JP2020117498A - 多形 - Google Patents
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Abstract
Description
・「異常細胞増殖」とは、別段指摘しない限り、正常な調節機序と無関係である細胞増殖を指す(たとえば、接触阻害の喪失)。異常細胞増殖は、良性である(がん性でない)、または悪性である(がん性である)場合がある。本明細書で提供する方法の頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の合成
反応器に、(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(6.53g、14.56mmol)に続いて2−プロパノール(9.3mL/g、61mL)を装入した。次いで、周囲温度(約25℃)で水(4.14mL/g、27.0mL)を装入し、得られる溶液を40℃に温めた。リン酸(水中85%wt/wt、1.1mol当量、16.02mmol、1.1mL)の2−プロパノール(3mL/g、19.6mL)溶液を、少なくとも10分かけてゆっくりと装入した。次いで、溶液を70℃に温め、2−プロパノール(8.78mL/g、57.3mL)を付加漏斗で少なくとも10分かけて装入した。この時点で、結晶化が自動的に始まり、混合物を2時間約65℃に保った。次いで、これを4時間かけて約10℃に冷却し、2時間かけて約50℃に温め、2時間約50℃に保ち、最後に、−0.1℃/分の傾斜で10℃に冷却した。約10℃で少なくとも2時間撹拌した後、スラリーを濾過し、ケークを冷2−プロパノール/水 95:5v/v(2mL/g、13.1mL)で洗浄した。次いで、ケークを、減圧下にて少なくとも1時間フィルター上で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(7.73g、13.7mmol、94%)として得られた。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物のPXRD分析
Cu放射線源、固定スリット(発散=0.2)、およびLynxeye検出器を備えたBruker D2回折計を使用して実施した粉末回折によって、材料の特徴付けを行った。シータ−シータゴニオメーターにおいて、0.0141度のステップサイズおよび0.5秒のステップ時間を使用して、2−シータ角3.0度から40.0度まで、CuK−アルファ(波長1.54Å)でデータを収集した。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ30kVおよび10mAに設定した。試料を、Brukerが提供するアクリル試料保持器に入れて準備し、データ収集の間回転させた(30RPM)。PXRDデータを、Eva Diffractionソフトウェア バージョン4.2.1において読み取り、分析した。2〜25 2−シータの範囲にある強力なすべてのピークについて、手作業でピーク検索を行った。ピーク選択を慎重にチェックして、すべての主要なピークが取り込まれたこと、およびピーク位置がピークの中心点を表すことを確認した。ピークの肩は、ピーク選択から省いた。実施例1Aの結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物を、PXRD分析によって特徴付けており、パターンおよび特徴的なピークのリストが、それぞれ図1および表1(実施例4を参照されたい)と本質的に一致していた。この実施例についてのPXRDパターンは、詳細には、図6に示している。ピーク一覧は、表5に示す。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の医薬製剤
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物を含む試作品製剤ブレンドは、錠剤医薬製剤中に一般に使用される従来の賦形剤を使用して調製することができる。錠剤は、通常、0.5〜30%wt/wtの結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物を含有する。微結晶性セルロースおよびリン酸水素カルシウム無水物を錠剤充填剤として使用することができ、デンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として使用することができる。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として使用してもよい。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の合成
(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(2.30Kg、1.0当量、5.13mol)を2−プロパノール(9.3L/Kg、21.3L)および水(4.14L/Kg、9.5L)に溶かした周囲溶液を、40℃に温めた。この温溶液に、リン酸(水中85%w/w、0.64Kg、1.1当量)の2−プロパノール(3L/Kg、6.9L)溶液を、ヘッドタンクから、少なくとも10分かけて装入した。リン酸溶液の容器を2−プロパノール(0.5L)ですすぎ、このすすぎ液を反応器に装入した。この時点で、溶液のpHは、3.5〜4.5の範囲内にあった。次いで、得られた溶液を70℃に温め、2−プロパノール(8.78L/Kg、20L)を、ヘッドタンクから、少なくとも45分かけて装入した。この時点で、粒状化が起こり、混合物を2時間約65℃に保った。