JP2024067008A - 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤。【解決手段】本発明は、化合物Ａ、その薬学的に許容される塩、製造方法、及び疾患の治療のためのその使用に関する。TIFF2024067008000027.tif47128【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年１１月２日に出願された米国仮出願第６３／４２１，６３６号（代理人整理番号３０２１９＿ＵＳ＿ＰＲＩ）；及び２０２２年１１月９日に出願された同第６３／４２３，８７９号（代理人整理番号３０２１９Ａ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２２年１１月２日に出願された米国仮出願第６３／４２１，６３６号（代理人整理番号３０２１９＿ＵＳ＿ＰＲＩ）；及び２０２２年１１月９日に出願された同第６３／４２３，８７９号（代理人整理番号３０２１９Ａ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）、その薬学的に許容される塩、及び疾患の治療のためのその使用に関する。
ＰＩ３Ｋ触媒アイソフォームｐ１１０αをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子は、固形腫瘍において最も頻繁に変異する遺伝子であり、ＰＩ３Ｋ経路内の遺伝子変化の最も頻繁な部位でもある。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、子宮内膜癌、乳癌、及び頭頸部癌において最も頻繁に見られる。ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌を有する患者のおよそ４０％は、ｐ１１０α及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達ネットワークを活性化する、ＰＩＫ３ＣＡにおける活性化変異を有する。Ｈ１０４７Ｒは、ＰＩＫ３ＣＡにおける最も一般的なミスセンス変異である。
いくつかのＰＩ３Ｋ標的化剤が、乳癌患者において試験されている。無作為化第３相試験（ＳＯＬＡＲ－１；ＮＣＴ０２４３７３１８）、フルベストラントと組み合わせたＰＩ３Ｋα特異的阻害剤であるアルペリシブは、フルベストラント単独での５．７ヶ月と比較して、１１．０ヶ月まで無増悪生存期間を増加させ、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＰＩＫ３ＣＡ－変異体進行性又は転移性乳癌患者の治療のためのフルベストラントと組み合わせたアルペリシブのＦＤＡ承認をもたらした。この承認は、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌についての有意な治療的進歩を表したが、アルペリシブは、臨床における他の治験用ＰＩ３Ｋα阻害剤と共に、野生型（ＷＴ）及び変異ＰＩ３Ｋαの両方をほぼ等しい効力で阻害する。結果として、それらの有効性は、用量制限高血糖並びに皮膚及びＧＩ毒性を含むオンターゲットＷＴ ＰＩ３Ｋα媒介毒性によって潜在的に制限され、これは、ＰＩ３Ｋα阻害剤の広範な臨床的有用性をいくらか制限してきた。
ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を含む変異ＰＩ３Ｋに関連する疾患の治療のための改善された治療指数を有するＰＩ３Ｋα阻害剤が必要とされている。有利な物理的安定性、化学的安定性、溶解性、又は薬物動態特性を有するＰＩ３Ｋα阻害剤の固体形態も必要とされている。
一態様では、化合物Ａの固体形態が提供される。
別の態様では、化合物Ａの薬学的に許容される塩、及びその固体形態が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌等の疾患の治療のための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む療法が提供される。
化合物２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）は、ＰＩ３ＫαＨ１０４７Ｒの強力かつ変異選択的な阻害剤である。
一態様では、化合物Ａの固体形態が本明細書で提供される。
化合物Ａ形態Ａ
一態様では、化合物Ａ形態Ａとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°のピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°及び２４．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一態様では、化合物Ａ形態Ａとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．７°±０．２°のピークとともに、１２．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ａは、７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°及び２４．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
化合物Ａ形態Ｂ
別の態様では、化合物Ａ形態Ｂとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａ形態Ｂとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂが提供される。一実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ形態Ｂは、７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
化合物Ａ形態Ｃ
別の態様では、化合物Ａ形態Ｃとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃが提供される。一実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａ形態Ｃとも呼ばれる結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃが提供される。一実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、形態Ｃは、７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°及び１５．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のトロメタミン塩が本明細書で提供される。化合物Ａの特定のトロメタミン塩は、有利な物理的安定性、化学的安定性、溶解性、又は薬物動態特性を有し得る。化合物Ａの特定のトロメタミン塩は、加工性又は他の製造上の利点を有し得る。化合物Ａの特定のトロメタミン塩は、トロメタミン塩の結晶化の際に化合物Ａのキラル増強を提供し得る。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°及び２４．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°及び２４．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃは、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄ
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性トロメタミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータで少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のエルブミン塩が本明細書で提供される。化合物Ａの特定のエルブミン塩は、有利な物理的安定性、化学的安定性、溶解性、又は薬物動態特性を有し得る。化合物Ａの特定のエルブミン塩は、加工性又は他の製造上の利点を有し得る。
化合物Ａのエルブミン塩形態Ａ
別の態様では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性エルブミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の態様では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａと呼ばれる、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の結晶性エルブミン塩が提供される。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、６６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
別の実施形態では、化合物Ａエルブミン塩形態Ａは、１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、エルブミン塩形態Ａは、１７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ、エルブミン塩形態Ａは、１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする。
治療使用
ＰＩＫ３ＣＡ変異癌、例えばＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌、又はＰＩＫ３ＣＡ変異を有する他の固形腫瘍を含む疾患を有する患者を治療するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む治療法も本明細書で提供される。化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、単剤療法で、又は１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。療法は、患者に新しい治療選択肢を提供することができ、一部の患者において、既知の療法よりも増強された及び／又は予想外の有益な治療効果を提供することができる。
ＰＩＫ３ＣＡ変異癌、例えばＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌、又はＰＩＫ３ＣＡ変異を有する他の固形腫瘍を含む疾患を有する患者を治療するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む治療法も本明細書で提供される。化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩は、単剤療法で、又は１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。療法は、患者に新しい治療選択肢を提供することができ、一部の患者において、既知の療法よりも増強された及び／又は予想外の有益な治療効果を提供することができる。
癌治療の有効性は、癌治療の評価に一般的に使用される様々なエンドポイント（腫瘍退縮、腫瘍重量又はサイズ縮小、進行までの時間、全生存、無増悪生存、全奏効率、奏効期間、最良全奏効、疾患制御率、臨床的利益率、奏効までの時間、及び生活の質が含まれるが、これらに限定されない）によって測定することができる。療法剤は、原発腫瘍の収縮を伴わずに転移拡大の阻害を引き起こし得るか、原発腫瘍の収縮を誘発し得るか、又は単に腫瘍抑制効果を発揮し得る。例えば、血管新生及び／又は細胞周期活性の血漿又は尿マーカーの測定、血管新生及び／又は細胞周期活性のための組織ベースのバイオマーカーの測定、並びに放射線画像撮影による応答の測定を含む、本発明のいずれかの特定の単剤療法又は併用療法の有効性を決定するための新規なアプローチを場合により用いることができる。
一態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患を有する患者を治療する方法が提供される。
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法が提供される。
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法が提供される。
別の態様では、有効量の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格、及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）を有する患者を治療する方法が提供される。
別の態様では、変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格、及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）の治療に使用するための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様では、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格、及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）を治療するための医薬品の製造における、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、心臓（cardiac）（心臓（heart））腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸癌、胆管癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、髄芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性乳癌、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、転移性癌、転移性扁平上皮頸部癌、ｎｕｔ遺伝子変化を伴う正中線上癌、口腔癌（mouth cancer）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（oral cancer）、口唇癌及び口腔癌（oral cavity cancer）、口腔咽頭癌、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、再発癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、小児血管腫瘍、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮癌、精巣癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、気管気管支腫瘍、腎盂及び尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、血管腫瘍、外陰癌、及びウィルムス腫瘍から選択される。
