む。界面は、相互作用における各分子の表面積の大きさ又は残基の組成の点からは、同じであっても異なっていてもよい。界面は、以下の表1中にリスト化された任意の1つ以上の決定的な相互作用を作り出す残基及び/又は界面の表面積の埋没に寄与する残基を含む。β3-β4ループ(
残基83-91)は、二量体形成を制御する、二次構造の決定的な領域である。他の領域もま
た界面に寄与する。Y85は、Val71、Val80及びIle78によって形成される疎水性表面上にパッキングされる。Y85のこの表面領域中への埋め込みは、側鎖のアラニンへの突然変異が
二量体を破壊(ablate)することから、二量体形成にとって決定的であると思われるだろう。
におけるか、又はそれと同等の位置の任意の突然変異であって、塩橋を形成する能力が低下又は抑制される突然変異が、本発明に含まれる。同様のことが、Ser74、Asn84、Tyr85
、Ile86及びArg87によって形成される水素結合に適用される。
くは、化合物は二量体形成面に結合しかつ/又は二量体形成面を破壊する。化合物は、二量体形成面中の少なくとも1つのアミノ酸残基と相互作用するペプチド、ペプチド模倣物
、抗体又は小分子であり得る。
ドの二量体形成を阻害する化合物の使用を提供する。また、本発明は、炎症の抑制を、それを必要とする対象においてする方法を提供し、方法は、IL-37ポリペプチドの二量体形
成を阻害する化合物を投与することを含む。好ましくは、化合物は二量体形成面に結合し、二量体形成面を破壊する。化合物は、二量体形成面中の少なくとも1つのアミノ酸残基
と相互作用するペプチド、ペプチド模倣物、抗体又は小分子であり得る。
中の位置と同等の位置におけるアミノ酸残基を決定し得る。
天然の、野生型の、非改変又は未変異のポリペプチドであるだろう。一定の形態(すなわち、単量体又は二量体)で存在するポリペプチドの割合の評価のための適切な方法は、例えば、非変性条件下での分析用ゲル電気泳動である。そのような方法において、ポリペプチドの溶液は、ポリアクリルアミドゲル中を、標準的な分子量マーカーのセットと並んで流される。ポリペプチドが二量体を形成する場合、ポリペプチドのアミノ酸の和として計算された分子量のおよそ2倍の分子量を持つ種に対応するタンパク質バンドがゲル中に観
察されるだろう。およそポリペプチドのアミノ酸の和として計算された分子量を持つ種に対応する2つ目のバンドもまた観察され得−これは単量体形態での配列を表す。バンドの
相対強度が、各形態で存在するポリペプチドの割合を定量化するために使用され得る。例えば、分析用遠心、質量分析又はサイズ排除クロマトグラフィーなどの別の手段によって、同様の方法で分子量が評価され得る。あるいは、単量体又は二量体は、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)を使用して定量化されてもよく、ここで二量体及びより高
次のオリゴマー種は単量体からそれらの疎水性における違いに基づいて分離される。種の同定は、質量分析検出を使用して達成され得る。一定のポリペプチドが、ヘテロ二量体形成又はホモ二量体形成する傾向を示すかを評価するために、同じ方法が適応されてもよい。
の方法によって決定され得る。
ー染色、又は好ましくは、銀染色を使用した非還元条件下もしくは還元条件下でSDS-PAGEによる均質性を示すまで、精製されるだろう。ポリペプチドの天然環境の少なくとも1つの構成要素が存在しないため、単離されたタンパク質には組み換え細胞内のin situでの
ポリペプチドが含まれる。しかしながら、通常は、単離されたポリペプチドは少なくとも1つの精製工程によって調製されるだろう。
のポリペプチド中のアミノ酸残基と候補配列中のアミノ酸残基の配列をアラインメントさせ、必要であれば、最大の配列同一性の割合を得るためにギャップを導入し、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しない場合の、特定の本発明のポリペプチド中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。
、配列Bとの、又は、配列Bに対する、所定のアミノ酸配列Aのアミノ酸配列の同一性の割
合(%)(それはあるいは、所定のアミノ酸配列Bに、配列Bと、又は、配列Bに対して、
あるアミノ酸配列の同一性の割合(%)を有する、又は構成する、所定のアミノ酸配列A
と言い表すことができる)は、以下のように計算され得る:アミノ酸配列の同一性の割合(%)=X/Y100、ここでXは配列アライメントプログラム又はアルゴリズムのAとBとのア
ライメントによって、同一のマッチとスコアされたアミノ酸残基の数であり、YはBにおける全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列の同一性の割合(%)は、BのAに対するアミノ酸配列の同一性の割合(%)と等しくならないであろう。
の同一性の割合(%)の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。2配列の比
較に利用される数学的アルゴリズムの非限定的な例としては、Karlin及びAltschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264に記載され、Karlin及びAltschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877において改変されたアルゴリズムがある。このよう
なアルゴリズムは、Altschul et al. (1990) J. MoI. Biol. 215:403に記載のBLASTNプログラム及びBLASTXプログラムに組み込まれている。比較目的のギャップアライメントを得るためには、Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389に記載のように、Gapped BLAST(Blast 2.0において)を利用することができる。あるいは、PSI-Blastを使用
して、分子間の距離関係を検出する繰り返しの検索を実行することができる。上記Altschulら(1997)を参照のこと。BLAST、Gapped BLAST及びPSI-Blastプログラムが利用される
場合、それぞれのプログラム(例えば、BLASTX及びBLASTN)のデフォルトパラメーターが使用され得る。アライメントは、検査によって手動で実行されてもよい。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の非限定的な例は、ClustalWアルゴリズム(Higgins et al. (1994) Nucleic Acids Res. 22:4673-4680)である。ClustalWは配列を比較
して、アミノ酸又はDNA配列の全体をアラインメントし、したがって、全アミノ酸配列の
配列保存性に関するデータを提供することができる。ClustalWアルゴリズムは、Vector NTI Program Suite(Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)のALIGNXモジュールなどの、いくつかの商業的に入手可能なDNA/アミノ酸分析ソフトウェアパッケージで使用されている。ClustalWによるアミノ酸配列のアライメント後、アミノ酸同一性の割合(%)を評価することができる。ClustalWアライメントの分析のために有用なソフトウェアプログラムの非限定的な例は、GENEDOC(商標)又はJalView(http://www.jalview.org/)で
ある。GENEDOC(商標)は、複数のタンパク質間のアミノ酸(又はDNA)類似性及び同一性の評価を可能にする。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の非限定的な例は、Myers及びMiller (1988) CABIOS 4:11-17のアルゴリズムである。そのようなア