次いで、これを少なくとも4時間かけて約10℃に冷却し、少なくとも2時間かけて約50℃に温め、少なくとも2時間50℃に保ち、最後に、−0.1℃/分の傾斜で10℃に冷却した。10℃で少なくとも7時間撹拌した後、スラリーをNutsche(商標)フィルターで濾過し、ケークを冷2−プロパノール/水(95:5v/v、4.63L)で洗浄した。次いで、ケークを、減圧下にて少なくとも1時間フィルター上で乾燥させた。その間に、2−プロパノール(2.17L/Kg、5L)および水(2.17L/Kg、5L)を続けて反応器に装入し、混合物を少なくとも30分間80℃で加熱して、反応器の壁に付いた固体の可溶化を助けた。溶液を少なくとも1時間80℃に保ち、次いで、少なくとも30分かけて20℃に冷却した。この時点で、反応器に2−プロパノール(4.35L/Kg、10L)をヘッドタンクから装入した後、湿った固体のケークおよび2−プロパノール(2.17L/Kg、5L)を装入して壁をすすいだ。混合物を、少なくとも30分間50℃で加熱し、少なくとも1時間50℃に保ち、少なくとも2時間かけて10℃に冷却し、少なくとも30分間かけて50℃に加熱し、少なくとも1時間50℃に保ち、少なくとも2時間かけて10℃に冷却し、少なくとも30分間かけて元通り50℃に加熱し、少なくとも2時間50℃に保ち、最後に、少なくとも5時間かけて10℃に冷却した。混合物を少なくとも5時間10℃に保った後、反応器に水(3.04L/Kg、7L)を装入し、混合物を少なくとも45分間75℃で加熱し、少なくとも15分間その温度に保った。次いで、混合物を少なくとも15分間かけて65℃に冷却し、少なくとも1時間65℃に保ち、少なくとも2時間かけて20℃に冷却した。次いで、2−プロパノール(12.17L/Kg、28L)を、ヘッドタンクから少なくとも30分間かけて装入し、撹拌を少なくとも1時間継続し、次いで、混合物を少なくとも2時間50℃で加熱し、少なくとも1時間50℃に保ち、少なくとも5時間かけて10℃に冷却した。10℃で少なくとも5時間撹拌した後、スラリーをNutsche(商標)フィルターで濾過し、ケークを冷2−プロパノール/水(95:5v/v、2.5L)で洗浄した。ケーク洗浄液を使用して反応器をすすいだ。固体を3枚のオーブントレーに載せた。トレーを、周囲温度の密閉された真空オーブンに(加湿乾燥および完全な再水和を可能にするための、オーブンの底部に置かれた、水を張ったトレーと共に)17時間入れておくと、表題化合物(2.60Kg、4.61mol、90%、オフホワイト色の固体)が得られた。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物のPXRD分析
自動試料交換器、シータ−2シータゴニオメーター、電動式ビーム発散スリット、およびPSD Vantec−1検出器を取り付けたBruker−AXS Ltd.D4粉末X線回折計(商標)において、実施例3の方法によって調製した結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、PXRDによって分析し、データを収集した。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ35kVおよび40mAに設定した。データは、CuK−アルファ(波長1.54Å)で、0.018°のステップサイズおよび11.3時間の走査時間を使用し、2.0〜65.0°2θを走査して収集した。粉末を低バックグラウンドSiキャビティー保持器に入れることにより試料を準備した。試料粉末をガラススライドで押し付けて、試料の高さが適正になったことを確認した。Bruker DIFFRACソフトウェア(商標)を使用してデータを収集し、DIFFRAC EVAソフトウェア(バージョン3.1)(商標)によって分析を行った。収集されたPXRDパターンを、Bruker DIFFRAC EVAソフトウェア(商標)にインポートした。手作業で行ったピーク選択をチェックして、25度2−シータ未満のすべてのピークが取り込まれていること、およびすべてのピーク位置が正確に割り当てられていることを確認した。ピーク位置の±0.2°2−シータという典型的な誤差が、これらデータに適用される。この測定に伴う±0.2°2−シータ誤差は、(a)試料調製(たとえば、試料の高さ)、(b)計器、(c)較正、(d)操作者(ピーク位置を決める際に存在する誤差を含める)、および(e)材料の性質(たとえば、好ましい配向および透明性の誤差)を始めとする様々な要素の結果として生じうる。したがって、ピークは、±0.2°2−シータの典型的な関連誤差を有するとみなされる。一覧で2つのピークが重なるとみなされるとき、強度が小さい方のピークをリストから除外した。強度のより大きい近傍ピークに肩として存在するピークも、ピーク一覧から除外した。近傍ピークの位置から0.2°2−シータ未満に肩がある場合もあるが、それらは、近接するピークと識別可能とはみなされない。絶対ピーク位置を得るために、粉末パターンは、基準と対照して並べるべきである。基準は、室温で解明された同じ化合物についての単結晶構造決定からの計算によるPXRDパターン、または内部標準、たとえば、シリカやコランダムとすることができる。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるPXRDパターン
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるPXRDパターンを、単結晶構造決定から取得した。単結晶を、2−プロパノール/水中で成長させ、この結晶から、実施例9に記載するとおりに結晶構造を解明した。計算によるPXRD粉末パターンは、解明された結晶構造から、Materials Studio 2018ソフトウェアパッケージ(商標)の中のReflex/Powder Diffraction Toolboxを使用して取得した。結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物についての単結晶構造決定は、図5に示している。単結晶構造決定から得られた、結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるPXRDパターンについてのピークのリストを、表1Aに示す。結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の計算によるPXRDパターンは、この多形についてのPXRDパターンにおいて、もしかすると観察されうる、考えられるすべてのピークを含んでいる。実験によって求められるPXRDパターンにおいて、考えられるピークがすべて検出されるのではないことが見込まれる。これは、(a)試料調製(たとえば、試料の高さおよび質量)、(b)計器、(c)較正、(d)操作者、および(e)材料の性質(たとえば、好ましい配向)と関連する、実験データの固有の不備のせいである場合がある。したがって、計算によるPXRDについてのピーク表は、一般に、実験によるPXRDパターンより多くのピークを有する。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の固体13C−NMR(13C−ssNMR)
実施例3の方法によって調製した結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、13C−ssNMRによって分析した。13C−ssNMRスペクトルは、図2に示している。ピーク一覧は、表2に示す。13C−ssNMR分析は、Bruker−BioSpin Avance III HD 400MHz(1H振動数)NMR分光計(商標)において行った。データは、4mm MASプローブで、マジック角回転速度を10kHzとして収集した。温度は20℃に調節した。TOSSスピニングサイドバンド抑制を用いた交差分極(CP)スペクトルを、CP接触時間を1msとし、リサイクルディレイを3秒として記録した。スペクトルを取得する際、約70kHzの位相変調プロトンデカップリング場を適用した。妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように走査数を調整し、3600の走査データを収集した。結晶質アダマンタン外部標準を使用し、その低磁場共鳴を38.5ppmに設定している13C化学シフト尺度を参考にした。Bruker−BioSpin TopSpinバージョン3.2ソフトウェア(商標)を使用して、自動ピーク選出を実施した。一般に、相対強度3%という閾値を使用して、予備的にピークを選択した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な13C−ssNMRピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。13C化学シフトx軸値の典型的な変動性は、結晶質固体については、プラスまたはマイナス0.2ppm程度のものである。本明細書で報告する13C−ssNMRピーク高さは、相対強度である。13C−ssNMR強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の固体19F−NMR(19F−ssNMR)
実施例3の方法によって調製した結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、19F−ssNMRによって分析した。19F−ssNMRスペクトルは、図3に示している。ピーク一覧は、表3に示す。19F−ssNMR分析は、上で13C−ssNMR分析について使用したのと同じ分光計を使用して行った。データは、3.2mm MASプローブで、マジック角回転速度を20kHzとして収集した。温度は20℃に調節した。交差分極(CP)スペクトルを、CP接触時間を400μsとし、リサイクルディレイを3秒として記録した。スペクトルを取得する際、約65kHzの位相変調プロトンデカップリング場を適用した。妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように走査数を調整し、256の走査データを収集した。トリフルオロ酢酸および水(50/50体積/体積)外部標準を使用し、その共鳴を(CFCl3を基準として)−76.54ppmに設定している19F化学シフト尺度を参考にした。Bruker−BioSpin TopSpinバージョン3.2ソフトウェア(商標)を使用して、自動ピーク選出を実施した。一般に、相対強度3%という閾値を使用して、予備的にピークを選択した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な19F−ssNMRピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。19F化学シフトx軸値の典型的な変動性は、結晶質固体については、プラスまたはマイナス0.2ppm程度のものである。本明細書で報告する19F−ssNMRピーク高さは、相対強度である。19F−ssNMR強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物のFTラマン分光法