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、子宮内膜癌、乳癌、食道扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、結腸直腸腺癌、膀胱尿路上皮癌、神経膠芽腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、食道胃癌、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、食道胃腺癌、軟部組織肉腫、前立腺癌、線維層板型癌、肝細胞癌、びまん性神経膠腫、結腸直腸癌、膵臓癌、胆管癌、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質癌、非淡明細胞型腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、胚細胞癌、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺癌、白血病、又は被包性神経膠腫である。
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、乳癌、脳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、又は頭頸部癌である。
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は乳癌、前立腺癌又は脳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は前立腺癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は脳癌である。
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は、乳房新生物、甲状腺新生物、卵巣新生物、非小細胞肺癌、子宮内膜新生物、又は膵臓新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は乳房新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は甲状腺新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は卵巣新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は非小細胞肺癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は子宮内膜新生物である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌は膵臓新生物である。
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である。
一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍は、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行固形腫瘍である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行固形腫瘍は、婦人科癌、頭頸部癌及びトリプルネガティブ乳癌から選択される。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行性固形腫瘍は婦人科癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行固形腫瘍は頭頸部癌である。一実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ変異進行性固形腫瘍はトリプルネガティブ乳癌である。
医薬組成物
化合物Ａ、又はその薬学的塩は、錠剤、カプセル剤（これらのそれぞれは、持続放出又は徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤等の形態で経口投与用に製剤化することができる。化合物Ａ、又はその薬学的塩は、薬学分野の当業者に周知である形態を全て使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
化合物Ａ、又はその薬学的塩は、錠剤、カプセル剤（これらのそれぞれは、持続放出又は徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤等の形態で経口投与用に製剤化することができる。化合物Ａ、又はその薬学的塩は、薬学分野の当業者に周知である形態を全て使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
化合物Ａ、又はその薬学的塩、又はその薬学的組成物は、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかにかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる）；眼（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、エアロゾルを介して、例えば、口又は鼻を通して使用する、例えば、吸入又は吹送療法によって）；直腸（例えば、坐剤又は浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射による、非経口；デポー又はリザーバーの、例えば皮下又は筋肉内への埋め込みによるもの；が挙げられるが、これらに限定されない。
合成方法
化合物Ａは、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。化合物Ａは、一般スキーム１及び２に概説される工程に従って合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献における既知の手順によって若しくは以下に例証されるように作製されるかのいずれかである。
化合物Ａは、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。化合物Ａは、一般スキーム１及び２に概説される工程に従って合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献における既知の手順によって若しくは以下に例証されるように作製されるかのいずれかである。
スキーム１は、化合物Ａの例示的な調製を示す。置換フェノール（１）のアシル化により、エステル（２）を得ることができる。エステル（２）は、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）又はブレンステッド酸（例えば、トリフル酸）条件下でヒドロキシアリールケトン（３）への転位を受け得る。アリールアルデヒドとヒドロキシアリールケトン（３）との酸性縮合により、２－置換クロメン－４－オン（５）に環化することができるケト－アルケン（４）を得ることができる。代替的に、塩基（例えば、ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下でのハロゲン化アリールによるヒドロキシアリールケトン（３）のアルキル化、その後の酸性条件（例えば、ＨＣｌ）は、２－置換クロメン－４－オン（５）への環化に影響を与える可能性がある。
臭化フェニル（５）は、パラジウム触媒作用によってアシル化されて、アシルクロメン－４－オン（６）を生成し得る。例示的なパラジウム触媒条件としては、９５℃で約１６時間の、約３０～３５当量のジオキサン中の臭化フェニル（５）、約５～１０ｍｏｌ％のＰｄＣｌ２（Ｐｈ３）２及び約１．２ｍｏｌ％のトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン；又は約１００℃で約１６時間の、臭化フェニル（５）、約１モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２、約２モル％の１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、約５当量のブチルビニルエーテル、約３当量のトリメチルアミン、及び約１０体積のエチレングリコールが挙げられる。チタン（ＩＶ）アルコキシド等のルイス酸脱水剤を使用してｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとのケトン（６）の縮合により、ケチミン（７）を得ることができる。スルフィンイミン（７）の不斉還元は、塩化セリウム（ＩＩＩ）等の遷移金属触媒の存在下でホウ化水素試薬による影響を受けて、キラルに富んだスルフィンアミド（８）を生成し得る。酸性条件下でのスルフィニル基の除去を使用して、スルフィンアミド（８）をベンジルアミン（９）に変換することができ、これをフィンケルスタイン又はウルマン型条件下でハロゲン化アリール（１０）でアルキル化して、化合物Ａを得ることができる。
スキーム２は、化合物Ａの別の例示的な調製を示す。ケトン（６）は、ノヨリ触媒等のキラル触媒を用いてヒドロキシ化合物（１１）に還元することができる。ヒドロキシル基をメタンスルホン酸無水物又はメタンスルホニルクロリドで脱離基に変換してメシレート（１２）を得ることができる。メシレート（１２）を使用してアリールアミン（１３）をアルキル化して化合物Ａを得ることができる。あるいは、ノヨリ触媒等のキラル触媒を用いてケトン（６）をヒドロキシ化合物（１４）に還元することができる。ヒドロキシル基は、２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン等の塩素化剤を用いて塩化物（１５）に変換することができる。次いで、塩化物（１５）を用いてアリールアミン（１３）をアルキル化して化合物Ａを得ることができる。
定義
本明細書で使用する際、「治療する」、「治療するため」、又は「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態又は疾患の進行又は重症度を、抑制、減速、停止、軽減、収縮、安定した病状の維持又は逆転させることを指す。
本明細書で使用する際、「治療する」、「治療するため」、又は「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態又は疾患の進行又は重症度を、抑制、減速、停止、軽減、収縮、安定した病状の維持又は逆転させることを指す。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、又はこれを説明する。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。
本明細書で使用される場合、「進行した」又は「転移性」という用語は、元の癌組織の部位ではなかった身体の１つ又は複数の部分に広がった癌を意味する。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、診断又は治療中の患者に有効な応答を提供する、治療薬、又はその薬学的に許容される塩、例えば化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、場合により１つ又は複数の追加の薬剤、又はその薬学的に許容される塩の量又は用量を指す。
本明細書で使用される場合、患者の「有効な応答」又は治療薬、又はその薬学的に許容される塩による治療に対する患者の「応答」という用語は、治療薬、又はその薬学的に許容される塩を、場合により１つ又は複数の追加の薬剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与すると患者に付与される臨床的又は治療的利益を指す。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、治療剤、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ又は複数の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を、別々に、同時に、又は任意の順序で連続してのいずれかで、例えば、単回サイクル又は１回を超えるサイクルの標準的な治療過程の間のように反復間隔で投与し、その結果、１つの薬剤を他の薬剤の投与の前、同時に、又は後に投与することができ、又はそれらの任意の組み合わせで投与することを指す。
本明細書で使用される場合、「トロメタミン」という用語は、他の場合ではトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はトリスと呼ばれることがある。
本明細書で使用される場合、「エルブミン」という用語は、他の場合では、ｔｅｒｔ－ブチルアミンと称され得る。
例示的な態様
本発明の様々な態様が以下の番号付き条項に記載される。
本発明の様々な態様が以下の番号付き条項に記載される。
条項１．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸である化合物；又はその薬学的に許容される塩。
条項２．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸である化合物。
条項３．結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸である化合物。
条項４．７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°の回折角２シータで少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項５．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項６．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項７．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項８．１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、及び２０．７°±０．２°のピークとともに１２．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項９．７．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．２°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．２°±０．２°、及び２４．１°±０．２°の回折角２シータでピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１０．実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１１．７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１２．１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１３．１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１４．１４．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、及び７．０°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、９．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１５．７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１６．実質的に図２に示すＸ線粉末回折パターンを有する、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１７．７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、及び１５．７°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１８．８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°、及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項１９．８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°、及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項２０．８．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１０．６°±０．２°、及び７．４°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１３．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項２１．７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、及び１５．７°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項２２．実質的に図３に示すＸ線粉末回折パターンを有する、条項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