ルゴリズムは、GCG Wisconsin Genetics Software Package, Version 10(Accelrys, Inc., 9685 Scranton Rd., San Diego, CA, USAから入手可能である)の一部である、ALIGN
プログラム(Version 2.0)に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにALIGNプログラムを利用する場合、PAM 120残基質量表、12のギャップ長ペナルティ、及び4のギャップペナルティが使用され得る。
メントが、周知の分子遺伝学的技術を使用して、適当なベクター中へとサブクローニングされ得る(例えば、Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (Cold Spring Harbor Laboratory, 1982);Sambrook et al., Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd ed. (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)を参照のこと)。
フラグメントは、転写され、引き続きin vitroでポリペプチドが翻訳され得る。商業的に入手可能なキットもまた、利用され得る(例えば、Clontech, Palo Alto, Calif.;Amersham Pharmacia Biotech Inc., Piscataway, N.J.;InVitrogen, Carlsbad, Calif.などによって製造された物など)。核酸の操作においては、ポリメラーゼ連鎖反応が随意に利用され得る。
1)アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);及び
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
のイソロイシンによる置換、又はアスパラギン酸の-NH-CH[(-CH2)5-COOH]-CO-による置換が挙げられる。非保存的置換には、保存的であるとみなされない任意の突然変異が含まれる。
たらされ得る。タンパク質特性における最大の変化を産生すると一般的に予想される置換は、以下の置換である:(a)疎水性残基の親水性残基への(又は疎水性残基による親水
性残基の)置換;(b)任意の他の残基のプロリンへの(又は任意の他の残基によるプロ
リンの)置換;(c)側鎖を有さない残基(例えば、グリシン)の嵩高い側鎖を有する残
基(例えば、フェニルアラニン)への(又は側鎖を有さない残基による嵩高い側鎖を有する残基の)置換;(d)負電荷を持った残基(例えば、グルタミル又はアスパルチル)の
正電荷を持った側鎖を有する残基(例えば、リジル、アルギニル、又はヒスチジル(histadyl))への(又は負電荷を持った残基による正電荷を持った側鎖を有する残基の)置換。
る。
、組換えポリペプチドの作製のために利用され得る。発現宿主としては、エシェリキア属、バチルス属、シュードモナス属、サルモネラ属内の細菌種、哺乳動物宿主細胞又はバキ
ュロウイルス系を含む昆虫宿主細胞系(例えば、Luckow et al., Bio/Technology 6: 47 (1988)に記載されるような)、及びCOS-7、C127、3T3、CHO、HeLa、及びBHK細胞株などの樹立細胞株、等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、発現宿主の選択が、産生されるポリペプチドの種類に対して波及効果を有することを認識している。例えば、酵母又は哺乳動物細胞(例えば、COS-7細胞)中で産生されるポリペプチドの糖鎖付加は
、大腸菌などの細菌細胞中で産生されるポリペプチドのそれとは異なるだろう。
ド合成機を使用して行われ得る。t-ブチルオキシカルボニル(t-BOC)又は9-フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸保護基の除去、及び樹脂からのポリペプチドの分離は、例えば、低温での酸処理によって達成され得る。ポリペプチド含有混合物は次に、非ペプチド性の有機化合物を除去するために、例えば、ジメチルエーテル、で抽出され得、合成ポリペプチドは、(例えば、約25% w/v酢酸で)樹脂粉末から抽出され得る。ポリペプチドの合成に続き、任意の不完全なポリペプチド又は遊離アミノ酸を排除するために、さらなる精製(例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して)が随意に行われ得る。合成ポリペプチドの同一性を検証するために、それに対してアミノ酸及び/又はHPLC解析が実施され得る。本発明による他の用途のためには、本明細書に記載された方法又は他の遺伝学的手段などによって、より大きな融合タンパク質の一部として、あるいは本明細書中に記載され当業者に公知の物理的結合又は化学的結合を通してなどで、より大きな抱合体の一部として、ポリペプチドを作製することが好ましい場合がある。
増加させる、又は当技術分野で公知の方法を使用した免疫アッセイにおける使用のために、別の部分によって改変されるか、別の部分と結合されるか又は融合されてもよい。例えば、本発明のポリペプチドは、糖鎖付加、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護(protecting)基/又は保護(blocking)基による誘導体化、タンパク質切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への連結などによって改変されてもよい。
ラグメント)を有する。ペプチド模倣物は一般的には、天然には合成されない少なくとも1つの残基を含有する。ペプチド模倣物化合物の非天然の構成成分は、1つ以上の:a)天
然のアミド結合(「ペプチド結合」)による結合以外の残基の結合基;b)天然起源のア
ミノ酸残基の代わりの非天然の残基;又はc)例えば、βターン、γターン、βシート、
及びαヘリックス立体構造などの、二次構造の模倣を誘導する、すなわち、二次構造を誘導するか又は安定化するため、の残基、によるものであってもよい。
る。
リン酸でのリジンのピリドキシル化とそれに続くNaBH4での還元、が挙げられる。
他の水銀剤を使用した水銀誘導体の形成;アルカリ性pHにおけるシアン酸塩とのカルバモイル化、などの方法によって改変されてもよい。
化により改変されてもよい。もう一方で、チロシン残基は、テトラニトロメタンでのニトロ化により改変されて3-ニトロチロシン誘導体を形成し得る。
のポリペプチドの分泌を指示又は促進する分泌シグナルを含んでいてもよい。本発明の核酸を含有するか又は含む発現ベクター及び宿主細胞(下に詳述される)もまた、本発明の範囲内である。本発明の核酸は、定義上「単離された」と言及され得る一方で、本発明のポリペプチドは野生型ポリペプチドではなく、したがって、天然起源の核酸によってはコードされないだろう。したがって、本発明のポリペプチド及び核酸は、「精製された」、「実質的に精製された」、「単離された」、「組換えの」又は「合成の」ものであり得る一方で、それらを天然起源の物質から識別するためにそうである必要はない。
天然の供給源において通常結合している少なくとも1つの混入核酸分子から同定及び分離
される核酸分子である。単離された核酸分子は、それが天然において発見される形態又は状況とは異なる形態又は状況である。単離された核酸分子はしたがって、天然の細胞中で存在するままの核酸分子からは識別される。しかしながら、単離された核酸分子は、通常IL-37を発現する細胞に含まれる核酸を含み、ここで例えば、核酸分子は、天然の細胞の
染色体上の位置とは異なる染色体上の位置にある。