実施例3の方法によって調製した結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の試料を、FTラマン分光法によって分析した。FTラマンスペクトルは、図4に示している。ピーク一覧は、表4に示す。ラマンスペクトルは、Bruker Vertex70 FTIR分光計(商標)に取り付けたRAM II FT−ラマンモジュールを使用して収集した。この計器は、1064nm Nd:YAGレーザーと液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、白色光源、ポリスチレンおよびナフタレン基準物質を使用して、計器性能および較正検証を行った。切り詰めたNMR管(直径5mm)において試料を準備し、分析した。測定の際に試料回転体(Ventacon)を使用して、データ収集の間にレーザーに曝される材料の体積を最大化した。500mWのレーザー出力を使用して、試料からの後方散乱によるラマンシグナルを最適化し、2cm−1のスペクトル分解能でデータを収集した。Blackmann−Harris 4項アポダイゼーション関数を適用して、スペクトル収差を最小限に抑えた。スペクトルを3500〜200cm−1の間で生成し、走査数は、それに応じて調整して、シグナル対ノイズが確実に妥当になるようにした。最も強いピークの強度を1.00に設定することにより、スペクトルを正規化した。次いで、GRAMS/AI v9.2ソフトウェア(Thermo Fisher Scientific)において自動ピーク選出機能を使用し、閾値を0.05に設定して、ピークを特定した。ピーク位置および相対ピーク強度を抽出し、表にしており、そこで、ピークは、強度範囲1.00〜0.75、0.74〜0.50、0.49〜0.25、および0.25未満について、それぞれ、非常に強い(vs)、強い(s)、中程度(m)、および弱い(w)として分類されている。この実験構成でのピーク位置の変動性は、±2cm−1内である。FT−ラマンと分散ラマンは、類似した技術であるので、計器較正が適切であると仮定すれば、FT−ラマンスペクトルについて本文書で報告するピーク位置は、分散ラマン測定を使用して観察されるであろうピーク位値と一致することが見込まれる。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物についての単結晶構造決定
データ収集は、Bruker D8 Venture回折計において室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものとした。構造は、次のセルパラメーター:a=15.3572(6)Å、b=8.1080(3)Å、c=19.9014(8)Å、アルファ=90°、ベータ=91.447(2)°、ガンマ=90°を用い、単斜晶空間群P21において、SHELXソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。差フーリエマップから窒素および酸素の上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗るようにした。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを含めた。図において注目されるとおり、水分子の1つが、水素原子に結合されない状態で示されている。格子は、非対称単位中に2つの水分子、すなわち、完全な占有率を有する1つの水、および占有率がおよそ0.2である1つの水位置を含んでいる。全体として、API対水の比は、およそ1対1.1である。尤度法(Hooft 2008)を使用する絶対構造の分析を、PLATON(Spek 2010)を使用して行った。委ねられた試料が鏡像異性体に関して純粋であると仮定すると、結果から、絶対構造が正確に割り当てられたことが示唆される。最終R指数は、3.9%であった。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。図5は、50%の確率で得られた変位パラメーターを用いた、結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物の非対称単位を示す。水分子O3W上の水素は省いている。
WO2017/212385の実施例190に記載されているとおりの、塩酸塩としての化合物(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(ZZZ−16)の調製の再現
6.87 (m, 3H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H),
4.40 (br. s., 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m,
3H), 2.91 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H)ppm.[WO2017/212385の実施例190において生成されたZZZ−16と同等:LCMS [M+1] 449; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24 - 6.88 (m, 3H), 5.41
(q, J=9.0 Hz, 1H), 4.87 (br dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.0, 8.8 Hz,
1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 -
3.07 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H).]