条項２３．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のトロメタミン塩。
条項２４．結晶性である、条項２３に記載のトロメタミン塩。
条項２５．６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項２６．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項２７．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項２８．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項２９．８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項３０．６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°及び２４．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項３１．実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項３２．１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
条項３３．１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
条項３４．１７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
条項３５．１７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項２３～３１のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
条項３６．１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項３７．１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項３８．１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項３９．１０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４０．１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４１．実質的に図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４２．６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４３．１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４４．１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４５．１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４６．６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４７．実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項２３又は条項２４に記載のトロメタミン塩。
条項４８．２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のエルブミン塩。
条項４９．結晶性である、条項４８に記載のエルブミン塩。
条項５０．６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
条項５１．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
条項５２．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも２つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
条項５３．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも３つのピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は４９のエルブミン塩。
条項５４．１０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークとともに１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
条項５５．６６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２６．３°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
条項５６．実質的に図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、条項４８又は条項４９に記載のエルブミン塩。
条項５７．１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
条項５８．１７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択されるグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
条項５９．１７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
条項６０．１７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）のグリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、条項４８～５６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
条項６１．条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、又は条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
条項６２．ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
条項６３．変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
条項６４．ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、条項６２又は条項６３に記載の方法。
条項６５．ＰＩ３ＫがＨ１０４７Ｒ変異を有する、条項６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
条項６６．疾患が癌である、条項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
条項６７．癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、条項６６に記載の方法。
条項６８．癌が、乳癌である、条項６６に記載の方法。
条項６９．癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳癌である、条項６６に記載の方法。
条項７０．疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、条項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
条項７１．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を有する患者を治療する方法。
条項７２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を有する患者を治療する方法。
条項７３．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を有する患者を治療する方法。
条項７４．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法であって、有効量の条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
条項７５．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異癌である、条項７１に記載の方法。
条項７６．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異固形腫瘍である、条項７２に記載の方法。
条項７７．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が、婦人科癌、頭頸部癌及びトリプルネガティブ乳癌から選択される、条項７２に記載の方法。
条項７８．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が婦人科癌である、条項７７に記載の方法。
条項７９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が頭頸部癌である、条項７７に記載の方法。
条項８０．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍がトリプルネガティブ乳癌である、条項７７に記載の方法。
条項８１．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異乳癌である、条項７３に記載の方法。
条項８２．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、条項７４に記載の方法。
条項８３．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である、条項７４に記載の方法。
条項８４．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、条項７４に記載の方法。
条項８５．治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
条項８６．変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
条項８７．ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、条項８６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項８８．ＰＩ３ＫがＨ１０４７Ｒ変異を有する、条項８６又は８７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項８９．疾患が癌である、条項８６～８８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項９０．癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、条項８９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項９１．癌が乳癌である、条項８９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
条項９２．癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）進行性又は転移性乳癌である、条項８９に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項９３．疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、条項８６～８８のいずれか一項に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項９４．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
条項９５．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
条項９６．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
条項９７．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌の治療に使用するための、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物。