スミド、ベクター、任意の配列の単離DNA、任意の配列の単離RNA、核酸プローブ及びプライマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のポリヌクレオチドは、単離された又は精製された形態で提供され得る。選択されたポリペプチドを「コードする」核酸配列は、適当な制御配列の調節下に置かれた場合に、in vivoで(DNAの場合に)転写され、(mRNAの場合に)翻訳されてポリペプチドとなる核酸分子である。コード配列の境界は、5’(アミノ)末端における開始コドンと、3’(カルボキシ)末端における翻訳終止コドンによって決定される。本発明の目的のために、そのような核酸配列には、ウイルスmRNA、原核生物mRNA又は真核生物mRNA由来のcDNA、ウイルス又は原核生物DNAもしくはRNA由来のゲノム配列、及び合成DNA配列までもが含まれ得るが、これらに限定されない。転写終
結配列が、コード配列の3’側に位置していてもよい。
おいて周知の方法に従って合成され得る。
る発現カセットの形態で提供されてもよい。次に、これらの発現カセットは、典型的には、核酸免疫試薬として使用されるのに適切なベクター(例えば、プラスミド又は組換えウイルスベクター)内に提供される。そのような発現カセットは、宿主対象に直接投与されてもよい。あるいは、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターが宿主対象に投与されてもよい。好ましくは、ポリヌクレオチドは、遺伝子ベクターを使用して調製及び/又は投与される。適切なベクターは、十分な量の遺伝情報を運搬することができ、本発明のポリペプチドの発現を可能にする任意のベクターであり得る。
上のさらなるポリヌクレオチド配列を含む、炎症性疾患又は状態の予防又は治療における使用のためのベクターを提供する。
に本発明のペプチドの発現を可能にするために必要となることがあり、正しい方向に位置付けられる適当なイニシエーター、プロモーター、エンハンサー及び他のエレメント(例えばポリアデニル化シグナルなど)の使用を伴い得る。他の適切なベクターは、当業者には明らかであろう。これに関連するさらなる例としては、我々はSambrookらを参照する。
るコード配列の発現をもたらすことが可能な制御配列に作動可能に連結されている(すなわち、ベクターは、発現ベクターである)。
子(例えば、細菌プラスミドの場合にはアンピシリン耐性遺伝子、又は真菌ベクターのための耐性遺伝子)を含んでいてもよい。ベクターは例えばin vitroで、DNA又はRNA生産のために使用されるか、又は例えば、哺乳動物宿主細胞などの宿主細胞をトランスフェクトもしくは形質転換するために使用され得る。ベクターはまた例えば、ポリペプチドのin vivo発現を可能とするために、in vivoで使用するために適応されてもよい。
その特定の疾患、状態、又は障害の1つ以上の症状を減弱させる、改善する、又は排除す
る、あるいは(iii)本明細書中に記載されるその特定の疾患、状態、又は障害の1つ以上
の症状の発症を遅らせる、1つ以上の本発明のポリペプチド又はポリヌクレオチドの量を
いう。
例えば、Dinarello et al. Eur. J. Immunol. (2016) 46: 1067-1081、特に表3、中に言
及されている疾患又は状態)の治療における適用が見出される。
び/又は9の活性化によって主に媒介される疾患又は状態が含まれる。TLR活性化と関連するそれらの疾患及び状態の概要が、Connolly et al Current Opinion in Pharmacology 2012,12:510-518中の図1及び表1中に見られる。本発明の方法もしくは使用による治療、又は本発明のポリペプチドもしくは医薬組成物による治療で意図される例示的な徴候、及びそれらの徴候の炎症を主に媒介するTLRは以下の通りである:
・ 虚血/再灌流傷害、心虚血、臓器移植後臓器機能障害(TLR 2);
・ 関節リウマチ(TLR 2);
・ 全身性エリテマトーデス(TLR7、8及び/又は9);
・ 敗血症(他のTLRのうち特にTLR 4);並びに
・ 急性及び慢性炎症(TLR 4)。
、補体、ロイコトリエンなど)並びに化学的及び物理的刺激など、の他のメディエーターによって誘発される炎症を減少、抑制又は予防することにおける適用が見出される。
質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血(autoimmune haemolytic,
anemia)、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性リンパ球増
殖性症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアックスプルー−疱疹状皮膚炎;慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、デゴス病、小児皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛線維筋炎、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病(I型糖尿病)、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血(
pemacious anemia)、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、及びヴェゲナー肉芽腫症が含まれる。
病(Grave disease)、アテローム性動脈硬化症、喘息、又は遅延型過敏である。
又は運動障害;共調運動及び平衡性障害(運動失調);発話の問題(構音障害)又は嚥下の問題(嚥下障害)、視覚の問題(眼振、視神経炎など)、疲労、急性/慢性疼痛、並びに膀胱及び腸障害が含まれるが、これらに限定されない)が含まれるが、これらに限定されない。異なる度合いの認知障害及びうつ状態もまた一般的である。MSの症状は通常、神経機能の、一過性の急性期における悪化において、ゆっくりとした進行性増悪において、又は両者の組み合わせにおいて現れる。
連した急性炎症が挙げられる。さらに、自己炎症性疾患又は自己免疫疾患と関連した慢性炎症(上記の多発性硬化症など)及び糖尿病(1型又は2型糖尿病)。
アからなる多糖類とからなる大きな分子である;それらはグラム陰性細菌の外膜中に見られ、動物において強力な免疫応答を誘発する。
(w/w)の間、又は約1.0〜約5%(w/w)の間に相当する。本明細書中に記載されるいずれかの炎症性疾患又は状態(conditions diseases)において、本発明のポリペプチドが対
象に経口投与される場合、治療有効量の化合物は、好ましくは約1〜約50 mg/kgの間、又
は約1〜25 mg/kgの間、又は約1〜約10 mg/kgの間、約5〜約25 mg/kgの間、又は約10〜約20 mg/kgの間に相当する。
可能な疾患の持続期間であってもよい。
並びにその中の範囲の全てのコンビネーション及びサブコンビネーションを含むように処方される。組成物は、1つ以上の本発明のポリペプチドを、約0.1〜約50%未満(例えば、約49、48、47、46、45、44、43、42、41又は40%)の濃度で、約0.1%より大きい濃度(
例えば、約0.2、0.3、0.4又は0.5%)〜約40%未満(例えば、約39、38、37、36、35、34、33、32、31又は30%)の濃度で含むように処方され得る。例示的な組成物は、約0.5%
〜約30%未満(例えば、約29、28、27、26、25、25、24、23、22、21又は20%)で、約0.5%より大きい濃度(例えば、約0.6、0.7、0.8、0.9又は1%)〜約20%未満(例えば、約19、18、17、16、15、14、13、12、11又は10%)の濃度で含み得る。組成物は、約1%よ