参考実施例1の(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩の元素分析
参考実施例1の生成物は、元素分析に基づき、1モルあたり2モルのHClおよび約1モルのH2Oを含んでいることが示され、元素分析は、Atlantic Microlab,Inc.(ジョージア州Norcross)が行った。試料秤量前に毎日較正されている電子微量てんびん(Perkin−ElmerモデルAD4またはモデルAD6、MettlerモデルMT5、Cahnモデル30、モデル31、モデル33、またはモデル34)において、試料を秤量した。炭素、水素、および窒素分析は、古典的なPreglおよびDumas法の変法に基づく技術を利用する自動分析計において行った。分析装置は、試料分析前に超高純度標準物質で毎日較正されている、Perkin−Elmerモデル2400シリーズII自動分析計またはCarlo Erbaモデル1108分析計とした。計器仕様書には、+/−0.3パーセントの精度が記載されている。試料を秤量し、次いで、ヘリウムキャリヤーガスで陽圧に保たれている自動分析計に導入した。フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素は、Schonigerフラスコ燃焼法に続き、イオンクロマトグラフィーを使用する分析によって行った。試料を希釈し、濾過し、ICに注入した。データを加工して、各ハロゲンのPPMを得、次いで、次の計算:PPM×体積(L)/試料重量(KG)×10000(10000PPM=1%)によって百分率に変換した。元素分析の結果を表6に示す。
参考実施例1の(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩のPXRD分析
参考実施例1生成物のPXRD分析からは、これが非晶質であることが示される。Rigaku Miniflex600回折計を使用して分析を行った。15mAおよび40kVの出力でCu放射線を使用して、4〜40度の範囲にかけてデータを収集した。PXRDパターンから、非晶質の生成物が得られたことが示唆される。図7を参照されたい。
結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物と比較した、塩酸塩としての(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオールの吸湿性
参考実施例1および実施例3の生成物の吸湿性を、動的蒸気吸着(Dynamic Vapor Sorption)(DVS)を使用して試験した。Surface Measurement Systems Ltd.Dynamic Vapour Sorption Advantage Equipmentを使用し、25℃で10%のRH変化を用い、40%RHで出発し、0%RHから90%RHとして0%RHに戻すのを2回繰り返した。参考実施例1 2HCl塩材料を、漸増する相対湿度に段階的に曝し、試料質量を記録した。0%RHから90%RHへの完全なサイクルを2回実施した。最初の0%RHへの暴露の試料質量(乾燥重量)を基準として質量増加パーセントを算出しており、表7に示す。参考実施例1材料の結晶化度を、DVS実施後にPXRDによって確認し、材料が結晶質の固体に変換されていたことが示された。実施例3リン酸塩水和物についてのDVSデータも同じように生成しており、同様に表7に示す。DVSデータから、2HCl塩は、その質量が70%RHで14.7%増加しており、非常に吸湿性であることが示唆される。また、80%RHでは、こうした条件で生じる固体状態変化と一致して、質量の減少が認められる。これは、DVS実施後のPXRD分析(図8)によって裏付けられ、2HCL塩が、物理的に安定しておらず、非常に吸湿性であり、RH80%以上のRHに曝されると結晶化することが確認される。2HCl塩とは対照的に、実施例3リン酸塩は、その質量が70%RHで4.57%しか増加しない(一水和物化学量論性は、3.3%に関係する)。水和(1モルの水と同等)は、10%RHで起こり、質量増加は、水分吸着によって引き起こされる構造変化がないことと一致して、10%RHから90%RHまで徐々に進む。
Claims (33)
- 結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、約5.8、10.5、10.7、11.5、および17.5度2−シータ(+/−0.2度2−シータ)から選択される少なくとも3つの特徴的なピークを含むことを特徴とする、請求項1に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、約5.8、10.5、および10.7度2−シータ(+/−0.2度2−シータ)の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、請求項2に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、約5.8、11.5、および17.5度2−シータ(+/−0.2度2−シータ)の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、請求項2に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、約5.8、10.5、10.7、および17.5度2−シータ(+/−0.2度2−シータ)の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、請求項3に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、約5.8、10.5、10.7、11.5、および17.5度2−シータ(+/−0.2度2−シータ)の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、請求項2に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、約5.8、8.9、10.5、10.7、11.5、および17.5度2−シータ(+/−0.2度2−シータ)の箇所に特徴的なピークを含むことを特徴とする、請求項6に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、図1に示すのと本質的に同じであることを特徴とする、請求項1または2に