条項９８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異癌である、条項９４に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項９９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異固形腫瘍である、条項９５に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１００．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が、婦人科癌、頭頸部癌及びトリプルネガティブ乳癌から選択される、条項９５に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０１．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が婦人科癌である、条項１００に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０２．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍が頭頸部癌である、条項１００に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０３．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍がトリプルネガティブ乳癌である、条項１００に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０４．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌がＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異乳癌である、条項９６に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０５．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌、進行性又は転移性乳癌が、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型の進行乳癌又は転移性乳癌である、条項９７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０６．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である、条項９７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０７．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、条項９７に記載の使用のための、化合物、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
条項１０８．ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
条項１０９．ＰＩＫ３ＣＡ変異固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
条項１１０．ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
条項１１１．ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を治療するための医薬品の製造における、条項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、条項２３～４７のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、条項４８～６０のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は条項６１に記載の医薬組成物の使用。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、記載のように４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚ及び３００．３Ｋで記録した。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告される。スペクトルを、８、１６、又は３２スキャンでＢｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ機器を使用して記録した。
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルを、Ｌｕｎａ－Ｃ１８ ２．０×３０ｍｍ又はＸｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８ ２．１×５０ｍｍ等のＣ－１８カラムを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＡＤ＆ＭＳ ２０２０機器を使用して記録した。注入量は、０．７～８．０μｌであり、流速は、典型的には、０．８又は１．２ｍｌ／分であった。陽性検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又は蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）並びに陽イオンエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００～１０００Ｄａであった。溶媒は、いずれもトリフルオロ酢酸又は炭酸アンモニウム等の改質剤（典型的には０．０１～０．０４％）を含む水及びアセトニトリルの勾配であった。
結晶性固体のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα（１．５４１８Å）源及びＬｉｎｘｅｙｅ検出器を備えた、４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動している、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られた。試料を、４～４２°２シータで、０．００９ ２θ°の工程サイズ及び０．５秒／工程の走査速度で、０．３°の一次スリット開口、及び３．９°の粒径分布（ＰＳＤ）開口を使用して、走査するか、又は４～３０ ２θ°で、０．００９ ２θ°の工程サイズ及び０．２５秒／工程の走査速度で、０．３°の一次スリット開口、及び３．９°の粒径分布（ＰＳＤ）開口を使用して、走査した。乾燥粉末は、石英試料ホルダーに充填し、滑らかな表面は、ガラススライドを使用して得た。結晶形態回折パターンは、周囲温度及び相対湿度で回収した。結晶ピーク位置は、８．８５３及び２６．７７４ ２θ°のピークを有する内部ＮＩＳＴ ６７５標準に基づいて全体パターンシフト後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅで決定した。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態及び晶癖等の要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。優先配向の効果が存在する場合、ピーク強度は改変されるが、多形体の特徴的なピーク位置は不変である。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ １８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。更に、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料変位、又は内部標準の存在若しくは不在によってシフトすることができる。この場合、±０．２ ２θ°のピーク位置変動性は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなく、これらの潜在的な変動を考慮に入れると推定される。結晶形態の確認を特徴的なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。
単結晶Ｘ線回折予備検査及びデータ収集は、銅アノード微小焦点封止Ｘ線管（Ｃｕ Ｋα λ＝１．５４１８４Å）及びＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えた、Ｒｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で行った。ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯ（ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．３８．４１ｒ（Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５））を使用して、細胞の精密化及びデータの減少を達成した。データは、室温で１５１．１６°又は１５１．９９２°の最大回折角（２θ）まで収集した。構造は、ＳＨＥＬＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２０１５，Ａ７１，３－８）を使用して、直接法によって解明した。構造を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２００８，Ａ６４，１１２－１２２）を使用して精密化した。窒素上に存在する水素原子を独立して精密化した。他の全ての水素原子が精密化に含まれていたが、それらが結合している原子に乗るように拘束されていた。構造をフルマトリックス最小二乗で精密化した。シミュレートされたＸＲＰＤパターンは、ＭＥＲＣＵＲＹ結晶モデリングソフトウェアにおける単結晶構造からの単位セルパラメータ及び原子座標を使用して生成された。
示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）分析は、ＴＡ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．２．６によって実行されるＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して行い、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｖ４．５ａによって分析した。試料を、圧着したアルミニウムパン中で２５℃で平衡化させ、次いで、５０ｍＬ／分の窒素パージを用いて１０℃／分で３００℃に加熱する前に穿刺した。温度及び熱流を、インジウム融解に対して較正した。
熱重量分析は、ＴＡ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．２．６によって実行されるＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して回収し、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｖ４．５ａによって分析される。試料（３～１０ｍｇ）を周囲温度（約２５℃）から２００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。Ｎ２は、キャリア（１０ｍＬ／分）及びパージ（５０ｍＬ／分）ガスであった。温度は、ニッケル及びアルメル標準を用いたキュリー温度測定によって較正した。重量較正は、製造業者によって供給された標準を用いて行った。
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２－４００ ＮＭＲ分光計で得、ＶｎｍｒＪ ｖ３．２Ａで処理した。データは、１７６．５ｐｐｍのグリシンを外部参照した。
ｓｓＮＭＲパラメータ
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ ヘキサデュテロジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｑ 等量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＰａ メガパスカル
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ ＥＳ 質量分析エレクトロスプレー
ｐｐｍ 百万分率
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＧＡ 熱重量分析
ＸＲＤ Ｘ線回折
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ ヘキサデュテロジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｑ 等量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（複数可）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴分光法
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＰａ メガパスカル
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分（複数可）
ＭＳ ＥＳ 質量分析エレクトロスプレー
ｐｐｍ 百万分率
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＧＡ 熱重量分析
ＸＲＤ Ｘ線回折
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
実施例１
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）
中間体１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）
中間体１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
中間体２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
経路２：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２０ｇ、４９６ｍｍｏｌ）を反応器に移し、－２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（２１６ｍＬ）で処理した。添加が完了した後、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物を濾過（１１４ｇ、９５％）によって黄色固体として除去した。ＭＳ ＥＳ－ｍ／ｚ ２４１，２４３［Ｍ－Ｈ］－．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ）．
中間体３：（Ｅ）－１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－フェニル－プロプ－２－エン－１－オン
中間体４：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
経路２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（５０．０ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を－８０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、６１７ｍｍｏｌ）で処理した。－８０℃で１時間撹拌した後、混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を－８０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（３７．６ｇ、２６７．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を－２０℃に冷却し、５０％酢酸水溶液でｐＨを４に調整した。ＴＨＦを真空下で除去し、沈殿を濾過によって除去した。固体を酢酸及びＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、室温で３０分間２００ｍＬのＥｔＯＡｃで研和した。生成物を濾過（１７０．７ｇ、８３％）によってオフホワイトの固体として回収した。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２９，３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．７８（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