り大きい(例えば、約2%)〜約10%未満(例えば、約9又は8%)を含み得、これには約2%より大きい(例えば、約3又は4%)〜約8%未満(例えば、約7又は6%)の濃度が含ま
れる。活性薬剤は例えば、約5%の濃度で存在し得る。全ての場合において、治療される
細胞又は組織に実際に送達される有効成分の量における違いを補償するように量が調整され得る。
明は、単位投与量を保持する、ブリスターパック以外の器具(例えば、ビン、チューブ、
キャニスター、小包などのパッケージ)を意図する。単位投与量はさらに、製剤処方の実践において周知の通常の賦形剤(例えば、結合剤、ゲル化剤、注入剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、及び着色剤など)、及び吸引可能又は咀嚼可能な処方物用の賦形剤を含んでいてもよい。
。錠剤は、錠剤の製造に適切な生理学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含有する。そのような賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤、が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間にわたる持続的作用が得られるよう、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が利用されてもよい。
リーブ油又はラッカセイ油などの植物油、例えば、流動パラフィンなどの鉱物油、あるいはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴムなどの天然起源のゴム、例えば、大豆レシチンなどの天然起源のホスファチド、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、並びに脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。エマルジョンはまた、1つ以上の甘味剤及び/又は香味
剤も含み得る。
キシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含んでいてもよい。
。これらの処方物もまた、ローション及びクリームのそれと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、保存剤及び最終産物の効力を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有していてもよい。液剤は、クリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、しばしば乳化剤を含まない。液状の局所用製品はしばしば、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、保存剤及び最終産物の効力を増加又は増強させる、その他の有効成分を含有する。
セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、ステアリン酸PEG-100及びステ
アリン酸グリセリルのような)非イオン性乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な粘度調節剤としては、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルなどの非イオン性のゴムが挙げられるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethylceilulose)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)などのゲル化剤の添加によって形成されてもよい。適切な界面活性剤としては、非イオン性、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコンコポリオール(dimethicone copolyol)、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA、コ
カミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロリド(PG-dimonium chloride)、並びにラウレス硫酸アンモニウムの1つ
以上が局所用処方物中で使用され得る。
又はHFAなどの高圧ガス、又は生理学的かつ環境的に許容される高圧ガスを用いる定量吸
入器が挙げられるが、これらに限定されない。その他の適切な装置は、呼吸操作吸入器(breath operated inhaler)、複数回投与(multidose)乾燥粉末吸入器及びエアロゾル噴霧器である。対象方法で使用するためのエアロゾル処方物は典型的には、高圧ガス、界面活性剤及び共溶媒を含み、適切な絞り弁によって閉じられる従来型のエアロゾル容器に充填され得る。
ド及び/又は医薬組成物を含むキット又は製品が提供される。
‐本発明のポリペプチド、ポリヌクレオチド又は医薬組成物を保持する容器;
‐使用のための指示が掲載された表示又は添付文書、を含む。
らなる有効成分又は有効成分(active principles or ingredients)を含んでいてもよい。
又は添付文書は、使用のための指示を含み、治療用又は予防用組成物が、本明細書中に記
載される炎症性疾患又は状態を治療するために使用され得ることを示す。
理解されるだろう。全てのこれらの異なる組み合わせは、本発明の種々の代替の局面を構成する。
クローニング及びタンパク質精製
コドン最適化IL-37(46-218)を、pGEX-4T-1の改変タバコエッチ病ウイルスプロテアーゼ−切断可能バージョン(GE Healthcare)(7)内へとクローニングした。組換えタンパク質を、18℃でのIPTG誘導によって、BL21-CodonPlus(DE3)-RIL細胞(Stratagene)中で
発現させた。GST-IL-37バリアントを発現する細胞を、2つの完全なEDTAフリープロテアーゼ阻害剤タブレット(Roche)で、20 mM Tris-HCl(pH 8.0)、500 mM NaCl、3 mM β-メルカプトエタノール中で、高圧キャヴィテーション(10〜15 K psi)によって溶解した。細胞を遠心分離によって浄化し、0.45 μmの膜を通して濾過し、グルタチオンSepharose 4B樹脂(GE Healthcare)に1時間、4℃で結合させた。樹脂を、500 mlの20 mM Tris-HCl
(pH 8.0)、200 mM NaCl、及び3 mM β-メルカプトエタノールで洗浄した。タンパク質
をHis-TEVプロテアーゼと一晩4℃でインキュベートすることによって、GST-タグから切り離した。タンパク質をさらに、HiLoad Superdex75 16/60 prep-gradeカラム(GE Healthcare)上で、20 mM Hepes(pH 7.2)、100 mM NaCl、2 mM DTT、及び1 mM EDTA中で精製した。
IL-37の結晶を、1:1のドロップ比(drop ratio)での2.1 M 硫酸アンモニウム及び0.1 M 酢酸ナトリウム(pH 4.5)中のハンギングドロップ蒸気拡散法によって、20℃で育成させた。結晶を、20 %(v/v)のグリセロールを含む母液中で、液体窒素中でフラッシュ冷却した。X線データを、Australian SynchrotronのMX2ビームライン(微小焦点)で、1°
の振動で、0.9537Åの波長で収集した。データを、XDS及びCCP4スイート内の複数のプロ
グラム(8)を使用して、処理及びスケーリングした。MRage and Phaserを使用して、PHENIXにおけるサーチモデルとしてマウスIL-F5(PDBコード1MD6(9))を使用し、分子置換によって構造を解析した(10, 11)。構造は、自動的にPHENIX AutoBuild内に構築された(11)。Buster (12)を使用して、精密化の反復サイクルを実行し、COOT(13)を用い