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- CuK−アルファ放射線を使用して測定されたPXRDパターンが、表1にあるのと本質的に同じPXRDピークのリストを有することを特徴とする、請求項1または2に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約123.5および149.3ppm±0.2ppmの箇所に特徴的なピークを含む13C−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約40.1、123.5、および149.3ppm±0.2ppmの箇所に特徴的なピークを含む13C−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項10に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約40.1、121.3、123.5、および149.3ppm±0.2ppmの箇所に特徴的なピークを含む13C−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項11に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約40.1、121.3、123.5、149.3、および151.3ppm±0.2ppmの箇所に特徴的なピークを含む13C−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項12に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 図2に示すのと本質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 表2にあるのと本質的に同じ13C−ssNMRスペクトルピークのリストを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約−129.6ppm±0.2ppmの箇所に特徴的なピークを含む19F−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約−129.6および−128.4ppm±0.2ppmの箇所に特徴的なピークを含む19F−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項16に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 図3に示すのと本質的に同じ19F−ssNMRスペクトルを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 表3にあるのと本質的に同じ19F−ssNMRスペクトルピークのリストを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約702および1630cm−1±2cm−1の箇所に特徴的なピークを含むFTラマンスペクトルを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 約702、1604、および1630cm−1±2cm−1の箇所に特徴的なピークを含むFTラマンスペクトルを特徴とする、請求項20に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 図4に示すのと本質的に同じFTラマンスペクトルを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 表4にあるのと本質的に同じFTラマンスペクトルピークのリストを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 実質的に純粋な形態である、請求項1から23のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 「実質的に純粋」が、結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物が、他のいずれかの物理形態の(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオールまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に比べて、重量/重量で90%以上、95%以上、98%以上、または99%以上存在することを意味する、請求項24に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- (1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩1モルあたり約1.0〜約1.4モル当量の水が存在する、請求項1から25のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から26のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物、または請求項27に記載のその組成物。
- 哺乳動物における異常細胞増殖の治療において使用するための、請求項1から26のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物、または請求項27に記載のその組成物。
- 異常細胞増殖ががんである、請求項29に記載の使用のための、結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物。
- 哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の請求項1から26のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物、または請求項27に記載のその組成物を投与することを含む方法。
- 異常細胞増殖ががんである、請求項31に記載の方法。
- 請求項1から26のいずれか一項に記載の結晶質(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール一リン酸塩水和物または請求項27に記載のその組成物の、別の抗がん薬との組合せ。
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