中間体５：８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
経路２：８－ブロモ－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５０．０ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．２５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．１７ｇ、４５５．７ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルビニルエーテル（７６ｇ、７５９．５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（４００ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で７時間撹拌した。反応物を３０℃に冷却し、３ｇの活性炭で処理し、撹拌した。懸濁液をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液のｐＨをＨＣｌで３～４に調整し、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を４０℃に冷却し、固体を濾過により除去した。固体を２５０ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化し、６０℃で５時間撹拌した。反応物を３０℃に冷却し、生成物（４０ｇ、９０％）を濾過により除去し、５０℃で乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２７（ｍ，１Ｈ）．
中間体６：（ＮＥ，Ｒ）－Ｎ－［１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
中間体７：（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド
中間体８：８－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
中間体９：８－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
中間体１０：［（１Ｓ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］メタンスルホネート
中間体１１：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
中間体１１の代替的な合成：８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
反応器にＴＨＦ（３Ｌ／ｋｇ、３６０Ｌ）、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１２０ｋｇ、４１０ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．２ｋｇ、４１ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を投入した。反応器を真空にし、窒素を３回再充填した。反応器に（Ｓ）－ＲＵＣＹ－ＸｙｌＢＩＮＡＰ［ＣＡＳ＃１３１２７１３－８９－５］（３６４ｇ、０．３１ｍｏｌ、０．０００７５ｅｑ）を投入し、反応器をＴＨＦ（２Ｌ／ｋｇ、２４０Ｌ）で洗浄した。真空にし、窒素を３回補充した。反応器を１ＭＰａの水素に加圧し、反応物を４０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、分析用サンプルを採取した。反応が完了していない場合、反応器に１ＭＰａの水素を再充填し、４０℃で更に６時間撹拌した。
反応器にＴＨＦ（３Ｌ／ｋｇ、３６０Ｌ）、８－アセチル－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（１２０ｋｇ、４１０ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．２ｋｇ、４１ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を投入した。反応器を真空にし、窒素を３回再充填した。反応器に（Ｓ）－ＲＵＣＹ－ＸｙｌＢＩＮＡＰ［ＣＡＳ＃１３１２７１３－８９－５］（３６４ｇ、０．３１ｍｏｌ、０．０００７５ｅｑ）を投入し、反応器をＴＨＦ（２Ｌ／ｋｇ、２４０Ｌ）で洗浄した。真空にし、窒素を３回補充した。反応器を１ＭＰａの水素に加圧し、反応物を４０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、分析用サンプルを採取した。反応が完了していない場合、反応器に１ＭＰａの水素を再充填し、４０℃で更に６時間撹拌した。
反応が完了したら、反応器に２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、６００Ｌ）及び精製水（５Ｌ／ｋｇ、６００Ｌ）を投入し、２５℃で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、固体を２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ／ｋｇ、１２０Ｌ）で洗浄した。３０分間放置する。水層を除去し、有機層をＡＣＮ（４Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）に溶媒交換した。１０時間にわたって５℃に冷却し、混合物を５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＡＣＮ（１．５２Ｌ／ｋｇ、１８２Ｌ）及びｎ－ヘプタン（５．０Ｌ／ｋｇ、６００Ｌ）で洗浄し、真空下４５℃で１２時間乾燥させると、標記化合物（１０２．７ｋｇ，８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，６．５Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｍ，４Ｈ）．
中間体１２：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
中間体１２の代替の合成：８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）及び８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（９６ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ）を装入し、１０℃に冷却した。反応器に１－ホルミルピロリジン（３２．４ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ、１当量）を装入し、次いで、塩化ベンゾイル（９１．８ｋｇ、６５３ｍｏｌ、２当量）を２時間にわたって添加した。反応物を２５℃に加温し、１８時間撹拌した。反応完了後、反応物を２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）で希釈し、１５℃に冷却した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加温し、混合物を４５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。反応器に水（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を装入し、１５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去し、得られた有機層を濾過した。濾液を３０分間放置し、水層を再び除去した。得られた有機溶液をイソプロパノール（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）に溶媒交換し、更に精製することなく次のステップに使用した。
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）及び８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（９６ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ）を装入し、１０℃に冷却した。反応器に１－ホルミルピロリジン（３２．４ｋｇ、３２６．５ｍｏｌ、１当量）を装入し、次いで、塩化ベンゾイル（９１．８ｋｇ、６５３ｍｏｌ、２当量）を２時間にわたって添加した。反応物を２５℃に加温し、１８時間撹拌した。反応完了後、反応物を２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）で希釈し、１５℃に冷却した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加温し、混合物を４５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。反応器に水（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を装入し、１５分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去し、得られた有機層を濾過した。濾液を３０分間放置し、水層を再び除去した。得られた有機溶液をイソプロパノール（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）に溶媒交換し、更に精製することなく次のステップに使用した。
中間体１３：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン
化合物Ａ：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸
経路２：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（１５ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と混合した。１ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を添加し、混合物を再び５分間撹拌した。反応物を約４５ｍＬに濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＡＣＮ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を約７５ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を約１２０ｍＬに濃縮した。８０℃に短時間加熱した。６５℃に冷却し、２時間撹拌した。４時間かけて２５℃に冷却し、更に４時間撹拌した。生成物（７．５０ｇ、６５％）を濾過によって回収し、５ｍＬのＡＣＮで洗浄し、７５ｍＬのヘプタンで洗浄し、４５℃のバックオーブンで乾燥させた。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
経路３：フラスコに８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オン（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（５０ｍＬ）を装入した。次いで、反応物をアントラニル酸（６．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）で処理し、トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、５０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランを添加し、反応物を約５０ｍＬに濃縮した。この溶媒交換を２５ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランで更に３回行った。２５ｍＬの２ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、撹拌した。分液漏斗に移し、水層を除去した。残りの有機層を２ＭのＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで５０ｍＬのＡＣＮで希釈し、約５０ｍＬに３回濃縮して濃厚なスラリーを残した。スラリーを８０℃に１時間加温し、次いで６５℃で２時間加温した。反応物を約５時間にわたって室温に冷却し、一晩撹拌した。生成物（５．１９ｇ、７９％）を濾過によって回収し、５ｍＬのＡＣＮで洗浄し、２５ｍＬのヘプタンで洗浄し、４５℃のバックオーブンで乾燥させた。
経路４：中間体１２の代替の合成に従って調製した８－［（１Ｓ）－１－クロロエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンのイソプロパノール中溶液を反応器に装入し、アントラニル酸（１１１．９ｋｇ、８１６．３ｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び重炭酸ナトリウム（４１．１ｋｇ、４８９．４ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。イソプロパノール（２Ｌ／ｋｇ、１９２Ｌ）を添加し、反応物を６５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応物を２－ＭｅＴＨＦ（１５Ｌ／ｋｇ、１４００Ｌ）に溶媒交換した。２０℃で、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。２－ＭｅＴＨＦ（２Ｌ／ｋｇ、１９２Ｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）を有機層に添加し、２０℃で３０分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。２－ＭｅＴＨＦ（３Ｌ／Ｋｇ、２８８Ｌ）及び水（５Ｌ／ｋｇ、４８０Ｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３０分間静置した後、水層を除去した。得られた溶液を精製せずに次の工程で使用した。［注：量は、８－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－３，６－ジメチル－２－フェニル－クロメン－４－オンに対するものである］