て部分的に再構築し、18.22 %のR- 因子(21.74 %のRfree)及び優れた幾何学的形状を持つモデルを得た(表3)。構造は、Ramachandran外れ値を有さず、98.64 %の残基が好
ましい領域にあり、MolProbityの最終スコアは0.95(100番目の百分位数)であった(14
)。
SEC-MALS測定を、10 mM HEPES(pH 7.3)、100 mM NaCl、1 mM EDTA及び2 mM DTTで平
衡化したSuperdex75 10/300カラム(GE Healthcare)上で実行した。全ての実験を、上記のバッファー中、25 ℃で、0.4 mL/分の流量で行った。各ランについて、110 μLの量の
タンパク質を、6 mg/mLで注入した。2 mg/mlのウシ血清アルブミン(Thermo Scientific Pierce)の試験的注入を、較正の目的で使用した。SEC-MALSシステムは、Shimadzu DGU-20A5デガッサー、LC-20AD液体クロマトグラフ、SIL-20AHTオートサンプラー、CBM-20A通信バスモジュール、SPD-20A UV/VIS検出器及びCTO-20ACカラムオーブンから構成され、これはOptilab T-rEX屈折率検出器を備えたDAWN HELEO-II多角度光散乱検出器(Wyatt Technology)に連結されていた。モル質量を、18の異なる散乱角での散乱光の強度を測定することによって算出した。モル質量の算出は、Astra 6.1software(Wyatt Technology)を使用して行った。
PBMC実験は、Monash Healthヒト研究倫理委員会(Human Research Ethics Committee)Bによって承認され、明確な同意書を全てのボランティアから(form)得て実施した。PBMCを、記載されたように、健常なボランティアの末梢静脈血から、密度勾配遠心法によっ
て単離した(15)。PBMCを、1% v/vヒト血清及び1:500 MycoZap PRを含有するRPMI培地
に播種し、次にビヒクル又はrec IL-37のいずれかで示されるとおりに30分間、前処理
し、次に50 pg/ml LPS、又は本明細書中に記載される濃度のHKLM、イミキモド、CpG-Aも
しくはssRNA40で、20時間刺激した。次に上清をサイトカイン解析に供した。THP-1細胞は、ATCCから調達された。それらは常に、抗生剤、抗真菌剤、及び抗マイクプラズマ剤を含有するMycoZap Plus-CL(Lonza)の存在下で培養した。
ラクトで、(16、1及び5)に記載のようにトランスフェクトした。簡単には、各IL 37bバリアントをGFP発現配列と構成的活性型のCMVプロモーターとを共にpIRESベクター中に挿
入し、IL 37bのC末端をFLAGにライゲーションした。細胞は、Amaxa Nucleofector Kit V
(THP 1)及びプログラムV001を使用してトランスフェクトし、次いで一晩回復させた。
トランスフェクションの20時間後、細胞を計数し、播種した。トランスフェクトされたTHP 1細胞を、50 ng/mlのPMAと24時間インキュベートすることによって、マクロファージへと分化させた。その後、培地を、ペニシリン/ストレプトマイシン及び1% ヒト血清を含むRPMIに変更し、刺激を加えた。図面の説明文に示されたインキュベーション期間の後、上清を回収し、解析まで-80℃で保管した。試料の回収及び解析は、盲検様式で行った。
サイトカインを、従来のELISA(BD, elisakit.com)によって測定した。製造者によっ
て推奨されるように、両方のELISA法を実施した。
データセット(生データ)を最初に、SigmaPlot 12.5(Systat Software Inc.)を使用して、正規性及び等分散性について検定した(棄却するためのP値 = 0.05)。その後、対応のない(unpaired)t-検定(両側, α=0.05)、Mann-Whitney順位和検定、一元配置ANOVA、又は順位に基づく一元配置ANOVAを含む適当な統計検定を適用した。
マウスにかかわる全ての手順は、Monash Health 動物倫理委員会(Animal Ethics Committee)によって承認されていた。C57Bl/6野生型マウスに、40 μg/kgの組換えIL-37バリアント又はビヒクルの腹腔内注射を行い、60分後にLPS(10 mg/kg)の腹腔内注射を行っ
た。IL-37bについてトランスジェニックなホモ接合体マウス(1, 5)もまた、直接比較のためにLPS(10 mg/kg)又はビヒクルで処置した。室温及び湿度を継続的にモニターした
。(1)に記載のように、体温を測定した。LPS注射の24時間後、マウスに麻酔をかけ、ヘパリン処置したチューブ中への眼窩出血によって血漿を取得した。
ヒトIL-1β(ベータ)ELISA: Cat#, 557953、ヒトIL-6 ELISA, Cat#: 555220、マウスIL-1β(ベータ)ELISA, Cat#: 559603(BD Biosciences, New Jersey, USA)、E.Coli由来のLPS 055:85, #L4005-100mg(Sigma, St Louis MO, USA)、CpG-A ODN 2216 Innaxon #INAX-200-005(Adipogen, Switzerland)、イミキモド VacciGrade #vac-img, HKLM #Tlrl-hklm,(Invivogen, San Diego, CA, USA)。
前駆体IL-37及び成熟IL-37は、溶液中でホモ二量体形成する
細菌から精製した前駆体IL-37(アイソフォームb、本明細書中ではIL-37という)のサ
イズ排除クロマトグラフィー(SEC)解析は、タンパク質が溶液中でホモ二量体を形成す
ることを示した(図1A及び1B、左軸)。タンパク質がホモ二量体であることを確認するために、SECと組み合わされた多角度光散乱法(MALS)(図1B、右軸)を実行した。前駆体IL-37(残基1〜218)は、43.9 kDaの測定された分子量を有し、IL-37二量体の理論上の分
子量である48 kDaと整合していた。これらのデータは、ヒトPBMCにおける二量体IL-37(
〜45 kDa)を検出した以前の研究及び組換えIL-37の超遠心による以前の研究(1, 2)と
相関する。図1Bにおいて、IL-37(1-218)は9.8 mlで溶出し、IL-37(21-218)は10 mlで溶出し、IL-37(46-218)は11 mlで溶出し、IL-18(37-193)は12.6 mlで溶出する。
るために、IL-37(残基21-218)及びIL-37(残基46-218)を細菌細胞から精製し、MALS解析を実行した(図1A及び1B)。成熟IL-37(21-218)及びIL-37(46-218)はそれぞれ、溶液中でそれぞれ40.7 kDa及び37.3 kDaの分子量の二量体を形成した。IL-37と比較して、
成熟IL-18(残基37-193)は、17.3 kDaの測定された分子量を有し、単量体の構造と整合
していた(図1B)(3)。
IL-37二量体形成の分子的基盤を解明するために、成熟IL-37(残基46-218)をハンギングドロップ蒸気拡散法によって結晶化した。構造を、分子置換によって解析し、2.3Åの
分解能で精密化したところ、それぞれ18.22%及び21.74%のRwork/Rfree及び優れた幾何学
的形状となった(表3)。非対称ユニットは、ヘッドトゥヘッド型の対称なホモ二量体を
形成するIL-37A及びIL-37Bと名付けられた2コピーのIL-37を含んでいる(図1C)。我々の知る限りでは、IL-37サブユニットの、対称なホモ二量体へのこの配置は、今まで解析さ
れたIL-1ファミリーのサイトカインの構造の中で独特である。2つのサブユニットは、高
度な構造相同性を有し、142のCα原子上で0.70Åの二乗平均平方根偏差を示す。IL-37Aが最も完全なサブユニットであり、残基48-207を含み、最終的なマップから残基126のみを
欠いている。全体的に見て、IL-37Bは、より高いB-因子を有し、より不完全であり、残基49-206を含み、ループ領域から残基125-128、161、及び194-196を欠いている。βトレフ
ォイルフォールドの二次構造は、Lys58にて開始し、N-末端残基48-57の大部分は構造をとらず、残基46-48は電子密度を欠く。成熟IL-37の2つの可能性のある切断部位は、残基21
及び46と同定され、その構造に基づいて、それぞれは、切断後にIL-37のβトレフォイル
フォールドを維持することと矛盾しない。
ドを形成する、12のβストランド及び3つのαヘリックスから構成される(図1C)。4つのβストランドの3つのシュードリピート(pseuodorepeat)が一緒にパッキングされ、各リピートからの2つのストランドが、6ストランドのβバレルに寄与し、残りの2つのストラ
ンドが、6ストランドのキャッピング領域に寄与している。逆平行のβバレルにおけるN末端及びC末端ストランドであるβ1とβ12との相互作用は、βトレフォイルフォールドを閉じる。3つのαヘリックスが、βトレフォイルフォールドの外側を装飾し、α1ヘリックス及びα2ヘリックスはストランドβ7とストランドβ8との間に位置し、短い310ヘリックスが、ストランドβ11の後に位置している。
る
対称なヘッドトゥヘッドIL-37二量体界面は、合計487Å2の表面積を覆い隠し、各サブ
ユニットのβ3-β4ループ及び3ストランドのβシート(β2-β3-β11)によって形成されている(図2A)。二量体界面は高度に組織化されているように見え、多数の鏡像的な相互作用が、各IL-37サブユニットのβ3-β4ループ間の中心に位置するC2対称軸を横断して形
成されている。界面のコア内には、2つの主鎖水素結合が、各IL-37単量体からのTyr85とArg87との間で形成される(図2B)。各サブユニットの部分的に疎水性であるTyr85側鎖は
、β2-β3-β11 βシートの表面に形成された疎水性ポケットに埋もれている。この界面
の疎水性コアは、溶媒に曝されている縁において、Lys83とAsp73との間のイオン性相互作用によって遮蔽されている。水素結合はまた、各分子のIle86の主鎖カルボニル基とArg87の側鎖によっても形成されており、β3-β4ループの界面をさらに強化している(図2C)
。
、界面内のLys83とイオン性相互作用を形成し、Asp73における電荷が変わる突然変異(D73K)は、界面を効率的に破壊して、IL-37単量体に相当する18.8 kDaの分子質量を得た(
図2D)。Tyr85は、疎水性コアに位置し、界面の大きな表面積の埋没に寄与し、アラニン
への突然変異(Y85A)はまた二量体界面を破壊し、SEC-MALSによって18.2 kDaと測定された分子量を得た(図2D; IL-37 WTは11 mlで溶出し、IL-37 D73Aは11.6 ml溶出し、IL-37 D73Kは12.7 mlで溶出し、IL-37 Y85Aは12.6 mlで溶出する)。IL-37二量体界面の対称性
のために、各点突然変異は、界面における2つの相互作用部位を効率的に標的化し、さら
に二量体界面の破壊を促進した可能性がある。
で溶出し、IL-37 K83Eは11.6mlで溶出し、他の突然変異体及び野生型の溶出は、図2Dに関して上に述べた)、アラニンへの突然変異(Y85A)は、IL-37を単量体へと変換する。Asp73は、界面の境界に位置し、Lys83とイオン性相互作用を形成する。Asp73のアラニンへの突然変異(D73A)は、二量体界面を部分的に破壊し、平衡状態を単量体へと移動させる。Asp73の電荷が変わる突然変異(D73K)は、おそらくLys83との電荷の反発によって、二量体界面を破壊する。Lys83の電荷が変わる突然変異(K83E)は、平衡状態を単量体へと移
動させたが、界面を破壊することにおいてD73Kほど効果的ではなかった。興味深いことに、界面を開閉するイオン性相互作用の完全な除去(D73A/K83A)は、平衡状態に対して、
軽微な影響のみを有するようである。これらの突然変異は、イオン性の開閉相互作用は、界面の形成には必要ではないことを示唆する。代わりに、埋もれたTyr85側鎖及びβ3-β4ループ領域の水素結合が、より重大な意味を持つ可能性がある。
IL-37単量体形成の機能的な関わりを評価するために、2つのアプローチを使用した。最初に、新鮮なヒトPBMCを、非常に低濃度でも自発的に二量体形成する天然タンパク質(野生型)、及びアミノ酸73のDからKへの突然変異によってこの二量体形成が防止されるバリアント、を含む異なる組換え(rec)IL-37バリアントで処置した。これらの両方のバリアントを、アミノ酸21及び46でN末端切断して試験した。
βタンパク質の中程度の減少をもたらした(natIL-37(21-218)によって〜40%、natIL-37(46-218)によって〜52%;図5、左の群)。興味深いことに、10 ng/mlを超えてnatIL-37の濃度を増加させることで(例えば、100 ng/ml)、natIL-37の効果を強く減少させた
(図5);実際に、3人のドナーにおいて、100 ng/mlのnatIL-37(46-218)は、炎症促進性の応答を誘導した(IL-1βにおいて、〜36%の増加)。
は、IL-1βを59%減少させ、これはnatIL-37(46-218)に対して2倍近い改善であり、100
ng/mlでは、monoIL-37(46-218)はnatIL-37b(46-218)よりも5倍を超えて効果的であ
った。そのうえ、monoIL-37bは、その抗炎症活性を、より高い濃度で保持していた;した
がって、二量体形成は、そのような濃度でIL-37活性を低下させることに寄与しているか
、又はそれどころか、100 ng/ml での21-218バリアントの場合のように、炎症促進性活性へと変換している可能性がある(natIL-37によってIL-1βにおける26%の増加と比較して、monoIL-37bによってIL-1βにおける21%の減少)。monoIL-37(46-218)について、濃
度範囲をさらに拡張し、1 pg/mlにおいて(IL-1βにおける52%の減少)、また1μg/mlにおいても消炎を観察した。そのうえ抗炎症性機能の低下は、natIL-37の濃度よりも10倍高い濃度(1μg/ml)において起こった。注目すべきことに、濃度範囲の下端である1 pg/mlにおいて、単量体46-218 recIL-37bは、依然として10 pg/mlの天然の二量体recIL-37よりも1.6倍活性が高かった(図5)。N末端トランケーションはまた、IL-37機能に影響を与えた:天然及びD73K突然変異体の両方を、それらのカウンターパートと比較すると、46-218
バリアントは、IL-1β産生を遮断することにおいて、21-218バリアントよりも相当に効果的であった(図5、第1群対第3群及び第2群対第4群;群は、左から右に向かって1〜4と名付けた)。
ファージ内へとトランスフェクトすることによる抗炎症性効力に対して与える影響を評価した。したがって、二量体天然IL-37b(natIL-37)の抗炎症活性と突然変異体単量体IL-37b(D73K、monoIL-37)の抗炎症活性との最初の比較を、THP-1マクロファージにおいて行った(図6)。全長natIL-37のトランスフェクションは、LPS-誘導IL-1βタンパク質存在
量を、コントロールのトランスフェクションと比較して、71%減少させた(271 pg/mlか