中間体１３の代替的合成：２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の２－ＭｅＴＨＦ溶液を上記経路４の工程に従って反応器に装入し、１０Ｌ／ｋｇ（９６０Ｌ）に濃縮した。混合物を５０℃に加熱し、（Ｓ）－メチルベンジルアミン（６．７２ｋｇ、５５．５ｍｏｌ、０．１７ｅｑ）を１時間にわたって添加した。得られたスラリーを５０℃で４５分間撹拌し、更なる（Ｓ）－メチルベンジルアミン（３０３．６ｍｏｌ、０．９３当量）を２時間にわたって添加した。スラリーを６５℃で２時間撹拌した後、１２時間かけて２０℃に冷却した。２０℃で４時間撹拌した後、スラリーを濾過し、湿ケークを１：１の２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）及びｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下、４５℃で１６時間乾燥させると、標記化合物が３工程にわたって収率７７％で得られた。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の２－ＭｅＴＨＦ溶液を上記経路４の工程に従って反応器に装入し、１０Ｌ／ｋｇ（９６０Ｌ）に濃縮した。混合物を５０℃に加熱し、（Ｓ）－メチルベンジルアミン（６．７２ｋｇ、５５．５ｍｏｌ、０．１７ｅｑ）を１時間にわたって添加した。得られたスラリーを５０℃で４５分間撹拌し、更なる（Ｓ）－メチルベンジルアミン（３０３．６ｍｏｌ、０．９３当量）を２時間にわたって添加した。スラリーを６５℃で２時間撹拌した後、１２時間かけて２０℃に冷却した。２０℃で４時間撹拌した後、スラリーを濾過し、湿ケークを１：１の２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）及びｎ－ヘプタン（３Ｌ／ｋｇ、２８８Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下、４５℃で１６時間乾燥させると、標記化合物が３工程にわたって収率７７％で得られた。
実施例２
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａ（「化合物Ａ形態Ａ」）
実施例１による手順に従って、化合物Ａ形態Ａを得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ａ（「化合物Ａ形態Ａ」）
実施例１による手順に従って、化合物Ａ形態Ａを得た。
図１に示す化合物Ａ形態ＡのＸＲＰＤパターンは首尾よく指数化され、実験パターンが単結晶性相のものを表し、単位格子体積が無水結晶形態と一致することが確認された。
ＸＲＰＤ
形態Ａの調製された試料は、以下の表１に記載の回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１４．１°、１６．８°、１８．９°及び２０．７°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて１２．１°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
形態Ａの調製された試料は、以下の表１に記載の回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１４．１°、１６．８°、１８．９°及び２０．７°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて１２．１°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
表１．ＸＲＰＤピーク
熱分析
形態Ａは、２５℃から２００℃への加熱で検出された質量損失の欠如に基づいて無水であることが確認された。１８５℃℃での鋭い吸熱ピークは、形態Ａ融解に起因した。発熱転移が１９２℃で観察され、続いて吸熱事象が２１１℃で観察され、それぞれ形態Ｃの結晶化及び融解と一致した。
形態Ａは、２５℃から２００℃への加熱で検出された質量損失の欠如に基づいて無水であることが確認された。１８５℃℃での鋭い吸熱ピークは、形態Ａ融解に起因した。発熱転移が１９２℃で観察され、続いて吸熱事象が２１１℃で観察され、それぞれ形態Ｃの結晶化及び融解と一致した。
実施例３
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂ（「化合物Ａ形態Ｂ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の飽和ＴＨＦ溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることによって、ＴＨＦ溶媒和物を生成した。図２に示すＴＨＦ溶媒和物濾液のＸＲＰＤパターンは、材料が形態Ｂと命名された単結晶性相であることを確認する指標化に成功した。単位セル体積はモノＴＨＦ溶媒和物と一致する。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｂ（「化合物Ａ形態Ｂ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸の飽和ＴＨＦ溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることによって、ＴＨＦ溶媒和物を生成した。図２に示すＴＨＦ溶媒和物濾液のＸＲＰＤパターンは、材料が形態Ｂと命名された単結晶性相であることを確認する指標化に成功した。単位セル体積はモノＴＨＦ溶媒和物と一致する。
ＸＲＰＤ
形態Ｂの調製された試料は、以下の表２に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、１４．９°、１１．９°、１７．４°、及び７．０°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて９．７°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
形態Ｂの調製された試料は、以下の表２に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、１４．９°、１１．９°、１７．４°、及び７．０°からなる群から選択されるピークの１つ又は複数と組み合わせて９．７°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
表２．ＸＲＰＤピーク
熱分析
１０℃／分の速度で加熱すると、低温吸熱事象は脱溶媒和に起因し、続いておそらく化合物Ａ形態Ｃが２１３℃で融解した。ＴＧＡでは、加熱時に観察された質量損失は、０．８モル当量のＴＨＦと一致した。
１０℃／分の速度で加熱すると、低温吸熱事象は脱溶媒和に起因し、続いておそらく化合物Ａ形態Ｃが２１３℃で融解した。ＴＧＡでは、加熱時に観察された質量損失は、０．８モル当量のＴＨＦと一致した。
実施例４
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃ（「化合物Ａ形態Ｃ」）
形態Ｃは、化合物Ａ形態Ａを１９４℃で３０分間アニーリングすることによって生成された。ＸＲＰＤインデックス化（図３）から、形態Ｃの相純度が確認され、単位セル体積は無水材料と一致する。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸形態Ｃ（「化合物Ａ形態Ｃ」）
形態Ｃは、化合物Ａ形態Ａを１９４℃で３０分間アニーリングすることによって生成された。ＸＲＰＤインデックス化（図３）から、形態Ｃの相純度が確認され、単位セル体積は無水材料と一致する。
ＸＲＰＤ
形態Ｃの調製された試料は、以下の表３に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、８．５°、１５．７°、１０．６°、及び７．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１３．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
形態Ｃの調製された試料は、以下の表３に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、８．５°、１５．７°、１０．６°、及び７．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１３．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
表３．ＸＲＰＤピーク
熱分析
単離された化合物Ａ形態ＣのＤＳＣは、融解に起因する２０９℃での吸熱事象を示した。
単離された化合物Ａ形態ＣのＤＳＣは、融解に起因する２０９℃での吸熱事象を示した。
実施例５
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａの調製は、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（２．４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（７１４．５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１５．９ｍＬ）に、６０℃、８５０ｒｐｍで撹拌しながら溶解することによって行った。撹拌しながら、ヘプタン（１５．８ｍＬ）を６０℃で１２時間にわたって添加した。スラリーを４時間かけて１０℃まで冷却し、次いで、１０℃で一晩撹拌した。固体生成物を真空下のＷｈａｔｍａｎ紙上で単離して、表題化合物（１．７２ｇ、収率８８％）を得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａの調製は、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（２．４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（７１４．５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１５．９ｍＬ）に、６０℃、８５０ｒｐｍで撹拌しながら溶解することによって行った。撹拌しながら、ヘプタン（１５．８ｍＬ）を６０℃で１２時間にわたって添加した。スラリーを４時間かけて１０℃まで冷却し、次いで、１０℃で一晩撹拌した。固体生成物を真空下のＷｈａｔｍａｎ紙上で単離して、表題化合物（１．７２ｇ、収率８８％）を得た。
キラル増強
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの生成及び単離は、遊離酸（Ｒ）－エナンチオマー含有量と比較して（Ｒ）－エナンチオマーのキラル増強を提供した。遊離酸出発物質のＨＰＬＣは、９６．６％の（Ｒ）－エナンチオマー及び３．４％の（Ｓ）－エナンチオマーを示した。結晶性トロメタミン塩のＨＰＬＣは、＞９９．９％の（Ｒ）－エナンチオマーを示した。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの生成及び単離は、遊離酸（Ｒ）－エナンチオマー含有量と比較して（Ｒ）－エナンチオマーのキラル増強を提供した。遊離酸出発物質のＨＰＬＣは、９６．６％の（Ｒ）－エナンチオマー及び３．４％の（Ｓ）－エナンチオマーを示した。結晶性トロメタミン塩のＨＰＬＣは、＞９９．９％の（Ｒ）－エナンチオマーを示した。
ＸＲＰＤ
結晶性トロメタミン塩の調製された試料は、下記の表４に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、８．４°、１０．９°、１６．９°及び２２．１°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて６．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図４）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
結晶性トロメタミン塩の調製された試料は、下記の表４に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、８．４°、１０．９°、１６．９°及び２２．１°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて６．４°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図４）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
表４．ＸＲＰＤピーク
熱分析
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、２００℃に加熱して検出された無視できる重量損失に基づいて、無水であることが確認された。ＤＳＣ分析は、形態Ａの形態Ｄへの変換に起因する６８℃（開始）での小さな吸熱事象を示した。連続加熱により、形態Ｄの融解と一致する２０３℃（開始）で吸熱事象が観察された。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａは、２００℃に加熱して検出された無視できる重量損失に基づいて、無水であることが確認された。ＤＳＣ分析は、形態Ａの形態Ｄへの変換に起因する６８℃（開始）での小さな吸熱事象を示した。連続加熱により、形態Ｄの融解と一致する２０３℃（開始）で吸熱事象が観察された。
単結晶構造分析
適切な単結晶を選択し、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの単結晶構造を決定し、分子構造及び絶対配置を確認した。構造は、非対称単位中に１つの化合物Ａアニオン及び１つのトロメタミンカチオンから構成される無水結晶形態であると決定された。結晶構造から絶対構造を決定し、分子はＲ配置で結合していることが分かった。
適切な単結晶を選択し、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの単結晶構造を決定し、分子構造及び絶対配置を確認した。構造は、非対称単位中に１つの化合物Ａアニオン及び１つのトロメタミンカチオンから構成される無水結晶形態であると決定された。結晶構造から絶対構造を決定し、分子はＲ配置で結合していることが分かった。
固体ＮＭＲ
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの調製したサンプルを固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７９．０，１５８．７，１５１．７，１４９．７，１３６．３，１３４．７，１３２．９，１２９．３，１２７．４，１２５．２，１２１．７，１１７．０，１１５．５，１１５．２，１１０．４，６４．１，６３．２，４５．３，２２．６，２０．３，１１．６ｐｐｍ．
化合物Ａトロメタミン塩形態Ａの調製したサンプルを固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７９．０，１５８．７，１５１．７，１４９．７，１３６．３，１３４．７，１３２．９，１２９．３，１２７．４，１２５．２，１２１．７，１１７．０，１１５．５，１１５．２，１１０．４，６４．１，６３．２，４５．３，２２．６，２０．３，１１．６ｐｐｍ．
代替的実施例５