ら80 pg/mlへ)。monoIL-37の抗炎症活性は、2.7倍強力であり、IL-1βを89%減少させた(271 pg/mlから30 pg/mlへ)。natIL-37と異なり、monoIL-37はまた、ビヒクルで処置した培養物においてもIL-1βを減少させた。これらのデータは、 monoIL-37の抗炎症活性は、二量体natIL-37の抗炎症活性よりも大きく、かつIL-37の生理活性のためには二量体形
成は必要ではないことを実証する。
とが明らかになった(データは示さず)。
内毒素ショックのIn vivoモデル
これらの知見に、in vivoの観点を追加するために、内毒素ショックのマウスモデルを
利用した。C57Bl/6野生型マウスに、組換えIL-37バリアント(40μg/kg)又はビヒクルの腹腔内注射を行い、次いで腹腔内へのLPS注射を行った。直接比較のために、IL-37についてトランスジェニックなマウスもまた、LPS又はビヒクルで処置した。各IL-37バリアントが、内毒素ショックを改善した(低体温及び血漿IL-1βを減少させた、図7及び8)一方で、両方の単量体IL-37タンパク質の抗炎症活性は、それらの二量体natIL-37カウンターパ
ートの抗炎症活性よりも大きかった。注目すべきことに、monoIL-37(46-218)によって
提供された保護作用は、IL-37トランスジーンによって付与された保護作用とほぼ等しく
強力であった。実際、monoIL-37(46-218)群における体温及び血漿IL-1βと、LPSを与えられなかったマウスにおける体温及び血漿IL-1βとの間の差は、極小であった。
位置85におけるチロシンからアラニンへの突然変異は、IL-37二量体界面を破壊するた
めの(D73K突然変異に加えて)別のアプローチである。各サブユニットの位置85における部分的に疎水性のチロシン残基は、二量体界面によって形成される疎水性ポケット中に埋
もれている。この残基をアラニンへと変異させることは、これらの相互作用を有意に減少させ、二量体界面を破壊する。したがって、recIL-37 Y85Aは、ホモ二量体を形成するこ
とができない。単量体IL-37が、二量体IL-37bよりも大きな生物学的活性を保有するとい
う概念と一致して、recIL-37 Y85Aの抗炎症効果は、recIL-37 D73Kと比較して増加しており、特に、in vitroではTLR2アゴニストである加熱処理リステリア菌(heat-killed listeria monocytogenes)で刺激されたPBMCにおいて(HKLM、図9)、またin vivoではTLR4アゴニストであるLPSを注射されたマウスにおいて(図7)、天然recIL-37bと比較して、増
加していた。しかしながら、TLR7及びTLR9のリガンドであるイミキモド及びCpG-Aでそれ
ぞれ刺激されたPBMCにおいて、recIL-37 D73KとY85Aとの生物学的活性の間には小さな差
しかなかった。
LPS以外のTLRアゴニストによって誘導される炎症に対するrecIL-37及び単量体バリアントの影響
IL-37は、広範囲の炎症性攻撃によって起こる炎症の強力な緩衝材として作用する。In vitroでは、発明者らは、LPSに加えて、そのような攻撃には、TLR1アゴニストPam3CSK4(Nold et al, Nat Immunol 2010中の図1)、IL-1β(Nold et al, Nat Immunol 2010中の
図3及び4)、LPS+IL-12、TNF及びIL-12+IL-18(Nold et al, Nat Immunol 2010中の図7及びNold-Petry et al, Nat Immunol 2015中の図4)が含まれることを示してきた。そのう
え、IL-37は、多数の疾患の動物モデルにおいて防御効果を発揮する;内毒素ショックの
モデルに加えて、これらにはDSS大腸炎、道化師様魚鱗癬、接触過敏症等が含まれる。
、心筋梗塞、脳卒中及び多くの他の疾患までにわたる同等に広範囲の疾患における炎症を改善することにおいて効果的であるだろうことが期待されるために、非常に適切な解釈である。
は、細胞内及び細胞外シグナル伝達経路を含む二重の作用機構を持つため、細胞外の、IL-37受容体媒介経路を通してほぼ排他的に作用する可能性があるrecIL-37での処置は、LPSによって起こる炎症の遮断のみではなく、他の炎症性薬剤によって起こる炎症の遮断においても、同等に効果的であることを証明することが重要である。本明細書中に記載されるデータは、これがまさに事実であることを示す。
進性サイトカインの存在量はまた、以下で処置した培養物においてより低かった:TLR7リガンドイミキモド+recIL-37b(〜36%少ないIL-1β、図10)、TLR9アゴニストCpG-A+recIL-37b(〜30%少ないIL-6、図11)、及びTLR8のリガンドssRNA40(〜49%少ないIL-1β、図12)。
ガンドであるLPSで刺激されたPBMCにおいて、単量体D73Kバリアントが、その天然の二量
体カウンターパートよりも、大部分の濃度において有意に活性が高いことを示す。TLR2及び7、8及び9のリガンドで刺激されたPBMCにおいては、同様の所見がみられる:Y85Aバリアントは、天然のrecIL-37よりも、HKLM-(TLR 2リガンド)及びイミキモド(TLR 7リガン
ド)によって誘導されるIL-1β又はIL-6を遮断することにおいて、有意に活性が高かった(それぞれ、図9及び10)。そのうえ、D73K及びY85Aの両方によってもたらされたIL-1β
及びIL-6の阻害は、イミキモド刺激培養物及びCpG-A(TLR 9リガンド)刺激培養物において有意であった一方で、natIL-37bによってもたらされた阻害は有意ではなかった(それ
ぞれ、図10及び11)。2人のドナーのみが検討されたため、TLR8のリガンドであるssRNA40についての統計解析はできなかったものの、試験された各濃度において、natIL-37よりもD73KはIL-1βを遮断することにおいて顕著に強力であった(図12)。
における炎症を遮断する薬物の有効成分として、臨床的に有効であるだろう。
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Claims (35)
- IL-37ポリペプチドのアミノ酸配列を含む抗炎症性ポリペプチドであって、該アミノ酸
配列が、抗炎症性ポリペプチドの二量体形成能を低下させる突然変異又は改変を有する、ポリペプチド。 - 前記突然変異が、IL-37単量体の二量体形成を可能とする二量体形成面をペプチドが形
成することを防止する、請求項1に記載のポリペプチド。 - 前記突然変異が、IL-37単量体の二量体形成面を形成するアミノ酸配列と同一のアミノ
酸配列を有するペプチドの領域中に位置する、請求項2に記載のポリペプチド。 - 前記突然変異が、IL-37単量体の二量体形成面を形成するβ3ループ又はβ4ループ中に
位置する、請求項3に記載のポリペプチド。 - 前記アミノ酸配列が、配列番号1と少なくとも50%の同一性を有し、かつ前記突然変異又は改変が、配列番号1中の残基71〜74、78、80、83〜91及び184の任意の1以上におけるか、又はそれらと同等の残基におけるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異又は改変が、配列番号1中の残基83〜91の領域内、又はそれらと同等の領域内に位置する、請求項5に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異又は改変が、配列番号1中の位置D73、K83、N84、Y85、I86、R87又はP88
における残基、又はそれらと同等の位置における残基において起こる、請求項5又は6に記載のポリペプチド。 - 配列番号1中の位置71における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がValではなく;