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ／ｋｇ）、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン、及び２５℃の２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を装入した。得られた二相混合物を３０分間撹拌し、３０分間放置し、次いで、水層を除去した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加し、３０分間撹拌し、次いで、３０分間放置した。水層を除去し、水（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加した。３０分間撹拌した後、混合物を３０分間静置し、水層を除去した。得られた有機層をＴＨＦ（１．９３Ｌ／ｋｇ）に溶媒交換した。ＭｅＯＨ（１．９３Ｌ／ｋｇ）を加えた後、アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（０．９５当量）を加えた。溶液を４０℃に加熱し、ポリッシュ濾過し（０．２２μｍフィルタ）、３０分間熟成させた。ｎ－ヘプタン（１．２９Ｌ／ｋｇ）を添加し、結晶化を播種し（２．５重量％）、３０分間熟成させた。４０℃で、ｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を８時間にわたって添加した。更なるｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を４時間にわたって添加した。得られたスラリーを５時間にわたって１０℃に冷却し、１０℃で４時間撹拌した。スラリーを濾過し、湿ケーキを１：２（１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）：ｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）、次いでｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。湿ケークを真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を収率８７％で得た。固体をＨｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ １６０ ＵＰＺピンミルでピンミル粉砕して、２０マイクロメートル未満の粒径を有する材料を得た。４ロットの２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａの粒径分析の記録については、表８を参照されたい。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ」）
反応器に２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ／ｋｇ）、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸；（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン、及び２５℃の２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を装入した。得られた二相混合物を３０分間撹拌し、３０分間放置し、次いで、水層を除去した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加し、３０分間撹拌し、次いで、３０分間放置した。水層を除去し、水（４Ｌ／ｋｇ）を有機層に添加した。３０分間撹拌した後、混合物を３０分間静置し、水層を除去した。得られた有機層をＴＨＦ（１．９３Ｌ／ｋｇ）に溶媒交換した。ＭｅＯＨ（１．９３Ｌ／ｋｇ）を加えた後、アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（０．９５当量）を加えた。溶液を４０℃に加熱し、ポリッシュ濾過し（０．２２μｍフィルタ）、３０分間熟成させた。ｎ－ヘプタン（１．２９Ｌ／ｋｇ）を添加し、結晶化を播種し（２．５重量％）、３０分間熟成させた。４０℃で、ｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を８時間にわたって添加した。更なるｎ－ヘプタン（３．２４Ｌ／ｋｇ）を４時間にわたって添加した。得られたスラリーを５時間にわたって１０℃に冷却し、１０℃で４時間撹拌した。スラリーを濾過し、湿ケーキを１：２（１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）：ｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）、次いでｎ－ヘプタン（３．８Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。湿ケークを真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を収率８７％で得た。固体をＨｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ １６０ ＵＰＺピンミルでピンミル粉砕して、２０マイクロメートル未満の粒径を有する材料を得た。４ロットの２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ａの粒径分析の記録については、表８を参照されたい。
表８．Ｄ９０測定
実施例６
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｃ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ」）
水（０．５～１．７ｍＬ）及びアセトン（０．１～０．２ｍＬ）又は約３：１水：アセトン（０．６ｍＬ）のいずれかにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（＞１当量）を溶解し、続いて化合物Ａ形態Ａ（３０～１００ｍｇ）を加えることによって、種材料の調製を行った。得られたスラリーを撹拌することが困難である場合、追加のアセトンを添加した。試料を室温で数時間又は一晩撹拌した。懸濁液を室温で５分間遠心分離し、室温で一晩乾燥させて、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと一致する固体を一水和物として得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｃ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ」）
水（０．５～１．７ｍＬ）及びアセトン（０．１～０．２ｍＬ）又は約３：１水：アセトン（０．６ｍＬ）のいずれかにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（＞１当量）を溶解し、続いて化合物Ａ形態Ａ（３０～１００ｍｇ）を加えることによって、種材料の調製を行った。得られたスラリーを撹拌することが困難である場合、追加のアセトンを添加した。試料を室温で数時間又は一晩撹拌した。懸濁液を室温で５分間遠心分離し、室温で一晩乾燥させて、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと一致する固体を一水和物として得た。
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ｃの調製を、約３：１のアセトン：水（１６．５ｍＬ）及び化合物Ａトロメタミン塩形態Ａ（４．９３ｇ、粉砕）を組み合わせることによって行った。混合物を室温で５分間撹拌した（７５０ｒｐｍ）。シード材料（一水和物化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃ、４５ｍｇ）を懸濁液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し（７５０ｒｐｍ）、試料を同じ前の条件下で一晩撹拌した。懸濁液を室温で５分間遠心分離して、化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃと一致する固体を一水和物として得た。
ＸＲＰＤ
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃの調製された試料を、下記の表５に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．６°、１７．４°、１３．２°及び１４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１５．９°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図５）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
化合物Ａトロメタミン塩形態Ｃの調製された試料を、下記の表５に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．６°、１７．４°、１３．２°及び１４．５°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１５．９°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図５）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
表５．ＸＲＰＤピーク
熱分析
熱分析では、形態Ｃ脱溶媒は３．１％の重量損失によって示され、これは一水和物形態の理論値３．４％と一致する。
熱分析では、形態Ｃ脱溶媒は３．１％の重量損失によって示され、これは一水和物形態の理論値３．４％と一致する。
実施例７
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｄ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ｄの調製は、化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａを平板ＸＲＰＤ試料ホルダーに分注し、１５０℃に加熱することによって行った。形態Ａから形態Ｄへの変換は、加熱中に起こった。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸トロメタミン塩形態Ｄ（「化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄ」）
化合物Ａのトロメタミン塩形態Ｄの調製は、化合物Ａのトロメタミン塩形態Ａを平板ＸＲＰＤ試料ホルダーに分注し、１５０℃に加熱することによって行った。形態Ａから形態Ｄへの変換は、加熱中に起こった。
ＸＲＰＤ
形態Ｄは、その場でのみ観察された（ＶＴ－ＸＲＰＤ）。高温アニーリングによって形態Ｄを生成する試みは、ＸＲＰＤによって形態Ａをもたらし、形態Ａへの変換がＲＴで数分以内に起こることを示唆している。
形態Ｄは、その場でのみ観察された（ＶＴ－ＸＲＰＤ）。高温アニーリングによって形態Ｄを生成する試みは、ＸＲＰＤによって形態Ａをもたらし、形態Ａへの変換がＲＴで数分以内に起こることを示唆している。
１５０℃でＶＴ－ＸＲＰＤ上に収集した形態Ｄ（図６）のＸＲＰＤパターンのインデックス付けに成功し、実験パターンが単結晶性相のものを表すことを確認した。化合物Ａトロメタミン塩形態Ｄは、下記の表６に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１２．６°、１７．１°、６．３°及び１８．９°からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１１．１°にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターンを特徴とし、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
表６．ＸＲＰＤピーク
実施例８
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸エルブミン塩形態Ａ（「化合物Ａエルブミン塩形態Ａ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．７５２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、５５℃で５００ｒｐｍで撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．２２０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン（５ｍＬ）を添加して、得られたスラリーを薄くした。スラリーを５５℃、４５０ｒｐｍで４５分間撹拌し、室温に冷却し、真空下のＷｈａｔｍａｎ紙で単離して、表題化合物（０．８４９ｇ、収率９６％）を得た。
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸エルブミン塩形態Ａ（「化合物Ａエルブミン塩形態Ａ」）
２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（０．７５２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、５５℃で５００ｒｐｍで撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．２２０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン（５ｍＬ）を添加して、得られたスラリーを薄くした。スラリーを５５℃、４５０ｒｐｍで４５分間撹拌し、室温に冷却し、真空下のＷｈａｔｍａｎ紙で単離して、表題化合物（０．８４９ｇ、収率９６％）を得た。
ＸＲＰＤ
結晶性エルブミン塩の調製された試料は、下記の表７に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．５、１５．２、１８．０及び１９．３からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１１．１にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図７）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
結晶性エルブミン塩の調製された試料は、下記の表７に記載されるような回折ピーク（２－シータ値）を有し、特に、１０．５、１５．２、１８．０及び１９．３からなる群から選択されるピークのうちの１つ又は複数と組み合わせて１１．１にピークを有するものとして、ＣｕＫα線を使用するＸＲＤパターン（図７）によって特徴付けられ、０．２度の回折角の許容誤差を有する。
表７．ＸＲＰＤピーク
固体ＮＭＲ
化合物Ａのアルブミン塩形態Ａの調製したサンプルを、固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７７．４，１７４．８，１５９．８，１５１．７，１４９．５，１３４．０，１３２．６，１３０．７，１３０．３，１２９．０，１２８．１，１２３．１，１２２．４，１１９．４，１１６．８，１１５．９，１１２．３，５３．０，４７．５，２７．４，２３．３，２１．３，１１．３ｐｐｍ．
化合物Ａのアルブミン塩形態Ａの調製したサンプルを、固体ＮＭＲによって特徴付けた。１３Ｃ Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）δ １７７．４，１７４．８，１５９．８，１５１．７，１４９．５，１３４．０，１３２．６，１３０．７，１３０．３，１２９．０，１２８．１，１２３．１，１２２．４，１１９．４，１１６．８，１１５．９，１１２．３，５３．０，４７．５，２７．４，２３．３，２１．３，１１．３ｐｐｍ．
実施例９
ＰＩ３Ｋ－αキナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）活性インビトロ細胞ベースのアッセイ
インビトロで癌細胞におけるＰＩ３ＫαＨ１０４７Ｒシグナル伝達に対する化合物Ａの阻害効果を測定するために、血清を添加していないＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞に漸増濃度の阻害剤を投与した。３時間の処理後、細胞を溶解し、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬＳＵ－ＰＡＫＴ－Ｂ５０Ｋ）を用いてホスホ－ＡＫＴ Ｓｅｒ４７３をモニターした。
ＰＩ３Ｋ－αキナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）活性インビトロ細胞ベースのアッセイ