配列番号1中の位置72における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がLeuではなく;
配列番号1中の位置73における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がAspではなく;
配列番号1中の位置74における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がSerではなく;
配列番号1中の位置78における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がIleではなく;
配列番号1中の位置80における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がValではなく;
配列番号1中の位置83における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がLysではなく;
配列番号1中の位置84における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がAsnではなく;
配列番号1中の位置85における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がTyrではなく;
配列番号1中の位置86における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がIleではなく;
配列番号1中の位置87における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がArgではなく;
配列番号1中の位置88における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がPr
oではなく;かつ/又は
配列番号1中の位置184における、もしくはそれと同等の位置におけるアミノ酸残基がAsnではない:
請求項5〜7のいずれか1項に記載のポリペプチド。 - 前記突然変異が、非保存的アミノ酸との置換である、請求項5〜8のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異が、アラニン又は反対電荷を持つアミノ酸との置換である、請求項5〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1と少なくとも60%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項5〜10のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異が、D73A、D73K、K83E及びY85Aのうちの任意の1つ以上である、請求項5〜11のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異が、D73Aである、請求項5〜2のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異が、D73Kである、請求項5〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異が、K83Eである、請求項5〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記突然変異が、Y85Aである、請求項5〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 配列番号1の残基83〜91の位置、又はそれらと同等の位置における1つ以上の残基が欠
失している、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチド。 - 前記ペプチドが、N末端トランケーションを有する、上記請求項のいずれか1項に記載
のポリペプチド。 - 前記N末端トランケーションが、残基1〜25又は残基1〜45のものであるか、又はそれら
と同等のものである、請求項18に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、炎症性サイトカインの産生又は機能を阻害する、上記請求項のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ペプチドが、IL-1産生を減少させる、請求項20に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチドと、医薬上許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む、炎症性疾患又は状態を治療又は予防するための医薬組成物。
- 炎症の抑制を、それを必要とする対象においてする方法であって、該方法が、対象に治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド、又は請求項22に記載の医薬組成物を投与して、それによって炎症を抑制することを含む、方法。
- 炎症性疾患又は状態の治療又は予防を、それを必要とする対象においてする方法であって、該方法が、対象に治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド
、又は請求項22に記載の医薬組成物を投与して、それによって対象において炎症性疾患又は状態を治療又は予防することを含む、方法。 - 炎症性疾患又は状態の症状の緩和又は改善を、それを必要とする対象においてする方法であって、該方法が、治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド、又は請求項22に記載の医薬組成物の投与を、それを必要とする対象にし、それによって該対象において炎症性疾患又は状態の症状を緩和又は改善することを含む、方法。
- 炎症性疾患又は状態の治療又は予防を、それを必要とする対象においてするための医薬の製造における、治療有効量の請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
- 前記炎症性疾患が、TLR2又はTLR4の活性化によって主に媒介される、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法、又は請求項26に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、TLR7、8又は9の活性化によって主に媒介される、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法又は請求項26に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患である、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法又は請求項26に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、内毒素ショックである、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法又は請求項26に記載の使用。
- 前記内毒素ショックが、細菌に起因する、請求項30に記載の方法又は使用。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする、核酸分子。
- 請求項32に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項33に記載のベクター又は請求項32に記載の核酸分子を含む、細胞。
- 請求項34に記載の細胞を含む、動物又はその動物由来の組織。
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