インビトロで癌細胞におけるＰＩ３ＫαＨ１０４７Ｒシグナル伝達に対する化合物Ａの阻害効果を測定するために、血清を添加していないＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞に漸増濃度の阻害剤を投与した。３時間の処理後、細胞を溶解し、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬＳＵ－ＰＡＫＴ－Ｂ５０Ｋ）を用いてホスホ－ＡＫＴ Ｓｅｒ４７３をモニターした。
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１３１）細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、熱不活化（ＦＢＳ ＨＩ、Ｇｉｂｃｏ １００８２－１４７）、１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ １１１４０－０５０）、及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０－０７０）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ １１９６５－０９２）中に維持した。培養物を、５％ＣＯ２／９５％空気下、３７℃の加湿インキュベーター内に維持した。
０％ＦＢＳで化合物を試験するために、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞を、１×ＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び１μｇ／ｍＬのヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ Ｉ９２７８）を含む２０μｌの最小必須培地（ＭＥＭ）アッセイ培地入りのホワイト３８４ウェルプレート中にウェル当たり１．５×１０４細胞の密度で播種した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液中に溶解した化合物を、ＤＭＳＯ中で１：３に連続希釈して、１０点希釈系列を作成し、音響液体ハンドラシステム（Ｅｃｈｏ ５５０ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用してプレーティングした。次いで、１×ＮＥＡＡ及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（１．５％ＤＭＳＯ中の１５０μＭの出発化合物濃度）を含むＭＥＭ中の５×中間化合物希釈プレートを調製した。５μｌの中間連続希釈化合物を、細胞プレートに添加して、０．３％ＤＭＳＯ中で３０ｍＭ～０．００１５ｍＭの範囲の最終濃度とした。０．３％ＤＭＳＯ単独を使用して、最大（ＭＡＸ）シグナルを確立し、最終濃度１μＭのＧＤＣ－００３２を最小（ＭＩＮ）シグナルについての参照化合物として使用した。３時間の処理後、培地を除去し、細胞を、室温で１０分間振盪しながら１０μＬの１×ＳｕｒｅＦｉｒｅ溶解緩衝液中に溶解した。アクセプターミックス（反応緩衝液１＋反応緩衝液２＋活性化緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａアクセプタービーズ）を、合わせた反応緩衝液１及び反応緩衝液２中で活性化緩衝液を２５倍に希釈することによって調製した。アクセプタービーズを、合わせた反応緩衝液中で５０倍に希釈した。５μＬのアクセプターミックスを各ウェルに加え、プレートを密封し、ホイルで覆い、室温で１時間インキュベートした。ドナーミックス（希釈緩衝液＋ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａドナービーズ）を、希釈緩衝液中でドナービーズを５０倍に希釈することによって調製した。５μＬのドナーミックスを各ウェルに加え、プレートを密封し、ホイルで覆い、暗所で室温で１時間インキュベートした。プレートを、標準的なＡｌｐｈａＬｉｓａ設定を使用して、Ｂｉｏｔｅｋ製のＮｅｏ２プレートリーダー装置で読み取った。
化合物を二重に試験し、各化合物濃度での平均阻害％を使用して、単回用量反応曲線を作成した。Ｇｅｎｅｄａｔａ－Ｓｃｒｅｅｎｅｒツールを使用してデータを処理した。相対ＩＣ５０値を、発光単位を使用して、プレート内の「最小」（ＧＤＣ－００３２参照対照）及び「最大」（ＤＭＳＯ）対照に対する阻害パーセントを計算することによって決定した。データを、４パラメータ非線形ロジスティック方程式（４パラメータロジスティック濃度－応答曲線）を使用して分析した。
Ｙ＝ボトム＋［（トップ－ボトム）／１＋（Ｘ／ＩＣ５０）スロープ］
式中、Ｙ＝阻害％、Ｘ＝阻害剤の濃度、ボトム＝曲線適合が到達したｙの最小値、トップ＝曲線適合が到達したｙの最大値、及びスロープ＝ＩＣ５０での曲線の勾配。
阻害％＝［（Ｘでのシグナル－最小中央値）／（最大中央値－最小中央値）］×１００
ＩＣ５０：所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％減少させる化合物の濃度。相対ＩＣ５０：化合物の最大応答の半分を与える濃度。
Ｙ＝ボトム＋［（トップ－ボトム）／１＋（Ｘ／ＩＣ５０）スロープ］
式中、Ｙ＝阻害％、Ｘ＝阻害剤の濃度、ボトム＝曲線適合が到達したｙの最小値、トップ＝曲線適合が到達したｙの最大値、及びスロープ＝ＩＣ５０での曲線の勾配。
阻害％＝［（Ｘでのシグナル－最小中央値）／（最大中央値－最小中央値）］×１００
ＩＣ５０：所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％減少させる化合物の濃度。相対ＩＣ５０：化合物の最大応答の半分を与える濃度。
化合物Ａは、６．８３ナノモルのＩＣ５０値を有すると決定された。
Claims (38)
- ２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のトロメタミン塩。
- ６．４°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、１６．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、及び２４．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- ８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、及び２２．１°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- ８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１６．９°±０．２°及び２２．１°±０．２°のピークとともに６．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- １７９．０、１５８．７、１５１．７、１４９．７、１３６．３、１３４．７、１３２．９、１２９．３、１２７．４、１２５．２、１２１．７、１１７．０、１１５．５、１１５．２、１１０．４、６４．１、６３．２、４５．３、２２．６、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択される、グリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
- １７９．０、１２９．３、６３．２、２０．３、及び１１．６ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）にて、グリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のトロメタミン塩。
- １０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- １０．６°±０．２°、１７．４°±０．２°、１３．２°±０．２°、及び１４．５°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに１５．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- １０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．９°±０．２°及び１７．４°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- ６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- １２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．３°±０．２°、及び１８．９°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- ６．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．９°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のトロメタミン塩。
- ２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸のエルブミン塩。
- ６．５°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．７°±０．２°及び２６．３°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載のエルブミン塩。
- １０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．３°±０．２°から選択される少なくとも１つのピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載のエルブミン塩。
- １０．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．０°±０．２°及び１９．３°±０．２°のピークとともに、１１．１°±０．２°の回折角２シータにピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載のエルブミン塩。
- １７７．４、１７４．８、１５９．８、１５１．７、１４９．５、１３４．０、１３２．６、１３０．７、１３０．３、１２９．０、１２８．１、１２３．１、１２２．４、１１９．４、１１６．８、１１５．９、１１２．３、５３．０、４７．５、２７．４、２３．３、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）から選択される、グリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とする少なくとも１つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
- １７７．４、１３２．６、２７．４、２１．３、及び１１．３ｐｐｍ（それぞれ±０．２ｐｐｍ）に、グリシン（１７６．５ｐｐｍにおける外部基準）を基準とするピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを特徴とする、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のエルブミン塩。
- 請求項１～１２のいずれか一項に記載のトロメタミン塩又は請求項１３～１８のいずれか一項に記載のエルブミン塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、請求項１３～１８のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、請求項１３～１８のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、請求項２０又は請求項２１に記載の方法。
- 前記ＰＩ３ＫがＨ１０４７Ｒ変異を有する、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、請求項２４に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項２４に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性又は転移性乳癌である、請求項２４に記載の方法。
- 前記疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 変異型ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する疾患の治療に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載のトロメタミン塩、請求項１３～１８のいずれか一項に記載のエルブミン塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物。
- 前記ＰＩ３ＫがＰＩ３Ｋαである、請求項２９に記載の使用のための、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
- 前記ＰＩ３ＫがＨ１０４７Ｒ変異を有する、請求項２９又は３０に記載の使用のための、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
- 前記疾患が癌である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の使用のための、トロメタミン塩、エルブミン塩又は医薬組成物。
- 前記癌が、子宮内膜癌、胃癌、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、皮膚癌、頭頸部癌、乳癌、脳癌、又は前立腺癌である、請求項３２に記載の使用のための、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
- 前記癌が乳癌である、請求項３２に記載の使用のための、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
- 前記癌が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）進行性又は転移性乳癌である、請求項３２に記載の使用のための、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
- 前記疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の使用のための、トロメタミン塩、エルブミン塩、又は医薬組成物。
- ７．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、及び１７．４°±０．２°から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。
- ７．４°±０．２°、８．５°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、及び１５．７°±０．２から選択される回折角２シータに少なくとも１つのピークを有する、ＣｕＫａ線を用いたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶性２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸。
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